CN103073468A - 一种骨质疏松治疗药1α-羟基维生素D3的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种骨质疏松治疗药1α-羟基维生素D3的合成方法，步骤为：（1）酯化；（2）环合；（3）氧化；（4）开环；（5）光化学异构：将5，6-顺式1α-羟基维生素D3和5，6-反式1α-羟基维生素D3的混合物溶解在20-200重量份甲醇中，加入光敏化剂，在紫外光照下反应0.5-10小时，得到5，6-顺式维生素D3，即产品1α-羟基维生素D3；经重结晶后，得1α-羟基维生素D3针状晶体；本发明用脂溶性溶剂代替吡啶，并用有机碱性催化剂，在收率类似的情况下，反应温度由低温改为常温，反应时间短，能耗低，避免大量使用有毒物质吡啶，省去了萃取和清洗吡啶的步骤，提高了工艺的经济性。
Description
技术领域
本发明涉及一种骨质疏松治疗药的合成方法，特别是涉及一种骨质疏松治疗药1α-羟基维生素D3（阿法骨化醇）的合成方法。
背景技术
维生素D3是人和动物生长、发育、繁殖、维持生命和保持健康必不可少的一种脂溶性维生素。其主要的生理作用是促进钙磷在肠内的吸收，保证体内钙磷的充分供应，促进骨骼的正常钙化，维持血钙和血磷平衡，临床上用于治疗佝偻病、软骨病和甲状腺机能减退等症。
但是维生素D3本身并没有生理功能，只有在转化成1α，25-二羟维生素D3后，才能发挥作用。1α，25-二羟维生素D3除了已知的调节钙磷代谢功能外，还具有抑制癌细胞转移和淋巴细胞免疫等生物活性，在保持正常的脑功能、改善肌肉强度、调节胶原的生成、促进软骨蛋白聚糖的合成、以及对内分泌系统、免疫系统调节中也发挥着重要作用，这些新的功能引起人们的极大关注。
人体内维生素D3的来源主要有两个途径：一是皮肤中7-去氢胆固醇（7-DHC）经紫外线照射转化为维生素D3，二是从鸡蛋、鱼肝油和猪肝等食物中直接摄取。维生素D3首先在肝脏中转化为25-羟基维生素D3，后者在肾脏中进一步转化为1α，25-二羟基维生素D3，1α，25-二羟基维生素D3随体液进入小肠消化道和骨骼参与钙的吸收和沉积。
人体内含有大量的25-羟化酶，即便在人体肝脏受到损伤的情况下，通常也有足够的能力完成维生素D325-羟基化过程。在肾脏中进行的维生素D31α-羟基化过程则要复杂的多，肾脏的功能、甲状旁腺激素、雌性激素和雄性激素水平都会对1α-羟化酶的含量产生很大影响。对一些特殊的人群，如肾功能异常、甲状旁腺功能异常以及更年期后的人群，他们体内1α-羟化酶水平低于正常值，不能进行足量的1α-羟基化，仅仅补充维生素D3根本不能改善他们的缺钙状况，必须服用1α-羟基维生素D3才能满足他们的健康需要。化学合成的1α-羟基维生素D3进入体内后，只需经过25-羟基化过程就可以转化为具有生理活性的1α，25-二羟基维生素D3，避免了维生素D3在肾脏中进行的受多种因素影响的1α-羟基化过程。
1α-羟基维生素D3与1α，25-二羟基维生素D3比较，其合成工艺比较简单，收率较高，成本比较低，更有实用价值。1α-羟基维生素D3是治疗甲状旁腺功能障碍、肾性骨病和更年期引起的骨质疏松等症的理想药物，近年来的研究还表明它对某些癌症有明显的疗效。1α-羟基维生素D3的合成一直是药物合成工业中的一个重要课题，研究开发高效的合成方法有着重要的理论和实际意义。
1972年Semmler等人首先以胆酸类似物为原料合成了1α，25-二羟基维生素D3。但该反应步骤多，其中多步反应较复杂，收率低，产品纯度差。1973年该研究组又报道了以胆固醇为原料，合成了1α-羟基维生素D3。但该反应收率低，且多步需要住层析分化，所以实际价值不大。整个70年代，科学家探索了多种合成1α-羟基维生素D3与1α，25-二羟基维生素D3的方法，有一个共同点，就是先合成关键中间体1α,3β-二羟基或1α,3β,25-三羟基胆甾-5,7-二烯，再经光照异构化得到产品。这些反应，步骤较多，而且光反应条件严格，收率较低。由于维生素D2和维生素D3已能大量生产，以D2和D3本身为原料直接引入1α－羟基或25－羟基是各研究小组都十分关注的方向。
1α-羟基维生素D3最早由美国骨保健国际公司（Bone Care International）研制，并先后在以色列（1979年）、德国（1979年）、日本（1982年）、意大利（1985年）获得批准上市。我国从1997年开始有国产品上市，主要有片剂（重庆第六制药厂等）及胶丸（青岛海尔药业有限公司等）2种剂型。文献报道的阿法骨化醇合成方法可以分为三大类：光化学开环法、全合成法和结构修饰法。目前被各制药厂家普遍采用的方法是以维生素D3为原料，经酯化、关环、氧化、开环、水解等5步反应得到阿法骨化醇，现有工艺以吡啶作溶剂，但吡啶与水互溶，产品的萃取过程非常繁杂，也损失了大量产品。在第4步反应中利用Diels-Alder反应分离顺式和反式异构体，工艺后处理不便，同时不可避免损失一部分产品异构体，收率较低。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种经济实用的骨质疏松治疗药1α-羟基维生素D3的合成方法。
本发明的技术方案概述如下：
一种骨质疏松治疗药1α-羟基维生素D3的合成方法，包括如下步骤：
（1）酯化：将维生素D3（1a）和酰氯放入脂溶性溶剂中，在氮气或氩气保护下，在有或没有吡啶条件下、加入有机碱催化剂，在0-50℃温度下，对维生素D3的羟基进行酯化，得到维生素D33-羟基酯（2a）；所述维生素D3、酰氯、吡啶、有机碱催化剂的摩尔比为1:1.0-1.5:0-10.0:0.1-5.
（2）环合：以甲醇为溶剂，按比例将1摩尔维生素D33-羟基酯和3-30摩尔NaHCO3，在40-70℃发生环合反应，形成3,5-环维生素D3（3a）；
（3）氧化：以二氯甲烷为溶剂，在0-50℃温度下，按比例加入0.1-1.0摩尔的二氧化硒，1.0-3.0摩尔的过氧叔丁醇，0.3-3.0摩尔的吡啶和1摩尔的3,5-环维生素D3进行氧化反应，得到1α-羟基-3,5-环维生素D3（5a）；所述过氧叔丁醇是配成3M的过氧叔丁醇甲苯溶液或质量浓度为60%-70%的过氧叔丁醇水溶液加入的；
（4）开环：按比例将1重量份1α-羟基-3,5-环维生素D3（5a）溶解在3-20重量份的二甲基亚砜和3-20重量份冰醋酸中，在10-70℃温度反应，得到5，6-顺式1α-羟基维生素D3和5，6-反式1α-羟基维生素D3的混合物；
（5）光化学异构：按比例将1重量份5，6-顺式1α-羟基维生素D3和5，6-反式1α-羟基维生素D3的混合物溶解在20-200重量份甲醇中，加入光敏化剂，在紫外光照下反应0.5-10小时，得到5，6-顺式维生素D3，即产品1α-羟基维生素D3；经重结晶后，得1α-羟基维生素D3针状晶体；
反应式：
酰氯选自乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯、新戊酰氯、甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯。优选为甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯。
所述脂溶性溶剂为苯、甲苯、二甲苯、苯甲醚、乙醚、甲基叔丁基醚、1,2-二氯乙烷、氯仿或二氯甲烷。
有机碱催化剂为甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、丁胺、异丁胺、叔丁胺、己胺、环己胺、辛胺、二甲胺、三甲胺、乙二胺、1,3-丙二胺、1,2-丙二胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙胺、胍、苯胺、N-甲基苯胺、二苯胺、对甲苯胺、间甲苯胺、邻甲苯胺、二甲氨基吡啶、六亚甲基四胺或苄胺，优选为三甲胺、三乙胺或二甲氨基吡啶。
较好地，步骤（1）温度为20-30℃。
光敏化剂为吖啶、蒽或曙红。
步骤（3）温度为20-30℃。
步骤（4）温度为30-50℃。
本发明的优点：
1．本发明用脂溶性溶剂代替原工艺溶剂吡啶，并加入有机碱性催化剂，在收率类似（近似100%）的情况下，反应温度由低温改为常温，反应时间缩短，节约了冷却能耗，避免大量使用有毒物质吡啶，省去了原工艺繁琐的萃取和清洗吡啶的步骤，一方面大大减少了待处理的含吡啶盐酸盐的废液，另一方面也通过节约吡啶提高了工艺的经济性。
2．在环合反应中，反应时间缩短，收率提高。
3．利用光照异构反应，反式异构体10b几乎全部转化为1α-羟基维生素D3（10a），从5a至10a两步反应收率提高。一方面简化了操作，另一方面大大提高了5a到10a的总收率，避免了反式产物的损失。
4．本发明从维生素D3出发，经酯化，环合，氧化，开环和光化学等五步反应，得到产品1α-羟基维生素D3。最终的1α-羟基维生素D3的总收率达到30.1%，较之以前的工艺（17.1%）有较大改进。
具体实施方式
为了提供一种经济实用的骨质疏松治疗药1α-羟基维生素D3的合成方法，本发明从维生素D3出发，经酯化，环合，氧化，开环和光化学等五步反应，得到产品1α-羟基维生素D3。
本发明主要针对原工艺路线中第五步顺式和反式异构体的分离方法进行改进，引入骨化三醇合成中光照异构化的方法，替代原方法中通过亲双烯体马来酸酐的选择性Diels-Alder反应来分离顺反异构体的方法，从而将副产物反式异构体全部转化为顺式异构体。一方面简化操作，另外提高了总收率。
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。但是实施例不应被认为是对本发明的范围作出的限制。
实施例1（原技术方案）
称取5.00g VD3（1a，0.013mol），放入200mL锥形瓶，加入30mL吡啶，放入冰水浴中，将7.14g（0.037mol）对甲苯磺酰氯加入30mL吡啶中溶解，分多次加入锥形瓶中，边加边摇晃，体系颜色变深，变为亮黄色。混合好后，充入氩气保护，密封避光，放入冰箱中冷藏（温度约为4℃），反应约48小时。TLC监测反应完毕后取出，溶液呈深红色，底部有无色透明针状晶体。将液体转入500mL烧杯中，加入少许冰块，分多次加入100mL饱和NaHCO3水溶液，边加边搅拌，有大量气泡产生，加入乙酸乙酯萃取，然后转入500mL分液漏斗中，萃取3次。分别以3%盐酸水溶液，100mL饱和碳酸氢钠溶液，100mL饱和氯化钠水溶液清洗。加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏得到白色晶状固体。得到7.26g维生素D33-羟基酯2a，收率为98.1%。
实施例2
一种骨质疏松治疗药1α-羟基维生素D3的合成方法，包括如下步骤：
（1）酯化：将维生素D3（1a）和甲磺酰氯放入苯中，在氮气保护下，加入吡啶和甲胺，在50℃温度下，对维生素D3的羟基进行酯化反应，TLC监测反应完毕（4小时）后取出，溶液呈淡红色，底部有无色透明针状晶体，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，然后用饱和氯化钠水溶液清洗两次，加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏得到维生素D33-羟基酯（2a），收率接近100%；维生素D3、甲磺酰氯、吡啶和甲胺的摩尔比为1:1.3:5.0:0.1；
（2）环合：以甲醇为溶剂，按比例将1摩尔维生素D33-羟基酯和20摩尔NaHCO3进行反应，在50℃发生环合反应，形成3,5-环维生素D3（3a）；
（3）氧化：以二氯甲烷为溶剂，在20℃温度下，按比例加入0.5摩尔的二氧化硒，2.0摩尔的过氧叔丁醇，2.0摩尔的吡啶和1摩尔的3,5-环维生素D3进行氧化反应，得到1α-羟基-3,5-环维生素D3（5a）；过氧叔丁醇是配成3M的过氧叔丁醇甲苯溶液加入的；
（4）开环：按比例将1重量份1α-羟基-3,5-环维生素D3（5a）溶解在5重量份的二甲基亚砜和5重量份冰醋酸中，在50℃温度反应，得到5，6-顺式1α-羟基维生素D3和5，6-反式1α-羟基维生素D3的混合物；
（5）光化学异构：按比例将1重量份5，6-顺式1α-羟基维生素D3和5，6-反式1α-羟基维生素D3的混合物溶解在100重量份甲醇中，加入吖啶，在紫外光照下反应5小时，得到5，6-顺式维生素D3，即产品1α-羟基维生素D3；经重结晶后，得1α-羟基维生素D3针状晶体。本步骤收率为81%。五步反应总收率为30.1%。
实施例3
一种骨质疏松治疗药1α-羟基维生素D3的合成方法，包括如下步骤：
（1）酯化：将维生素D3（1a）和对甲苯磺酰氯放入甲苯中，在氮气保护下，加入吡啶和乙胺，在40℃温度下，对维生素D3的羟基进行酯化反应，TLC监测反应完毕（4小时15分钟）后取出，溶液呈淡红色，底部有无色透明针状晶体，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，然后用饱和氯化钠水溶液清洗两次，加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏得到维生素D33-羟基酯（2a），收率接近100%；维生素D3、对甲苯磺酰氯、吡啶和乙胺的摩尔比为1:1.3:10.0:1.0；
（2）环合：以甲醇为溶剂，按比例将1摩尔维生素D33-羟基酯和30摩尔NaHCO3进行反应，在40℃发生环合反应，形成3,5-环维生素D3（3a）；
（3）氧化：以二氯甲烷为溶剂，在10℃温度下，按比例加入0.6摩尔的二氧化硒，2.0摩尔的过氧叔丁醇，2.0摩尔的吡啶和1摩尔的3,5-环维生素D3进行氧化反应，得到1α-羟基-3,5-环维生素D3（5a）；过氧叔丁醇是配成3M的过氧叔丁醇甲苯溶液加入的；
（4）开环：按比例将1重量份1α-羟基-3,5-环维生素D3（5a）溶解在10重量份的二甲基亚砜和10重量份冰醋酸中，在40℃温度反应，得到5，6-顺式1α-羟基维生素D3和5，6-反式1α-羟基维生素D3的混合物；
（5）光化学异构：按比例将1重量份5，6-顺式1α-羟基维生素D3和5，6-反式1α-羟基维生素D3的混合物溶解在50重量份甲醇中，加入吖啶，在紫外光照下反应6小时，得到5，6-顺式维生素D3，即产品1α-羟基维生素D3；经重结晶后，得1α-羟基维生素D3针状晶体。本步骤收率为74%。五步反应总收率为27.5%。
实施例4
一种骨质疏松治疗药1α-羟基维生素D3的合成方法，包括如下步骤：
（1）酯化：将维生素D3（1a）和乙酰氯放入二甲苯中，在氮气或氩气保护下，加入吡啶和丙胺，在30℃温度下，对维生素D3的羟基进行酯化反应，TLC监测反应完毕（4小时20分钟）后取出，溶液呈淡红色，底部有无色透明针状晶体，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，然后用饱和氯化钠水溶液清洗两次，加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏得到维生素D33-羟基酯（2a），收率接近100%；维生素D3、乙酰氯、吡啶和丙胺的摩尔比为1:1.2:1.0:2.0；
（2）环合：以甲醇为溶剂，按比例将1摩尔维生素D33-羟基酯和3摩尔NaHCO3进行反应，在70℃发生环合反应，形成3,5-环维生素D3（3a）；
（3）氧化：以二氯甲烷为溶剂，在20℃温度下，按比例加入0.4摩尔的二氧化硒，1.0摩尔的过氧叔丁醇，1.0摩尔的吡啶和1摩尔的3,5-环维生素D3进行氧化反应，得到1α-羟基-3,5-环维生素D3（5a）；过氧叔丁醇是配成3M的过氧叔丁醇甲苯溶液加入的；
（4）开环：按比例将1重量份1α-羟基-3,5-环维生素D3（5a）溶解在3重量份的二甲基亚砜和3重量份冰醋酸中，在70℃温度反应，得到5，6-顺式1α-羟基维生素D3和5，6-反式1α-羟基维生素D3的混合物；
（5）光化学异构：按比例将1重量份5，6-顺式1α-羟基维生素D3和5，6-反式1α-羟基维生素D3的混合物溶解在20重量份甲醇中，加入吖啶，在紫外光照下反应10小时，得到5，6-顺式维生素D3，即产品1α-羟基维生素D3；经重结晶后，得1α-羟基维生素D3针状晶体。本步骤收率为77%。五步反应总收率为28.6%。
实施例5
一种骨质疏松治疗药1α-羟基维生素D3的合成方法，包括如下步骤：
（1）酯化：将维生素D3（1a）和丙酰氯放入乙醚中，在氮气保护下，加入二甲氨基吡啶，在20℃温度下，对维生素D3的羟基进行酯化反应，TLC监测反应完毕（4小时10分钟）后取出，溶液呈淡红色，底部有无色透明针状晶体，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，然后用饱和氯化钠水溶液清洗两次，加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏得到维生素D33-羟基酯（2a），收率接近100%；维生素D3、丙酰氯、和二甲氨基吡啶的摩尔比为1:1.0:1.0；
（2）环合：以甲醇为溶剂，按比例将1摩尔维生素D33-羟基酯和15摩尔NaHCO3进行反应，在50℃发生环合反应，形成3,5-环维生素D3（3a）；
（3）氧化：以二氯甲烷为溶剂，在20℃温度下，按比例加入0.1摩尔的二氧化硒，1.0摩尔的过氧叔丁醇，0.3摩尔的吡啶和1摩尔的3,5-环维生素D3进行氧化反应，得到1α-羟基-3,5-环维生素D3（5a）；过氧叔丁醇是配成3M的过氧叔丁醇甲苯溶液加入的；
（4）开环：按比例将1重量份1α-羟基-3,5-环维生素D3（5a）溶解在20重量份的二甲基亚砜和20重量份冰醋酸中，在10℃温度反应，得到5，6-顺式1α-羟基维生素D3和5，6-反式1α-羟基维生素D3的混合物；
（5）光化学异构：按比例将1重量份5，6-顺式1α-羟基维生素D3和5，6-反式1α-羟基维生素D3的混合物溶解在200重量份甲醇中，加入蒽，在紫外光照下反应0.5小时，得到5，6-顺式维生素D3，即产品1α-羟基维生素D3；经重结晶后，得1α-羟基维生素D3针状晶体。本步骤收率为62%。五步反应总收率为23.0%。
实施例6
一种骨质疏松治疗药1α-羟基维生素D3的合成方法，包括如下步骤：
（1）酯化：将维生素D3（1a）和丁酰氯放入苯甲醚中，在氩气保护下，加入吡啶和异丙胺，在10℃温度下，对维生素D3的羟基进行酯化反应，TLC监测反应完毕（4小时30分钟）后取出，溶液呈淡红色，底部有无色透明针状晶体，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，然后用饱和氯化钠水溶液清洗两次，加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏得到维生素D33-羟基酯（2a），收率接近100%；维生素D3、丁酰氯、吡啶和异丙胺的摩尔比为1:1.5:2.0:3；
（2）环合：以甲醇为溶剂，按比例将1摩尔维生素D33-羟基酯和10摩尔NaHCO3进行反应，在60℃发生环合反应，形成3,5-环维生素D3（3a）；
（3）氧化：以二氯甲烷为溶剂，在20℃温度下，按比例加入1.0摩尔的二氧化硒，3.0摩尔的过氧叔丁醇，3.0摩尔的吡啶和1摩尔的3,5-环维生素D3进行氧化反应，得到1α-羟基-3,5-环维生素D3（5a）；过氧叔丁醇是配成质量浓度为60%的过氧叔丁醇水溶液加入的；
（4）开环：按比例将1重量份1α-羟基-3,5-环维生素D3（5a）溶解在10重量份的二甲基亚砜和10重量份冰醋酸中，在50℃温度反应，得到5，6-顺式1α-羟基维生素D3和5，6-反式1α-羟基维生素D3的混合物；
（5）光化学异构：按比例将1重量份5，6-顺式1α-羟基维生素D3和5，6-反式1α-羟基维生素D3的混合物溶解在100重量份甲醇中，加入蒽，在紫外光照下反应5小时，得到5，6-顺式维生素D3，即产品1α-羟基维生素D3；经重结晶后，得1α-羟基维生素D3针状晶体。本步骤收率为80%。五步反应总收率为29.7%。
实施例7
一种骨质疏松治疗药1α-羟基维生素D3的合成方法，包括如下步骤：
（1）酯化：将维生素D3（1a）和新戊酰氯放入甲基叔丁基醚中，在氩气保护下，加入吡啶和苯胺，在50℃温度下，对维生素D3的羟基进行酯化反应，TLC监测反应完毕（4小时）后取出，溶液呈淡红色，底部有无色透明针状晶体，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，然后用饱和氯化钠水溶液清洗两次，加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏得到维生素D33-羟基酯（2a），收率接近100%；维生素D3、新戊酰氯、吡啶和苯胺的摩尔比为1:1.4:4.0:4；
（2）环合：以甲醇为溶剂，按比例将1摩尔维生素D33-羟基酯和20摩尔NaHCO3进行反应，在50℃发生环合反应，形成3,5-环维生素D3（3a）；
（3）氧化：以二氯甲烷为溶剂，在30℃温度下，按比例加入0.5摩尔的二氧化硒，2.0摩尔的过氧叔丁醇，2.0摩尔的吡啶和1摩尔的3,5-环维生素D3进行氧化反应，得到1α-羟基-3,5-环维生素D3（5a）；过氧叔丁醇是配成质量浓度为70%的过氧叔丁醇水溶液加入的；
（4）开环：按比例将1重量份1α-羟基-3,5-环维生素D3（5a）溶解在5重量份的二甲基亚砜和5重量份冰醋酸中，在50℃温度反应，得到5，6-顺式1α-羟基维生素D3和5，6-反式1α-羟基维生素D3的混合物；
（5）光化学异构：按比例将1重量份5，6-顺式1α-羟基维生素D3和5，6-反式1α-羟基维生素D3的混合物溶解在150重量份甲醇中，加入蒽，在紫外光照下反应6小时，得到5，6-顺式维生素D3，即产品1α-羟基维生素D3；经重结晶后，得1α-羟基维生素D3针状晶体。本步骤收率为79%。五步反应总收率为29.4%。
实施例8
一种骨质疏松治疗药1α-羟基维生素D3的合成方法，包括如下步骤：
（1）酯化：将维生素D3（1a）和新戊酰氯放入1,2-二氯乙烷中，在氩气保护下，加入吡啶和N-甲基苯胺，在0℃温度下，对维生素D3的羟基进行酯化反应，TLC监测反应完毕（4小时45分钟）后取出，溶液呈淡红色，底部有无色透明针状晶体，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，然后用饱和氯化钠水溶液清洗两次，加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏得到维生素D33-羟基酯（2a），收率接近100%；维生素D3、新戊酰氯、吡啶和N-甲基苯胺的摩尔比为1:1.3:5.0:5；
（2）环合：以甲醇为溶剂，按比例将1摩尔维生素D33-羟基酯和10摩尔NaHCO3进行反应，在60℃发生环合反应，形成3,5-环维生素D3（3a）；
（3）氧化：以二氯甲烷为溶剂，在30℃温度下，按比例加入0.5摩尔的二氧化硒，2.0摩尔的过氧叔丁醇，1.0摩尔的吡啶和1摩尔的3,5-环维生素D3进行氧化反应，得到1α-羟基-3,5-环维生素D3（5a）；过氧叔丁醇是配成质量浓度为65%的过氧叔丁醇水溶液加入的；
（4）开环：按比例将1重量份1α-羟基-3,5-环维生素D3（5a）溶解在15重量份的二甲基亚砜和15重量份冰醋酸中，在30℃温度反应，得到5，6-顺式1α-羟基维生素D3和5，6-反式1α-羟基维生素D3的混合物；
（5）光化学异构：按比例将1重量份5，6-顺式1α-羟基维生素D3和5，6-反式1α-羟基维生素D3的混合物溶解在40重量份甲醇中，加入曙红，在紫外光照下反应1小时，得到5，6-顺式维生素D3，即产品1α-羟基维生素D3；经重结晶后，得1α-羟基维生素D3针状晶体。本步骤收率为65%。五步反应总收率为24.2%。
实施例9
一种骨质疏松治疗药1α-羟基维生素D3的合成方法，包括如下步骤：
（1）酯化：将维生素D3（1a）和新戊酰氯放入氯仿中，在氩气保护下，加入三甲胺，在20℃温度下，对维生素D3的羟基进行酯化反应，TLC监测反应完毕（5小时）后取出，溶液呈淡红色，底部有无色透明针状晶体，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，然后用饱和氯化钠水溶液清洗两次，加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏得到维生素D33-羟基酯（2a），收率接近100%；维生素D3、新戊酰氯和三甲胺的摩尔比为1:1.3:3；
（2）环合：以甲醇为溶剂，按比例将1摩尔维生素D33-羟基酯和10摩尔NaHCO3进行反应，在60℃发生环合反应，形成3,5-环维生素D3（3a）；
（3）氧化：以二氯甲烷为溶剂，在0℃温度下，按比例加入0.5摩尔的二氧化硒，2.0摩尔的过氧叔丁醇，2.0摩尔的吡啶和1摩尔的3,5-环维生素D3进行氧化反应，得到1α-羟基-3,5-环维生素D3（5a）；过氧叔丁醇是配成质量浓度为60%的过氧叔丁醇水溶液加入的；
（4）开环：按比例将1重量份1α-羟基-3,5-环维生素D3（5a）溶解在20重量份的二甲基亚砜和20重量份冰醋酸中，在40℃温度反应，得到5，6-顺式1α-羟基维生素D3和5，6-反式1α-羟基维生素D3的混合物；
（5）光化学异构：按比例将1重量份5，6-顺式1α-羟基维生素D3和5，6-反式1α-羟基维生素D3的混合物溶解在80重量份甲醇中，加入曙红，在紫外光照下反应8小时，得到5，6-顺式维生素D3，即产品1α-羟基维生素D3；经重结晶后，得1α-羟基维生素D3针状晶体。本步骤收率为73%。五步反应总收率为27.1%。
实施例10
一种骨质疏松治疗药1α-羟基维生素D3的合成方法，包括如下步骤：
（1）酯化：将维生素D3（1a）和乙酰氯放入二氯甲烷中，在氮气保护下，加入吡啶和三乙胺，在30℃温度下，对维生素D3的羟基进行酯化反应，TLC监测反应完毕（4小时25分钟）后取出，溶液呈淡红色，底部有无色透明针状晶体，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，然后用饱和氯化钠水溶液清洗两次，加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏得到维生素D33-羟基酯（2a），收率接近100%；维生素D3、乙酰氯、吡啶和三乙胺的摩尔比为1:1.5:5.0:3；
（2）环合：以甲醇为溶剂，按比例将1摩尔维生素D33-羟基酯和10摩尔NaHCO3进行反应，在60℃发生环合反应，形成3,5-环维生素D3（3a）；
（3）氧化：以二氯甲烷为溶剂，在50℃温度下，按比例加入0.5摩尔的二氧化硒，2.0摩尔的过氧叔丁醇，2.0摩尔的吡啶和1摩尔的3,5-环维生素D3进行氧化反应，得到1α-羟基-3,5-环维生素D3（5a）；过氧叔丁醇是配成质量浓度为70%的过氧叔丁醇水溶液加入的；
（4）开环：按比例将1重量份1α-羟基-3,5-环维生素D3（5a）溶解在10重量份的二甲基亚砜和10重量份冰醋酸中，在50℃温度反应，得到5，6-顺式1α-羟基维生素D3和5，6-反式1α-羟基维生素D3的混合物；
（5）光化学异构：按比例将1重量份5，6-顺式1α-羟基维生素D3和5，6-反式1α-羟基维生素D3的混合物溶解在100重量份甲醇中，加入曙红，在紫外光照下反应5小时，得到5，6-顺式维生素D3，即产品1α-羟基维生素D3；经重结晶后，得1α-羟基维生素D3针状晶体。本步骤收率为76%。五步反应总收率为28.2%。
实验证明，用丁胺、异丁胺、叔丁胺、己胺、环己胺、辛胺、二甲胺、乙二胺、1,3-丙二胺、1,2-丙二胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、胍、二苯胺、对甲苯胺、间甲苯胺或邻甲苯胺替代本实施例的三乙胺，其它同本实施例，同样可以获得1α-羟基维生素D3针状晶体。
Claims (10)
1.一种骨质疏松治疗药1α-羟基维生素D3的合成方法，其特征是包括如下步骤：
（1）酯化：将维生素D3（1a）和酰氯放入脂溶性溶剂中，在氮气或氩气保护下，在有或没有吡啶条件下、加入有机碱催化剂，在0-50℃温度下，对维生素D3的羟基进行酯化，得到维生素D33-羟基酯（2a）；所述维生素D3、酰氯、吡啶、有机碱催化剂的摩尔比为1:1.0-1.5:0-10.0:0.1-5.0；
（2）环合：以甲醇为溶剂，按比例将1摩尔维生素D33-羟基酯和3-30摩尔NaHCO3，在40-70℃发生环合反应，形成3,5-环维生素D3（3a）；
（3）氧化：以二氯甲烷为溶剂，在0-50℃温度下，按比例加入0.1-1.0摩尔的二氧化硒，1.0-3.0摩尔的过氧叔丁醇，0.3-3.0摩尔的吡啶和1摩尔的3,5-环维生素D3进行氧化反应，得到1α-羟基-3,5-环维生素D3（5a）；所述过氧叔丁醇是配成3M的过氧叔丁醇甲苯溶液或质量浓度为60%-70%的过氧叔丁醇水溶液加入的；
（4）开环：按比例将1重量份1α-羟基-3,5-环维生素D3（5a）溶解在3-20重量份的二甲基亚砜和3-20重量份冰醋酸中，在10-70℃温度反应，得到5，6-顺式1α-羟基维生素D3和5，6-反式1α-羟基维生素D3的混合物；
（5）光化学异构：按比例将1重量份5，6-顺式1α-羟基维生素D3和5，6-反式1α-羟基维生素D3的混合物溶解在20-200重量份甲醇中，加入光敏化剂，在紫外光照下反应0.5-10小时，得到5，6-顺式维生素D3，即产品1α-羟基维生素D3；经重结晶后，得1α-羟基维生素D3针状晶体；
反应式：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述酰氯为乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯、新戊酰氯、甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征是所述酰氯为甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述脂溶性溶剂为苯、甲苯、二甲苯、苯甲醚、乙醚、甲基叔丁基醚、1,2-二氯乙烷、氯仿或二氯甲烷。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述有机碱催化剂为甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、丁胺、异丁胺、叔丁胺、己胺、环己胺、辛胺、二甲胺、三甲胺、乙二胺、1,3-丙二胺、1,2-丙二胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙胺、胍、苯胺、N-甲基苯胺、二苯胺、对甲苯胺、间甲苯胺、邻甲苯胺、二甲氨基吡啶、六亚甲基四胺或苄胺。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征是所述有机碱催化剂为三甲胺、三乙胺或二甲氨基吡啶。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述步骤（1）所述温度为20-30℃。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述光敏化剂为吖啶、蒽或曙红。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述步骤（3）温度为20-30℃。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述步骤（4）温度为30-50℃。
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
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