CN100364970C - 光化学合成维生素d2的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及光化学合成维生素D₂的制备方法领域。它是将麦角甾醇与乙醇配制成光反应溶液，用低压汞灯发出的紫外线进行光照得维生素D₂粗品转化油，再经层析、酯化、水解等工艺后干燥得维生素D₂成品。本发明利用最常用的麦角甾醇、乙醇等原辅料和常用化工设备，实现了维生素D₂的工业化生产，生产过程非常简便，生产成本低，为大批量生产维生素D₂，改变维生素D₂需要依赖大量进口的状况提供了技术保障。

Description

光化学合成维生素D2的制备方法

技术领域

本发明涉及维生素D₂领域，特别涉及水溶性维生素D₂制备方法领域。

背景技术

维生素D₂是人和动物维持正常生命活动与健康所必须的微量有机化合物之一，药品、食品和饲料中都可以适量添加维生素D₂来满足人或动物有规律地从外界摄取。维生素D₂是在植物中发现的维生素D的主要天然形式。(参见中国专利95118188.2)。而维生素根据其溶解度分为两类即脂溶性维生素(A、D、E、K)等，或水溶性维生素(B₁、B₂、B₆)，叶酸、烟酸及维生素C)等。[见《药物化学》第15章，一、维生素的分类(中央电大农医部王淑霞)]。由于维生素D₂不溶于水而溶于脂肪及脂溶剂，因此在食物中常与脂质共存，在肠道吸收时也与脂质的吸收密切相关，当人或动物对脂质的吸收不良时，脂溶性维生素D₂的吸收会减少，从而引起相应的缺乏症。在医学上维生素D₂的主要适应症包含三个方面：一、用于维生素D缺乏症的预防与治疗。如：绝对素食者、肠外营养病人、胰腺功能不全伴吸收不良综合症、肝胆疾病(肝功能损害、肝硬化、阻塞性黄疸)、小肠疾病(脂性腹泻、局限性肠道炎、长期腹泻)，胃切除等。二、用于慢性低钙血症、低磷血症、佝偻病及伴有慢性肾功能不全的骨软化症、家族性低磷血症及甲状旁腺功能低下(术后，特发性或假性甲状旁腺功能低下)的治疗。三、用于治疗急、慢性及潜在手术后手足抽搐症及特发性手足抽搐症，而动物维生素D₂的缺乏症的特征表现为：维生素D₂不足时，即使钙、磷充足，动物也不能很好的利用，钙，磷、镁在骨骼中的沉积会下降；幼龄动物的成骨作用发生障碍，出现佝偻病和软骨症，牙齿发育不良，生长受阻；成年动物发生骨质疏松症，易骨折，关节变形；母畜孕期维生素D₂过度缺乏会造成新生幼仔先天畸形，母畜本身也会受到损害；家禽缺乏维生素D₂可降低产蛋量和孵化率，蛋壳薄而易脆裂。因此在现代机械化人工大量饲养动物的条件下更需补充维生素D₂。维生素D的两种主要形式是维生素D₂和维生素D₃，一般认为它们显示出相似的生物活性，有一样的代谢作用(即活化和分解代谢)，但是有资料认为：“维生素D₃的毒性10~20倍于维生素D₂，这是因为维生素D₃很容易被代谢为25-羟-D₃的原因，Trunnel等(1990)给150头7~10日龄的奶牛犊和杂种牛喂维生素D、A和E复合物，每天维生素D100万单位、维生素E88万单位。结果所有的牛均表现出精神不振、厌食、脱毛，步行困难等症状，其中6头在饲喂13~27日后死亡。对其中3头进行解剖发现，在肺动脉的内表面有红褐色沉淀物，肝脏轻微变色。对8头牛中的6头牛进行血液化学检查，发现血浆中25-羟-D₃和钙²⁺的浓度均有明显升高。“(参见《脂溶性维生素添加剂的安全性》作者黄涛、陈喜斌、盛金明等人，中国养殖网)。根据中华人民共和国国家标准GB14880-94《食品营养强化剂使用卫生标准》对维生素D(D₂或D₃)的使用范围和每公斤使用量限定为：乳及乳饮料10~40μg，人造奶油125~156μg，乳制品63~125μg，婴幼儿食品50~100μg(1μg维生素D＝40单位维生素D)。而对于维生素D做为安全饲养添加量的国家标准为维生素D(IU/kg)，猪114-240，鸡200-500，鸭400-900。维生素D₂在目前全世界的年消耗量约为1800吨，其中70％左右用于饲料添加剂。我国年需求量约为100多吨。现在全球维生素D₂市场被巴斯夫公司、罗氏公司、日清化学公司所把持，主要供应欧洲和日本市场，这些维生素制造巨头在全球的维生素销售中，40％以上是通过多维和预混料销售给终端用户的。我国维生素D₂的年产销量大约1吨，只有少数几家厂家在生产，其余因技术原因停止生产。“九五”期间我国曾以“发酵法生产维生素D₂”设立了重点科技攻关国家级项目，但由于光化学生产工艺及成本等原因，最终没有建成维生素D₂的工业化生产装置。我国企业采用的维生素D₂生产工艺差，收率只有20％左右，仅为发达国家收率水平的2/3，从而影响成本和产量。

中国专利(ZL87101241)公开了一种激光合成维生素D的方法，用两种波长的激光交替照射，光化异构合成维生素D，再经热异构生成维生素D，但由于使用激光效率低，目前并未实际应用于工业化规模生产。

中国专利申请公开说明书(申请号99808107)公开了一种光化学反应用紫外线照射装置以及使用它的维生素D衍生物的制备方法，它使用一套复杂的光学装置将高压缩放电灯的紫外线经石英棒照射反应溶液，将前维生素D衍生物的溶液生成维生素D原衍生物，然后进行热异构化反应，制备维生素D衍生物。由于其池容器的容量为3毫升，要在低温(-9~1℃)下通入氩气等许多苛刻的条件使其本身不能高效率地工业化制备维生素D衍生物。

发明目的

本发明的目的是针对上述现有技术复杂，难于实现工业化生产维生素D₂的状况，利用常用的化工设备和原料来达到工业化制备维生素D₂的目标。

发明内容

本发明所述光化学合成维生素D₂的制备方法，按如下步骤进行：

(1)麦角甾醇的光照射反应

将麦角甾醇与乙醇置于溶解锅中加热溶解，麦角甾醇与乙醇以1∶150~1∶300kg/L的比例配成光反应溶液。光反应溶液经流量计进入照射器，用低压220V汞灯的紫外线进行光照，再经浓缩锅减压浓缩去除乙醇和结晶过滤掉未转化的麦角甾醇，所得滤液抽入克氏蒸馏瓶内通入氮气，流量2~5L/min，继续浓缩，得橙黄色树脂状维生素D₂粗品转化油；

(2)层析

将维生素D₂粗品转化油加苯溶解，其体积比为1∶6~1∶13，再流过装有氧化铝的层析管，经浓缩锅减压浓缩去除苯，再抽入克氏蒸馏瓶内通入氮气，再继续浓缩，得橙黄色树脂状维生素D₂粗品层析油。

(3)酯化

将维生素D₂粗品层析油加苯溶解，其体积比为1∶6~1∶13，放入酯化锅中加吡啶(吡啶与层析油的体积比为1∶1.5~1∶4)，3，5-二硝基苯甲酰氯(3，5-二硝基苯甲酰氯与层析油的体积比为1∶0.6~1∶1.5)，搅拌均匀，静置6~10小时进行酯化然后用碱液、酸液、纯化水分别洗涤，再进入浓缩锅减压充氮浓缩得维生素D₂粗品酯化油；

将维生素D₂粗品酯化油用丙酮溶解加活性碳脱色、过滤，干燥得维生素D₂精酯；

(4)水解

将维生素D₂精酯加甲醇溶液、活性碳及氢氧化钾放入水解锅内搅拌水解后，将滤液静置结晶再用纯化水洗涤至洗水显中性，再干燥得维生素D₂成品。

本发明利用最常用的麦角甾醇、乙醇等原辅料和常用的化工设备，实现了维生素D₂的工业化生产，生产过程非常简便，生产成本低，为大批量生产维生素D₂，改变维生素D₂需要大量进口的状况提供了技术保障。

具体实施例

实施例1：

(1)麦角甾醇的光照射反应

取麦角甾醇5kg与750L乙醇(浓度≥90％，温度60℃)放入溶解锅中溶解，配成光反应溶液。光反应溶液经流量计进入照射器，用低压220V汞灯的紫外线进行光照，再经浓缩锅减压浓缩去除乙醇和结晶过滤掉未转化的麦角甾醇，所得滤液抽入克氏蒸馏瓶内通入氮气，流量2L/min，再继续浓缩，得橙黄色树脂状维生素D₂粗品转化油；

(2)层析

将维生素D₂粗品转化油加苯溶解，其体积比为1∶6，再流过装有氧化铝的层析管，经浓缩锅减压浓缩去除苯，再抽入克氏蒸馏瓶内通入氮气，再继续浓缩，得橙黄色树脂状维生素D₂粗品层析油。

(3)酯化

将维生素D₂粗品层析油加苯溶解，其体积比为1∶6，放入酯化锅中加吡啶(吡啶与层析油的体积比为1∶1.5)，3，5-二硝基苯甲酰氯(3，5-二硝基苯甲酰氯与层析油的体积比为1∶0.6)，搅拌均匀，静置6小时进行酯化，然后用碱液、酸液、纯化水分别洗涤，再进入浓缩锅减压充氮浓缩得维生素D₂粗品酯化油；

(4)水解

取维生素D₂精酯5kg与甲醇30L、氢氧化钾1.5kg，活性碳0.2kg放入水解锅内搅拌水解后将滤液静置结晶，再用纯化水洗涤至洗水显中性，再干燥得维生素D₂成品。

实施例2：

(1)麦角甾醇的光照射反应

取麦角甾醇5kg与1500L乙醇(浓度≥94％，温度70℃)放入溶解锅中溶解，配成光反应溶液。光反应溶液经流量计进入照射器，用低压220V汞灯的紫外线进行光照，再经浓缩锅减压浓缩去除乙醇和结晶过滤掉未转化的麦角甾醇，所得滤液抽入克氏蒸馏瓶内通入氮气，流量5L/min，再继续浓缩，得橙黄色树脂状维生素D₂粗品转化油；

(2)层析

将维生素D₂粗品转化油加苯溶解，其体积比为1∶13，再流过装有氧化铝的层析管，经浓缩锅减压浓缩去除苯，再抽入克氏蒸馏瓶内通入氮气，再继续浓缩，得橙黄色树脂状维生素D₂粗品层析油。

(3)酯化

将维生素D₂粗品层析油加苯溶解，其体积比为1∶13，放入酯化锅中加吡啶(吡啶与层析油的体积比为1∶4)，3，5-二硝基苯甲酰氯(3，5-二硝基苯甲酰氯与层析油的体积比为1∶1.5)，搅拌均匀，静置10小时进行酯化，然后用碱液、酸液、纯化水分别洗涤，再进入浓缩锅减压充氮浓缩得维生素D₂粗品酯化油；

(4)水解

取维生素D₂精酯5kg与甲醇40L、氢氧化钾2.5kg，活性碳0.5kg放入水解锅内搅拌水解后将滤液静置结晶，再用纯化水洗涤至洗水显中性，再干燥得维生素D₂成品。

实施例3：

(1)麦角甾醇的光照射反应

取麦角甾醇5kg与1300L乙醇(浓度≥94％，温度66℃)放入溶解锅中溶解，配成光反应溶液。光反应溶液经流量计进入照射器，用低压220V汞灯的紫外线进行光照，再经浓缩锅减压浓缩去除乙醇和结晶过滤掉未转化的麦角甾醇，所得滤液抽入克氏蒸馏瓶内通入氮气，流量4L/min，再继续浓缩，得橙黄色树脂状维生素D₂粗品转化油；

(2)层析

将维生素D₂粗品转化油加苯溶解，其体积比为1∶10，再流过装有氧化铝的层析管，经浓缩锅减压浓缩去除苯，再抽入克氏蒸馏瓶内通入氮气，再继续浓缩，得橙黄色树脂状维生素D₂粗品层析油。

(3)酯化

将维生素D₂粗品层析油加苯溶解，其体积比为1∶10放入酯化锅中加吡啶(吡啶与层析油的体积比为1∶3)，3，5-二硝基苯甲酰氯(3，5-二硝基苯甲酰氯与层析油的体积比为1∶1)，搅拌均匀，静置8小时进行酯化然后用碱液、酸液、纯化水分别洗涤，再进入浓缩锅减压充氮浓缩得维生素D₂粗品酯化油；

(4)水解

取维生素D₂精酯5kg与加甲醇35L、氢氧化钾2kg，活性碳0.3kg放入水解锅内搅拌水解后将滤液静置结晶，再用纯化水洗涤至洗水显中性，再干燥得维生素D₂成品。

Claims (1)

1.一种光化学合成维生素D₂的制备方法，其特征是按如下步骤进行

(1)麦角甾醇的光照射反应

取麦角甾醇与乙醇置于溶解锅中加热溶解，麦角甾醇与乙醇以1∶150~1∶300kg/L的比例配成光反应溶液，光反应溶液经流量计进入照射器，用低压220V汞灯的紫外线进行光照，再经浓缩锅减压浓缩去除乙醇和结晶过滤掉未转化的麦角甾醇，所得滤液抽入克氏蒸馏瓶内通入氮气，流量2~5L/min，继续浓缩，得橙黄色树脂状维生素D₂粗品转化油；

(2)层析

将维生素D₂粗品转化油加苯溶解，其体积比为1∶6~1∶13，再流过装有氧化铝的层析管，经浓缩锅减压浓缩去除苯，再抽入克氏蒸馏瓶内通入氮气，再继续浓缩，得橙黄色树脂状维生素D₂粗品层析油；

(3)酯化

将维生素D₂粗品层析油加苯溶解，体积比为1∶6~1∶13，放入酯化锅中加吡啶和3，5-二硝基苯甲酰氯，吡啶与层析油的体积比为1∶1.5~1∶4、3，5-二硝基苯甲酰氯与层析油的体积比为1∶0.6~1∶1.5，搅拌均匀，静置6~10小时进行酯化然后用碱液、酸液、纯化水分别洗涤，再进入浓缩锅减压充氮浓缩得维生素D₂粗品酯化油；

将维生素D₂粗品酯化油用丙酮溶解加活性碳脱色、过滤，干燥得维生素D₂精酯；

(4)水解

将维生素D₂精酯加甲醇溶液、活性碳及氢氧化钾放入水解锅内搅拌水解后，将滤液静置结晶再用纯化水洗涤至洗水显中性，再干燥得维生素D₂成品。