JPS6356254A - 飼料組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ２５−ヒドロキシ基をも有している゛１α−ヒドロキシ
ビタミンＤ化合物は、治療においてそれらをかなり有用
ならしめる有利な生化学的性質を有していることが知ら
れている。すなわちそれらは相当する１α−無２換化合
物よりもより速効性であり且つ系からより迅速に除去さ
れ、そしてその結果徐々にしか系から除去されない通常
のビタミンＤ化合物よりもビタミン毒性を誘発する可能
性がより小となる。更に、このヒドロキシル化された誘
導体は、通常のビタミン処置に応答しない一見ビタミン
Ｄ欠乏症の症状を緩和するのにも往々にして有効である
。

そのような１α−ヒドロキシビタミンＤ化合物は、相当
する１α−無置換誘導体合成に使用されているのと同様
の技術によって、特にコレスタン系の１α、３β−ジヒ
ドロキシステロイド−５，７−ジエンの紫外線照射を使
用する光化学的分解によって製造することができる。

１α、３β−ジヒドロキシステロイド−５，７−ジエン
出発物質に対する有用な前駆物質は、相百するステロイ
ド−５−エンである。その理由はこれらが容易に、例え
ば７−位を臭素化しそれに続いて脱臭化水素化すること
によって５．７−ジエンに変換することができるからで
ある。しかしそのような１α、３β−ジヒドロキシステ
ロイド−５−エンの合成は、多くの問題を提起する。何
故なら一般に△１°２−３−ケトステロイドへのミカエ
ル型付加によって１αヒドロキシル基を導入することが
必要だからである。すなわち、その後における所望の５
．６−二重結合の形成は、カルボニル基に対しβ位にあ
る１α−ヒドロキシル基の除去傾向によって困難なもの
となり、一方既知の技術を使用して高い立体特異性で３
ケト基を３−β−ヒドロキシ基に還元することもまた困
難である。

１α−とドロキシコレステロールへの合成経路は、ベル
ク等により記載されている（Ｊ、　Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ、、　１９７０（Ｃ）　１６２４参照）。これは
６β−ヒドロキシ−５α−コレスト−１−エン−３−オ
ンのエポキシ化、その生成物のナトリウムボロハイドラ
イド使用による１、２−エポキシ−３β−ヒドロキシ誘
導体への還元、６β−ヒドロキシル基の除去による相当
する△５・６ステロイドの生成およびリチウムアルミニ
ウムハイドライドでの還元による１α、３β−ジオール
の生成を包含する。しかしこの方法により得られた生成
物は、期待された物理的性質を示さない。すなわち光学
的旋光度は〔α〕、Ｏ±１°　（メタノール中）である
。一方Δ５゛６ステロールは通常典型的には約−３０°
のかなり実質的なマイデスの比旋光度によって特性づけ
られている。またＣ７６．２％、８１１．１％の元素分
析実訓頷もＣＨＯ、／２Ｈ２０に対する計算値（０７８
，８％、　Ｈｌｌ、５％）に一致しない。従ってこの生
成物の構造は明らかに疑わしいものとみなさなくてはな
らない。この誤りの一つの可能な原因は、３−ケト基の
ボロハイドライド還元であり、これは所望の３β−オー
ルの他に有意ｍの３α−オールを生成する可能性がある
。

１α、２５−ジヒドロキシコレカルシフェロールに対す
るステロイド前駆物質への若干類以の合成経路が、デ・
ルー力等（より記載されている〔テトラヘト［１ン・レ
ターズ赳、　４１４７　（１９７２）参照）。

これら研究者は、適当なステロイド−１−エン−３−オ
ン−６−（エチレンケタール）をエポキシ化し、そして
次いでこの生成物をリチウムアルミニウムヒドリドで還
元して混合物を生成させそしてこれから１α、３α−ジ
オールのみを分離することができた。従って３−オンへ
の酸化およびナトリウムボロハイドライドによる還元を
含む更に追加の数工程段階が１α、３α−ジオールを生
成するために必要であり、その後で６−ケタール基を除
去し、６−ヒドロキシル化合物を還元しそして脱水して
Δ５′６−ステロイドを生成させることができるのであ
って、このことは全体的経路をいくらか厄介なものとし
ている。

従って、特に３位における生成物の立体化学の容易な制
御を可能ならしめる１α、３β−ジヒドロキシステロイ
ド−５−エンを￥ＪＮするためのより簡単な方法に対す
る必要性が存在しており、そしてそのような方法を提供
することが本発明の目的である。

本発明のその他の目的、利点および特質は次の詳畑な説
明および特許請求の範囲から明白となるであろう。　　
　“ 本発明の本質は、１α−ヒドロキシ−および１α、２α
−エポキシ−ステロイド−４，６−ジエン−３−オンお
よび６−置換基が還元的に除去可能な原子または基であ
る相当する６−置換ステロイド−４−エン−３−オンが
、プロトン源の存在下でのアルカリ金属／液体アンモニ
アまたはアルカリ全屈／液鉢アミン還元剤との反応によ
って、直接相当する１α、３β−ジヒドロ千システロイ
ドー５−エンに還元できるという発見にある。これら条
件下では、高度に酸化された出発物質が一連の還元をう
けて、実質的には二重結合の異性化または３位カルボニ
ル基のβ−位にある置換基の除去を伴なうことなしに、
所望の生成物となる。

この方法は、１α−ヒドロキシル化ビタミンＤ誘導体の
前駆物質であるコレスタン系の１α−ヒドロキシステロ
イドの製造に特に応用可能である。

本明細書中に使用した場合の「コレスタン系」なる表現
は、コレスタンに特性的なＣ８鎖を１７位に有している
ステロイド、ならびにこの鎖が無芦換であるかまたは１
個またはそれ以上のヒドロキシまたはメチル基を有して
いる類縁体を包含するものであるが、これらはビタミン
Ｄ中に見出される１７−側鎖である。コレスタン系のそ
のような１α−ヒドロキシステロイドの！Ｐ！？ｉのた
めの適当なケトン出発物質は、式 （式中Ｒ１はヒドロキシル基を表わしモしてＲ２は水素
原子を表わすか、またはＲ１とＲ２は−表わしモしてＲ
４が水素原子を表わすか、またはＲ３とＲ４が一緒に炭
素−炭素二重結合を形成しており、そしてＲ５が基 （式中Ｒ６およびＲ７はそれぞれ水素原子またはヒドロ
キシル基を表わすかまたは一緒になって炭素−炭素二重
結合またはエポキシ基を形成しており、Ｒ８およびＲＩ
Ｏは同一または異なりでそれぞれ水素原子またはヒドロ
キシル基を表わし、モしてＲ９は水素原子またはメチル
またはエチル基を表わす）を表わしている〕により表わ
すことができる。

本発明の方法により式Ｉの化合物を還元すると、式 〔式中Ｒ５は式１に対して定義したとおりである〕によ
り表わすことのできる１α、３β−ジオールを生成させ
る。

１α、３β−ジヒドロキシ−２５−Ｈ−コレスト−５−
エンおよびそのヒドロキシル保２７２導体は新規の化合
物である。

例えば式■のＲ３１のように出発物質の６位に存在して
いてらよい還元的に除去可能な置換基は例えばハロゲン
原子例えば弗素、基本または臭素原子および炭化水素ス
ルホネート基例えば芳香族炭化水素スルホネート基例え
ばｐ−トシレートまたは脂肪族炭化水素スルホネート基
例えばメシレート基があげられる。

還元剤中に使用できるアルカリ金属としては、リチウム
、カルシウム、ナトリウムおよびカリウムがあげられる
が、リチウムが好ましい金属である。使用しうる液体ア
ミンとしては、例えば第１級、第２級および第３級アル
キルアミン、例えば第１級低級アルキルアミン例えばメ
チルアミンまたはエチルアミン、ジ（低級アルキル）ア
ミン例えばジメチルアミンまたはジエチルアミン、およ
びトリ（低級アルキル）アミン例えばトリエチルアミン
、ジアミン例えば低級アルケンジアミン例えばエチレン
ジアミンまたはプロピレンジアミン、および飽和複素環
アミン例えばピペリジンまたはピペラジンがあげられる
。特に好ましい還元剤は、リチウムおよび液体アンモニ
アである。反応中に使用できるプロトン源としては、ア
ンモニウムおよびアミン塩例えば鉱酸から導かれた塩例
えばハロゲン化物例えば弗化物または塩化物、硝？ｌｉ
または硫酸塩があげられる。アルコール例えば低級アル
カノール例えばメタノールまたはエタノールはプロトン
源としても動くことができる。

この還元は、便利には溶媒好ましくは不活性有機溶媒例
えば環状エーテル例えばテトラヒドロフランまたはジオ
キサンまたは炭化水素溶媒例えばヘキサン中で行なわれ
る。この反応系からは湿気および／または酸素を除去す
ることが有利でありうる。溶媒が使用される場合には、
この還元は便利にはその溶媒系の氷点と１００℃との間
の温度で、有利には冷時性なわれる。

これら反応成分を一緒にするためには種々の添加方式を
使用することができる。すなわち例えばステロイドの溶
液を液体アンモニアまたは液体アミン中のアルカリ金属
の溶液に、１回またはそれ以上の区分♀で加え、次いで
１回またはそれ以上の区分遣でプロトン源を加えること
ができる。あるいはまた還元されたステロイドの改善さ
れた収率および／またはより容易な単離は、プロトン源
′１．。

例えば固体塩化゛アンモニウムを最初にステロイド出発
物質の溶液に加えそして次いでアルカリ全屈／液体アン
モニアまたは液体アミン還元剤を少遣ずつ加える場合に
達成することが、できる。

ステロイド出発物質中の１α−ヒドロキシ基を例えば分
裂可能な保護基で保護しておくことが一般に好ましい。

その理由は、ＴｉＭの１α−ヒドロキシル基を有するス
テロイドの還元は、内部プロトン転移の結果としてΔ６
″−ステロイドを形成する結果となるからである。適当
な保護基としてはシリル基例えばトリ（低級アルキル）
シリル基例えばトリメチルシリルがあげられる。かかる
保護基は、例えば１α−ヒドロキシステロイドを適当な
ヘキサ（低級アルキル）ジシラザンと反応ざぜることに
よって導入することができる。

本発明の方法によって得られる１α、３β−ジヒドロキ
システロイド−５−エンは、例えば慣用の技術例えばＮ
−ブロモアミド、イミドまたはヒダントイン例えばＮ−
ブロモコハク酸イミド、Ｎ−ブロモフタルイミドまたは
ジブロモジメチルヒダントインを臭素化剤として使用し
て７位を臭県化し、次いで例えばアミド例えばジメチル
アセトアミドをアルカリ土類金属炭酸塩の存在下に使用
して脱臭化水系化を行なうことによって、相当する１α
、３β−ジヒドロキシステロイド−５，１−ジエンに変
換することができる。あるいはまた、この脱臭化水素化
は、トリメチルホスフッｌイトまたは塩基例えばユリジ
ン、ピリジンまたはジアザビシクロオクタンで処理する
ことによっても誘発させることができる。

７．８−二重結合はまたドービン等の方法を使って、例
えば１α、３β−ヒドロキシステロイド−５−エンを三
酸化クロム酸化剤有利には三酸化クロム／ピリジンコン
プレックスを使用して酸化して相当するステロイド−５
−エン−７−オンとし、そしてこのケトンをスルホニル
ヒドラジン好ましくは芳香族スルホニルヒドラジン例え
ばｐ−トシルヒドラジンと反応させて相当する７−スル
ホニルヒドラジンを生成させ、次いでこれを例えばアル
カリ金属アルコキサイド例えばナトリウム第３級ブトキ
サイドおよびアルカリ金属ハライド例えばナトリウムハ
イドライドを使用してウォルフ・キシュナー還元条件に
付して所望の５．７−ジエンを生成させることによって
も導入することができる。

７．８−二重結合導入に必要な一連の反応の間に、望ま
しくない副反応が起ることを避けるためには、例えばジ
ベンゾエートにエステル化にすることによってこの１α
−および３β−ヒドロキシ基を保護することが有利かも
しれない。

前記技術のいずれかによる式■の化合物の処理から醇ら
れるこのステロイド５．７−ジエンは、式〔式中Ｒ５は
式Ｉに対して定義したとおりである〕により表わすこと
ができる。

１α、３β−ジヒドロキシ−２５−Ｈ−コレスト−５，
γ−ジエンおよびそのヒドロキシル保護誘導体はｆｒＭ
の化合物である。

好ましくは例えば２７５〜３０Ｏｎ！Ｒの波長の近紫外
光線で弐■のそのような化合物を照射することは、第一
に式 （式中Ｒ５は式■に対して定義したとおりである）によ
り表わすことのできる１α−ヒドロキシル化プレビタミ
ンの生成を促進する。弐■の化合物を更に照射するかま
たは穏和な条件例えば少良の沃素を使って比較的低温で
沃素で処理すると、相当する式 〔式中Ｒ５は式１に対して定義したとおりである〕の１
α−ヒドロキシタキステロール誘導体への変換を促進す
る。これは、所望によって例えばリチウム／液体アンモ
ニアまたはナトリウム／液体アンモニアで還元してその
ビタミンＤ型活性の故に有力な治療価値のある新規の１
α−ヒドロキシ−９，１０−ジヒドロタキステロール誘
導体を生成させることができる。この１α−ヒドロキシ
−９，１０−ジヒドロタキステロール自体は新規の化合
物であり、本発明の一つの態様を構成する。

この式■の化合物はまた式 Ｏ 〔式中Ｒ５は式１に対して定義したとおりである〕のビ
タミン誘導体と熱的平衡を保持しており、そしてこれは
例えばアルコールまたは炭化水素溶媒中で加熱すること
によってそのようなビタミン誘導体に変換することがで
きる。このビタミンは式■に示されるようにシス型を有
している。この変換の間の望ましくない酸化副生物の形
成は例えば１．３−ジアセトキシ誘導体に変換させるこ
とによって、その１α−および３α−ヒドロキシ基をエ
ステル化することによって、最小化することかできる。

このビタミン（Ｖｌ）は、所望によって、相当する５、
６−トランスビタミン誘導体に変換することができる。

５．６−二重結合についての異性化は例えば穏和な条件
下に沃素で処理することによって容易に促進される。

すなわち、本発明によって製造された１α。

３β−ジヒドロキシステロイド−５−エンが生物学的に
有用な広範囲の物質の合成に面直ある中間体であること
は明白である。

本発明の還元過程のための出発物質は、いずれかの便利
な方法によって、例えば適当な３−ヒドロキシステロイ
ド−５−エンを例えばキノール／キノン酸化剤例えばジ
クロロジシアノキノンを使って酸化し、次いで過酸化物
例えば塩基例えば水酸化ナトリウムと共に過酸化水素を
使って、便利には水性アルコール媒体中で処理すること
により１α、２α−エポキサイドを生成させることによ
って製造することができる。これは所望により例えば亜
鉛と酸例えば酢酸とを使って還元することによって、相
当する１α−ヒドロキシ化合物に変換することができる
。

本発明はまた新規の化合物として１α−ヒドロキシ２５
−Ｈ−ビタミンＤ誘導体特に１α−ヒドロキシビタミン
Ｄ２および１α−ヒドロキシビタミンＤ３を包含する。

本発明は、ビタミン（シス型）および相当するトランス
化合物を包含している。

これらのビタミンは、ビタミンＤ２およびビタミンＤ３
よりもビタミン活性の点でより秀れているだけでなく、
更に既知の１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ化合物
よりもそのビタミン活性において秀れている。すなわち
、例えば１α−ヒト［１ギシー２５−Ｈ化合物は骨代謝
に関してははるかに一層活性な効果を示す。ビタミンＤ
３系列における試験は、１α−ヒドロキシ−２５−Ｈビ
タミンＤ３が無置換ビタミンＤ３よりも１０〜５０倍活
性であり、他方１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３
は無置換ビタミンよりもわずか２〜５倍だけ活性である
ということを示している。これらの結果は、２５−ヒド
ロキシ基が代謝に包含されており、そしてそれ故活性促
進性のものであるべきであるという以前の提案からみて
、特に予期せざるものである。

これらの新規の１α−ヒドロキシ−２５−Ｈ−ビタミン
Ｄ化合物はまた迅速作用性であり、そしてその生物学的
活性は速やかに終結され、その結果これまで遭遇されて
きたビタミン毒性の問題は実質的にそれらの使用によっ
て回避されることになる。

１α−ヒドロキシ−２５−Ｈ−ビタミンＤ化合物は、１
α−ヒドロキシ−９，１０−ジヒドロタキステロールと
共に、なかんずく腸内カルシウム輸送骨カルシウム授動
、骨鉱化および骨形成を刺激する能力のある生物学的に
活性な重要な新規の物質群を構成するものであり、そし
て１種またはそれ以上のこれら化合物の有効層を含有す
る薬用組成物およびそれらの投与を伴なう人および獣医
学における処置方法は本発明の更に別の特質を構成する
ものである。

前記化合物は、例えばくる病および骨軟化症のような疾
病の防止および処置において重要な予防的および治療的
用途を有しており、そしてこれらはビタミンＤ応答性疾
病例えば上皮小体様能減退症、低ホスフエート血症、低
カルシウム血症および／または関連骨疾患、腎疾患また
は腎不全、および低カルシウム血症性テタニーの処置に
価値あるものである。更に、在来の１α−ト１ビタミン
Ｄ化合物に比べて、１α−ヒドロキシ−２５−Ｈ−ビタ
ミンＤ化合物および１α−ヒドロキシ−９，１０−ジヒ
ドロタキステロールがより秀れた活性を有していること
は、肝、腎または胃腸管の機能不全により起るビタミン
Ｄ抵抗性くる病、腎性骨異栄養症、脂肪便症、肝硬変お
よびその他の吸収機能不全、骨多孔症、二次的低カルシ
ウム血症および／′または骨疾患、およびディランチン
、パルピッレート（例えばフェニルバルビトン）および
関連した通常の化合物例えばビタミンＤ３に対しては治
療できないことが証明されている。、薬物処置に由来す
る、二次的低カルシウム血症または骨疾患の処置に対し
て、この１α−ヒドロキシ化合物を価値あるものとして
いる。

一般に、１α−ヒドロキシ−２５−Ｈ−ビタミンＤ化合
物および１α−ヒドロキシ−９，１０−タキステロール
は、注射可能な液体担体例えば滅菌したパイロゲンなし
の水、滅菌した過酸化物なしのエチルオレアート、脱水
アルコール、プロピレングリコールまたは脱水アルコー
ル／プロピレングリコール混合物と共に組合せて、非経
腸的に投与することができる。注射可能な組成物は、好
ましくは薬ｍ１１位の形態例えばアンプルに調製され、
各単位は有利にはビタミンＤ２およびＤ３化合物の場合
には０．１〜２００μり好ましくは０．２〜２０μりの
活性ビタミン成分を含有している。タキステロール化合
物は、この範囲のより高い部分の薬量を必要とする。成
人の処ｒに対する通常の薬１は、一般に１日当り０．１
〜２００μ３の範囲であり、この範囲内のより低い薬量
例えば０．１〜２μ９は予防に使用され、そしてより高
い方の薬量例えば５〜５０μ３は治療的用途に使用され
る。

１α−とドロキシビタミンＤ化合物および１α−ヒドロ
キシ−９，１０−ジヒドロタキステロールが酸化を受は
易いことの故に一般にこれら物質を含有する薬用組成物
は、少くとも痕跡１の抗酸化剤例えばアスコルビン酸、
ブチル化ヒドロキシアニソールまたはヒドロキノンを含
有すべきことが好ましい。

本発明者等は、驚くべきことに、１α−ヒドロキシビタ
ミンＤ化合物および１α−ヒドロキシ−９，１０−ジヒ
ドロタキステロールが経口投与において有意な活性を示
すこともまた発見した。１α−ヒドロキシビタミンＤ３
はこの点に関して顕著である。これは、１α、２５−ジ
ヒドロキシビタミンＤ３に関するこれまでの開示からみ
れば、全く予期Ｕざることである。これまでの開示は、
このジヒドロキシビタミンの経口的投薬が非常に低い活
性（例えば抗くる病活性測定により判定した場合）を有
し、そしてジヒドロキシビタミンの非経腸投与が有効な
治療結果を達成するためには必要であるということを示
している。他の点における化合物の生物学的活性の性質
の類似性からみて、１αヒドロキシビタミンＤ化合物は
相当するジヒドロキシビタミンと同様な一般的挙動を示
すことが一般に期待される。

しかしながら、上皮小体切除／甲状線切除ラット（これ
らは８０〜１００９ｉ４ｆｆｉの雄チν−ルズ・リバー
系ラットであり、各試験群は６匹のラットにより構成さ
れていた）に対する血清カルシウムおよび燐水準に対す
る経口投与した１α−ヒドロキシビタミンＤ３と１α、
２５−ジヒドロキシビタミンＤ３（０，１μ９／に’ｊ
、胃内挿管法）の効果を示している次の表は、未処理対
照に比しての血清カルシウム水準の上昇により示される
ように、１α−ヒドロキシビタミンＤ３が経口投与で秀
れた活性を示すこと、一方、経口投与された１α、２５
−ジヒドロキシビタミンＤ３は比較的不活性であって、
対照に比べた場合血清カルシウム水準に有意の変化を与
えないということを示している。この表はまた１α−ヒ
ドロキシビタミンＤ３により誘発される代謝変化は比較
的短期持続のものであり、この１α−ヒドロキシビタミ
ンＤ３処理ラット中の血清カルシウム水準はビタミン投
与後２４時間以内に対照ラットのそれに非常に近づくと
いうことを示している。このことは、１α−ヒドロキシ
ビタミンＤ３が系から速やかに除去され、従って望まし
くないビタミン毒性副作用を生成する可能性がないとい
うことを確証するものである。

１α−とドロキシビタミンＤ３の経口的活性およびそれ
による投与の容易さは、この１匹合物を広範な用途にわ
たって非常に重要な治療的１ｉｉＩｌ直あるものとして
おり、そして既知の非経腸的投与可能な１α、２５−ジ
ヒドロキシビタミンＤ誘導体に比してこの化合物の用途
をかなり強（ヒする。

この新規の１α−ヒドロキシ化合物は、例えば他のビタ
ミンとの組合才において食物補足物としてかまたは食物
補足物の成分として使用することができる。そのような
用法の一例はミルクの強化においてである。１クオート
のミルク当り０．１〜０．５μ９の１α−ヒドロキシビ
タミンＤ３の混入は例えばくる病、骨軟化症その他の疾
病防止において予防的に価値あるものである。

同様に、この新規の１α−ヒドロキシ化合物は、広範な
適用例えばいずれかの前記ビタミンＤＩｉ５答性の疾患
またはそうではなくていずれかの１α−ビトロキシビタ
ミンＤ応答性ではあるが在来のビタミンＤでは治療困難
な疾患の処置特に例えば骨多孔症のような疾病の長期処
置および予防的適用に対して経口投与可能な薬用組成物
例えばビタミンおよび多重（マルチ）ビタミン製剤どし
て提供することができる。

この新規の１α−ヒドロキシ化合物を含有する経口投与
可能な組成物は、所望により、１種またはそれ以上の生
理学的に許容しうる担体および／または賦形剤を含有し
ていてもよく、そしてまたこれは固体であることも液体
であることもできる。

この組成物は例えば錠剤、コーティングした錠剤、カプ
セル、甘味入り錠剤、水性または油性！！濁液、溶液、
乳剤、シロップ、エリキシルおよび使用前に水または他
の適当な液体ベヒクルを使って再構成するに適当な乾燥
生成物を含めて任意の便利な形態をとることができる。

この組成物は、好ましくは薬ｍ単位の形態で製造される
が、各単位は有利には０．２〜２０ｔ１ｇ好ましくは０
．５〜５μジの１α−ヒドロキシ化合物を含有している
。成人の処置に対して使用される１α−ヒドロキシビタ
ミンＤ３の薬Ｅは、典型的には１日当り０．２〜２０μ
３の範囲である。１α−ヒドロキシ−ビタミンＤ２は同
様の薬量で投与されるが、しかし１α−、ヒドロキシ−
９，１０−ジヒドロタキステロールは例えば２００μ９
／１日までのより高い薬量で与えられる。新規の１α−
ヒドロキシ化合物を含有する錠剤およびカプセルは、所
望により慣用の成分例えば結合剤例えばシロップ、アカ
シア、ぜラチン、ソルビトール ロリドン、充填剤例えば乳糖、砂糖、とうもろこし殿粉
、ｖＡｖｉカルシウム、ソルビトールまたはグリシン、
滑沢剤例えば″ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポ
リエチレングリコールまたはシリカ、崩壊剤例えば馬鈴
薯殿粉または許容しうる湿潤剤例えばラウリル硫酸ナト
リウムを含有していてもよい。錠剤は当技術の周知の方
法によってコーティングすることができる。

液体状１α−ヒドロキシビタミンＤ＋ｉｉ成物は、慣用
の添加剤例えば懸濁剤例えばソルビトールシロップ、メ
チルセルロース、グリコース／砂糖シロップ、ゼラチン
、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素添加
された食用脂、乳（ヒ剤例えばレシチン、ソルビタンモ
ノオレアートまたはアカシア、食用油を包含しうる非水
性ベヒクル例えば植物油例えば落花生油、アーモンド油
、分画ココナツツ油、魚肝油、油状エステル例えばポリ
ソルベート８０，プロピレングリコールまたはエチルア
ルコール、および保存狽例えばメチルまたはプロピルｐ
−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸を含有しう
る。液体組成物は、便利には例えば薬ｊ単位形態の生成
物を与えるためにゼラチン中に封入することができる。

本発明の組成物は、他の治療上有効な成分例えばカルシ
ウム塩〈例えば乳酸塩、乳酸のナトリウム塩、燐！１ｉ
，グルコン酸塩または次亜燐Ｍ１りおよび／またはその
他の本質的な微積元素例えばマグネシウム、マンガン、
鉄、銅、亜鉛および沃素の塩類および／または池のビタ
ミン例えばビタミンＡ１ビタミン８１％ビタミンＢ２、
ニコチンアミド、パントテン酸またはその塩例えばカル
シウム塩、ビタミンＢｅ、ビタミン８１２葉酸、ビタミ
ンＣおよびビタミンＥを含有していてもよい。

この新規の１α−ヒドロキシ化合物を包含する多重ビタ
ミン製剤は、同様の方法で、通常の１−ＨビタミンＤ化
合物を使用したビタミン製剤に処方することができる。

この新規の１α−ヒドロキシ化合物の活性はまたこの化
合物を直腸投与に適当なものとしており、そしてこの目
的に対する例えば有効１ｆｆｉの１α−ヒドロキシビタ
ミンＤ３を慣用の坐剤ベース例えばカカオ脂またはその
他のグリセライドとの混合物中に含有している薬用組成
物は本発明の範囲内に入るものである。

前記のように、その保存寿命を増大するために、本発明
の組成物中に抗酸化剤例えばアスコルビン酸、ブチル化
ヒトＯキシアニソールまたはヒドロキノンを混入するこ
とが有利であろう。

本発明による１α−ヒドロキシビタミン化合物を経口的
に投与する際の活性は該化合物を動物に対する適用範囲
において価値あるものとする。例えば、前記の化合物は
予防を目的として動物用および家畜用＠判に配合され得
るものであり、従って本発明によれば、１α−ヒドロキ
シ−２５−Ｈ−ビタミンＤ化合物、特に１α−ヒドロキ
シビタミンＤ３、または１α−ヒドロキシ−９，１０−
ジヒドロタキステロールを含有する家畜または家憲用飼
料組成物が提供される。

本発明の前述のＳ様に基づく動物用飼料は通常の方法に
より例えば前記のビタミン化合物を家畜用ケーキのよう
な固形飼料あるいは粒状鉱物性補給剤（例えば穀粉、と
うもろこし粉、大豆粉、石灰石、必須の微量元素源およ
びその池のビタミン類のような成分を含有する補給剤）
のような飼料補給剤と混和す号、ことによって製造され
得る。前記のビタミンは飼料中にその均質な分配を可能
にする任意の形で適用され得る。例えば、前記のビタミ
ン化合物は水または適当な有機溶媒（例えばエタノール
）中に溶解させて適用され、その後所望に応じて前記の
溶媒は該飼料から除去され得る。

さらに、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシアニソー
ルまたはハイドロキノンのような抗酸化剤もまた前記ビ
タミン含有飼料の保存安定性を改良するために添加され
得る。前記のビタミンはまた固体（例えば結晶性固体）
の形でも適用され得るものであり、飼料と均密に混合す
ることにより均質な配分を確実にすることが好ましい。

固体のビタミンはその安定性を強化するために所望に応
じて最初に既知の方法により例えば前述のような抗酸化
剤で被覆するかあるいは粉砕された石灰石または白亜の
ような基質上に吸着させてもよい。さらにまたある適用
例においては前記のビタミン化合物をそれを含有しなけ
れば単なる普通の多ビタミン製剤に過ぎない製剤の１成
分として使用することも有利である。予防を目的とした
代表的な補給剤は補給剤１ボンド当り０．１〜２．０μ
９（〜０．２ないし４．５μｇ／＊）のビタミン、特に
１α−ヒドロキシビタミン０３を含有するであろう。

この補給剤は乳牛および豚のような家畜に対して１０〜
２０吏ｂｓ（２２〜４４ＫＩ）／動物／日の割合で飼料
として与えられる。

１α−とドロキシビタミンＤ−および１α−ヒドロキシ
−、９，１０−ジヒドロタキステロール−含有動物用飼
料の重要な適用例は分娩用またはそれに近い時期の家畜
例えば牛、特に雌牛における低カルシウム血症の予防に
ある。１α−ヒドロキシビタミンＤ３はこの点について
特に価値あるものである。何故ならばこの化合物の高活
性および低毒性はたとえば低カルシウム血症の前歴のな
い動物を含めて動物の群に対して長期間にわたり低薬量
おいて予防的に投与することを可能ならしめるからであ
る。このことはこの分野における従来のビタミンＤ化合
物の使用と対照的である。何故ならたとえばビタミンＤ
３のような化合物を使用する際に要する高薬量により、
とりわけ経済的理由により、従来は前記のビタミンを低
カルシウム血症の前歴のある動物のみに投与するのが通
常であったからである。

本発明の前記の態様によるビタミン含有飼料のさらにそ
の他の適用例は乳牛の牛乳熱の予防または治療にある。

すなわら、前記の飼料は予防の目的で子牛の出産の前に
雌牛に対して与えられ、ビタミン含量は好ましくはビタ
ミン吸収がビタミン（好ましくは１α−ヒドロキシビタ
ミンＤ３）１０〜２００μｇ（例えば１５〜１００μり
）７日となるような忌である。

本発明の前記の態様による家禽用の飼料組成物は一般に
前述の動物用飼料に関して記載された技術手段を用いて
製造され（ｑる。１α−ヒドロキシビタミンＤ３を含有
する組成物が好適であり、代表的なビタミン水準は０．
２〜１２μｇ（例えば１〜８μ９）／飼料に９である。

前記のビタミンは子息の慣用の家禽用飼料組成物、例え
ば穀粉、大豆粉、魚粉、むらさきうまごやし粉、肉およ
び骨のくず、ジスチラース・ソリューブルス、必須の微
量元素源およびその池のビタミン類から選択される１種
またはそれ以上の成分からなる組成物に添加され得る。

本発明による家禽用飼料組成物、特に１α−ヒドロキシ
ビタミンＤ３を含有する組成物の産卵時の家、禽に対す
る投与は該家禽による軟質殺卵の生産の傾向を低Ｉする
ことが見出された。この適用例に対する飼料組成物は卵
殻の石灰化を助成するために粉砕された石灰石または牡
ｍ殻のようなカルシウム源を含有しており、該飼料のカ
ルシウム水準は望ましくは約２．５−５．５重量％、好
ましくは３〜４％である。

本発明は更に、１α−ヒドロキシ−２り＝Ｈ−ビタミン
Ｄ化合物特に１α−ヒドロキシビタミンＤ３を例えばＦ
Ａ料の幻当りビタミン０．２〜１２マイクログラム、好
ましくは１〜８マイクログラムの金回で含有する家、禽
・用餌利組成物を包含するものである。

新規な１α−ヒドロキシ−２５−Ｈ−ビタミンＤ化合物
および１α−ヒドロキシ−・９．１０−ジヒドロタキス
テロールの動物への適用には、富岳たとえば牛、特に分
娩期またはその近くの雌牛における低カルシウム血症の
予防を含む。１α−ヒドロキシビタミンＤ３はこの点に
ついて特に価値あるものである。何故ならばこの化合物
の高活性および低毒性はたとえば低カルシウム血症のｉ
ｙｉ歴のない動物を含めて動物の群に対して長期間にわ
たり低薬量において予防的に投与することを可能ならし
めるからである。このことはこの分野における従来のビ
タミンＤ化合物の使用と対照的である。何故ならたとえ
ばビタミンＤ３のような化合物を使用する際に要する高
薬囚からして従来はとりわけ経済的理由から１ノで該ビ
タミンを低カルシウム血症の前歴のある動物にのみ投与
するのが通常であったからである。

更に、１α−ヒドロキシ−２５−Ｈ−ビタミンＤ化合物
特に１α−ヒドロキシビタミンＤ３の有効薬屋を産卵時
の家畜に投与すると家畜により軟質殻卵が生産される傾
向を低減する効果があることが判った。このような処置
もまた本発明の別の特徴を構成するものである。

本発明を更に次の詳細な実施例により説明する。

すべての温度は摂氏度である。

例　　１ ａ）　コレスタ−１，４，６−トリエン−３−オンコレ
ステロール（１９，３９）およびジクロロジシアノキノ
ン（３ｆ１ｇ）を乾燥ジオキサン（５００ｙｄｌ　）中
で連流下に２２時間加熱した。次いでこの混合物を冷却
し、清適しそしてその炉液を烹発乾固さぜた。

残渣をアルミナ上でクロマトグラフィーを行ない、そし
てベンゼン／ヘキサンで溶出し、次いでベンゼンで溶出
すると、標記トリエノンが淡色油（１１，５９）として
得られた。これは放置すると固化した。この物質の物理
的性質は適正なものであった。

ｂ）　　１α、２α−エポキシコレスタ−４，６−ジエ
ン−３−オン 前記（ａ）からのトリエノン（１ｇ）をエタノール（５
０＃＋９＞中で０°において１０％水性水酸化ナトリウ
ム（０，２５ｄ）および３０％水性Ｈ２０２（２，５ｍ
ｉりで処理した。この混合物を５°に一装置き、次いで
得られたエポキサイドを炉別し、水性アルコールで洗い
そして乾燥させると、標記化合物（０，８６■）が得ら
れた。エタノールから再結晶すると無色針状品ｍ、ｐ、
　１０７〜１０９°が得られた。

Ｃ）　　１α、３β−ジヒドロキシコレスト−５・−エ
ン 塩化アン王ニウム（０，５Ｊ）を含有する液体アンモニ
ア（８０ｍ’）および乾燥テトラヒドロフラン（Ｓｏｄ
）中金属リチウム（０，２９）の撹拌溶液に、乾燥テト
ラヒドロフラン（２５ｄ）中前記（ｂ）からのエポキサ
イド（４，３９）の脱液素化した溶液を滴Ｆ添加した。

青色が消失した時、ステロイドの添加を止め、そして更
にリチウム（０，２９）および塩化アンモニウム（１ｇ
）を加え、次いで更にエポキサイドの溶液を加えた。こ
の一連の操作を、全部のステロイドが加えられてしまう
まで繰返した。

この点において、追加のリチウム片（０，２９、全部で
０．８９）を加え、次いで更に塩化アンモニウム（全部
で８９）を加えた。次いでほとんどのアンモニアを蒸発
させ、そして残存する混合物を氷水中に注ぎ、そしてク
ロロホルムで抽出した。このクロロホルムを濃縮すると
、褐色ゴム状物質が得られた。これを酸化アルミニウム
（１６０９）上でクロマトグラフィーにかけた。酢酸エ
チル／ベンゼンで溶出すると１α、３β−ジオールがガ
ラス様物質として得られた。エタノールを加えるとこれ
は速やかに結晶化した。水性エタノールから河結晶する
と標記化合物（１，７ＳＦ）　　組ｐ、１６１．５〜１
６３゛が１９１Ｅ）　ｈ　タ。実測１１［Ｃ８０，４０
、Ｈｌｌ、３９　％、３１　ｌ値（Ｃ２７Ｈ，（６０２
）　Ｃ８０，５４，８１１，５２％。

例　　２ ａ）　１α−ヒドロキシコレスタ−４，６・−ジエン−
３−オン 例１（ｂ）からのエポキシジェノン（１３０１１ｙ）を
エタノール（１０ａｄ＞中で撹拌しつつ亜鉛末（１ｇ）
で処理し、次いで３滴の酢酸を加えた。次いでこの混合
物を濾過し、そしてその炉液を濃縮乾固させた。シリカ
ゲル上でクロマトグラフィーを行なうとコレスタ−１，
４，６−ドリエンー３−オン（これは回収して再循環さ
せることができる）が、次いで標記化合物が得られた。

λ１ａｘ３６０Ｇ、　３４００゜１６７５、１６２５お
よび１５９Ｇ、−’。６６．１５　　（２プロトンＳ、
Ｈ６，Ｈ７）、５．７３（１プロトンシングレツト、Ｈ
４）、６４．１５（１プロトン、細いマルチブレット、
Ｈｌ）。

ｂ）　　１α、３β−ジヒドロキシコレスト−５−エン （ａ）からのヒドロキシジェノン（０，６９）を、テト
ラヒドロフラン（２ｄ）およびピリジン（２ｄ）中の溶
液をヘキサメチルジシラザン（１，５ｍ）およびトリメ
チルクロロシラン（０，６ｄ）で処理することによって
、そのトリメチルシリルエーテルに変換した。この粗製
のトリメチルシリルエーテルをテトラヒドロフラン（１
０ｍ）中に溶解させそしてこの溶液を、リチウム金属（
約２００ｑ）の液体アンモニア（２０ｍ）中の撹拌溶液
に滴下添加した。

数分間後に塩化アンモニウム（２ｇ）を加え、そしてこ
の混合物を撹拌した。追加分のリチウム金属（約１ｏｏ
ａｙ　）を加えた。再びこの溶液を撹拌した。追加の塩
化アンモニウムを次いで加え、そしてこの混合物を冷水
に注いだ。この生成物をエーテルおよびメチレンジクロ
リドで抽出することにより単離し、次いでカラムクロマ
トグラフィーを行なうと、標記化合物が得られた。エタ
ノールから結晶化させると、そのｍ、　ｐ、は１５８〜
１６１゛であった。再詰品後、その僧、ｐ、は、１６１
．５〜１６３９となった。（α）　Ｄ　　（ＣＨＣｊ　
３）−３８°。この物質は例１（Ｃ）の生成物と同一で
あり、そしてこれを水素化すると標準試料とあらゆる点
で同一の１α、３β−ジヒドロキシ−５α−コレスタン
の試料が得られた。

例　　３ ａ）　　１α、３β−ジベンゾイルオキシコレスト−５
−エン ジメチルアミノピリジン（２０ｑ）を含有するピリジン
（１０ｍ）中で１α、３β−ジヒドロキシコレスト−５
−エン（１，２９）を、ペンゾイルク０リド（５−）で
処理した。１晩室温に置いた後、この反応混合物を水中
に注ぎ、そして生成物をエーテルで抽出し、希水性塩酸
、飽和重炭酸ナトリウム溶液および水で洗った。エーテ
ル部分を蒸発させると、ジベンゾエート（１，６９）　
Ｉｌ、９．１４７〜１５０°が得られた。エタノールか
ら再結晶させるとこの生成物は１５１〜１５３°の融点
を有していた。

〔α〕０→−２４゛。分析計１１ｉ１　（Ｃ４１１−１
５４０４）０８０．６１　　％　、　　８　　８．９１
　　％　、　実Ｊ圓　１直　Ｃ８０，１１３、）−１８
，７４％。゛ ｂ）　　１α、３β−ジベンゾイルオキシコレスタ−５
，７−ジエン （ａ）に記載のジベンゾエート（０，５８ｇ）のヘキサ
ン（Ｉｏ＃Ｉｉり中溶液をジブロモジメチルヒダントイ
ン（０，１５９）で処理し、還流下に２５分間加熱した
。冷却後この混合物を濾過し、モして炉液を濃縮して淡
色油とした。この油を乾燥キシレン（３ｄ）に溶解させ
、そしてこれをキシレン（５−）中のトリメチルホスフ
ァイト（０，４ｄ　’）の還流溶液に滴下添加した。還
流下の加熱を１．７５時間続けた。この時間の後でこの
溶媒を減圧下に除去し、そして残渣をアセトン／メタノ
ールから結晶化させると、標記化合物が得られた。エタ
ノール／アセトンから再結晶化後、この生成物は１６１
〜１６２°の融点を有していた。〔α〕ロー８°。

分析計算値（Ｃ４１Ｈ５□０４）Ｃ８０，８８％、８８
．６１％実測値Ｃ８０，６９％、８８．６６％。

Ｃ）　　１α、３β−ジヒドロキシコレスタ−５，７−
ジエン ＫＯＨ（０，６！ＩＩＦＩ）を含有するエタノール（３
０ｍ　）および水（０，５ｍ）に溶解した（ｂ）からの
ジベンゾニー）−（３００ｍｇ）を、アルゴン雰囲気下
に８０’に０．５時間保った。この反応混合物を次いで
冷却し、水で希釈しそしてエーテルで抽出した。エーテ
ル抽出液を蒸発させると結晶性固体として標記化合物が
得られた。メタノールから再結晶すると、ｍ、　ｐ、　
１５５〜１５８°を有する生成物が得られた。

λ　　（エタノール）　２６３（７，７００）、　２７
２（１１，０００）　。

１ａＸ ２８２　（１１，９００）　、　２０５（７，０００）
ｎＩｌ。

脱酸素化されたエーテル（２００ｄ　）中のこの生成物
（９５ｑ　）を、１２分間メタノール１吏当りトルエン
（２４ｄ）およびＣ３２（４ｍｌ）よりなる濾過ずみ溶
液により囲まれた２００ワツトのパノビアランプを使っ
て照射した。この冷溶液を、アルゴンで充満したフラス
コに移し、そしてエーテルを０３で除去した。その残漬
を！１１２酸素した無水アルコール（８ｍ）に溶解させ
、そして１．５時間還流下に加熱した。ビタミンＤ欠亡
ヒナを使って行なわれた生物学的検定は、生成された１
α−とドロキシビタミン０３　　（λ、、ｘ２６４（１
９，０００）　）が非常に速やかな生理活性の開始（３
時間以下）を特徴としていることを示しているが、これ
はこれまでには暫定的に１α、２５−ジヒドロキシビタ
ミンＤ２として特性づけられている天然生成物に対して
のみ観察されているものである。

例　　４ ａ）　２５−ヒドロキシコレスタ−１，４，６，−トリ
エン−３−オン ＩＩ！ＦＪジオキサン（１００ｄ　）中に溶解させた２
５−ヒドロキシコレステロール（３，４ｇ）　＃よびノ
クロロジシアノキノン・（６，５９）を２０時間選流下
に加熱した。この混合物を濾過しそしてその溶媒を蒸発
させた。この残渣をアルミナ上でクロマトグラフィーに
かけ、そして酢酸エチルおよびベンゼンで溶出するとト
リエノンが得られた。メタノールから再結晶すると標記
化合物ｒａ、　ｐ、　１８１〜１８４°、λ、、ｘ３６
００．１６５０および１６００Ｃｍ−’　Ｓ　Ｎられた
。

ｂ）　　１α、２α−エポキシ−２５−ヒドロキシコレ
スタ−４，６−ジエン−３−オン エタノール（５０ｍ）中の（ａ）からのトリエノン（１
，３９＞　ヲ、１０％水性水酸化カリウム（０，５ｍ）
および３０％水性Ｈ２０２（３ｍ）で処理した。−晩Ｖ
温に放謂後、この溶液を水で希釈し、そして固体生成物
を集めた。水性メタノールから再結晶すると、標記化合
物が得られ、これは更に１回結品化さけた後ではＩｌ、
　９．１６２〜１６３°を有していた。

Ｃ）　　１α、３β−２５−トリヒドロ４．シフレスト
−５−エン （ｂ）からのエポキサイドを、例２（ａ）に記載のよう
にして亜鉛末および酢酸で処理すると、１α。

２５−ジヒドロキシコレスタ−４，６−ジエン−３−オ
ンが生成した。これを次いでトリメチルシリルエーテル
に変換し、そしてリチウム／液体アンモニアで、例２（
ｂ）に記載のようにして還元した。

このようにして得られた標記化合物（ｍ、ｐ、　１７１
〜１７３°、同化後１７８〜１７９＠で再溶融、〔α〕
Ｄ−３５°　（ＣＨＣｊ　３中）〕ハ、６０．６８．１
．０２（メチル基）、６１．１８　　（ジェムジメチル
基）、６３．８３（１プロトン細いシグナル、１β−Ｈ
）、δ３，６へ−４，３（１−プロトン、ブロードシグ
ノ°ル、３α−Ｈ）およびδ５．５７（１−プロトン、
マルチブレット、６−ト１）にｎ＋ｔｒピークを示した
。その３−モノベンゾエートは２１２〜２１６°で溶融
する。〔α）　８２Ｇ”　　（ＣＨＣｊｌ　３）。

例　　５ １α、３β−ジアセトキシコレスタ−５，７−ジエンの
照射 ５０ｑの１α、３β・−ジアセトキシコレスタ−５，７
−ジエン（ｍ、ｐ、１１８”・１１９°、例３（ａ）の
ものと同様な方法を使用して１α、３β−ジヒドロキシ
コレスタ−５，７−ジエンを無水酢酸と反応させること
により製造した）を１１分間、ｆｌｉｖｉ素化したエー
テル（２００ｍ　）中で照射した。この混合物の紫外吸
収スペクトルは２２０〜２６８層域の所望の吸収増大お
よび２６８〜２９５層域の減少を示した。それはシリカ
ゲル（ＣＨＣｊｌ：＋）上では本質的に均一ではあった
が、１％ＡＯＮＯａ−シリカゲルークロロホルム上では
２個の明確なスポットに分殖した。下方のスポットは出
発物質のＲ７に相当した。

より極性の少ない物質（約２０■）は、２６２−．２７
２層付近の「平らな」最大値（２８２および２９５Ｍに
小さなこぶ）および２３４層に最小値を有する巾広い紫
外吸収帯を有していた。この物質は粗プレビタミンを包
含していた。この混合物の少量をヘキサンに溶解させ、
そしてその紫外吸収スペクトルを記録した（推定温度約
２０ｍ９／　ｌ　”）。次いでこれをヘキサン中の沃Ｘ
溶液で処理して沃素の全体的濃度が約０．４ｍｇ／吏ど
なるようにし、モして４！１分間これを散乱光中におい
た。このヘキサン溶液を希水性チオ１ｉｌｌｆｉナトリ
ウムで、次いで水で洗い、乾燥させそしてその紫外吸収
スペクトルを再記録した。これはタキステロール誘導体
の特性吸収（ＷａＸ２８２層、ショルダー２７２．　２
９２Ｍ）を示しそしてこの吸収は２２のファクターだけ
増加していた。

この粗プレビタミンの全体を、脱酸素イソオクタン（１
，０ｄ）に溶解させた。２α２Ｍの吸収は、３０μ」区
分通を３−に希釈した鳴合に０．３９であった。この溶
液を次いで約７５°にアルゴン下に全部で２，２５時間
の間加熱したがこの間２６２〜２６５間の吸収は０．５
４の最大値に増加した（前記と同一濃度の溶液に対して
）。予期したとおり、この吸収は最初は速やかに、次い
で平衡混合状態が近づくにつれて徐々に増加した。この
区分セをへ＋サン中の沃素で前記のように処理すると、
タキステロールに特性的な吸収を示したが、その吸収の
増加はわずか０．４３〜０．４７であった。この平衡化
混合物はシリカゲル上および１％Ａ１３ＮＯ３シリカゲ
ル上で共に（クロロホルムで展開）本質的に均一であっ
た。

この混合物の約１２１１１！Ｆを脱酸素メタノール（１
，０ｍ）中に溶解させ、そしてこの溶液を脱酸素化１．
５％メタノール性Ｋ　ＯＨ（０，５ｄ　）で処理し、１
．５時間アルゴン下に室温に保った。水で希釈し、エー
テル抽出すると、１α、３β−ジオールが得られた。

これはシリカゲル上（４％Ｍｅ　０Ｈ−ＣＨＣｊ！コで
展開）で２つの非常に近接した主スポットを示した。こ
のより極性の少ない分画（約５■）は紫外吸収において
、２６４順に最大値を有し、２２８Ｉｖ１に最小値を有
する幅の広い吸収を示した。これは１α−ヒドロキシビ
タミンＤ３であった。区分１をヘキサン中で前記のよう
にして沃素で処理すると、２７０ｔ＊に最大値を移Ｗｊ
Ｊ（シフト）さけるが、これは５６−トランスビタミン
への変換に由来するものである。

より極性の分画は、紫外吸収では２６０層に最大値を、
モして２３５Ｍｍに最小値を有する平滑な吸収帯を有し
ていた。これはプレビタミンであった。

これを前記のように沃素で処８ｉＪるど２６８．　２７
６゜２８６　、　２９８．　３１２および３２７ｒｕＲ
に最大値を有する複雑な紫外吸収スペクトルを与えた。

例　　６ １α−ヒドロキシビタミンＤ３ 脱酸素したエーテル（２００ｍ　”）中で、１３５１＋
１９の１α、３β−ジアセトキシコレスタ−５，７・−
゛ジエン（例５におけるようにして製造された）を１５
分間照射し、そしてその生成物を１％八へＮＯ３−シリ
カゲル（ＣＨＣＪ３　）（プレパラティブｔｉｃ）上で
分離すると６８１９の出発物質（より極性の分画）およ
び粗プレビタミン（５４ｊｌｊＪ　、より非極性の分画
）が得られた。

このようにして得られたプレビタミンを７５°で２時間
脱酸素イソオクタン（１５１１！＞中でアルゴン下に加
熱した。

得られたビタミンとプレビタミンとの混合物をメタノー
ル（４−）に溶解させ、そしてこの溶液を１１！１！の
２，５％メタノール性ＫＯＨで処理し、そして室温に２
時間保った。水Ｃ希釈しそしてエーテルで抽出すると、
ビタミンおよびプレビタミンジオールが得られた。これ
をシリカゲル（プレパラティブｔｌｌ：）（８％ＭｅＯ
Ｈ−ＣＨ（ｊ）３）上で分離すると、１３１１１！Ｆの
ビタミン＜Ｒ，０，３５）および８Ｈ１ｇのプレビタミ
ン（Ｒ。

０．３１）が得られた。このビタミンをエーテル−ペン
タンから再結品させると、微細な無色針山１、９．１３
２〜１３３°　（加熱速度１°／４秒）、曙、ｐ。

１２８〜１２９”（加熱速度１’／２５秒）が得られた
。

紫外吸収（エーテル）λ　　　２６４Ｉ＊　（２０，２
００）、ｌ１ａｘ λ　、２２９＋冨（１０，８００）。吸光値には９％の
誤差ＯＩｎ があるが、λ□Ｘ／λ１ｎ比は１．８７±１０％である
。〔α〕ｔ０°（エーテル、Ｃ−０，３％）＋２６゜±
２°、（α）　ｏ　ｘ　（２６楡における）吸光係数の
積約５．２Ｘ　１０５±１０％、ν　　（ＣＨＣｊｌ　
ｓ　）ａｘ ３７００、３５００．１６００〜１６５０．１０４０Ｃ
Ｉ１１−’。ＮＭＲ（ｄｏアセトン）　Ｈｅ　＋Ｈｙ　
、δｆｔ、２０　（−見、Ｊ　＝　１１．５Ｈｚ）にＡ
Ｂカルテッ１−１Ｈ１９δ　４．９２およびδ　５．３
７ｐｐｍに２個の細い１−プロトンマルチブレット。こ
のプレビタミン（λ　　２６０Ｍおよａｘ び２ｍ　＋　ｎ　２３２　ｌ礪）　　（”　ｍｇ、２回
の別々の照射より）を脱醒累したイソオクタン（８ｄ）
に溶解させ、モして７５°に１．５時間加熱した。前の
ようにしてプレパラティブｔｉｃにより単離すると、更
に４゜６■のビタミンが得られた。ここでは分解が起っ
ており、実際にはプレビタミンは残っていなかつた。１
α−ヒト０キシビタミンＤ３に対する分析は、実測１ｉ
ｉ　Ｃ８０−６％、Ｈｌｌ、Ｏ／１％、計算値（Ｃ２７
Ｈ４４０２）　Ｃ８０，９％　、　Ｈ１１，０７％Ｔ”
ｌ？）ル。

例　７ ａ）　１α−とドロキシコレステロールビストリメチル
シリルエーテル １α、３β−ジヒドロキシフレス１−−５−エン（１，
０９）にＮ−トリメチルシリルイミダゾール１０ｄを加
え、窒素気流下９０°で加熱撹拌した。冷部後ヘキサン
を加え、飽和食塩水で２回洗浄した。

無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過及び１ｌｒｌ縮
した。得られた粗生成物を３０３のシリカゲルカラムク
ロマトｅ精製し、　１．２６　ｇ（収率９３％）の目的
物が得られた。アススベクトルは５４６にＭ４を示した
。

ｂ）　　１α、３β−ビストリメチルシリルオキシコレ
スタ−５，７−ジエン １α−とドロキシコレステロールビストリメチルシリル
エーテル（０，５５９）のヘキサン（１０ｍ＞溶液を、
ジブロモメチルヒダントイン（０，１５９）で処理し、
還流下で２５分間加熱した。冷却後、濾過し炉液を濃縮
した。得られた残漬を乾燥キシレン（３−）に溶解し、
この溶液をキシレン（５ｍ＞中のトリメチルホスファイ
ト（０，４ａｉりの還流溶液に滴下添加した。１．７５
時間加熱還流し、この後溶媒を減圧下に除去した。３０
ｇのシリカゲルカラムクロマトで注意深く精製し、０．
２３９　（収率４２％）の目的化合物を得た。マススペ
クトルは５４４にＭ＋を示した。

Ｃ）　１α−ヒドロキシビタミンＤ３ビストリメチルシ
リルエーテル １α、３β−ビストリメチルシリル第４シコレスタ−５
，７−ジエン（２３０１＋１９　）を１１１２酸素化し
たベンゼン（５００ｍ　）及びエタノール（１００ｍ）
に溶解した。

この溶液を、バイコールフィルターにより囲まれた２０
０　Ｗのハノビアランプを用いて、１９分間光照射した
。反応温度は１８℃であった。次に、この溶液を３．５
時間加熱還流した。反応終了後、反応液を濃縮して、得
られる粗生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（
溶剤：ヘキサン−ベンゼン系で２回展開）で精製し、８
５ρダの１α−ヒドロキシビタミンＤ３ビストリメチル
シリルエーテルを得た。紫外吸収（Ｅｔ　ＯＨ）は、λ
ｍａｘ　ｘ　２６５ＪＺ１１、λｗｉｎ　２２ｆｌｌ　
ｎｍであった。マススペクトルは５４４にＭ＋を示した
。

ｄ）　　１α−ヒドロキシビタミンＤ３１α−ヒドロキ
シビタミンＤ３ビストリメデルシリルエーテル（５０■
）を無水デトラヒドロフラン（５ｉ＋１ｉりに溶解し、
フッ化テトラｎ−ブブルアンモニウム（１００ｆｆｉ９
）を加え、窒素気流下、冷暗所で５時間処理した。水を
加え酢酸エチルより抽出し、飽和食塩水で２回洗浄した
。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過ｖＡ縮した。得ら
れた粗生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（溶
剤：ベンゼンー酢酸エチル系で２回展開）で′ｇ４製し
、２９■の目的物を得た。融点は、１４１〜１４２℃、
紫外吸収（Ｅｔ　ＯＨ）は、λ　　２６５　ｎｔｘ、λ
、、ｏ２２８ａＸ 闇であった。マススペクトルは、４００にＭ＋を示し、
３８２．　３６４．２５１．１３４にもピークを示した
。

例　　８ ａ〉　例４（Ｃ）からのコレスト−５−エンを、無水酢
酸／ピリジンでアシル化すると、トリアセテートが生成
した。これをジブロモジメチルヒダントインを使ってＡ
Ｘ化し、次いでトリメチルホスファイトを使って例３（
ｂ）の方法に従って脱臭化水素化すると、硝酸銀含浸シ
リカゲル上でのクロマトグラフィーの後に、１α、３β
−２５−トリアセトキシコレスタ−５，７−ジエン（ｍ
、ｐ、９６〜１０１°、αｏ−２４°　（ＣＨＣｊ３）
、λ”　０２６２（７，９００）　、　２７１　（１１
，５００）　。

ａＸ ２８２（１２，４００＞　、　２９４（７，３００）ｒ
ｕ＋＋）が得られた。

ｂ）　前記（ａ）からのコレスタ−５，７−ジエンを例
６の方法によって中圧水銀ランプを使用して照射すると
異性体混合物が得られた。これから硝酸銀金製シリカゲ
ル上でのクロマトグラフィーを行なうことによって、未
変化のコレスタ−５，７−ジエンが回収された。大部分
プレビタミントリアセテート〔プレビタミンのタキステ
ロール類縁体への沃素触媒変換反応に基づく、λ　　２
６０→λＩＷａ、　２７２　、２８２　、２９２　ｎａ
、　　１００１ａＸ ％の純度は吸収の３倍増加を要求する、実開鎖（１，９
）　）からなるこの照射生成物の列り部分は脱Ｍ素イソ
オクタン中でアルゴン下に７０°に２時間加熱されて、
プレビタミンおよびビタミンの各トリアセテートの平衡
化を行なわしめられた。けん化（５％ＫＯＨ，メタノー
ル中）は、プレビタミンおよびビタミンの各トリオール
の混合物を生ぜしめた。これからはプレバラテイブ１ｌ
ｔｉり０マドグラフイーによって所望のビタミンが単離
された。ヘキナン含有エーテルから沈殿させることによ
って結晶化させた１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ
１は、ｍ、　ｐ８ａ〜８８°、〔α）、＋２９°　（エ
ーテル中）、 λ”　’　２６４（１８，Ｇｏｏ）　、λ、　　２２８
．５（１０，１００）１１ａＸ　　　　　　　　　　　
　　　　　　ＩＩ　０層、ＩＨＮＭＲ０，５７ （３Ｈ，Ｓ、Ｃ４８（Ｈ３））、１．１３　（６Ｈ，ｓ
。

Ｃ２６，Ｃ２７（ｈ１３　））、４．ａｓ　、　　５．
３０　（２Ｈ１二重の細いマルチブレットＣ１９（Ｈ，
２））、６．２０　　（２Ｈ，ＡＢカルチット、Ｊ−１
１，５）−１２Ｇ８．Ｃ７（１４２））δ：を有してい
た。元素分析実測値Ｃ７７，８４、ｌ−１１０，５３、
計算値（Ｃ２γ）−１４４０３）　Ｃ７７，８３、Ｈｌ
ｏ、６５ＣＨＣｆＪ３から結晶化させると、１α、２５
−ジヒドロキシビタミンＤ３はモノクロロホルム溶媒和
物ｍ、ｐ、１０６〜１１２°、　２　Ｅｔ２０２６４（
１１，０００）。

ａＸ λ　、　　２２８．５（９，９００）闇、ｌ／Ｇ　４１
６．３２９＋　（計１ｎ 碑値（Ｃ２７Ｈａａｏ　３　）　　４１６．３２９０　
）として得られた。元素分析実測値Ｃ６２，１９、ＨＱ
、４３　、計算値（Ｃ２７Ｈ４４０３，ＣＨＣｊｌ　３
）Ｃ６２，７４、Ｈ８，４６゜Ｉ２で処理するとこの１
α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３は、１α−ヒドロ
キシビタミンＯｓの変換に伴なうものと同様のスペクト
ル変化を伴なって、円滑な相当する５、６−トランス異
性体への変換を受けた。

例　　９ 経口投与可能な１α−ヒドロキシビタミンＤ３組成物 ａ）　１α−ヒドロキシビタミンＤ３カプセル１α−と
ドロキシビタミンＤ３を抗酸（ヒ剤として０．１％Ｗ／
Ｗブチル化ヒドロキシアニソールを含有する低道酸化物
の滅菌落花生油に溶解させると、４０μｒＪ／ｇｉのビ
タミン濃度の溶液が得られた。得られたこの溶液の　／
４ａ１！分蚤を慣用の技術によってゼラチン中に封入し
た。薬ｍは１日当り１〜２カプセルである。１α−ヒド
ロキシビタミ〉Ｄ３を２０μ９／ｍ１の８で含有する溶
液のそれぞれからも上記の方法により同様にカプセルが
ＴＡ製された。

ｂ）　トリービタミン製剤 次の成分を含有する錠剤を、慣用の技術により製造する
。

ビタミンＡ　　　　　　　　　　　ａｏｏｏｔｌｓｐ単
位ビタミン０　　　　　　　　　　　７５ｍ３１α−ヒ
ドロキシビタミンＤ３　　０．２〜１μ９この製剤は場
合によりまた１ｑの弗素を生理学的に許容しうる弗化物
塩として含有していてもよい。

Ｃ）　デカ−ビタミン製剤（成人用） 次の成分を含有する錠剤を、通常の技術で製造する。

ビタミンＡ　　　　　　　　　　２５．０ＯＯｕｓｐ単
位ビタミンＢ＋　　　　　　　　　　　　１０ｑビタミ
ン８２　　　　　　　　　　　１０ｑビタミンＢ６　　
　　　　　　　　５Ｉ！ｇビタミンＢ、２　　　　　　
　　　５ｇｇビタミンＣ２００ｑ １α−ヒドロキシビタミンＤ３　　０．２〜１μびビタ
ミンＥ　　　　　　　　　　　　１５１０パントテン酸
カルシウム　　　　　２０１１１９ニコチンアミド　　
　　　　　　１００ｑこの錠剤は場合によりまた１ｑの
弗素を生理学的に許容しろる弗化物塩として、そして／
または次の元素すなわち 銅　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
２ｇｇ沃素　　　　　　０．１５ａＣＪ 鉄　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
２ηマグネシウム　　　　　　　　　　６５ｊ１９マン
ガン　　　　　　　　　　　　１ｇｇ亜鉛　　　　　　
１．５４ を包含するミネラルコンプレックスを生理学的に許容し
うる塩の形で含有していてもよい。薬１は１日１錠であ
る。

ｄ）　デカ−ビタミン製剤（幼時および小児用）次の成
分を含有する錠剤を慣用の技術により製造する。

ビタミンＡ　　　　　　　　　　　５Ｇ００ｕｓｐ単位
ビタミンＢ１　　　　　　　　　　５ηビタミンｓ　２
　　　　　　　　　　５　ｑビタミンＢ６　　　　　　
　　　　２Ｉｔ９゛ビタミンＢ１２　　　　　　　　　
　　１０Ａｔ９ビタミンＣ１００Ｍｇ １α−ヒドロキシビタミンＤ３　　０．２〜１μＧパン
トテン酸カルシウム　　　　　３ηニコチンアミド　　
　　　　　　　３０ｑこの錠剤は場合により生理学的に
許容しうる弗化物塩または前記（Ｃ）に列記した唖のミ
ネラルコンプレックスを含有していてもよい、、Ｎｒｌ
ｉは１日１錠である。

ｅ）　家禽用餌料組成物 １α−ヒドロキシビタミンＤ３の４０１１１Ｃ（ｌをエ
タノール（１００−５００ｔｎｉ　）中に溶解しそして
得られる溶液を２幻の粉砕した石灰石でスラリーとする
。

次いで、スラリーを撹拌しつつエタノールを減圧下で除
去し、得られるビタミン含有固状物を家禽。

用餌料に餌料Ｋｆｌ当り２０７の割合で添加する。

ｆ）　乳牛、豚・での他の家畜用強化飼料補給剤１α−
ヒドロキシビタミンＤ３の５０μ９をエタノール５０〇
−中に溶解させ、得られた溶液を粉末化ドＯ’？イト（
Ｄｏｌｏｍｉｔｅ）石灰石５００９でスラリー化する。

次に前記スラリーを減圧下撹拌しながらエタノールを除
去し、得られるビタミン含有固形物を標準粒状鉱物性補
給剤（４５，５Ｋｇ）　　１００吏すと混合する。

例　　１０ ａ）　　１α、２α−エポキシ−２５−ヒドロキシコレ
スタ４．６−ジエン−３−オン 例４（ａ）からのトリエン（５，４９）をエタノール（
＞ＳＯ−＞中で５０％過酸化水素（５５＋ｊりおよび１
０％水性ＫＯＨ（１ｍ）で処理し、そしてこの溶液を５
℃に１６時間保った（反応は完了しない）。この溶液を
更に５０％過酸化水素（５ｍ）および１０％ＫＯＨ（１
ｍ＞で処理しそして室温で７時間ｙｔ拌した〔反応はＷ
Ｂクロマトグラフィー（ｔｌ）により追跡した）。この
溶液を水で希釈し、その生成物を集めそして水性エタノ
ールから再結晶すると、標記化合物の無色針状晶（４，
１ｇ、７３％）　　ｍ、ｐ、１６０〜１６２°が得られ
た。

ｂ）　　１α、２５−ジヒドＯ゛キシコレステＯ−ルリ
チウム金属（０，６５９＞を液体アンモニア（１００ｄ
）に溶解させそしてこれに精製テトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）（８０ｄ）を加えた。ＴＨＦ（２０ｄ）中の前記
（ａ）のエポキシジェノン（１，２４ｇ、３ミリモル）
および固体状Ｎ８４　Ｃ１（９ｇ）を徐々に（５〜１０
分）そして同時にこの撹拌リチウム溶液に加えた。この
混合物を青色が涜失するまで（５〜１０分）撹拌し、次
いで追加のリチウム金属柱（０，１Ｆ）を加えて、この
反応を確実に完結さ往た。溶液が再び無色となったらそ
のアンモニアを蒸発せしめ、そして残存する混合物を水
で希釈し、そしてクロロホルムで抽出した。クロロホル
ムを蒸発させると無色ゴム状物質が得られた。これをア
ルミナ（活性度ＩＶ、５０９）上でクロマトグラフィー
にかけた（化合物は１０９のアルミナ■に吸着させてカ
ラム上に導入した）。ベンゼン−酢酸エチル（３：２）
で溶出すると、より極性の低い不純物、次いで標記化合
物が無色固体（０，７６ｇ　、６０％）として得られた
（初期および終期の分画に溶出されてくる小口の不純な
標記化合物は回収されなかったから、収率は実際には６
０％以上である）。

アセトン−アセトニトリルから再結晶すると、半アセト
ン和物として標記化合物の無色針状晶（０，７１！Ｊ）
が得られた。結晶アセトンは６１．９７のＮＭＲ（溶媒
ピリジン）および１７１０は−１のＩＲに＝められた。

このアセトンは強く結合しており、２日間８Ｇ’　／　
Ｏ１２ａｍで加熱した後に初めて完全に除去された。こ
の物質の融点は加熱速度により変動した。１６０℃以上
で徐々に加熱すると、それは１１１〜１１３°で溶融し
、次いで徐々にしかし完全に再固化しく温度は２分間１
７３°付近に保たれた）、そして１７１〜１１９°で再
溶融した。

〔α）、−３５°　（ＣＨＣｊ　３　）　、実測値Ｃ７
７、４Ｂ、８１０．９８　、計算値（Ｃ２７Ｈ４６０３
）　Ｃ７７，４６、）１１１．０Ｂ、ν　　（ヌジョー
ル）　３４００．１０５０α−１、ａＸ δ（ＣＤＣＪＩコ）　　５．６０　　（１プロトン、せ
まいマルチプレット、Ｈ６）、δ３゜８６　（２プロト
ン、１個のせまいそして１ｇＡのブロードなマルチブレ
ット、ＨｌおよびＨ３）、６１．２０　　（強いシング
レット、Ｃ２６およびＣ２７メチル）、６１．０２およ
び０．８７　　（シングレット、ＣおよびＣ１８メチル
）。すべての試薬を２倍にして２．３ｇのエポキサイド
（ＩＶ）を還元すると、１．３２９のトリオール（Ｖ）
が得られた。

Ｃ）　１α、２５−ジヒドロキシコレステロール−３−
ベンゾエート ピリジン（０，８ｍり中前記（ｂ）からのトリオール（
８０Ｍｇ）の溶液に無水安息香酸（０，６５９＞を加え
、そしてそのＷＪ液をｖ瀉に保った。数日後にはこの反
応混合物は主成分のモノベンゾエート、小量のジベンゾ
エートおよび痕跡１の出発トリオールより構成されてい
た。プレパラティプｉ’ｔＷＰ！クロマトグラフィー（
シリカゲル、３％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｊａ）によりこの混
合物を分離すると標記モノベンゾエート（６４１Ｉｌ！
Ｆ）が無色結晶性固体として得られた。エタノールから
再結晶すると無色プリズム品（５５ａｙ）　ｍ、ｐ、　
２１２へ・２１６°が得られたく再結晶を更に行なって
も変化せず）。

（α）Ｄ−２０°　（ＣＨＣｊｌコ）。実測直Ｃ７７，
８７、Ｈ９，４２、計算値（Ｃ３４Ｈ５ｏ０４）Ｃ１８
，１２、Ｈ９，６４゜ν　　（ヌジョール）　３５５０
．１７００ｍ−’。

ａＸ δ（ＣＤＣＪ　３）８．３〜７．４（５１Ｏトン、マル
チブレット、芳香族プロトン）、δ５．７０（１ブＯト
ン、せまいマルチブレット、Ｈ６）、６５．３（１プロ
トン、ブロードマルチプレット、１」３）、６３．９５
（１プロトン、せまいマルチブレット、Ｈｌ）、δ１．
２１　、　１．０７　、　０．６８　　（シン／ｌ、ｚ
ット、それぞれＣ２６〜２□、Ｃ１８メチル）。

このトリオールの１．３−ジベンゾエート（１０ｑ）も
またプレパラティブ薄層クロマトグラフィーによって得
られた。そのＮＭＲスペクトルは６８．３〜７．３の間
に芳香族プロトンを示した。Ｈ８は５．１のせまいマル
チブレットであり、モしてＨｌとＨ３は１個のせまいそ
して１１１＆ｌはブロードなマルチブレットを６５．４
に生じた。Ｃ２６，Ｃ２７およびＣ１゜メチルはδ　１
，２にシングレットを、そしてＣ１８メチルはδ０．６
１にシングレットを示した。

ｄ）　モノベンゾエートの加水分解 前記（Ｃ）からのモノベンゾエート（１０ｇ１ｇ）を沸
騰エタノール（５ＩＩｌ）中に溶解させ、その溶液を冷
却し、水（数滴）中のＫＯＨ（１００ａｙ）ｔ’処理シ
、そして室温に一晩放置した。次いでそれを酢酸で中和
し、溶媒を減圧下に除去しそしてその残渣をクロロホル
ムで抽出しそして水洗した。クロＯホルムを蒸発させる
と、固体を生成した。これをアセトン−アセトニトリル
から再結晶するとトリ′オールの無色針状晶ｒａ、　ｐ
、　１７１〜１１３°および１１７〜１７９°を与えた
。これは前記のものと同一であった。

ｅ）　１α、２５−ジヒドロキシコレステ０−ルトリス
ートリメチルシリルエーテル ピリジン（０，２ｍ）中前記（ｂ）からのトリオール（
２ＩＩＩ９）の溶液をＴＢＴ（０，２ｍりで室温で１時
間処理することによって標記のトリストリメチルシリル
エーテルを製造した。７８丁はトリメチルシリルイミダ
ゾール＋トリメチルシリルアセトアミド＋トリメチルク
ロロシラン（３：３：２）である。２１２°における３
％ＱＦＩカラム上におけるｔ髪Ｃ分析は５６６分の保持
時間を有する単一ピークを示した。

ｆ）　　１α、２５−ジヒドロキシコレステロールトリ
アセテート ピリジン（０，５ｍ）および無水酢酸（８ｍ）中前記（
ｂ）からのトリオール（０，５９）を１．５時間加熱連
流した。この溶液を冷却し、氷水中に注ぎそして撹拌し
て無水物を分解した。通常のようにして酢酸エチルで抽
出することにより後処理すると褐色の油が得られ、これ
をアルミナ（活性度■、２５３）上でクロマトグラフィ
ーにかけた。ヘキサン−ベンゼン（７：３）で溶出する
と痕跡ａの極性のない物質が得られた。ベンゼン−ヘキ
サン（１：１）は非常に可溶性の無色の油として標記化
合物（０，５８９）を生成した。この物質はシリカゲル
、アルミナ、シリカゲル、アルミナ、シリカゲル−硝酸
銀の℃吏Ｃ上で均質であった。ν　　（フイａＸ ルム）　１７３００１−’、δ（ＣＤＣＪＩ　３　）　
　５．５０　（１７Ｏトン、せまいマルチブレット、Ｈ
６）、６５．２〜４．６＜２プロトン、１個のブロード
なそして１個のせまいマルチブレット、６５．０３のせ
まいマルチブレットとしてのＨｌおよびＨ３ならびにＨ
ｌ）、６２．０Ｇ　、　　１．９８　：　　１．９１　
　＜シングレット、アセテート）、６１．４Ｇ　、　　
１．０５　、　０．６７（シングレット、それぞれＣ２
６〜Ｃ２□、Ｃ１，。

Ｃ１８のメチル）。

Ｑ）　　１α、３β、２５−トリアセトキシ−コレスタ
−５，７−ジエン 前記（ｆ）からの前記エン−トリアセテート（ｏ、ｓａ
　ｇ　）をヘキサン（１０ｍ）中でジブロモジメチルヒ
ダントイン（１７０ａｇ、　　１．１当量）で処理した
。

この混合物を１５分間遠流下に加熱し、冷却し、枦通し
そして溶媒を蒸発させると淡褐色油が得られた。キシレ
ン（５ｍ）中のこのものをキシレン（５ｍ）中のトリメ
チルホスファイト（０，６ｍ）の３１流溶液に加えた。

この溶液を１．５時間速流加熱しそして減圧（油ポンプ
）下に溶媒を蒸発させた。

２％ＡＯＮＯ３−シリカゲルを充填した３０インチカラ
ム上でのクロマトグラフィーによってこの混合物を分割
しようという試みは、いずれの純粋の５．７−ジエンを
与えることにも失敗した（吸着媒対混合物の比２５０：
１）。シリカゲル−Ａｏ　ＮＯｓ上のプレパラティブｔ
ａｌｃ（１０枚の２００°×２００×１ｍプレート、各
プレートは市飯プレートをアセトニトリル中の２％ＡＯ
ＮＯ３溶液に浸しそして１５Ｇ下でゆっくり１．５時間
風乾させることにより製造された）は、０．４％ＭｅＯ
Ｈ−ＣＨＣＪ１３中で２回プレートを展開することによ
ってＵＶ下に視認できるより極性のバンドとして標記５
．７−ジエン（１７５ｊ１９．３０％）を生成した。水
性メタノールから結晶化させると更に再結晶しても変化
しないｍ、　ｐ、　９６〜１０１°の微細な無色針状晶
を与えた。〔α〕。−２４°　（ＣＨＣｊｌ　３　）。

実測値Ｃ７２，８４、Ｈ９，１６、計痺１ｉ１！　（Ｃ
３３Ｈ５ｏＣ６’）Ｃ７３，０３、Ｈ９，２９、ν　　
（ヌジョール）１７３５醜ａｘ α−１（２７２および２９２Ｍにおいて）、吸収増加の
ファクター約１．９゜ その粗製のプレビタミンを７５°に２時間脱酸素化した
イソオクタン（２０ｍ　）中で加熱した。この間２６０
〜２６５Ｍの吸収は２０〜２５％増加した（ビタミンへ
の異性化）。この点においてはこの混合物はまだｔｉｃ
上では本質的に均質であり、そして２７４、　２８５お
よび２９８ｎａの紫外吸収ピークはまだ残っていた。

減圧下にこのイソオクタンを除去し、そして得られる淡
褐色油をｌ１ｆｉ化５％メタノール性ＫＯＨ（１０−）
中でＶ温において１６時間加水分解に付した。この混合
物を水で希釈し酢ＩＩｉエチルで抽出することにより後
処理すると、褐色の油が得られた。この混合物を８枚の
２００Ｘ　２００Ｘ　１　ｍシリカゲルプレート上で分
割する試み（６％ＭｅＯＨ−ＣＨＣＪ３で２回展開）は
それぞれ約０．２．　０．４および０．６のＲ７を有す
る３個の主分画を大約２：２：１の比で生成した。最も
極性のバンド（２個のバンドにほぼ分離されていた）は
プレビタミンと標記ビタミンの混合物を含有しており、
最大値２６３層および最小ｆｉ１２２７Ｍの単一な明確
な紫外吸収を示した。

中間の分画は２７３．　２８５および２９８ＭにＵＶ最
大値を有していたが、これはまた２２０〜２６０　を線
域にかなりの吸収をも示した。これはいくらかの部分ア
セチル化ビタミンおよびプレビタミンを含有しているか
もしれない。この分画のＩＲは１７２０および１７４Ｇ
、−１に弱いカルボニルを示した。前記のようにして更
に加水分解すると更に２Ｉ１ｇの標記ビタミンを生成し
た。

最も極性の弱い分画は２７５．　２８６および２９９Ｎ
１１にＵｖビークを示しそして２２０〜２Ｂ０７１１１
域には実際上吸収を示さず、従ってこれは所望のビタミ
ンまたはプレビタミンは全く含有していない。

このビタミン−プレビタミン混合物（前記分画工）を１
０１１１の２００ｘ　２００Ｘ　１　ｍシリカゲルプレ
ート上で５％Ｍｅ　０Ｈ−ＣＨＣｊ　ｓで２回展開して
再度クロマトグラフィー処理した。これは約１ｍ離れた
二つの細いバンドを与えた。注意して単離しそして８％
ＭｅＯＨ−エーテルで抽出し次いで水洗し、乾燥させそ
して蒸発させると、ｉｌＡｌ上記ミン（１２，５ｑ、　
１８％変換率）　（より非極性のバンド）が無色ゴム状
物質として得られた。それを最小量のエーテルに溶解さ
けそしてペンタンで希釈して濁りの生成を開始させそし
て冷蔵することによって結晶化を行なうと油を生じた。

水性メタノールは同一の１＆終結果を与えた。

エーテル溶液をペンタンで泥状化することによって標記
ビタミンは無色粉末として得られた。これはＩｌ、　ｐ
、　８４〜８８″および〔α３口＋２９゜（ＣＨＣＪ　
３　）を有していた。実測１ｉ１　Ｇ　７７、８４、）
−１１０，５３、計算値（Ｃ２□Ｈ４４０３）　０７Ｆ
、８３、Ｈｌｏ、６５　。λ　　　２［５４（１Ｂ。０
００）　、λ　−２２８，５／ｌｌ１ａＸ　　　　　　
　　　　　　　　　　　■Ｉｎ（１０，１００）。ν　
　（ＣＨＣＪ！　３　）３６５０（シャーａＸ ブ）　、３５０Ｇ　（ブロード＞　１６００〜１６５０
α−１゜ＮＭＲ（Ｄ’ａアセトン中）　　６．２０　　
（２ブＯトン、ＡＳカルチット、Ｊ−１１，５Ｈｚ　、
　ＨｅおよびＨｙ　）、５゜３０および４．８５（１プ
ロトン、それぞれせまいマルチブレット、２Ｈ１，）、
１．１３および０．５７　　（シャープなシングレット
、それぞれＣ２６〜２７およびＣ１８メチル）。マスス
ペクトルは４１６にＭ＋、次いでＨ２０およびＣＨ３に
よるピーク、３ｘ（３９８，３８３，３８０，３６５，
３６２，３ａ７）および１ｍ／８２８７　　（Ｃおよび
Ｃ２−の開裂による側鎖の損失）およびＩｌ／ｅ　１５
２　　（ＣｙおよびＣ８間の開裂）におけるフラグメン
トを示した。

クロロホルム中でＩＲを測定している間に標記ビタミン
が結晶化を開始することが認められた。

従ってそれを最小量のりＯＯホルムに溶解させ、そして
数分後にそれはほとんど定ｍ的に無色プリズム品として
沈澱した。ｍ、　ｐ、　１０６〜１１２°。実測値Ｃ６
２，１９、Ｈ８，４Ｂ　、計口値（Ｃ２７Ｈ４４０３・
ＣＨＣｊ　３　）　Ｃ６２，７４、Ｈ８，４６。λｍａ
ｘ　２６４（１８，Ｇｏｏ）　、λ　、２２８．５ｎａ
＋　（９９００）１１ｎ （Ｃ２７Ｈ４４０３”　ＣＨＣＪ　３　ｋ対しｒＨｉｉ
）。

マススペクトルはＭ　”　　４１６．３２９１にＭ＋を
示しく計篩直（Ｃ２，Ｈ４４０３’）　　４．１６．３
２９０　）　、そしてｍ／ｅ　８３／８５のパターンは
結晶ＣＨ（Ｊ３に帰属される。

前記プレバラティブプレートからのより極性のバンドは
プレビタミン（５，５ＩＩ！ｇ、８％変換率）λＩｌａ
、　２６０　ｎｒｓを与えた。これは大約２５０ｒｕＲ
にこぶを示した。追加】のビタミンがプレビタミンをイ
ソオクタン中で加熱することにより得ることができた。

例　　１１ １α、３β−ジアセトキシコレスタ−５，７−ジニン ジメチルジブロモヒダントイン（０，２ｇ）を含有する
ヘキサン（１０ｄ）中１αＯＨコレステロールジアセテ
ート（０，２５９＞を１５分間遠流下に加熱し、冷却し
、清適しモして炉液を濃縮すると淡黄白油が得られた。

これをキシレン（４−）に溶解させ、そして還流下に保
持したキシレン（５ｍ）中トリメチルホスファイト（６
ｄ）の溶液に滴下添加した。アルゴン下に１．５時間加
熱をつづけた。この混合物を減圧下に濃縮しそしてその
生成物を硝酸銀で含浸したシリカゲルプレート上で分離
した。

メタノールから結晶化させると１３０ａ９　（３４％）
、１、Ｅｌ、１１８〜１１９°、〔α）Ｄ（ＣＨＣｊ３
）−３１＠が得られた。実測値Ｃ７６，７５、Ｈ９，９
９、計算１ａ　（Ｃ３１Ｈ４ｇ０４）　Ｃ７６，８１、
Ｈ９，９８゜λ　　（エーテル＞　２６２（８，３００
）、　２７１（１１，８００）　。

ｍａ× ２８２（１２，７００）、２９４Ｍ（７，５００）　、
　ＮＭＲ４，９７（せまいマルチブレット、Ｈｌ）、４
．６〜５．２（ブロード、マルチプレット、Ｈ３）、５
．２〜５．７５　　（更にカップリングした二重ダブレ
ット、Ｈ６およびＨｙ）、２．０２および２．０７　　
（シングレット、アセテート）。

明ＩＢ書記載のジエンジオールの直接アセチル化は同一
の物理的特性を有するジアセテートを与えた。

以下に本発明の要旨ならびに実施の態様の具体例を列記
するがこれらはいずれも本発明の範囲中に包含されるも
のである。

１、　１α−ヒドロキシ−２５−Ｈ−プレビタミンＤま
たはそのアシレートを加熱により異性化させて所望のビ
タミンＤ化合物を生成させることよりなる、１α−ヒド
ロキシ−２５−Ｈ−ビタミンＤまたはそのアシレートの
製造方法。

２、　プレビタミンＤが１α−ヒト０キシ−２５−日−
プレビタミンＤ３またはそのアシレートである、前記第
１項記載の方法 ３、　プレビタミンＤが１α−ヒドロキシ−２５−ヒト
０キシ−プレビタミンＤ３１α、３β−ジアセテートで
ある、前記第２項記載の方法。

４、　異性化がアルコールまたは炭化水素溶媒中　　　
□で加熱することによって行なわれる、前記第１〜３項
のいずれかに記載の方法。

５、　シス−１α−ヒドロキシ−２５−Ｈ−ビタミンＤ
を沃素で処理して相当するトランス異性体への異性化を
行なわせる、前記第１項記載の方法。

６、１α−ヒトＯキシー２５−Ｈ−プレビタミンＤが相
当する１α、３β−ジヒドロキシコレスタ−５，７−ジ
エンまたはそのアシレートの照射により製造される、前
記いずれかの項に記載の方法。

７、　照射がエーテル溶媒中で行なわれる、前記第６項
記載の方法。

８、１α−ヒトＯキシー２５−Ｈ−プレビタミンＤを更
に照射するかまたは沃素処理してそれによって相当する
１α−ヒトＯキシー２５−Ｈ−タキステロール誘導体を
得る、前記第６項記載の方法。

９、１α−ヒドロキシ−２５−Ｈ−タキステロール誘導
体を還元に付して相当する１α−ヒドロキシ−９，１０
−ジヒドロタキステロール誘導体を生成させる前記第８
項記載の方法。

１０、還元が液体アンモニア中でリチウムまたはナトリ
ウムを使用することにより行なわれる、前記第９項記載
の方法。

１１．１α、３β−ジヒドロキシコレスタ−５，フージ
エンまたはそのアシレートが相当する１α、３β−ジヒ
ドロキシコレスタ−５−エンの脱水素化により製造され
る、前記いずれかの項に記載の方法。

１２、　　脱水素化がＱ素化およびそれにつづくその臭
素化生成物の脱臭化水素化により行なわれる、前記第１
１項記載の方法。

１３、　　脱水素化が１α、３β−ジヒドロキシコレス
タ−５−エンまたはそのアシレートを相当する１α、３
β−ジヒドロキシコレスタ−５−エンー７−オンまたは
そのアシレートに酸化し、次いでこれをスルホニルヒド
ラジンと反応させて相当する７−スルホニルヒドラゾン
を生成させ、次いでこれを還元して所望の５．１−ジエ
ンを生成させることにより行なわれる、前記第１１項記
載の方法。

１４、　　相当する１α−ヒドロキシ−または１α。

２α−エポキシ−ステ０イド−４，６−ジエン−３−オ
ンまたは容易に除去可能な６位２換基を有する１α−ヒ
ドロキシ−または１α。

２α−エポキシ−ステロイド−４−エンまたはその１α
−保護ヒドロキシル誘導体をプロトン源存在下において
アンモニアまたは液体アミン中のアルカリ金属またはア
ルカリ土類金属による還元に付する、１α、３β−ジヒ
ドロキシステロイド−５−エンまたはその１α−保護ヒ
ドロキシル誘導体の製造方法。

１５、　　金属がリチウム、ナトリウム、カリウムまた
はカルシウムである、前記第１４項記載の方法。

１６、　　液体アミンが第１級、第２級または第３級ア
ルキルアミンまたは低級アルキレンジアミンまたは飽和
複素環式アミンである、前記第１４項または第１５項記
載の方法。

１７、　　ブＯトン源がアンモニウムまたはアミン塩ま
たはアルコールである、前記第１４〜１６項のいずれか
に記載の方法。

１８、　　還元が不活性有機溶媒の存在下に行なわれる
、前記第１４〜１７項のいずれかに記載の方法。

１９、　　出発物質が１α−シリルオキシ誘導体である
、前記第１４〜１８項のいずれかに記載の方法。

２０．６位における容易に除去可能な基がハロゲン原子
または炭化水素スルホネート基である、前記第１４〜１
９項のいずれかに記載の方法。

２１、　　目的生成物が１α−および／または３β−位
に遊離ヒドロキシル基を有している場合に、そのような
ヒドロキシル基がアシルオキシ基に変換される、前記第
１４〜２０項のいずれかに記載の方法。

２２、　　前記ステロイドがコレステンである、前記第
１４〜２１項のいずれかに記載の方法。

２３、　　前記コレステンが１７位側鎖に１個またはそ
れ以上のヒドロキシル基またはアルキル基を有している
かまたは２２位に二重結合を有している、前記第２２項
記載の方法。

２４、　　コレステンの１１位におけるＣ８鎖が無置換
であるかまたは２５−ヒドロキシル基を有している、前
記第２３項記載の方法。

２５、　　出発物質として使用される１α−ヒドロキシ
ステロイドが相当する１α、２α−エポキシステロイド
の還元により製造される、前記第１４〜２４項のいずれ
かに記載の方法。

２６、　　還元が亜鉛／酸還元剤により行なわれる、前
記第２５項記載の方法。

２７．１α、２α−エポキシステロイドが相当する１、
２−デヒドロステロイドと過酸化物との反応により製造
される、前記第２５項または第２６項記載の方法。

２８、　　過酸化物が塩基の存在下における過酸化水素
である、前記第２１項記載の方法。

２９、　　１．２−デヒドロステロイドが相当する３−
ヒドロキシステロイド−５−エンの酸化により製造され
る、前記第２７項または第２８項記載の方法。

３０、　　＠化がジクロロジシアノキノンを使って行な
われる、前記第２９項記載の方法。

３１．１α−ヒドロキシビタミンＤおよびそのアシレー
ト。

３２．１α−ヒドロキシビタミンＤ３゜３３、　　結晶
形態の１α−ヒドロキシビタミンＤ３゜３４、　　異性
体不純物混入のない１α−ヒドロキシビタミンＤ３゜ ３５、　　エーテル−ペンタンから再結品した場合に４
秒当り１℃の加熱速度において１３２〜１３３℃の融点
を有しそして１．８７のλ２６４５Ｕ１１／λ２２９層
比を有している、１α−ヒドロキシビタミンＤ３゜ ３５°、　１α−ヒト０キシ−５，６−ドランスービタ
ミンＤ３゜ ３６．１α−ヒドロキシ−９，１０−ジヒドロタキステ
ロール。

３７、　１．２５−ジヒドロキシコレステロール。

３８．１α、３β−ジヒドロキシ−２５−Ｈ−コレスタ
−５，７−ジエンおよびそのエーテルおよびアシレート
。

３９．１α、３β−ジヒドロキシーコレスター５．７−
ジエンおよびそのジアセテート。

４Ｑ、　　１．２５−ジヒドＯキシビタミンＤコクロロ
ホルム溶媒和物を含めて結晶形態の１α。

２５−ジヒドロキシビタミンＤ３゜ ４１．１−ヒドロキシ−２５−Ｈ−ビタミンＤ化合物お
よσ１α−とドロキシ−２５−Ｈ−９，１０−ジヒドロ
タキステロールよりなる群から選ばれた活性成分の有効
！ｆｆｌを含有しているビタミン含有組成物。

４２、　　経口投与用の前記第４１項記載の組成物。

４３、　　活性成分が１α−ヒドロキシビタミンＤ３で
ある、前記第４１項記載の組成物。

４４．０．１〜ｉ、ｏμ９の１α−ヒドロキシビタミン
Ｄ化合物を含有しておりそして必須微速元素およびビタ
ミンから選ばれたその他の活性区分を更に含有している
、前記第４１〜４６項のいずれかに記載の組成物。

４５．１α−ヒドロキシビタミンＤ５をα２〜２０μｇ
含有している薬量単位の形態の前記第４１〜４３項のい
ずれかに記載の組成物。

４６．１α−ヒドロキシビタミンＤ３を０．５〜５μを
含有している薬量単位の形態の前記第４５項記載の組成
物。

４１　　更に生理学的に１効な形態のカルシウムおよび
燐をも含有している、前記第４１〜４６項のいずれかに
記載の組成物。

４ａ　　人または動物個体に有効薬ｌの１α−ヒドロキ
シ−２５−水素−ビタミンＤまたは１α−ヒドロキシ−
２５−水素−９，１０−ジヒドロタキステロールを投与
することによる、ビタミンＤ欠乏性疾患および関連疾病
を処置または防止する方法。

４９、　　　八個体に１日当り０．１〜１．０μ７の１
α−ヒドロキシ−ビタミンＤ５を投与することによる、
くる病の処置および防止方法。

５０、　　八個体に１日当り０．１〜２０μｓの１α−
ヒドロキシビタミンＤ３を投与することによる、ビタミ
ンＤ抵抗性くる病の処置または防止方法。

５１、　　経口的に八個体に０．２〜２０μ９の１α−
ヒドロキシビタミンＤを投与することによる、ビタミン
Ｄ抵抗性低カルシウム血症および／または骨疾患の処置
方法。

５２、　　八個体に１〜５μ３の１α−ヒドロキシビタ
ミンＤ３を経口的に投与することによる、ビタミンＤ抵
抗性低カルシウム血症および／または骨疾患の′処置方
法。

５３、　　低カルシウム血症が上皮小体灘能低下症、手
術後低カルシウム血症、腎性骨巽栄養症、肝硬変または
脂肪便症である、前記第５１または５２項記載の方法。

５４、　　八個体に１α−ヒドロキシビタミンＤ３の有
効１日薬１を投与することによる、骨多孔症の処置方法
。

５５、　　前記１日薬石が０．２〜２０μ９の１α−ヒ
ドロキシビタミンＤ３である、前記第５４項記載の方法
。

５６．１α−ヒドロキシビタミンＤ３が出産前に動物に
投与される、出産時または出産間近な家畜動物における
低カルシウム血症の防止方法。

５７．１α−ヒドロキシビタミンＤ３が低カルシウム血
症の前歴を有していない家畜動物に投与される、前記第
５６項記載の方法。

５８．１α−とドロキシビタミンＤ３の有効薬量を家禽
に投与することによりなる家禽による軟質殻卵の形成を
防止する方法。

５つ、　　餌料のにｇ当り０．２〜１２マイクログラム
の１α−ヒドロキシビタミンＤ３を含有する家畜用飼料
。

６Ｇ、　　リットル当り０．１〜０．５マイクログラム
の含量の１α−ヒドロキシビタミンＤ３で強化されたミ
ルク。

トリー・インコーホレイテッド 外１名

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １α−ヒドロキシビタミンＤ＿３と鉱物性補助剤とを含
   有し、１α−ヒドロキシビタミンＤ＿３の含量が飼料１
   ｋｇ当り０．２μｇ乃至８．０μｇの範囲であることを
   特徴とする家畜または家禽用飼料組成物。