JPS6346045B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は液体状1α−ヒドロキシビタミンＤ組
成物の製造法に関する。 25−ヒドロキシ基をも有している1α−ヒドロ
キシビタミンＤ誘導体は、治療においてそれらを
かなり有用ならしめる有利な生化学的性質を有し
ていることが知られている。すなわちそれらは相
当する1α−無置換化合物よりもより速効性であ
り且つ系からより迅速に除去され、そしてその結
果徐々にしか系から除去されない通常のビタミン
Ｄ化合物よりもビタミン毒性を誘発する可能性が
より小となる。更に、このヒドロキシル化された
誘導体は、通常のビタミン処置に応答しない一見
ビタミンＤ欠乏症の症状を緩和するのにも往々に
して有効である。 そこで、本発明者は特定の新規化合物すなわち
1α−ヒドロキシ−25−Ｈ−ビタミンＤ誘導体、
特に1α−ヒドロキシビタミンD₂および1α−ヒド
ロキシビタミンD₃ならびに相当する1α−ヒドロ
キシ−９，10−ジヒドロタキステロールが特に有
用な活性を有することを見出した。これらの化合
物は、ビタミンD₂およびビタミンD₃よりもビタ
ミン活性の点でよりすぐれているだけでなく、更
に既知の1α，25−ジヒドロキシビタミンＤ化合
物よりもそのビタミン活性においてすぐれてい
る。すなわち、例えば1α−ヒドロキシ−25−Ｈ
化合物は骨代謝に関してははるかに一層活性な効
果を示す。ビタミンD₃系列における試験は、1α
−ヒドロキシ−25水素ビタミンD₃が非置換ビタ
ミンD₃よりも10〜50倍活性であり、他方1α，25
−ジヒドロキシビタミンD₃は非置換ビタミンよ
りもわずか２〜５倍だけ活性であるということを
示している。これらの結果は、25−ヒドロキシ基
が代謝に包含されており、そしてそれ故活性促進
性のものであるべきであるという以前の提案から
みて、特に予期せざるものである。これらの新規
の1α−ヒドロキシ−25−Ｈ−ビタミンＤ化合物
はまた迅速作用性であり、そしてその生物的活性
は速やかに終結され、その結果これまで遭遇され
てきたビタミン毒性の問題は実質的にそれらの使
用によつて回避されることになる。 本発明者等は、驚くべきことに、1α−ヒドロ
キシビタミンＤ化合物および1α−ヒドロキシ−
９，10−ジヒドロタキステロールが経口投与にお
いて有意な活性を示すこともまた発見した。1α
−ヒドロキシビタミンD₃はこの点に関して顕著
である。これは、1α，25−ジヒドロキシビタミ
ンD₃に関するこれまでの開示からみれば、全く
予期せざることである。 これまでの開示は、このジヒドロキシビタミン
の経口的投薬が非常に低い活性（例えば抗くる病
活性測定により判定した場合）を有し、そしてジ
ヒドロキシビタミンの非経腸投与が有効な治療効
果を達成するためには必要であるということを示
している。他の点における化合物の生物学的活性
の性質の類似性からみて、1α−ヒドロキシビタ
ミンＤ化合物は相当するジヒドロキシビタミンと
同様な一般的挙動を示すことが一般に期待され
る。 しかしながら、上皮小体切除／甲状腺切除ラツ
ト（これらは80〜100ｇ重量の雄チヤールズ・リ
バー系ラツトであり、各試験群は６匹のラツトに
より構成されていた）に対する血清カルシウムお
よび燐水準に対する経口投与した1α−ヒドロキ
シビタミンD₃と1α，25−ジヒドロキシビタミン
D₃（0.1μｇ／Kg、胃内挿管法）の効果を示してい
る次の表は、未処理対照に比しての血清カルシウ
ム水準の上昇により示されるように、1α−ヒド
ロキシビタミンD₃が経口投与ですぐれた活性を
示すこと、一方、経口投与された1α，25−ジヒ
ドロキシビタミンD₃は比較的不活性であつて、
対照に比べた場合血清カルシウム水準に有意の変
化を与えないということを示している。この表は
また1α−ヒドロキシビタミンD₃により誘発され
る代謝変化は比較的短期持続のものであり、この
1α−ヒドロキシビタミンD₃処理ラツト中の血清
カルシウム濃度はビタミン投与後24時間以内で対
照ラツトのそれに非常に近づくということを示し
ている。このことは、1α−ヒドロキシビタミン
D₃が系から速やかに除去され、従つて望ましく
ないビタミン毒性副作用を示す可能性がないとい
うことを実証している。

【表】 1α−ヒドロキシビタミンD₃の経口的活性およ
びそれによる投与の容易さは、この化合物を広範
な用途にわたつて非常に重要な治療的価値あるも
のとしており、そして既知の非経腸的投与可能な
1α，25−ジヒドロキシビタミンＤ誘導体に比し
てこの化合物の用途をかなり強化する。 上記化合物等は、液体状の組成物として経口投
与可能であり、特に食用油に上記化合物等を溶解
せしめた組成物が、安定性等において好ましい。 従つて本発明によれば、1α−ヒドロキシビタ
ミンＤ化合物または1α−ヒドロキシ−９，10−
ジヒドロタキステロールを食用油に溶解せしめる
ことを特徴とする液体状1α−ヒドロキシビタミ
ンＤ組成物の製造法が提供される。 1α−ヒドロキシビタミンＤ化合物は、下記式
〔１〕 〔式中R⁶およびR⁷はそれぞれ水素原子またはヒ
ドロキシル基を表わすかまたは一緒になつて炭素
−炭素二重結合またはエポキシ基を形成してお
り、R⁸およびR¹⁰は同じかまたは異なつておりそ
してそれぞれ水素原子またはヒドロキシル基を表
わし、そしてR⁹は水素原子またはメチルまたは
エチル基を表わす〕 で表わされる化合物が好ましい対象である。1α
−ヒドロキシ−９，10−ジヒドロタキステロール
は下記式〔〕 〔式中R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰は式〔１〕に対し
て定義したとおりである〕 で表わされる化合物を好ましい対象とする。 これらのなかでも、特に1α−ヒドロキシD₃が
好ましい。 食用油としては、例えば落花生油、アーモンド
油、分画ココナツツ油などの植物油；ポリソルベ
ート80などの油状エステル；魚肝油などがある。 本発明の組成物は保存料例えばメチルまたはプ
ロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビ
ン酸を含有しうる。 前記化合物の保存寿命を増大するために、本発
明の組成物中に抗酸化剤例えばアスコルビン酸、
ブチル化ヒドロキシアニソールまたはヒドロキノ
ンを混入することが有利であろう。 本発明の組成物は、他の治療上有効な成分例え
ばカルシウム塩（例えば乳酸塩、乳酸のナトリウ
ム塩、燐酸塩、グルコン酸塩または次亜燐酸塩）
および／またはその他の本質的な微量元素例えば
マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛および沃
素の塩類および／または他のビタミン例えばビタ
ミンＡ、ビタミンB₁、ビタミンB₂、ニコチンア
ミド、パントテン酸またはその塩例えばカルシウ
ム塩、ビタミンB₆、ビタミンB₁₂葉酸、ビタミン
ＣおよびビタミンＥを含有していてもよい。 本発明の液体組成物は、便利には例えば薬量単
位形態の生成物を与えるためにゼラチン中に封入
することができる。 本発明の組成物は、好ましくは薬量単位の形態
で製造されるが、各単位は有利には0.2〜20μｇ好
ましくは0.5〜5μｇの1α−ヒドロキシ化合物を含
有している。成人の処置に対して使用される1α
−ヒドロキシビタミンD₃の薬量は、典型的には
１日当り0.2〜20μｇの範囲である。1α−ヒドロキ
シ−ビタミンD₂は同様の薬量で投与されるが、
しかし1α−ヒドロキシ−９，10−ジヒドロタキ
ステロールは例えば200μｇ／１日までのより高
い薬量で与えられる。 1α−ヒドロキシ化合物を食用油に溶解せしめ
て得られる本発明の組成物は、経口投与用として
好ましく、1α−ヒドロキシ化合物の安定化の点
でも優れている。 本発明の化合物は例えばくる病および骨軟化症
のような疾病の防止および処置において重要な予
防的および治療的用途を有しており、そしてこれ
らはビタミンＤ応答性疾病例えば上皮小体機能減
退症、低ホスフエート血症、低カルシウム血症お
よび／または関連骨疾患、腎疾患または腎不全、
および低カルシウム血症性テタニーの処置に価値
あるものである。 本発明の化合物は以下のようにして製造するこ
とができる。下記式〔〕 〔式中R¹はヒドロキシル基を表わしそしてR²は
水素原子を表わすか、またはR¹とR²は一緒にな
つてエポキサイド基

【式】を形成しており、 R³は還元的に除去可能な原子または基を表わし
そしてR⁴が水素原子を表わすか、またはR³とR⁴
が一緒に炭素−炭素二重結合を形成しており、そ
してR⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰は式〔〕の定義と
同じである。〕 のケトン出発物質を、リチウムおよび液体アンモ
ニアで還元して式〔〕 〔式中R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰は式〔〕に対し
て定義したとおりである〕 により表わすことのできる1α，3β−ジオールを
生成させる。 次いで、臭素化剤で７位を臭素化し、脱臭化水
素化を行なうことによつて、式〔〕 〔式中R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰は式〔〕に対し
て定義したとおりである〕 の1α，3β−ジヒドロキシステロイド−５，７−
ジエンに変換する。 次いで、好ましくは例えば275〜300nｍの波長
の近紫外光線で式〔〕のそのような化合物を照
射することは、第一に式 〔式中R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰は式〔〕に対し
て定義したとおりである〕 により表わすことのできる1α−ヒドロキシル化
プレビタミンの生成を促進する。式〔〕の化合
物を更に照射するかまたは穏和な条件例えば少量
の沃素を使つて比較的低温で沃素で処理すると、
相当する式〔〕 〔式中R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰は式〔〕に対し
て定義したとおりである〕 の1α−ヒドロキシタキステロール誘導体への変
換を促進する。これは、所望によつて例えばリチ
ウム／液体アンモニアまたはナトリウム／液体ア
ンモニアで還元してそのビタミンＤ型活性の故に
有力な治療価値のある新規の1α−ヒドロキシ−
９，10−ジヒドロタキステロール誘導体を生成さ
せることができる。 式〔〕の化合物は式〔〕のビタミン誘導体
と熱的平衡を保持しており、そしてこれは例えば
アルコールまたは炭化水素溶媒中で加熱すること
によつてそのようなビタミン誘導体に変換するこ
とができる。 本発明を更に次の詳細な実施例により説明す
る。すべての温度は摂氏度である。 実施例 １ 経口投与可能な1α−ヒドロキシビタミンD₃組
成物 (a) 1α−ヒドロキシビタミンD₃カプセル 1α−ヒドロキシビタミンD₃を抗酸化剤とし
て0.1％ｗ／ｗブチル化ヒドロキシアニソール
を含有する低過酸化物の減菌落花生油に溶解さ
せると、40μｇ／mlのビタミン濃度の溶液が得
られた。得られたこの溶液の1/4ml分量を慣用
の技術によつてゼラチン中に封入した。薬量は
１日当り１〜２カプセルである。1α−ヒドロ
キシビタミンD₃を20μｇ／mlの量で含有する溶
液のそれぞれからも上記の方法により同様にカ
プセルが調製された。 (b) (a)において低過酸化物の減菌落花生油を用い
る代わりに、分画ココナツツ油を用いて同様の
操作を行ない、カプセルを調製した。また1α，
25−ジヒドロキシビタミンD₃を用いて同様に
カプセルを調製した。 参考例 １ 1α−ヒドロキシビタミンD₃の製造 (a) コレスタ−１，４，６−トリエン−３−オン コレステロール（19.3ｇ）およびジクロロジ
シアノキノン（38ｇ）を乾燥ジオキサン（500
ml）中で還流下に22時間加熱した。次いでこの
混合物を冷却し、過しそしてその液を蒸発
乾固させた。残渣をアルミナ上でクロマトグラ
フイーを行ない、そしてベンゼン／ヘキサンで
溶出し、次いでベンゼンで溶出すると、標記ト
リエノンが淡色油（11.5ｇ）として得られた。
これは放置すると固化した。この物質の物理的
性質は適正なものであつた。 (b) 1α，2α−エポキシコレスタ−４，６−ジエ
ン−３−オン 前記(a)からのトリエノン（１ｇ）をエタノー
ル（50mg）中で0゜において10％水性水酸化ナト
リウム（0.25ml）および30％水性H₂O₂（2.5ml）
で処理した。この混合物を5゜に一夜置き、次い
で得られたエポキサイドを別し、水性アルコ
ールで洗いそして乾燥させると、標記化合物
（0.86mg）が得られた。エタノールから再結晶
すると無色針状晶m.p.107〜109゜が得られた。 (c) 1α，3β−ジヒドロキシコレスト−５−エン 塩化アンモニウム（0.5ｇ）を含有する液体
アンモニア（80ml）および乾燥テトラヒドロフ
ラン（50ml）中金属リチウム（0.2ｇ）の撹拌
溶液に、乾燥テトラヒドロフラン（25ml）中前
記(b)からのエポキサイド（4.3ｇ）の脱水酸素
化した溶液を滴下添加した。青色が消失した
時、ステロイドの添加を止め、そして更にリチ
ウム（0.2ｇ）および塩化アンモニウム（１ｇ）
を加え、次いで更にエポキサイドの溶液を加え
た。この一連の操作を、全部のステロイドが加
えられてしまうまで繰返した。この点におい
て、追加のリチウム片（0.2ｇ、全部で0.8ｇ）
を加え、次いで更に塩化アンモニウム（全部で
８ｇ）を加えた。次いでほとんどのアンモニア
を蒸発させ、そして残存する混合物を氷水中に
注ぎ、そしてクロロホルムで抽出した。このク
ロロホルムを濃縮すると、褐色ゴム状物質が得
られた。これを酸化アルミニウム（160ｇ）上
でクロマトグラフイーにかけた。酢酸エチル／
ベンゼンで溶出すると1α，3β−ジオールがガ
ラス様物質として得られた。エタノールを加え
るとこれは速やかに結晶化した。水性エタノー
ルから再結晶すると標記化合物（1.7ｇ）m.
p.161.5〜163゜が得られた。実測値C80.40、
H11.39％、計算値（C₂₇H₄₆O₂）C80.54、
H11.52％。 (d) 1α−ヒドロキシビタミンD₃ 脱酸素したエーテル（200ml）中で、135mgの
1α，3β−ジヒドロキシコレスト−５−エンに
ジブロモメチルヒダントイン、次いでトリメチ
ルホスフアイトを反応せしめて1α，3β−ジヒ
ドロキシコレスト−５，７−ジエンを得、次い
でこれに無水酢酸を反応せしめて得られる1α，
3β−ジアセトキシコレスタ−５，７−ジエン
（m.p.118〜119℃）を15分間照射し、そしてそ
の生成物を１％AgNO₃−シリカゲル（CHCl₃）
（プレパラテイブtlc）上で分離すると68mgの出
発物質（より極性の分画）および粗プレビタミ
ン（54mg、より非極性の分画）が得られた。 このようにして得られたプレビタミンを75゜
で２時間脱酸素イソオクタン（15ml）中でアル
ゴン下に加熱した。 得られたビタミンとプレビタミンとの混合物
をメタノール（４ml）に溶解させ、そしてこの
溶液を１mlの2.5％メタノール性KOHで処理
し、そして室温に２時間保つた。水で希釈しそ
してエーテルで抽出すると、ビタミンおよびプ
レビタミンジオールが得られた。これをシリカ
ゲル（プレパラテイブtlc）（８％MeOH−
CHCl₃）上で分離すると、13mgのビタミン（R_f
0.35）および８mgのプレビタミン（R_f0.31）が
得られた。このビタミンをエーテル−ペンタン
から再結晶させると、微細な無色針晶m.p.132
〜133゜（加熱速度1゜／４秒）、m.p.128〜129゜（加
熱速度1゜／25秒）が得られた。紫外吸収（エー
テル）λ_nax264nｍ（20200）、λ_nio229nｍ
（10800）。吸光値には９％の誤差があるが、
λ_nax／λ_nio比は1.87±10％である。〔α〕²⁰゜_D（エ
ーテル、Ｃ〜0.3％）＋26゜±2゜、〔α〕²⁰゜_D×（264
n
ｍにおける）吸光係数の積約5.2×10⁵±10％、
ν_nax（CHCl₃）3700、3500、1600〜1650、1040
cm^-1。NMR（d₆アセトン）H₆＋H₇、δ6.20（一
見、Ｊ＝11.5Hz）にABカルテツト、H₁₉δ4.92
およびδ5.37ppmに２個の細い１−プロトンマ
ルチプレツト。このプレビタミン（λ_nax260nｍ
およびλ_nio232nｍ）（11mg、２回の別々の照射
より）を照酸素したイソオクタン（８ml）に溶
解させ、そして75゜に1.5時間加熱した。前のよ
うにしてプレパラテイブtlcにより単離すると、
更に4.6mgのビタミンが得られた。ここでは分
解が起つており、実際にはプレビタミンは残つ
ていなかつた。1α−ヒドロキシビタミンD₃に
対する分析は、実測値C80.6％、H11.04％、計
算値（C₂₇H₄₄O₂）C80.9％、H11.07％である。 参考例 ２ 1α，25−ジヒドロキシビタミンD₃の製造 (a) 25−ヒドロキシコレスタ−１，４，６−トリ
エン−３−オン 精製ジオキサン（100ml）中に溶解させた25
−ヒドロキシコレステロール（3.4ｇ）および
ジクロロジシアノキノン（6.5ｇ）を20時間還
流下に加熱した。この混合物を過しそしてそ
の溶媒を蒸発させた。この残渣をアルミナ上で
クロマトグラフイーにかけ、そして酢酸エチル
およびベンゼンで溶出するとトリエノンが得ら
れた。メタノールから再結晶すると標記化合物
m.p.181〜184゜、λ_nax3600、1650および1600cm^-1
が得られた。 (b) 1α，2α−エポキシ−25−ヒドロキシコレス
タ−４，６−ジエン−３−オン エタノール（50ml）の(a)からのトリエノン
（1.3ｇ）を10％水性水酸化カリウム（0.5ml）
および30％水性H₂O₂（３ml）で処理した。一晩
室温に放置後、この溶液を水で希釈し、そして
固体生成物を集めた。水性メタノールから再結
晶すると、標記化合物が得られ、これは更に１
回結晶化させた後ではm.p.162〜163゜を有して
いた。 (c) 1α，25−ジヒドロキシコレストテロール リチウム金属（0.65ｇ）を液体アンモニア
（100ml）に溶解させそしてこれに精製テトラヒ
ドロフラン（THF）（80ml）を加えた。THF
（20ml）中の前記(b)のエポキシジエノン（1.24
ｇ、３ミリモル）および固体状NH₄Cl（９ｇ）
を徐々に（５〜10分）そして同時にこの撹拌リ
チウム溶液に加えた。この混合物を青色が消失
するまで（５〜10分）撹拌し、次いで追加のリ
チウム金属片（0.1ｇ）を加えて、この反応を
確実に完結させた。溶液が再び無色となつたら
そのアンモニアを蒸発せしめ、そして残存する
混合物を水で希釈し、そしてクロロホルムで抽
出した。クロロホルム蒸発させると無色ゴム状
物質が得られた。これをアルミナ（活性度、
50ｇ）上でクロマトグラフイーにかけた〔化合
物は10ｇのアルミナに吸着させてカラム上に
導入した〕。ベンゼン−酢酸エチル（３：２）
で溶出すると、より極性の低い不純物、次いで
標記化合物が無色固体（0.76ｇ、60％）として
得られた（初期および終期の分画に溶出されて
くる小量の不純な標記化合物は回収されなかつ
たから、収率は実際には60％以上である）。 アセトン−アセトニトリルから再結晶する
と、半アセトン和物として標記化合物の無色針
状晶（0.71ｇ）が得られた。結晶アセトンは
δ1.97のNMR（溶媒ピリジン）および1710cm^-1
のIRに認められた。このアセトンは強く結合
しており、２日間80゜／0.2mmで加熱した。後に
初めて完全に除去された。この物質の融点は加
熱速度により変動した。160℃以上で徐々に加
熱すると、それは171〜173゜で溶融し、次いで
徐々にしかし完全に再固化し（温度は２分間
173゜付近に保たれた）、そして177〜179゜で再溶
融した。〔α〕_D−35゜（CHCl₃）、実測値C77.46、
H10.98、計算値（C₂₇H₄₆O₃）C77.46、H11.08。
ν_nax（ヌジヨール）3400、1050cm^-1、δ（CDCl₃）
5.60（１プロトン、せまいマルチプレツト、
H6）、δ3.86（２プロトン、１個のせまいそして
１個のプロードなマルチプレツト、H₁および
H₃）、δ1.20（強いシングレツト、C₂₆およびC₂₇
メチル）、δ1.02および0.67（シングレツト、C₁₉
およびC₁₈メチル）。 (d) (c)からのコレスト−５−エンを、無水酢酸／
ピリジンでアシル化すると、トリアセテートが
生成した。これをジブロモジメチルヒダントイ
ンを使つて臭素化し、次いでトリメチルホスフ
アイトを使つて脱臭化水素化すると、硝酸銀含
浸シリカゲル上でのクロマトグラフイーの後
に、1α，3β−25−トリアセトキシコレスタ−
５，７−ジエン〔m.p.96〜101゜、α_D−24゜
（CHCl₃）、λ^Et ₂ ^O _nax262（7900）、271（11500）、282
（12400）、294（7300）ｎｍ〕が得られた。 (e) 前記(d)からのコレスタ−５，７−ジエンを中
圧水銀ランプを使用して照射すると異性体混合
物が得られた。これから硝酸銀含浸シリカゲル
上でのクロマトグラフイーを行なうことによつ
て、未変化のコレスタ−５，７−ジエンが回収
された。大部分プレビタミントリアセテート
〔プレビタミンのタキステロール類縁体への沃
素触媒変換反応に基づく、λ_nax260→λ_nax272、
282、292nｍ、100％の純度は吸収の３倍増加
を要求する、実測値（1.9）〕からなるこの照射
生成物の残り部分は脱酸素イソオクタン中でア
ルゴン下に70゜に２時間加熱されて、プロビタ
ミンおよびビタミンの各トリアセテートの平衡
化を行なわしめられた。けん化（５％KOH、
メタノール中）は、プレビタミンおよびビタミ
ンの各トリオールの混合物を生ぜしめた。これ
からはプレパラテイブ薄層クロマトグラフイー
によつて所望のビタミンが単離された。ヘキサ
ン含有エーテルから沈殿させることによつて結
晶化させた1α，25−ジヒドロキシビタミンD₃
は、m.p.84〜88゜、〔α〕_D＋29゜（エーテル中）、
λ^Et2O _nax264（18000）、λ_nio228.5（10100）ｎｍ、
1HNMR0.57（3H、Ｓ、C₁₈（Ｈ ₃））、1.13（6H、
Ｓ、C₂₆、C₂₇（Ｈ ₃））、4.85、5.30（2H、二重の
細いマルチプレツトC₁₉（Ｈ ₂））、6.20（2H、AB
カルテツト、Ｊ＝11.5Hz C₆、C₇（Ｈ ₂））δ：
を有していた。元素分析実測値C77.84、
H10.53、計算値（C₂₇H₄₄O₃）C77.83、
H10.63CHCl₃から結晶化させると、1α，25−
ジヒドロキシビタミンD₃はモノクロロホルム
溶媒和物m.p.106〜112゜、λ^Et2O _nax264（18000）、λ_n
io
228.5（9900）ｎｍ、ｍ／e416.3291〔計算値
（C₂₇H₄₄O₃）416.3290〕として得られた。元素
分析実測値C62.19、H8.48、計算値
（C₂₇H₄₄O₃、CHCl₃）C62.74、H8.46。I₂で処理
するとこの1α，25−ジヒドロキシビタミンD₃
は、1α−ヒドロキシビタミンD₃の変換に伴な
うものと同様のスペクトル変化を伴なつて、円
滑な相当する５，６−トランス異性体への変換
を受けた。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ 1α−ヒドロキシ−25H−ビタミンＤ化合物ま
   たは1α−ヒドロキシ−９，10−ジヒドロタキス
   テロールを食用油に溶解せしめることを特徴とす
   る液体状1α−ヒドロキシビタミンＤ組成物の製
   造法。