JP3295426B2

JP3295426B2 - 抗高コレステロール血症化合物及び関連医薬組成物並びに使用方法

Info

Publication number: JP3295426B2
Application number: JP50173194A
Authority: JP
Inventors: チヨン，ウエスリー・ケー・エム; チヤオ，ワン−ルー; ヤスダ，デニス・エム; ジヨハンソン，ジヨン・ジー; アヴエリー，ミツチエル・エー; タナベ，マサト
Original assignee: エス・アール・アイ・インターナシヨナル
Priority date: 1992-06-12
Filing date: 1993-06-10
Publication date: 2002-06-24
Anticipated expiration: 2017-06-24
Also published as: EP0644891B1; AU4532893A; WO1993025568A3; WO1993025568A2; DE69318153T2; CA2418594A1; US5688780A; EP0644891A1; DE69318153D1; JPH07507807A; US5510340A; CA2134222A1

Description

【発明の詳細な説明】技術分野本発明は、一般的には、高コレステロール血症個体の
血清コレステロールを低下させるための医薬物質、より
特定的には、新規の抗高コレステロール血症化合物に関
する。本発明は、高コレステロール血症個体を治療する
ための方法及び医薬組成物にも関する。

背景アテローム性動脈硬化症は、動脈の一部に異常量の脂
質が堆積し、その結果血管内膜が厚くなる状態である。
この状態は、主に冠状動脈、大脳動脈及び抹消動脈の循
環閉塞となって現れる。その結果生じる合併症は、冠状
動脈性心臓病、大脳血管疾患及びある形態の抹消血管疾
患につながり得る。これらの状態は米国の主要死因とな
っている。アテローム性動脈硬化症と血漿脂質、特にコ
レステロールの濃度の高さとの間に関係があることはか
なり以前から知られている。実際、高コレステロール血
症は冠状動脈性心臓病の主要危険因子である。ヒトで
は、体全体のコレステロールの半分が新たな（de nov
o）合成に由来する。

多くの個体は、コレステロール及び脂肪の摂取量を食
餌で管理することにより、高いコレステロール濃度を下
げることができる。しかしながら、血清コレステロール
濃度の適切な管理のために治療の介入を必要とする患者
については、使用可能な薬剤の種類が少ない上に、これ
らの患者の多くが、結果として伴う副作用のためにこれ
らの薬剤を使用することができない。従って当業界で
は、有害な副作用を起こさずに血清コレステロール濃度
を低下させることができる物質が必要とされている。

本発明は、当業界の前述の必要を満たすためのもので
あり、ある種の合成オキシステロールがコレステロール
の生合成を阻止する上で極めて有用であるという発見を
前提とする。理論に拘束されたくはないが、本発明者ら
は本明細書で、これら新規の物質が、ヒドロキシメチル
グルタリル補酵素Ａレダクターゼ（「HMG−CoAレダクタ
ーゼ」）を阻害もしくは濃度低下させる（down−regula
ting）か又は低密度リポタンパク質（「LDL」）受容体
を阻害もしくは濃度低下させることにより作用し、ある
いはこれらの機能の組合わせによって作用するものとみ
なす。本発明の化合物は、コレステロールの生合成を阻
止する上で驚異的な効果を示す。該化合物は、アテロー
ム性動脈硬化症及び冠状動脈性心臓病に対して一般的に
使用される予防剤としても有用であり得る。

発明の開示従って、本発明の主の目的は、抗高コレステロール血
症剤として有用な新規の化合物を提供することにより、
前述した当業界の必要を満たすことにある。

本発明の別の目的は、高コレステロール血症を治療す
るための医薬組成物を提供することにある。

本発明の更に別の目的は、高コレステロール血症個体
の血清コレステロールを低下させる方法を提供すること
にある。

本発明の他の目的、利点及び新規の特徴は、一部が以
下の説明で明らかにされ、一部が以下の説明の検討によ
って当業者に理解され、又は本発明の実施によって知見
され得よう。

第一の具体例では、本発明は、活性抗高コレステロー
ル血症剤である特定の新規化合物に関する。本明細書で
開示し特許請求する新規の化合物は、経口投与で大きな
活性を示し、容易に合成し得る。該化合物は下記の構造
式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）又は（Ｖ）：［式中、Ｒ、R¹、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、Ｘ、Ｙ、
X¹、Y¹、ａ及びｂは後述のように定義される］で示されるオキシステロール類似体である。

本発明は、前記化合物を１種類以上含む医薬組成物に
も係わり、血清コレステロール濃度を低下させるために
前記化合物を１種類以上患者に投与することからなる治
療方法も包含する。これらの治療方法は、前記式（Ｉ）
〜（Ｖ）で示されるようなオキシステロール含有化合物
を、所期の治療結果を得るのに効果的な投薬計画に従っ
て投与することからなる。

発明の実施態様定義及び用語本発明の化合物、組成物及び方法を開示するに先立
ち、本発明は特定の試薬もしくは特定の反応条件、特定
の医薬担体又は特定の投薬計画に限定されるものではな
く、これらの事項は当然変えることができると理解され
たい。また、本明細書で使用する用語は特定の具体例を
説明するためのものにすぎず、本発明を限定するもので
はないとも理解されたい。

ここで留意すべきこととして、本明細書の本文及び
「特許請求の範囲」で使用する単数形（ａ、an及びth
e）は、前後関係で明らかにそうではないと判断される
場合以外は複数形も包含する。例えば、単数形の「抗高
コレステロール血症剤（an antihypercholesterolemic
agent）」は複数の抗高コレステロール血症剤の混合
物も包含し、単数形の「医薬担体（ａ pharmaceutical
carrier）」はこの種の担体を２種類以上含む混合物
も包含する。

本明細書の本文及び「特許請求の範囲」では、下記の
意味を有すると定義される多数の用語が使用されてい
る：本明細書で使用する「アルキル」という用語は、炭素
原子数１〜24の分枝もしくは非分枝飽和炭化水素基、例
えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、オクチル、デシ
ル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラ
コシル等を意味する。本明細書の好ましいアルキル基は
炭素原子を１〜12個含む。「低級アルキル」という用語
は、炭素原子を１〜６個、好ましくは１〜４個含むアル
キル基を意味する。

「アルケニレン」という用語は、２〜24個の炭素原子
と１個以上の二重結合とを含む二官能価分枝又は非分枝
炭化水素鎖を意味する。「低級アルケニレン」は、炭素
原子数２〜６、より好ましくは２〜５のアルケニレン基
を意味する。

本明細書で使用する「アルキレン」という用語は、炭
素原子数１〜24の二官能価飽和分枝又は非分枝炭化水素
鎖を意味し、具体例としてはメチレン（−CH₂）、エチ
レン（−CH₂−CH₂−）、プロピレン（−CH₂−CH₂−CH₂
−）、２−メチルプロピレン［−CH₂−CH（CH₃）−CH₂
−］、ヘキシレン−［（CH₂）_６−］等が挙げられる。
「低級アルキレン」は、炭素原子数１〜６、より好まし
くは１〜４のアルキレン基を意味する。

本明細書で使用する「アリール」という用語は、炭素
原子数５〜７の単環式芳香族種を意味し、典型的にはフ
ェニルである。これらの基は任意に、１〜４個、より好
ましくは１又は２個の低級アルキル、低級アルコキシ、
ヒドロキシ、及び／又はニトロ置換基で置換されてい
る。

「アリーレン」という用語は、二官能価芳香族部分を
意味する。「単環式アリーレン」はフェニレン基を意味
する。これらの基は、−（CH₂）_ｎ−NH₂、−（CH₂）_ｎ
−COOH、−NO₂、ハロゲン及び低級アルキル［式中、ｎ
は０〜６までの範囲の整数である］の中から選択した４
個以下の環置換基で置換されていてもよい。

「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブ
ロモ又はヨードを意味し、通常は有機化合物の水素原子
のハロ置換に係わる。ハロのうち、通常好ましいのはク
ロロ及びフルオロである。

本発明の化合物を説明するのに使用されている「オキ
システロール類似体」という用語は、構造式（Ｉ）、
（II）、（III）、（IV）又は（Ｖ）で示される化合物
を意味する。「任意的な（optional）」又は「任意に
（opotionally）」は、これらの用語の後に記述されて
いる事象又は状況が生起し得るか又は生起し得ないこと
を意味し、また該記述が、前記事象又は状況が生起する
場合及び生起しない場合を含むことを意味する。例えば
「任意に置換したフェニル」とは、フェニルが置換され
ていてもよく又はされていなくてもよいことを意味し、
前記記述が未置換フェニル及び置換のあるフェニルの両
方を含むことを意味する。また、実線に隣接して「任意
的な二重結合」を示す点線は、二重結合が存在していて
もよく又は損座いつしていなくてもよいこと（また、存
在しない場合には隣接原子が単結合を介して共有結合さ
れていること）を意味する。

本明細書中の「効果量（effective amount）」の物
質という用語は、無毒であるが血清コレステロール濃度
を低下させるのに十分な量の物質を意味する。後述のよ
うに、正確な必要量は、治療対象の種、年齢及び一般的
状態、高コレステロール血症の重症度、特定の抗高コレ
ステロール血症剤及びその投与方法等に応じて対象毎に
異なる。従って、正確な「効果量」を特定するのは不可
能である。しかしながら、適当な効果量は、ルーチンの
実験のみを用いて当業者により決定され得る。

「医薬的に許容し得る」とは、生物学的又はその他の
意味で望ましくないものではない物質を意味する。即
ち、該物質は、望ましくない生物学的効果を伴わずに、
又は該物質を含む医薬組成物と他の成分との間で有害な
相互作用を起こさずに、選択した抗高コレステロール血
症剤と共に個体に投与し得る。

基及び置換基の位置の説明には、下記の番号付けシス
テムを使用する：このシステムは、シクロペンタノフェナントレン核の
番号付けを、IUPAC又はChemical Abstracts Service
によって使用されている慣用法に適合させるためのもの
である。本明細書で使用する「ステロイド」という用語
は、前記シクロペンタノフエナントレン核を有する化合
物を意味する。

これらの構造式では、基の特定の立体配座を表すため
の太線及び点線の使用も、IUPACのステロイド命名慣用
法に従う。記号「α」及び「β」は、図示の化学構造式
中の非対称炭素原子部位の置換基の特定の立体化学的配
置を示す。即ち、点線で示されている「α」は、問題の
基が図示の分子の全体的平面の下方にあることを意味
し、太線で示されている「β」は、問題の位置の基が図
示の分子の全体的平面の上方にあることを意味する。

また、ステロイド分子の５員環及び６員環は図示のよ
うにしばしばＡ、Ｂ、Ｃ及びＤで示されている。

新規の化合物本発明が提供する新規の化合物は、前記構造式
（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）及び（Ｖ）によって
示される。まず、構造式（Ｉ）：の化合物は、CH₃、CH₂OH、CH₂CH₂CH₂CH（CH₃）_２、CH₂C
H₂CH₂C（CH₃）_２−OH、CH₂CH₂CH₂C（CH₃）_２−Ｆ、CH＝
CH−CH（CH₃）−CH（CH₃）₂,CH₂CH₂CH（CH₂CH₃）CH（CH
₃）_２及びCH＝CH−CH（CH₂CH₃）CH（CH₃）_２からなる群
の中から選択した側鎖「Ｒ」を有する。該群では、側鎖
CH₂CH₂CH₂CH（CH₃）_２がコレステロール分子中に存在す
る側鎖に対応し、側鎖CH＝CH−CH（CH₃）−CH（CH₃）_２
がエルゴステロール分子中に存在する側鎖に対応する。
これら２つの側鎖は好ましい側鎖であり、特に好ましい
のはコレステロール側鎖CH₂CH₂CH₂CH（CH₃）_２である。

３位置のR¹部分は、−OH、＝Ｏ、−OR¹⁰、−Ｏ（CO）
R¹¹、−Ｏ（CO）−（CH₂）_ｎ−COOH、スルファート基、
又はスルファート基のMg、NaもしくはＫ塩［式中、R¹⁰
は低級アルキル基であり、R¹¹はC₁−C₂₀脂肪族基もしく
はフェニル基であり、ｎは２〜６までの整数である］の
中から選択される。好ましいR¹部分はヒドロキシル及び
ベンゾアートである。

４位置のR⁸及びR⁹置換基はそれぞれ独立して、水素及
び低級アルキルから選択される。R⁸及びR⁹は互いに同じ
であるのが好ましく、典型的には水素又はメチル置換基
である。

Ｘ及びＹは互いに同じか又は異なっていてよく、Ｎ、
Ｎ→Ｏ、CH、Ｃ−OH、Ｃ−OCH₃及びＣ−Ｚ［式中Ｚはハ
ロゲンである］の中から選択される。但し、Ｘ及びＹの
うち少なくとも一方はＮ又はＮ→Ｏである。好ましい式
（Ｉ）型化合物では、Ｘ及びＹの両方がＮである。但
し、Ｘ及びＹの両方がＮの場合は、ＲがCH＝CH−CH（CH
₃）−CH（CH₃）_２以外のものである。Ｘ及びＹの一方が
Ｎ→Ｏである構造も、好ましい式（Ｉ）型化合物に含ま
れる。

Ｃ−５及びＣ−６炭素原子は単結合又は二重結合によ
って結合される。記号「ａ」は任意的な二重結合を表
す。好ましい化合物では、５位置と６位置との間の結合
が単結合である。

式（II）：の化合物では、Ｒ、R¹、R⁸、R⁹及び「ａ」が構造式
（Ｉ）の化合物の場合と同じ意味を表す。式（Ｉ）の化
合物と同様に、好ましい基ＲはCH₂CH₂CH₂CH（CH₃）_２及
びCH＝CH−CH（CH₃）−CH（CH₃）_２であり、好ましいR¹
部分はヒドロキシル及びベンゾイルであり、好ましいR⁸
及びR⁹部分は水素及びメチルである。

構造式（II）で示される化合物類では、部分X¹及びY¹
がそれぞれ独立して、NR²、CR²、Ｏ及びＳの中から選択
される。尚、前記式中のR²は互いに同じか又は異なって
いてよく、Ｈ、低級アルキル及び−COOR³［R³は低級ア
ルキルを表す］の中から選択され、又はR²が一緒になっ
て−（CO）−Ｚ−（CO）−架橋を形成する。該式中のＺ
結合は、アルキレン、アルケニレン、４個以下の環置換
基を有する炭素原子数５〜７の単環式アリーレン、−Ｓ
−、又は−NR¹²［式中R¹²はＨ、低級アルキル又は５個
以下の環置換基を有する炭素原子数５〜７の単環式アリ
ールを表し、前記環置換基は−NH₂、−COOH、−NO₂、ハ
ロゲン及び低級アルキルの中から選択される。但し、X¹
及びY¹の両方がCR²の場合は、「ｃ」が二重結合を表
し、それ以外の場合にはX¹及びY¹が単結合で結合され
る。

この種の化合物類のうちで好ましい化合物は、X¹及び
Y¹の両方がＮ−COOR³［R³は低級アルキルである］を表
す化合物である。X¹及びY¹の両方がNR²を表し、R²が互
いに結合して−（CO）−Ｚ−（CO）−架橋［Ｚはフェニ
レンである］を形成する化合物、即ち下記の式（II
a）：で示される化合物も好ましい化合物である。

構造式（III）：で示される化合物では、Ｒ、R¹、R⁸、R⁹及び「ａ」が前
述の意味を表す。式（Ｉ）及び（II）の化合物と同様
に、好ましいＲ基はCH₂CH₂CH₂CH（CH₃）_２又はCH＝CH−
CH（CH₃）−CH（CH₃）_２であり、好ましいR¹部分はヒド
ロキシル及びベンゾイルであり、好ましいR⁸及びR⁹部分
は水素及びメチルである。

式（III）では、R⁴及びR⁵がそれぞれ独立して、Ｈ、
低級アルキル、低級アシル、低級アルコキシ及びハロゲ
ンの中から選択され、又はR⁴及びR⁵が互いに結合して５
員もしくは６員の芳香族環もしくは複素環を形成し得
る。この種の化合物類のうちの好ましい化合物では、R⁴
及びR⁵が両方共水素である。

構造式（IV）：で示される化合物では、Ｒ、R¹、R⁸、R⁹及び「ａ」、並
びに好ましいＲ、R¹、R⁸及びR⁹は前述の通りである。R⁶
はハロゲンである。この種の化合物類のうちの好ましい
化合物では、R⁶がフッ素である。

式（Ｖ）：の化合物では、Ｒ、R¹、R⁸、R⁹及び「ａ」、並びに好ま
しいＲ、R¹、R⁸及びR⁹は前述の通りである。

これらの構造式では、記号「ｂ」はＣ−８位置とＣ−
14位置との間の任意的な二重結合を表し、R⁷は水素及び
低級アルキルの中から選択される。

用途及び投与方法構造式（Ｉ）〜（Ｖ）で示される本発明の化合物及び
その医薬的に許容し得る塩は抗高コレステロール血症剤
として有用であり、１種類以上の該化合物を医薬的に許
容し得る担体と組合わせて含む医薬組成物に配合すると
好都合であり得る。血清コレステロール濃度を低下させ
るための医薬組成物は、Ｘ及びＹの両方がＮであり且つ
「Ｒ」部分がエルゴステロール側鎖CH＝CH−CH（CH₃）
−CH（CH₃）_２を表す式（Ｉ）の構造で示される化合物
を用いて調製することもできる。この種の化合物は文献
に合成中間体として記述されているが、抗高コレステロ
ール血症剤としての有用性は本発明によって新たに発見
されたものである。E.W.MartinのRemington's Pharmac
eutical Sciences最新版（Mack Publ.Co.,Easton P
A）は、本発明の抗高コレステロール血症化合物を用い
る組成物の製造に使用し得る医薬組成物の典型的担体及
び一般的方法を開示している。

本発明の化合物は、経口投与、非経口投与（例えば静
脈内）、筋肉注射、又は腹腔内注射等によって投与し得
るが、好ましいのは経口投与である。活性化合物の投与
量は勿論、治療すべき対象、その体重、投与方法及び処
方医の判断に依存する。しかしながら通常の用量は、約
10〜200mg/日、より典型的には約50〜100mg/日の範囲で
ある。

該医薬組成物は、所期の投与方法に応じて、固体、半
固体又は液体の投薬形態、例えば錠剤、座薬、丸薬、カ
プセル、粉末、液体、懸濁液等、好ましくは、正確な用
量の単一投与に適した単位投薬形態（unit dosage fo
rm）を有し得る。該組成物は、前述のように、効果的量
の選択した薬物を医薬的に許容し得る担体と組合わせて
含み、更に別の薬物、担体、アジュバント、希釈剤等も
含み得る。

固体組成物の場合は、一般的な無毒固体担体として、
例えば医薬グレードのマンニトール、ラクトース、澱
粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウ
ム、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、炭
酸マグネシウム等を使用し得る。医薬として投与し得る
液体組成物は、例えば、本明細書に記載のような活性化
合物と任意的な医薬アジュバントとを、例えば水、生理
食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、エタノ
ール等のような賦形剤に溶解、分散等して、溶液又は懸
濁液を形成することにより調製し得る。所望であれば、
投与すべき医薬組成物に、少量の無毒補助物質、例えば
湿潤剤、乳化剤、pH緩衝剤等、例えば酢酸ナトリウム、
モノラウリン酸ソルビタン、酢酸トリエタノールアミン
ナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミン等を含ま
せ得る。この種の投薬形態の実際の製造方法は公知であ
り、又は当業者には明らかであろう。例えば、前出のRe
mington's Pharmaceutical Sciences参照。

経口投与の場合は、微粉末又は顆粒が希釈剤、分散剤
及び／又は界面活性剤を含み得、水もしくはシロップ中
に存在し得、乾燥状態ではカプセル又は袋内に存在し
得、又は非水性の溶液、もしくは懸濁剤を含み得る懸濁
液、結合剤及び潤滑剤を含み得る錠剤、あるいは水もし
くはシロップ中の懸濁液中に存在し得る。所望又は必要
であれば、香料、防腐剤、懸濁剤、増粘剤又は乳化剤を
含ませ得る。錠剤及び顆粒は好ましい経口投与形態であ
り、コーティングしてもよい。

非経口投与を使用する場合は、注射が一般的である。
注射可能物質は一般的な形態、例えば溶液もしくは懸濁
液のような液体、注射前に液体中に溶解もしくは懸濁す
るのに適した固体、又はエマルジョンの形態で調製し得
る。最近改善された非経口投与方法は、一定の投薬量レ
ベルを維持するような低速放出又は持続性放出システム
を使用する。例えば、米国特許第3,710,795号参照。該
先行特許は参考として本明細書に包含される。

製造方法本発明の化合物は、本明細書の実施例に記載のような
比較的簡単な方法を用いて、高収率で製造し得る。

代表的な化合物の合成は以下のように実施例で詳述す
る：構造式（Ｉ）の代表的化合物は実施例１及び２で説
明し、構造式（II）の代表的化合物は実施例３〜７で説
明し、構造式（III）の代表的化合物は実施例８で説明
し、構造式（IV）の代表的化合物は実施例９で説明し、
構造式（Ｖ）の代表的化合物は実施例10及び11で説明す
る。側鎖修飾、即ちＣ−17位置での化学的操作は当業者
には公知であり、一般的な技術で実施される。この種の
合成操作の具体例は実施例12で説明する。

構造式（Ｉ）の複素環融合ステロイドは、実施例１及
び２に記載のように、７−デヒドロコレステロールを出
発材料として用いて製造し得る。他の分子内変換に先立
ち、３−OH基を例えばベンゾイル部分として保護する
（実施例１、ステップ（a.））。この化合物を、7,14−
ジエンへの異性化を誘発するのに効果的な酸触媒で処理
する（実施例１、ステップ（b.））。次いで、３−保護
7,14−ジエンを過酸化物中間体を介して7,15−ジオール
に変換する（実施例１、ステップ（c.）及び（d.））。
この7,15−ジオールを酸化してジオンとする。該ジオン
は、例えばヒドラジン（Ｘ及びＹの両方がＮを表す）で
縮合及び環化して、ピリダジンのような複素環融合ステ
ロイドに変換し得る（実施例１、ステップ（e.）及び
（f.））。所望であれば、次いで３位置の保護基を、例
えばOH^-での処理のような一般的な方法で除去し得る
（実施例２）。実施例３は、構造式（Ｉ）で示される別
のタイプの化合物、即ちピリジンである複素環融合ステ
ロイドの製造を説明しており、そのために7,14−ジエン
とシアン化トルエンスルホニルとのDiesl−Alder反応を
実施している。実施例４も、式（Ｉ）型の化合物である
複素環融合ピリダジンＮ−オキシドの製造に関する。こ
の場合の反応は、対応するピリダジン化合物を適当な酸
化剤、例えば（実施例４に記載のように）過酢酸で酸化
することからなる。

式（II）の化合物も７−デヒドロコレステロールを出
発材料として使用し、３−OH基の保護及び7,14−ジエン
への異性化を行って製造し得る。式（II）の化合物はそ
の後、（例えば、実施例５及び９に記載のように）Dies
l−Alder付加環化により環式付加物を生成することによ
って容易に製造し得る。次いでこれらの環式付加物を、
例えば実施例11に記載のようにジクロロジシアノベンゾ
キノンで芳香族化して、式（III）のベンゾイド化合物
を製造し得る。

式（IV）の化合物は、対応する７−ヒドロキシ−15ケ
トン（7,15−ジオールの酸化の副産物）を前述のように
ハロゲン化することによって製造し得る。ハロゲン化は
例えば、実施例12に記載のように三フッ化ジエチルアミ
ノ硫黄を用いて実施し得る。

式（Ｖ）の化合物は、異性化7,14−ジエンを出発材料
として使用し、該材料から15−ケトンを製造し、適当な
物質（例えば実施例13に記載のようにホウ水素化ナトリ
ウム）で還元して、アリルアルコール種（実施例13）又
はその15−アルコキシ誘導体（実施例14）を得ることに
より製造し得る。

側鎖修飾、即ちＣ−17コレステロール側鎖とＣ−17エ
ルゴステロール側鎖との相互変換（interconversio
n）、並びに25−フルオロ及び25−ヒドロキシ化合物の
調製は、実施例15に記載の手順で容易に実施し得る。

４−位置に、例えば4,4−ジメチルのように低級アル
キル置換基を所望する場合は、合成有機化学分野で良く
知られている技術を用いて前記置換基を容易に与えるこ
とができる。典型的には、コレステロール、コレステノ
ン又はこれらの誘導体を出発材料として使用し、ハロゲ
ン化低級アルキルのような試薬を用いて４位置でジアル
キル化する。例えば、4,4−ジメチル化合物を製造する
場合は、ヨウ化メチルが適当な試薬であろう。コレステ
ノン又はその誘導体を出発材料として使用する場合は、
次いで３位置のケトンを、一般的な方法で、対応するア
ルコールに還元し得る。得られた生成物Δ^５は次いで、
例えばジブロマンチン、臭化テトラブチルアンモニウム
及びフッ化テトラブチルアンモニウムを用いて5,7−ジ
エンに変換し得る（例えばA.U.Siddiquiら,Chemistry
and Physics of Lipids,63:115−129（1992）参
照）。該合成の具体例は実施例16で説明する。

本発明の化合物の別の製造方法は、ステロイド化学及
び製造に関する入手可能な文献、例えばFiesterら,Ster
oids（New York:Reinhold,1959）及びDjerassi,Steroi
d Reactions;An Outline for Organic Chemists
（San Francisco:Holden−Day,1963）から想到し得る
であろう。これらの文献及び先に引用したSliddiquiら
の文献は、参考として本明細書に全面的に包含される。

以上、好ましい特定具体例を挙げて本発明の説明して
きたが、前述の説明及び以下の実施例は本発明の範囲を
限定するためのものではないと理解されたい。本発明の
範囲に含まれる別の特徴、利点及び変形は、当業者には
明らかであろう。

特定具体例以下の実施例は、本発明の抗高コレステロール血症化
合物の製造方法及び使用方法を当業者に完全に開始し説
明するためのものであり、本発明者らがその発明とみな
すものの範囲を限定するためのものではない。数値（例
えば量、温度等）については正確を期するように努力し
たが、誤差及び偏差が生じる場合もあり得る。尚、特に
指示がない限り、部は重量部であり、温度は℃であり、
圧力は大気圧もしくはそれに近い。

溶媒は総てHPLCグレードとして購入し、適当であれ
ば、溶媒及び試薬を、４オングストローム分子篩上で貯
蔵する前に、CaH₂から蒸留した。溶媒及び試薬を移す操
作は乾燥したシリンジ又はカニューレを介して実施し、
総ての反応は、特に指示のない限り、アルゴン雰囲気下
でルーチンに従い生起させた。フラッシュクロマトグラ
フィーはシリカゲル（Kieseigel 60,230〜400メッシ
ュ）を用いて行い、分取薄層クロマトグラフィーでは、
Ｆ−256付きの厚さ1mm、1.5mm又は2mmのAnaltech Unip
latesと、やはりAnaltechから購入した250μシリカゲル
薄層クロマトグラフィープレートとを使用した。NMR分
析はVarian XL−400又はJOEL FX90Qで行い、δ7.27で
クロロホルムと関係付けた。FTIRスペクトルはPerkin−
Elmer 1610で記録した。

実施例1:ピリダジノ［３′,4′,5′,6′;7,8,14,15］−
３β−ベンゾイルオキシ−５α−コレスタン（12）の製
造該実施例は、図式１に示すような、式（Ｉ）の化合物
ピリダジノ［３′,4′,5′,6′;7,8,14,15］−３β−ベ
ンゾイルオキシ−５α−コレスタン（12）の製造及び特
徴を説明する。

（a.）３β−ベンゾイルオキシコレスタ−5,7−ジエ
ン（２）：乾燥ピリジン（120ml）に溶解した７−デヒドロコレ
ステロール（1,50.0g、0.13mol;Aldrich Chemical C
o.）の溶液に、撹拌下で、塩化ベンゾイル（28ml、34.1
g、0.24mol）を加えた。添加後、該反応混合物を還流で
５分間加熱し、室温で20分間置いた。該反応混合物を撹
拌しながら氷水（1.5）に注いだ。沈殿物を１時間静
置し、次いでフィルター上に取り、水（350ml）、５％
重炭酸ナトリウム（200ml）、水（350ml）及びアセトン
（５×25ml）で順次洗浄した。得られた未精製物質を風
乾し、次いで再結晶させた。該未精製物質を熱いクロロ
ホルム（100ml）に溶解し、得られた溶液にアセトン（2
50ml）を加えた。フラスコを室温で静置に、次いで−20
℃で一晩静置した。結晶物質を濾過によって回収し、次
いで少量のアセトンで洗浄した。乾燥後の化合物２の総
収量は58.3g（92％）であった。融点及びスペクトルデ
ータは、先に報告された値（Wilsonら,J.Org.Chem.53:1
713（1988））と合致していた。

（b.）３β−ベンゾイルオキシ−５α−コレスタ−7,
14−ジエン（３）： −55℃に冷却したクロロホルム（240ml）とジクロロ
メタン（60ml）との混合物中の２（50.0g、0.10mol）の
溶液に、撹拌下で、クロロホルム（75ml、−55℃）中の
HClガス飽和溶液を加えた。該反応混合物を−55℃で撹
拌し、乾燥HClガス流を該混合物中に20分間導入した。
反応期間の間に、反応混合物は赤紫色に変化した。HCl
添加を停止し、反応混合物を−65℃で1.25時間撹拌し
た。硝酸銀含浸プレートでTLCにかけ、トルエン／ヘキ
サン（1:1）混合物で展開すると、主に一つのスポット
が観察された。水吸引器で反応フラスコの内容物を排出
して、過剰HClを除去した。１時間後、大部分のHClが蒸
発しており、該反応混合物を氷（200g）と濃縮水酸化ア
ンモニウム（40ml）とのスラリー中に注いだ。該反応混
合物を分液漏斗に移した。水相を捨て、有機相を水で２
回洗浄した。溶液が酸性にならないように前記有機相を
ピリジン（11ml）中に注いだ。真空下で溶媒を蒸発させ
ると、結晶質残渣が得られた。該残渣をクロロホルム／
アセトンから再結晶させた。形成された結晶生成物３を
フィルター上に取り、少量のアセトンで洗浄した。収量
は31.9g（64％）であった。該物質のNMR検査は公表デー
タと合致しており、13％以下の物質を含んでいた。該物
質はそれ以上精製せずに更に実験にかけるのに適してい
る。

（c.）３β−ベンゾイルオキシ−５α−コレスタ−7,
14−ジエン（３）の光酸化： Pyrexフラスコ内のベンゼン（130ml）、EtOH（130m
l）及びピリジン（0.1ml）中のジエン（３、2.0g、4.1m
mol）及びエオシンＹ（0.1g）の溶液を、外部光源とし
て３個のGE 12ワット円形蛍光灯で照射した。該混合物
を撹拌しながら、室温で酸素を細かい気泡として通し
た。５時間後、溶媒を蒸発させ、残渣を25gのシリカゲ
ル（230〜400メッシュ）上でフラスコカラムクロマトグ
ラフィーにかけ、Et₂O/ベンゼン（0:100）〜（15:85）
で溶離すると、下記の順序で生成物が溶離された。極性
の最も小さい物質は210mg得られた。これは、出発材料
と異性体ジエンとの混合物であった。

第二の物質は３β−ベンゾイルオキシ−７α,15α−
エピジオキシ−５α−コレスト−８（14）−エン（４）
であった:954mg（45％）、融点75〜78℃。IR（Nujol）:
1718、1602、1274、1114cm^-1。EIMS（m/z）:520（Ｍ
＋）、505（Ｍ−Me）。¹H NMR:δ8.04（d,2H,J＝7.5H
z）、7.55（dd,1H,7.4,7.4Hz）、7.44（dd,2H,J＝7.6,
7.6Hz）、4.96（m,1H）、4.90（m,1H）、4.57（m,1
H）、0.92（d,3H,J＝6.4Hz）、0.87（d,6H,J＝6.7H
z）、0.79（s,3H）。

第三の物質は３β−ベンゾイルオキシ−７α,8α−エ
ポキシ−５α−コレスト−15−オン（５）であった:121
mg（６％）、融点187〜188℃（CH₂Cl₂−MeOH）。IR:173
4、1712、1278、1118cm^-1。EIMS（m/z）:520（M⁺）、50
5（Ｍ−Me）。¹H NMR:δ8.02（d,2H,J＝8.5Hz）、7.55
（dd,1H,J＝7.4,7.4Hz）、7.43（dd,2H,J＝7.4,7.9H
z）、4.88（m,1H）、3.17（dd,1H,J＝1.1,1.6Hz）、2.4
5（dd,1H,J＝8.6,8.8Hz）、1.02（d,3H,J＝6.6Hz）、0.
96（s,3H）、0.87（d,6H,J＝6.7Hz）、0.80（s,3H）。

第四の物質は３β−ベンゾイルオキシ−７α,8α:14
α,15α−ビセポキシ−５α−コレスタン（６）であっ
た:104mg（５％）、融点197〜199℃（CH₂Cl₂−MeOH）。
IR:1714、1602、1275、1116cm^-1。¹H NMR:δ8.03（d,2
H,J＝8.4Hz）、7.54（dd,1H,J＝7.4,7.4Hz）、7.43（d
d,2H,J＝7.3,7.9Hz）、4.90（m,1H）、3.28（s.1H）、
3.13（広いs,1H）、2.11（dd,1H,J＝5.5,5.5Hz）、0.98
（s,3H）、0.90（s,3H）、0.87（d,3H,J＝5.9Hz）、0.8
6（d,6H,J＝6.6Hz）。

分離された第五の物質は３β−ベンゾイルオキシ−５
α−コレスト−８（14）−エン−15α−オル−７−オン
（７）であった:91mg（４％）、融点157〜158℃（CH₂Cl
₂−EtOAc）。IR（Nujol）:3398、1718、1665、1600、12
72、1114cm^-1。EIMS（m/z）:520（M⁺）、505（Ｍ−M
e）。¹H NMR:δ8.04（d,2H,J＝8.4Hz）、7.57（dd,1H,
J＝7.4,7.4Hz）、7.44（dd,2H,J＝7.4,8.0Hz）、5.20
（広いs,1H,交換可能）、5.0（m,1H）、4.55（d,1H,J＝
6Hz）、0.98（d,3H,J＝6.4Hz）、0.98（s.3H）、0.93
（s,3H）、0.87（d,6H,J＝6.4Hz）。分析（C₃₄H₄₈O₄）:
C,H. 第六の溶離物質は３β−ベンゾイルオキシ−５α−コ
レスト−８（14）−エン−７α−オル−15−オン（８）
であった:45mg（２％）、融点167〜169℃（Et₂O−ヘキ
サン）。EIMS（m/z）:520（M⁺）、505（Ｍ−Me）。¹H
NMR:δ8.04（d,2H,J＝8.4Hz）、7.54（dd,1H,J＝7.4,7.
4Hz）、7.43（dd,2H,J＝7.4,7.9Hz）、5.91（dd,1H,J＝
2.9Hz）、5.0（m,1H）、1.02（d,3H,J＝6.4Hz）、1.00
（s,3H）、0.87（d,6H,J＝6.6Hz）、0.77（s,3H）。IR
（Nujol）:3414、1718、1628、1274、1115cm^-1。

（d.）３β−ベンゾイルオキシ−５α−コレスト−８
（14）−エン−７α,15α−ジオール（９）：酢酸（4ml）中の３β−ベンゾイルオキシ−７α,15α
−エピジオキシ−５α−コレスト−８（14）−エン（4;
0.10g、0.19mmol）に、亜鉛粉（0.06g、0.92mmol）を加
え、該混合物を室温で２時間撹拌した。亜鉛を濾過で除
去し、溶媒を蒸発させた。残渣をEtOAc（30ml）で処理
し、飽和NaHCO₃溶液（30ml）でアルカリ性にした。有機
層を分離し、水（30ml）で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾
過し、蒸発させると、ジオール９が68mg（68％）得られ
た。これはEtOAcから結晶した。融点178〜179℃。¹H N
MR:δ8.04（d,2H,J＝8.5Hz）、7.54（dd,1H,J＝7.4,7.4
Hz）、7.43（dd,2H,J＝7.4,7.8Hz）、5.00（m,1H）、4.
90（d,1H,J＝5.8Hz）、4.59（dd,1H,J＝2.2、2.4Hz）、
2.27（dd,1H,J＝7.6,7.9Hz）、0.97（d,3H,J＝6.4H
z）、0.88（d,6H,J＝6.7Hz）、0.84（s,3H）、0.79（s,
3H）。IR（CHCl₃）:3474、1709、1602、1279、1118c
m^-1。分析（C₃₄H₅₀O₄）:C,H。

（e.）３β−ベンゾイルオキシ−５α−コレスト−８
（14）−エン−7,15−ジオン（10）：氷浴に浸したアセトン（3ml）中の３β−ベンゾイル
オキシ−５α−コレスト−８（14）−エン−７α,15α
−ジオール（9;34mg、0.065mmol）溶液に、褐色が残る
ようになるまでJones試薬（0.06ml）を加えた。20分間
撹拌した後、該混合物をNaHCO₃（1g）で処理し、溶媒を
減圧下で蒸発させた。残渣をエーテル（50ml）及び飽和
NaHCO₃溶液（50ml）で処理した。有機層を分離し、水
（30ml）で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、蒸発させ
て26mgの残渣を得た。これは２種類の生成物を含んでい
た。Et₂O/ベンゼン（15:85）を用いて分取TLCで精製す
ると、9mg（26％）の３β−ベンゾイルオキシ−５α−
コレスト−８（14）−エン−7,15−ジオン（10）が得ら
れた。¹H NMR:δ8.03（d,2H,J＝8.4Hz）、7.56（dd,1
H,J＝7.4,7.4Hz）、7.44（dd,2H,J＝7.4,7.9Hz）、4.98
（m,1H）、2.55（dd,1H,J＝13.9、13.9Hz）、2.53（dd,
1H,J＝8.3、19.2Hz）、2.39（dd,1H,J＝3.5,13.9Hz）、
2.18（dd,1H,J＝7.0,10.1Hz）、2.12（ddd,1H,J＝3.5,
3.5,12.9Hz）、2.08（m,1H）、2.01（dd,1H,J＝11.5,1
9.2Hz）、1.02（s,3H）、1.01（（d,3H,J＝6.7Hz）、1.
01（s,3H）、0.87（d,6H,J＝6.6Hz）。IR（Nujol）:171
7、1700、1644、1600、1376、1267、1115cm^-1。EIMS（m
/z）:518（M⁺）、503（Ｍ−Me）。

分取TLCにおける第二の極性がより大きいスポットは3
mg（９％）の３β−ベンゾイルオキシ−５α−コレスト
−８（14）−エン−７α−オル−15−オン（11）であっ
た。IR（Nujol）:3415、1718、1628、1272、1114cm^-1。
この化合物を用いて、下記の実施例９に記載のように３
β−ベンゾイルオキシ−７α−フルオロ−５α−コレス
ト−８（14）−エン−15−オンを製造した。

（f.）ピリダジノ［３′,4′,5′,6′;7,8,14,15］−
３β−ベンゾイルオキシ−５α−コレスタン（12）：エタノール（14ml）に溶解した３β−ベンゾイルオキ
シ−５α−コレスト−８（14）−エン−7,15−ジオン
（10）（180mg、0.35mmol）に無水ヒドラジン（12μ
ｌ、0.38mmol）を加え、得られた混合物を0.75時間90℃
に加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を4gのシリ
カゲル60上でEtOAc/CHCl₃（4:6）を用いてフラッシュカ
ラムクロマトグラフィーにかけて精製すると、127mg（7
1％）のピリダジン12が得られた。これはCH₂Cl₂/EtOAc
から結晶した。融点215〜216℃。¹H NMR:δ8.06（d,2
H,J＝8.2Hz）、7.57（dd,1H,J＝7.4,7.4Hz）、7.45（d
d,2H,J＝7.5,7.8Hz）、5.09（m,1H）、3.18（dd,1H,J＝
5.5,17.9Hz）、3.11（dd,1H,J＝6.9、16.3Hz）、2.96
（dd,1H,J＝10.8,16.3Hz）、2.64（dd,1H,J＝12.6,17.9
Hz）、2.34（dd,1H,J＝5.7,10.9Hz）、2.25（ddd,1H,J
＝2.9,3.5,13.1Hz）、2.05−2.14（m,2H）、1.07（s,3
H）、1.00（d,3H,J＝6.3Hz）、0.89（d,6H,J＝6.6H
z）、0.87（s,3H）。IR（Nujol）:1715、1602、1318、1
276、1116cm^-1。分析（C₃₄H₄₆N₂O₂）:C,H。

実施例2:ピリダジノ［３′,4′,5′,6′:7,8,14,15］−
５α−コレスタン,3β−オル（13）の製造該実施例は、図式２に示すような、式（Ｉ）の第二の
化合物の製造及び特徴を説明する。

THF（1ml）及びMeOH（2ml）中のピリダジン12（113m
g、0.22mmol）溶液を1M NaOH（0.29ml、0.29mmol）で
処理し、室温で16時間静置した。溶媒を減圧下で蒸発さ
せ、残渣をCH₂Cl₂（50ml）及び10％Na₂CO₃溶液（20ml）
で処理した。有機層を分離し、MgSO₄で乾燥し、濾過
し、蒸発乾固させた。残渣を4gのシリカゲル60上でMeOH
/CHCl₃（5:95）を用いてフラッシュクロマトグラフィー
で精製すると65mg（72％）の13が得られた。これはCH₂C
l₂/アセトンから結晶した。融点203〜205℃。¹H NMR:
δ3.71（m,1H）、3.13（dd,1H,J＝5.6,13.4Hz）、3.10
（dd,1H,J＝6.8、16.5Hz）、2.95（dd,1H,J＝10.6,16.3
Hz）、2.61（dd,1H,J＝12.8,17.9Hz）、2.27（dd,1H,J
＝6.1,11.0Hz）、2.23（ddd,1H,J＝3.6,3.6,13.4Hz）、
1.06（s,3H）、0.99（d,3H,J＝6.2Hz）、0.89（d,6H,J
＝6.6Hz）、0.80（s,3H）。IR（Nujol）:3301、1626、1
554、1035cm^-1。EIMS（m/z）:410（M⁺）、395（Ｍ−M
e）。分析（C₂₇H₄₂N₂O）:C,H,N。

実施例3:ピリジノ［２′,3′,4′,5′:7,8,14,15］コレ
スタン−３β−オル（15）の製造該実施例は、図式３に示すような、式（Ｉ）の第三の
化合物ピリジノ［２′,3′,4′,5′:7,8,14,15］コレス
タン−３β−オル（15）の製造及び特徴を説明する。

（a.）３β−ベンゾイルオキシ−６′−トルエンスル
ホニルピリジノ［２′,3′,4′,5′:7,8,14,15］コレス
タン：乾燥ベンゼン（20ml）中の３β−ベンゾイルオキシコ
レスタ−7,14−ジエン（３、2.00g、4.10mmol）溶液に
シアン化トルエンスルホニル（1.20g、6.62mmol）を加
えた。室温で20時間後、該混合物を還流で４時間加熱
し、次いでシアン化トルエンスルホニル（1.00g）を更
に加え、還流を更に２時間続けた。得られた混合物を放
冷し、NaHCO₃飽和水溶液（25ml）及びH₂O（25ml）と共
に撹拌し、CHCl₃（40ml）で抽出した。有機層を分離
し、NaHCO₃飽和水溶液（25ml）及びH₂O（25ml）で洗浄
し、MgSO₄で乾燥し、真空下で濃縮すると黄色油状物質
が得られた。これをシリカゲルでフラッシュカラムクロ
マトグラフィー（10％EtOAc/ヘキサン）にかけて精製す
ると、出発材料0.72gと、黄色泡状生成物0.75gと、白色
結晶状ピリジン14 190mg（７％）とが得られた。分析
試料はEtOAc/ヘキサンからの再結晶により白色針状物質
として得られた。融点＞245℃。¹H NMR（300MHz）：δ
8.05（dd,1H,J＝1.4,8.3Hz）、7.94（d,1H,J＝8.3H
z）、7.56（dddd,1H,J＝1.3,1.3,6.5,6.5Hz）、7.43（d
dd,1H,J＝0.9,7.6,7.6Hz）、7.30（d,1H,J＝7.9Hz）、
5.00（ddd,1H,J＝4.6,6.6,15.9Hz）、3.49（d,1H,J＝5.
5Hz）,3.43（d,1H,J＝6.3Hz）、3.05（d,1H,J＝9.5H
z）、2.98（dd,1H,J＝9.5,17.1Hz）、2.53（dd,1H,J＝1
2.2,18.2Hz）、2.42（s,3H）、2.35（dd,1H,J＝7.4,9.9
Hz）、2.23（ddd,1H,J＝2.6,2.6,12.7Hz）、1.00（d,3
H,J＝6.5Hz）、0.98（s,3H）、0.92（s,3H）、0.83（s,
3H）。IR:2948、1714、1319、1274、1147cm^-1。CIMS（N
H₃）:m/e（rel int）668（Ｍ＋H,33）175（55）、158
（100）。C₄₂H₅₃NO₄Sの分析計算値:C,75.52;H,8.00;N,
2.10;S,4.80。測定値:c,75.66;H,8.20;N,2.12;S,4.90。

（b.）ピリジノ［2',3',4',5';7,8,14,15］コレスタ
ン−３β−オル：水銀（0.144ml、1.96g、9.8mmol）とナトリウム球
（0.11g、4.6mmol）との混合物を、アルゴン雰囲気下で
ヒートガンを用いて、激しい発熱反応が生起するまで加
熱した。その結果、均一なアマルガムが得られた。該ア
マルガムを室温まで放冷し、乾燥メタノ（2ml）及びTHF
（3ml）中のスルホン14（67mg、0.10mmol）溶液を加え
た。10分後、メタノール（2ml）及び水（2ml）の溶液を
注意深く加えた。室温で14時間後、該混合物を分液漏斗
内に配置し、水銀を分離した。得られた混合物を10％HC
l水溶液（約1ml）で酸性化し、NaHCO₃飽和水溶液（10m
l）で希釈し、CH₂Cl₂（３×10ml）で抽出した。有機層
をまとめてH₂Oで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、真空下で濃
縮して黄色油状物質を得、これをシリカゲルでフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（10％MeOH/CHCl₃）にかけ
て精製すると、単一の位置異性体（regioisomeric）ピ
リジン15が白色非晶質固体物質として37mg（90％）得ら
れた。分析試料はCH₂Cl₂/ヘキサンからの再結晶により
白色結晶として得られた。融点177〜178℃。¹H NMR（3
00MHz）：δ8.10（br s,1H）、3.68（dddd,1H,J＝4.5,
4.5,6.6,11.0Hz）、2.90（dd,1H,J＝5.5,9.3Hz）、2.84
（dd,2H,J＝6.9,6.9Hz）、2.67（dd,1H,J＝9.4,15.2H
z）、2.50（dd,1H,J＝12.1,17.1Hz）、2.35（t,1H,J＝
8.5Hz）、2.19（ddd,1H,J＝3.3,3.3,12.6Hz）、0.99
（s,3H）、0.98（d,3H,J＝6.2Hz）、0.89（s,3H）、0.8
7（s,3H）、0.80（s,3H）。CIMS（NH₃）:m/e（rel in
t）603（Ｍ＋NH₄,100）、464（53）。C₂₈H₄₃NO・H₂Oの
分析計算値:C,80.33;H,10.59;N,3.35。測定値:C,80.74;
H,10.65;N,3.27。

実施例4:ピリダジノ［３′,4′,5′,6′:7,8,14,15］−
５α−コレスタン−３β−オル−１′−オキシド（16）
の製造該実施例は、図式４に示すような、別の式（Ｉ）型化
合物ピリダジノ［３′,4′,5′,6′:7,8,14,15］−５α
−コレスタン−３β−オル−１′−オキシド（16）の製
造及び特徴を説明する。

CH₂Cl₂（36ml）中のピリダジン13（360mg、0.88mmo
l）溶液をNa₂CO₃（0.90g、0.85mmol）で処理し、次いで
固体Na₂Ac・3H₂O（63mg、0.46mmol）含有CH₂Cl₂（15m
l）中32重量％過酢酸（0.48ml、2.3ml）混合物で処理し
た。該混合物を室温で３時間撹拌した。該反応混合物を
CH₂Cl₂（30ml）で処理し、10％NaHSO₃（30ml）、飽和Na
HCO₃（60ml）及び飽和NaCl（60ml）で順次洗浄した。有
機相をMgSO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させる
と、325mgの黄色固体物質が残った。TLCシステム、アセ
トン/CHCl₃（1:1）とNMRとを用いてパーセンテージを調
べたところ、前記物質は、極性がより小さいＮ−オキシ
ド（40％、２′−オキシドであった）と極性がより大き
いＮ−オキシド（60％、１′−オキシドであった）との
混合物であった。溶媒アセトン/CHCl₃（3:7）を用いてM
erckグレード60シリカゲルでフラッシュカラムクロマト
グラフィーにかけた後に、極性が大きい方のＮ−オキシ
ド16が66mg（18％）得られた。これはアセトンから結晶
した。融点238〜240℃。IR（Nujol）:3263、1572、108
8、1042cm^-1。EIMS（m/z）:427（Ｍ＋Ｈ）。¹H NMR
（アセトン−d₆）：δ3.58（m,1H）、1.10（s,3H）、1.
02（d,3H,J＝6.4Hz）、0.88（d,6H,J＝6.6Hz）、0.76
（s,3H）。

実施例5:3−ベンゾイルオキシ−７β,15βＨ−ピリダジ
ノ［３′,4′,5′,6′:7,8,14,15］−１′,2′ビス（カ
ルボエトキシ）−５α−コレスト−３α−オル（17）の
製造該実施例は、図式５に示すような、式（II）の化合物
３−ベンゾイルオキシ−７β,15βＨ−ピリダジノ
［３′,4′,5′,6′:7,8,14,15］−１′,2′ビス（カル
ボエトキシ）−５α−コレスト−３β−オル（17）の製
造及び特徴を説明する。

ベンゼンに溶解した３β−ベンゾイルオキシ−５α−
コレスタ−7,14−ジエン３（9.76g、20.0mmol）にジエ
チルアゾジカルボキシレート（4.0g、23.0mmol）を加
え、該反応混合物を室温で16時間撹拌した。酢酸エチル
／ヘキサンを用いてTLCにかけると、ほんの微量の出発
材料が見られた。溶媒を真空蒸発させて、黄色の濃厚シ
ロップ状物質を得た。該未精製物質をシリカゲルカラム
（7.5×30cm）で精製し、酢酸エチル／ヘキサン（15:8
5）混合物で溶離した。純粋な環式付加物17の収量は11.
0g（84％）であった。¹H NMR:δ8.05−7.41（芳香族,5
H）、5.04−4.94（m,1H）、4.54−4.46（m,1H）、4.31
−4.07（m,4H）、3.61（d,1H,J＝11.4Hz）、2.38−2.29
（m,1H）、0.97（s,3H）、0.89（d,3H,J＝6.5Hz）、0.8
7（s,3H）、0.85（s,3H）、0.70（s,3H）。IR:3318、17
16、1602、1584、1273、1174、1112cm^-1。EIMS（m/z）:
662。

実施例6:7β,15βＨ−ピリダジノ［３′,4′,5′,6′:
7,8,14,15］−１′,2′ビス（カルボエトキシ）−５α
−コレスト−３β−オル（18）の製造該実施例は、図式６に示すような、第二の式（II）化
合物７β,15βＨ−ピリダジノ［３′,4′,5′,6′:7,8,
14,15］−１′,2′ビス（カルボエトキシ）−５α−コ
レスト−３β−オル（18）の製造及び特徴を説明する。

メタノールに溶解したベンゾアート17（2.0g、3.02mm
ol）に、メタノール（35ml）中の水酸化カリウム（0.95
g）溶液を加え、該反応混合物を室温で６時間撹拌し
た。メタノールの大部分を真空下で蒸発させ、残渣を水
中に注いだ。該水性反応混合物を酢酸エチルで３回抽出
した。酢酸エチルをまとめて水及び塩化ナトリウム溶液
で２回洗浄し、硫酸ナトリウで乾燥した。溶媒を蒸発さ
せると黄色がかったシロップ状物質が得られた。該未精
製物質をシリカゲルカラム（３×28cm）で精製し、酢酸
エチル／ヘキサン（35:65）混合物で溶離した。純粋な
生成物18が白色泡状物質として収量1.23g（73％）で得
られた。¹H NMR:δ4.53−4.42（m,1H）、4.31−4.03
（m,4H）、3.70−3.56（2m,2H）、2.36−2.26（広いd,1
H,J＝14Hz）、0.96（s,3H）、0.87（d,3H,J＝7.5Hz）、
0.86（s,3H）、0.85（s,3H）、0.16（s,3H）。IR:342
9、1705、1342、1277、1173、1124、1070、1025cm^-1。E
IMS（m/z）:558。

実施例7:7β,15βＨ−ピリダジノ［３′,4′,5′,6′:
7,8,14,15］−１′又は２′−カルボエトキシ−５α−
コレスト−３β−オル（19）の製造該実施例は、図式７に示すような、第三の式（II）化
合物７β,15βＨ−ピリダジノ［３′,4′,5′,6′:7,8,
14,15］−１′又は２′−カルボエトキシ−５α−コレ
スト−３β−オル（19）の製造及び特徴を説明する。

メタノール（2.5ml）に溶解したビス（ウレタン）ベ
ンゾアート17（1.0g、1.5mmol）に、水（0.5ml）中の水
酸化カリウム（0.5g）を加えた。該反応混合物を還流で
100時間加熱した。溶媒の大部分が蒸発した。残渣に水
を加えた。粘着性沈殿物を酢酸エチルで３回抽出した。
酢酸エチルをまとめて水で洗浄し、硫酸ナトリウで乾燥
した。溶媒を蒸発させると未精製粘着性物質が得られ
た。これを、シリカゲルフラッシュカラムでクロマトグ
ラフィーにかけて２回精製し、酢酸エチル／クロロホル
ム（3:7）で溶離した。回収した物質をメタノール／水
から再結晶させると、所期の化合物19が白色結晶として
0.065g（11％）得られた。融点110〜113℃。¹H NMR:δ
4.41（dddd,1H,J＝2.5,2.5,9.0,9.0Hz）、4.98（m,2
H）、3.64−3.55（m,1H）、3.45−3.38（m,1H）、0.92
（d,3H,J＝6.6Hz）、0.90（s,3H）、0.87（s,3H）、0.8
6（s,3H）、0.85（s,3H）。IR:3534、3356、3212、170
2、1674、1410、1304。EIMS（m/z）:486。

実施例8:7β,15βＨ−ピリダジノ［３′,4′,5′,6′:
7,8,14,15］−１′,2′−ジメチル−５α−コレスト−
３β−オル（20）の製造該実施例は、図式８に示すような、別の式（II）化合
物７β,15βＨ−ピリダジノ［３′,4′,5′,6′:7,8,1
4,15］−１′,2′−５α−コレスト−３β−オル（20）
の製造及び特徴を説明する。

乾燥THF（10.0ml）に溶解したビス（ウレタン）ベン
ゾアート17（0.66g、1mmol）に、水素化アルミニウムリ
チウム（0.20g、5.27mmol）を少しずつ加えた。該反応
混合物を室温で６時間撹拌し、冷蔵庫で一晩静置した。
水を加えて過剰な試薬を分解した。アルミニウム塩が沈
殿し、THFをデカンテーションで除去した。無機塩を更
に別のTHFで洗浄した。有機相をまとめて蒸発させる
と、濃厚シロップ状物質が得られた。これをカラムクロ
マトグラフィーで精製し溶離すると、ジアミン20が0.06
5g（15％）得られた。融点170.5〜173℃。¹H NMR:δ3.
65−3.55（m,1H）、2.42（広いs,3H）、2.12（広いs,3
H）、0.93（s,3H）、1.82（d,3H,J＝6.1Hz）、0.86（d,
3H,J＝6.6Hz）、0.85（d,3H,J＝6.6Hz）、0.70（s,3
H）。IR:3188、1591、1227、1179、1061、1024cm^-1。EI
MS（m/z）:442。

実施例9:ベンゾイルオキシ−７βH,15βＨ−ベンゾ［7,
8,14,15］−１′,2′−ビス（カルボエトキシ）−５α
−コレスト−３β−オル（21）の製造該実施例は、図式９に示すような、別の式（II）化合
物ベンゾイルオキシ−７βH,15βＨ−ベンゾ［7,8,14,1
5］−１′,2′−ビス（カルボエトキシ）−５α−コレ
スト−３β−オル（21）の製造及び特徴を説明する。

ベンゼン（30ml）中の３（2.44g、5mmol）の溶液にア
セチレンジカルボン酸ジエチル（1.0g、5.88mmol）を加
え、該反応混合物を室温で16時間撹拌した。出発材料が
残っていたため、アセチレンジカルボン酸ジエチル（0.
5g、2.94mmol）を更に加え、該反応混合物を更に８時間
撹拌した。真空下で溶媒を蒸発させると粗生成物が黄色
シロップ状物質として得られた。これは静置によって結
晶した。TLCでより詳しく調べると、最初に形成された
生成物は明らかに1,4−ジエンから部分的に芳香族化さ
れて、少量の芳香族化合物との混合物になっていた。生
成された２種類の化合物を分取TLCプレート（1500μ）
で分離し、酢酸エチル／ヘキサン（1:9）で展開した。
生成物21のデータ：融点214〜216℃。¹H NMR:δ8.1−
7.4（芳香族,5H）、5.05−4.95（m,1H）、4.32−4.14
（m,4H）、3.32−3.16（m,2H）、1.00（s,3H）、0.92
（d,3H,J＝6.6Hz）、0.87（d,3H,J＝6.6Hz）、0.86（d,
3H,J＝6.7Hz）、0.85（d,3H）。IR:1732、1710、1623、
1599、1276、1255、1159、1100、1069、1024cm^-1。DCIM
S（m/z）:659（Ｍ＋Ｈ）、676（Ｍ＋NH₄）。

実施例10:7βH,15βＨ−ピリダジノ［３′,4′,5′,
6′：−7,8,14,15］５α−コレスト−３β−オル−
１′,2′−フタルアミド（23）の製造該実施例は、図式10に示すような、更に別の式（II）
化合物７βH,15βＨ−ピリダジノ［３′,4′,5′,6′:
7,8,14,15］−５α−コレスト−３β−オル−１′,2′
−フタルアミド（23）の製造及び特徴を説明する。

（a.）３β−ベンゾイルオキシ−７βH,15βＨ−ピリ
ダジノ［３′,4′,5′,6′:7,8,14,15］−５α−コレス
ト−１′,2′−フタルアミド（22）０〜５℃に冷却した乾燥ジクロロメタン（75.0ml）中
の３（2.44g、5mmol）及びｐ−フタルヒドラジド（3.25
g、20mmol）の溶液に、撹拌下で、乾燥ジクロロメタン
（50.0ml）及び酢酸（0.25ml）中の四酢酸鉛（3.33g、
7.5mmol）の溶液を滴下した。該反応混合物を０℃で２
時間撹拌し、TLCにかけると、出発材料は存在せず主要
生成物が一つだけ検出された。該反応混合物をセライト
床で濾過し、これをジクロロメタンで洗浄した。濾液を
まとめて、水（３回）、５％重炭酸ナトリウム及び水
（３回）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を蒸発させると暗黄色シロップ状物質が得られ、これ
をアセトンで処理すると結晶した。該未精製物質をシリ
カゲルフラッシュカラムで精製し、酢酸エチル／ジクロ
ロメタン（2.5:97.5）で溶離した。エタノール／ジクロ
ロメタンから結晶させた後の生成物22の総収量は1.69g
（52％）であった。融点204〜205.5℃。¹H NMR:δ8.26
−7.42（芳香族,9H）、5.13−5.04（m,1H）、4.24（d,1
H,J＝9.5Hz）、2.77（dd,1H,J＝4.4、15.4Hz）、1.03
（s,3H）、0.88（d,3H,J＝6.6Hz）、0.85（s,3H）、0.8
2（s,3H）、0.80（s,3H）。IR:1709、1664、1640、160
2、1323、1300、1269、1159、1159、1112cm^-1。DCIMS
（m/z）:649（Ｍ＋Ｈ）。

（b.）７βH,15βＨ−ピリダジノ［３′,4′,5′,
6′:7,8,14,15］−５α−コレスト−３β−オル−１′,
2′−フタルアミド（23）メタノール（4.0ml）中のベンゾアート22（0.300g、
0.46mmol）の溶液に、2N 水酸化カリウム（1.0ml、2mm
ol）を加えた。得られた粘性懸濁液にTHF（1.5ml）を加
えた。２時間後、更に水酸化カリウム（1.0ml、2mmol）
を加えた。室温で48時間後、該反応混合物は均質状態と
なり、TLCで出発材料は検出されなかった。希塩酸を加
えてpH7に調整した。溶媒を総て除去し、残渣をジクロ
ロメタンに懸濁させ、シリカゲルフラッシュカラムにか
けた。酢酸エチル／ジクロロメタン（1:1）で溶離する
と所期の化合物23が得られら。これはエタノール／水か
ら結晶した。収量0.112g（45％）。融点164〜165.5℃。
¹H NMR:δ8.28−8.21（m,2H）、7.78−7.73（m,2H）、
5.06（ddd,1H,J＝3.7,4.0,8.1Hz）、4.22（d,1H,J＝9.5
Hz）、3.80−3.73（m,1H）、2.73（dd,1H,J＝4.3、15.6
Hz）、1.03（s,3H）、0.87（d,1H,J＝6.6Hz）、0.806
（d,3H,J＝6.6）、0.804（d,3H,J＝6.6Hz）、0.78（s,3
H）。IR:3445、1658、1628、1600、1323、1291cm^-1。EI
MS（m/z）:544。

実施例11:3β−ベンゾイルオキシ−ベンゾ［7,8,14,1
5］−１′,2′−ビス（カルボエトキシ）−５α−コレ
スタン（24）の製造該実施例は、図式11に示すような、構造式（III）の
化合物３β−ベンゾイルオキシ−ベンゾ［7,8,14,15］
−１′,2′−ビス（カルボエトキシ）−５α−コレスタ
ン（24）の製造及び特徴を説明する。

乾燥ベンゼン（4.0ml）中の21（0.40g、0.61mmol）の
溶液にDDQ（0.23g、1.0mmol）を加えた。沈殿物が形成
され、該反応混合物は濃厚なスラリーになった。２時間
後のTLCで、出発材料に極めて近いR_f値を有する成分が
一つだけ検出された。該反応混合物を室温で16時間撹拌
した。該反応混合物のアリコートをTLCプレート1500μ
上で適量のジクロロメタンで希釈した後に精製し、酢酸
エチル／ヘキサン（15:85）で溶離した。強いUV吸収バ
ンドを切り取り、酢酸エチル／ジクロロメタンで抽出し
た。溶媒を蒸発させると結晶物質が得られた。これを酢
酸エチル／ヘキサンから再結晶させると、融点227〜228
℃の白色針状結晶が得られた。残りの反応混合物を酢酸
エチル／ヘキサンで希釈し、シリカゲル床（フラッシュ
グレード）で濾過し、同じ溶媒で溶離した。溶媒を蒸発
させて結晶質粗生成物を得、これをエタノールから再結
晶させると、白色の細い針状の化合物24が0.28g（70
％）得られた。融点227〜228℃。¹H NMR:δ8.06−7.43
（芳香族,5H）、5.05−4.95（m,1H）、4.40−4.25（m,4
H）、3.25（dd,1H,J＝6.2,17.0Hz）、2.84（dd,1H,J＝
5.6,1.76Hz）、2.79（dd,1H,J＝9.9,17.6Hz）、2.42−
2.35（m,2H）、2.26−2.21（m,1H）、1.36（t,3H,J＝7.
2Hz）、1.35（t,3H,J＝7.2Hz）、1.01（d,3H,J＝5.8H
z）、0.97（s,3H）、0.90（s,3H）、0.89（s,3H）、0.8
6（s,3H）。IR:1721、1581、1279、1192。DCIMS:610
（Ｍ＋Ｈ−EtOH）。

実施例12:3β−ベンゾイルオキシ−７α−フルオロ−５
α−コレスト−８（14）−15−オン（25）の製造該実施例は、図式12に示すような、構造式（IV）の化
合物３β−ベンゾイルオキシ−７α−フルオロ−５α−
コレスト−８（14）−15−オン（25）の製造及び特徴を
説明する。

アルゴン雰囲気下で氷浴に浸したCH₂Cl₂（8ml）中の
３β−ベンゾイルオキシ−５α−コレスト−８（14）−
エン−７α−オル−15−オン（11、400mg、0.77mmol）
の溶液を三フッ化ジエチルアミノ硫黄（0.11ml、0.84mm
ol）で処理した。該混合物を５℃で0.75時間撹拌し、飽
和NaHCO₃溶液（50ml）とCH₂Cl₂（50ml）との混合物に注
入した。有機層を分離し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、蒸
発乾固させた。残渣を、Et₂O/ベンゼン（0.25:99.75）
〜（5:95）を用いて8gのシリカゲル60上でフラッシュク
ロマトグラフィーにかけることにより精製すると、132m
g（33％）の３β−ベンゾイルオキシ−７α−フルオロ
−５α−コレスト−８（14）−エン−15−オン（25）が
得られた。これはCH₂Cl₂/ヘキサンから結晶した。融点1
44〜145℃。¹H NMR:δ8.04（d,2H,J＝8.4Hz）、7.55
（dd,1H,J＝7.4,7.4Hz）、7.43（dd,2H,J＝7.4,7.8H
z）、6.53（ddd,1H,2.2,2.4,48.9Hz）、5.01（m,1H）、
2.44（dd,1H,J＝7.5,19.1Hz）、2.43（m,1H）,2.13（dd
d,1H,J＝3.3,3.3,12.6Hz）、1.02（d,3H,J＝6.0Hz）、
1.00（s,3H）、0.89（d,6H,J＝6.6Hz）、0.77（s,3
H）。IR（CHCl₃）:1710、1639、1602、1451、1277、111
9cm^-1。

実施例13:3β−アセトキシ−５α−コレスト−８（14）
−エン−３β,15β−ジオール（29）の製造該実施例は、図式13に示すように、構造式（Ｖ）の化
合物３β−アセトキシ−５α−コレスト−８（14）−エ
ン−３β,15β−ジオール（29）の製造及び特徴を説明
する。

（a.）３β−ベンゾイルオキシ−14α,15β−エポキ
シ−５α−コレスト−７−エン（26）：エーテル（1.925）に純度〜95％の３（実施例３、
ステップ（a.）の手順で製造したもの、50.0g、0.102mo
l）を加え、該混合物を少し暖めてジエン３を溶解させ
た。該溶液を室温＋24℃に冷却し、その時点で、激しく
撹拌しながら、ｍ−クロロ過安息香酸（65.0g、〜0.21m
ol、Aldrich 50〜60％）の重炭酸ナトリウム（33.0g）
との混合物を加えた。添加時間は５分であった。該反応
混合物（時々撹拌）を氷水浴中に配置し、１時間０〜５
℃に維持した。形成された生成物と重炭酸ナトリウムと
の混合物をフィルター上に取り、真空乾燥した。フィル
ターケークに熱いTHF（360ml）を加えてエポキシドを溶
解させた。この熱い溶液を濾過し、フィルター上の残渣
を適量のTHFで濯いだ。透明な濾液にヘキサン（720ml）
を加えた。エポキシドがゆっくり結晶した。フラスコを
15℃で一晩静置した。形成された生成物26をフィルター
上に取り、少量のヘキサンで洗浄した。純粋な生成物の
収量は30.0g（58％）であった。NMR及びIRスペクトルは
公表データと合致していた。

（b.）３β−ヒドロキシ−５α−コレスト−８（14）
−エン−15−オン（27）：３β−ベンゾイルオキシ−14α,15β−エポキシ−５
α−コレスト−７−エン（26、12.0g、23.8mmol）と95
％エタノール（300ml）と水（35ml）との混合物を氷水
浴中で５℃に冷却した。該溶液に、濃硫酸（65.0ml）を
5mlずつ加えた。添加後（約５分後）、該反応混合物を
還流下で22時間加熱した。出発材料の凝集（clumping）
を防止するためには撹拌が効果的であろう。透明な反応
混合物を室温まで冷却し、次いで氷（700g）中に注い
だ。粘着性沈殿物が形成された（濾過できなかった）。
水相を酢酸エチルで３回（400、200及び200ml）抽出し
た。酢酸エチル相をまとめて、水、５％重炭酸ナトリウ
ム及び塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を蒸発させると黄色がかった半固体化合
物が得られた（14g）。該粗化合物27をフラッシュクロ
マトグラフィー（4.0×35cmカラム）で精製し、酢酸エ
チル／ヘキサン（1:3）で溶離した。生成物含有フラク
ションをまとめて蒸発させると、メタノール／水からの
結晶後に、純粋な生成物が細い針状結晶として4.5（47
％）得られた。融点、NMR及びIRデータは公表データと
合致していた。

（c.）３β−アセトキシ−５α−コレスト−８（14）
エン−３β−オル−15−オン（28）：乾燥ピリジン（8.0ml）に溶解したヒドロキシ−エノ
ン27（1.2g、3mmol）に無水酢酸（2.4ml）を滴下し、得
られた混合物を室温で16時間撹拌した。氷／水中で冷却
した反応混合物に水（25ml）を加えた。濃厚な沈殿物が
形成された。該反応スラリーを１時間撹拌した。次い
で、結晶物質をフィルター上に取り、水で十分に洗浄し
た。該結晶物質をまず空気で乾燥し、次いで真空下で撹
拌すると、それ以上精製せずに次のステップで使用する
のに十分な純度を有する生成物28が1.27（95％）得られ
た。

（d.）０〜５℃に冷却したメタノール（10ml）中の28
（0.35g、0.79mmol）の懸濁液に、ホウ水素化ナトリウ
ム（0.30g、7.9mmol）を加えた。添加後、該反応混合物
を室温で１時間撹拌した。過剰試薬を分解するために酢
酸を数滴加えた。該反応混合物を水（30ml）に注入し、
得られた水溶液をエーテルで３回抽出した。エーテル溶
液をまとめて、重炭酸ナトリウム及び塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、乾燥し、蒸発させると、無色泡状物質が0.
355g（100％）得られた。該物質29は均質であり、それ
以上精製せずに次の実施例で使用した。

実施例14:15β−メトキシ−５α−コレスト−８（14）
エン−３β−オル（31）の製造該実施例は、図式14に示すような、第二の式（Ｖ）化
合物15β−メトキシ−５α−コレスト−８（14）−エン
−３β−オル（31）の製造及び特徴を説明する。

（a.）３β−アセトキシ−15β−メトキシ−５α−コ
レスト−８（14）−エン（30）：乾燥THF（1.5ml）中の化合物（29）（0.255g、0.57mm
ol）溶液を、乾燥THF（1.5ml）中の水素化カリウム（0.
040g、1mmol）懸濁液に加えた。該反応混合物を室温で1
5分間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル（0.21g、1.5mmo
l）を加え、該反応混合物を室温で16時間撹拌した。該
反応混合物に水を加え、得られた水性混合物をエーテル
で３回抽出した。エーテル相をまとめて水及び塩化ナト
リウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を蒸発させると、粗混合物が黄色がかった油状物質とし
て得られた。これをシリカゲルフラッシュカラム（1.5
×40cm）で精製し、酢酸エチル／ヘキサン（8:92）で展
開した。この方法で、0.084g（32％）の純粋な30と、少
量の３β,15β−ビス（メトキシ）−５α−コレスト−
８（14）−エンとが得られた。¹H NMR δ4.77−4.68
（m,1H）、4.20（dd,1H,J＝6.5,7.6Hz）、3.26（s,3
H）、2.68（ddd,1H,J＝2.0,4.1,13.9Hz）、2.26（ddd,1
H,J＝8.0,8.1,13.2Hz）、2.03（s,3H）、1.92（m,1
H）、1.87−1.80（m,1H）、0.98（s,3H）、0.93（d,3H,
J＝6.6）、0.87（d,3H,J＝6.7）、0.869（d,3H,J＝6.
7）、0.75（s,3H）。EIMS（m/z）:458。

（b.） 15β−メトキシ−５α−コレスト−８（14）エ
ン−３β−オル（31）：メタノール（0.8ml）及びTHF（0.4ml）に溶解した30
（0.070g、0.15mmol）に2N水酸化ナトリウム（0.2ml）
を加え、該反応混合物を室温て１時間撹拌した。出発材
料の一部が残っていたため、該反応混合物を50℃で更に
２時間撹拌した。該反応混合物に水（約10ml）を加え
た。水相を酢酸エチルで３回抽出した。有機相をまとめ
て水及び生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を蒸発させて白色固体物質を得、これをシリカ
ゲルフラッシュカラム（１×10cm）で精製し、酢酸エチ
ル／ジクロロメタン（1:9）で溶離した。純粋な化合物3
1の収量は0.057g（89％）であった。融点127〜128℃。¹
H NMR:δ4.21（dd,1H,J＝6.5,7.6Hz）、3.67−3.59
（m,1H）、3.27（s,3H）、2.72−2.68（m,1H）、2.26
（ddd,1H,J＝8.0,8.1,13.2Hz）、0.98（s,3H）、0.93
（d,3H,J＝6.6Hz）、0.87（d,3H,J＝6.7）、0.867（d,3
H,J＝6.6Hz）、0.74（s,3H）。IR:3263、1336、1283、1
212、1131、1092、1041。EIMS（m/z）:416。

実施例15:C−17側鎖の修飾該実施例は、図式15に示すような、Ｃ−17位置の側鎖
の化学的操作を説明する。

（a.）３β−ベンゾイルオキシ−５α−エルゴスタ−
7,14−ジエン（32）： Dolle及びKruse,J.Org.Chem.51:4047（1986）に記載
の手順で、３β−ベンゾイルオキシ−エルゴスタ−5,7
−ジエンから化合物（32）を製造した。

（b.）３β−ベンゾイルオキシ−５α−エルゴスト−
８（14）−エン−7,15−ジオン（3327）：ベンゼン（375ml）及びHOAc（225ml）中の7,14,22−
トリエン（26、20.0g、0.040mol）溶液を氷浴中で冷却
し、HOAc（160ml）及び水（13ml）中の三酸化クロム（1
8.0g、0.18mol）を1.25時間かけ滴下することにより処
理した。該混合物を５℃で８時間撹拌し、EtOAc（700m
l）に注入し、20％Na₂SO₃（３×500ml）、飽和NaHCO
₃（２×500ml）及び飽和NaCl溶液（500ml）で順次洗浄
した。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、蒸発させる
と、緑色の残渣が16g残った。エーテル／ベンゼン（3:9
7）を用いて430gのMerckグレード60シリカゲルでフラッ
シュカラムクロマトグラフィーにかけて精製すると、3.
59g（21％）の7,15−ジオン（33）が得られた。融点176
〜177℃（EtOAc/ヘキサン）。IR（Nujol）:1718、169
7、1643、1600、1266、1114cm^-1。EIMS（m/z）:530
（M⁺）、515（Ｍ−Me）。1H NMR:δ 8.03（d,2H,J＝
8.4Hz）、7.56（dd,1H,J＝7.4,7.4Hz）、7.44（dd,2H,J
＝7.4,7.9Hz）、5.29（dd,1H,J＝7.9,15.4Hz）、5.16
（dd,1H,J＝8.6,15.8Hz）、4.98（m,1H）、1.11（d,3H,
J＝6.6Hz）、1.03（s,3H）、1.02（s,3H）、0.91（d,3
H,J＝6.8Hz）、0.84（d,3H,J＝7.1Hz）、0.82（d,3H,J
＝7.0Hz）。

（c.）ピリダジノ［３′,4′,5′,6′:7,8,14,15］−
３β−ベンゾイルオキシ−５α−エルゴスタン（34）： EtOH（50ml）に溶解した7,15−ジオン（33、620mg、
1.17mmol）に無水ヒドラジン（42mg、1.30mmol）を加
え、該混合物を0.75時間90℃に加熱した。溶媒を減圧下
で蒸発させ、残渣を、EtOAc/CHCl₃（4:6）を用いて16g
のMerckグレード60シリカゲルでフラッシュカラムクロ
マトグラフィーにかけて精製すると、542mg（88％）の
ピリダジン（34）が得られた。融点232〜234℃（CH₂Cl₂
/EtOAc）。IR（Nujol）:1712、1272、1116cm^-1。¹H NM
R:δ 8.06（d,2H,J＝8.4Hz）、7.57（dd,1H,J＝7.4,7.
4Hz）、7.45（dd,2H,J＝7.4,7.8Hz）、5.40（dd,1H,J＝
8.0,15.4Hz）、5.25（dd,1H,J＝8.7,15.2Hz）、5.04
（m,1H）、3.22（dd,1H,J＝5.5,18.0Hz）、3.00（dd,1
H,J＝7.5,17Hz）、2.93（dd,1H,J＝10.8,16.9Hz）、2.6
6（dd,1H,J＝12.5,17.8Hz）、1.10（s,3H）、1.10（d,3
H,J＝6.5Hz）、0.97（d,3H,J＝6.8Hz）、0.87（s,3
H）、0.87（d,3H,J＝6.9Hz）、0.85（d,3H,J＝6.8H
z）。

（d.）ピリダジノ［３′,4′,5′,6′:7,8,14,15］−
５α−エルゴスタン−３β−オル（35）： THF（2ml）及びMeOH（2ml）中の安息香酸ピリダジノ
（34、50mg、0.095mmol）溶液を1M NaOH（0.23ml、0.2
3mmol）で処理し、室温で14時間静置した。溶媒を真空
下で除去し、残渣をCH₂Cl₂（50ml）で処理し、10％Na₂C
O₃溶液（50ml）で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、
濾過し、蒸発させると、35mgの固体物質が残った。1.7g
のMerckグレード60シリカゲルでフラッシュカラムクロ
マトグラフィーにかけて精製すると、29mg（72％）のピ
リダジン（35）が得られた。融点194〜196℃。IR（CHCl
₃）:3619、1632、1371、1076cm^-1。EIMS（m/z）:422（M
⁺）、407（Ｍ−Me）。¹H NMR:d5.40（dd,1H,J＝8.0,1
5.2Hz）、5.23（dd,1H,J＝8.5,15.2Hz）、3.71（m,1
H）、3.23（dd,1H,J＝5.2,18.1Hz）、1.09（s,3H）、1.
09（d,3H,J＝6.5Hz）、0.96（d,3H,J＝6.8Hz）、0.86
（d,3H,J＝6.7Hz）、0.84（d,3H,J＝6.7Hz）、0.80（s,
3H）。

（e.）３β−ベンゾイルオキシピリダジノ［３′,
4′,5′,6′:7,8,14,15］−５α−プレグナン−20−カ
ルボキシアルデヒド（36）： CH₂Cl₂（105ml）及びピリジン（1ml）中のピリダジノ
［３′,4′,5′,6′:7,8,14,15］３β−ベンゾイルオキ
シ−５α−エルゴスタン（34、3.2g、6.08mmol）溶液を
ドライアイス−アセトン浴中で−78℃に冷却し、該溶液
にオゾンガス（約0.95mmolのO₃/分）を25分間通した。
次いで、アルゴンガスを通すことにより過剰O₃を除去し
た。該反応混合物を硫化メチル（3ml）で処理し、室温
で20分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させると、3.90
gの黄褐色綿毛状物質が残った。MeOH/CHCl₃（2:98）を
用いて77gのMerckグレード60シリカゲルでフラッシュカ
ラムクロマトグラフィーにかけて精製すると、1.65g（5
9％）のアルデヒド（36）が得られた。融点248〜252
℃。EIMS（m/z）:458（M⁺）。¹H NMR:δ 9.72（d,1H,
J＝2.6Hz）、8.06（d,2H,J＝8.3Hz）、7.57（dd,1H,J＝
7.4,7.4Hz）、7.45（dd,2H,J＝7.4,7.9Hz）、5.05（m,1
H）、3.23（dd,1H,J＝4.4,18.7Hz）、3.22（dd,1H,J＝
7.1,16.4Hz）、3.09（dd,1H,J＝11.0,16.4Hz）、2.76
（ddd,1H,J＝2.6,7.0,10.8Hz）、2.67（dd,1H,J＝13.0,
17.3Hz）、1.25（d,3H,J＝7.0Hz）、1.13（s,3H）、0.8
8（s,3H）。

（f.）ピリダジノ［３′,4′,5′,6′:7,8,14,15］−
３β−ベンゾイルオキシ−５α−コレスタ−22,24−ジ
エン（37）：アルゴン雰囲気下−78℃で乾燥THF（23ml）中の臭化
ホスホニウム塩（1.18g、2.88mmol）（４−ブロモ−２
−メチル−２−ブテン及びPh₃Pから製造）溶液をヘキサ
ン（1.67ml、2.67mmol）中1.6M ｎ−ブチルリチウムで
処理し、ドライアイス−アセトン浴を除去した。得られ
た赤褐色の不均質混合物を室温で４時間撹拌した。該反
応混合物を５℃に冷却し、氷浴に浸し、乾燥THF（50m
l）に溶解したアルデヒド（36、1.10g、2.40mmol）を加
えた。氷浴を除去し、該黄色混合物を室温で２時間撹拌
した。該反応混合物をEtOAc/CH₂Cl₂（75:25、200ml）で
希釈し、飽和NaCl溶液（各200ml）で２回洗浄し、MgSO₄
で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させると、粘着性黄褐
色綿毛状物質が2.05g残った。アセトン/CHCl₃を用いて6
5gのMerckグレード60シリカゲルでフラッシュカラムク
ロマトグラフィーにかけて精製すると、ジエン（37）の
E/Z（7:3）混合物が875mg（72％）得られた。

Ｅ−ジエンへの変換は、混合物をCH₂Cl₂（30ml）に溶
解し、ヨウ素（1mg）を加え、蛍光下で１時間撹拌する
ことにより実施した。反応混合物を10％チオ硫酸ナトリ
ウム（50ml）及び水（50ml）で順次洗浄し、有機層をMg
SO₄で乾燥し、濾過し、蒸発させると、Ｅ−ジエン（37
a）が792mg残った。融点180〜181℃（EtOAc）。¹H NM
R:δ 8.06（d,2H,J＝8.2Hz）、7.57（dd,1H,J＝7.4,7.
4Hz）、7.45（dd,2H,J＝7.5,7.7Hz）、6.28（dd,1H,J＝
10.8,15.4Hz）、5.79（d,1H,J＝10.7Hz）、5.44（dd,1
H,J＝8.6,15.0Hz）、5.04（m,1H）、3.19（dd,1H,J＝5.
6,18.1Hz）、2.97（m,2H）、2.65（dd,1H,J＝12.7,18.0
Hz）、1.77（d,6H,J＝5.7Hz）、1.13（d,3H,J＝6.6H
z）、1.11（s,3H）、0.87（s,3H）。

（g.）ジエン37の過酢酸エポキシ化/N−酸化： Na₂CO₃（1.29g）を含むCH₂Cl₂（50ml）中のジエン（3
7、518mg、1.01mmol）の混合物を撹拌し、NaOAc・3H₂O
（93mg）を含むCH₂Cl₂（20ml）中の32重量％過酢酸（0.
71ml）の混合物で処理し、室温で２時間撹拌した。該混
合物を飽和NaHCO₃溶液（100ml）、10％NaHSO₃溶液（100
ml）、飽和NaHCO₃溶液（100ml）及び水（100ml）で順次
洗浄し、有機相をMgSO₄で乾燥し、濾過し、蒸発させる
と、黄色綿毛状物質が611mg残った。アセトン/CHCl
₃（1:9）AE（2:8）を用いて18gのMerckグレード60シリ
カゲルでフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて
精製すると、Ｎ−オキシド（38）と（39）との混合物が
366mg（67％）得られた。極性が低い方のエポキシ−Ｎ
−オキシドを分離した。DCIMS（m/z）:543（Ｍ＋Ｈ）。
¹H NMR:δ 8.06（d,2H,J＝8.4Hz）、7.57（dd,1H,J＝
7.4,7.4Hz）、7.45（dd,2H,J＝7.3,7.9Hz）、5.77（dd,
1H,J＝8.9,15.5Hz）、5.41（dd,1H,J＝7.6,15.4Hz）、
5.03（m,1H）、3.19（dd,1H,J＝7.5Hz）、3.08（dd,1H,
J＝6.0,19.5Hz）、1.58（s,3H）、1.37（s,3H）、1.30
（s,3H）、1.15（d,3H,J＝6.6Hz）、1.10（s,3H）。

極性が大きい方のエポキシ−Ｎ−オキシドは白色固体
物質として分離された。¹H NMR:δ 8.04（d,2H,J＝8.
5Hz）、7.57（dd,1H,J＝7.4,7.4Hz）、7.45（dd,2H,J＝
7.5,7.9Hz）、5.80（dd,1H,J＝8.4,15.4Hz）、5.43（d
d,1H,J＝7.5,15.4Hz）、5.02（m,1H）、3.16（d,1H,J＝
7.3Hz）、2.92（dd,1H,J＝5.5,18.3Hz）、2.81（dd,1H,
J＝10.7,17.6Hz）、1.36（s,3H）、1.29（s,3H）、1.13
（d,3H,J＝6.6Hz）、1.12（s,3H）、0.88（s,3H）。

（h.）ビニルエポキシド38及び39の還元：５％PT/C（500mg）を含むCH₂Cl₂（25ml）に溶解した
ビニルエポキシド38及び39の混合物（354mg、0.65mmo
l）を水素雰囲気下で７時間撹拌した。触媒を濾過によ
って除去し、溶媒を減圧下で除去して粗生成物を0.351g
得、これを溶媒アセトン/CHCl₂を用いて10gのMerckグレ
ード60シリカゲルでフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーにかけて精製すると、極性が小さい方の25−ヒドロキ
シ−Ｎ−オキシド42又は43が80mg（22％）が得られた。
¹H NMR:δ 8.06（d,2H,J＝8.3Hz）、7.57（dd,1H,J＝
7.4,7.4Hz）、7.45（dd,2H,J＝7.3,7.9Hz）、5.03（m,1
H）、3.08（dd,1H,J＝5.4,19.6Hz）、1.24（s,6H）、1.
07（s,3H）、1.02（d,3H,J＝6.4Hz）、0.83（s,3H）。

極性が大きい方の25−ヒドロキシ−Ｎ−オキシド42又
は43を分離した（40mg、11％）。¹H NMR:_8.05（d,2H,
J＝8.4Hz）、7.56（dd,1H,J＝7.4,7.4Hz）、7.45（dd,2
H,J＝7.4,7.9Hz）、5.03（m,1H）、3.25（dd,1H,J＝5.
4,19.5Hz）、1.23（s,6H）、1.10（s,3H）、1.01（d,3
H,J＝6.4Hz）、0.88（s,3H）。

（ｉ）３β−ベンゾイルオキシ−ピリダジノ［３′,
4′,5′,6′:7,8,14,15］−５α−コレスタン−25−オ
ル（44）：乾燥CHCl₃（12ml）中の25−ヒドロキシ−Ｎ−オキシ
ド42及び43の混合物（114mg、0.209mmol）の溶液をアル
ゴン雰囲気下で氷浴中で冷却し、ヘキサクロロジシラン
（94μｌ）で処理した。５℃で１時間後、該反応混合物
を氷（10g）、1N NaOH（20ml）及びCHCl₃（50ml）で処
理した。層を分離し、有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過
し、蒸発させると、残渣が102mg得られた。アセトン/CH
Cl₃（1:1）を用いて2.8gのMerckグレード60シリカゲル
でフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて精製す
ると、25−ヒドロキシピリダジン44が78mg（70％）得ら
れた。融点236〜238℃。DCIMS（m/z）:531（Ｍ＋Ｈ）。
¹H NMR:δ 8.05（d,2H,J＝8.4Hz）、7.55（dd,1H,J＝
7.4,7.4Hz）、7.45（dd,2H,J＝7.4,7.9Hz）、5.04（m,1
H）、1.23（s,6H）、1.09（s,3H）、1.03（d,3H,J＝6.4
Hz）、0.88（s,3H）。

（j.）ピリダジノ［３′,4′,5′,6′:7,8,14,15］−
５α−コレスタ−３β,25−ジオール（45）： THF（2ml）及びMeOH（4ml）中のピリダジノ−ベンゾ
アート（44、40mg、0.075mmol）溶液を1M NaOH（0.20m
l、0.2mmol）で処理し、室温で７時間静置した。溶媒を
減圧下で除去し、残渣をCHCl₃（40ml）中に取り、10％N
a₂CO₃溶液で２回（２×30ml）を洗浄し、MgSO₄で乾燥
し、濾過し、蒸発させると残渣が29mg残った。溶媒MeOH
/CHCl₃（8:92）を用いて2gのMerckグレード60シリカゲ
ルでフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製す
ると、３β,25−ジオール（45）が22mg（69％）得られ
た。融点229〜231℃。DCIMS（m/z）:427（Ｍ＋Ｈ）。¹H
NMR:δ 3.71（m,1H）、1.23（s,6H）、1.07（s,3
H）、1.01（d,3H,J＝6.4Hz）、0.80（s,3H）。

（k.）３β−ベンゾイルオキシ−25−フルオロピリダ
ジノ［３′,4′,5′,6′:7,8,14,15］−５α−コレスタ
ン（46）： CH₂Cl₂（10ml）中のピリダジノ−25−オル（44、38m
g、0.072mmol）溶液をアルゴン雰囲気下で−78℃に冷却
し、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（0.25ml、1.82mmol）
で処理した。ドライアイス−アセトン浴を下げ、該混合
物を室温で３分間撹拌した。該反応混合物を飽和NaHCO₃
溶液（50ml）でクエンチした。次いで、CH₂Cl₂（50ml）
を加え、層を分離し、有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過
し、減圧下で蒸発させた。残渣を、溶媒アセトン/CHCl₃
（1:9）を用いて2gのMerckグレード60フラッシュシリカ
ゲルで精製すると、25−フルオリド（46）が28mg（74
％）が得られた。融点197〜199℃。DCIMS（m/z）:533
（Ｍ＋Ｈ）。¹H NMR:δ 8.04（s,2H,J＝8.4Hz）、7.5
5（dd,1H,J＝7.4,7.4Hz）、7.45（dd,2H,J＝7.3,7.9H
z）、5.05（m,1H）、1.42（s,3H）、1.32（s,3H）、1.0
8（s,3H）、1.02（d,3H,J＝6.4Hz）、0.87（s,3H）。

（l.） 25−フルオロピリダジノ［３′,4′,5′,6′:
7,8,14,15］−５α−コレスタン−３β−オル（47）： THF（2ml）及びMeOH（25ml）中のフルオロベンゾアー
ト（46、27mg、0.051mmol）溶液を1M NaOH（0.2ml、0.
2mmol）で処理し、室温で７時間静置した。溶媒を蒸発
させた後、残渣をCHCl₃（40ml）及び10％Na₂CO₃溶液（3
0ml）で処理した。次いで層を分離し、有機層をMgSO₄で
乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。MeOH/CHCl₃（5:
95）を用いて2gのMerckグレード60フラッシュシリカゲ
ルで精製すると、25−フルオロ−３β−オル（47）が13
mg（60％）得られた。融点196〜198℃。EIMS（m/z）:42
8（Ｍ＋Ｈ）、413（Ｍ−M3）。¹H NMR:δ 3.70（m,1
H）、1.49（s,3H）、1.27（s,3H）、1.09（s,3H）、1.0
2（d,3H,J＝6.4Hz）、0.81（s,3H）。

実施例16:4,4−ジメチル誘導体の製造該実施例は、コレステノンを出発材料として用いる、
4,4−ジメチルピリダジノ［３′,4′,5′,6′:7,8,14,1
5］５α−コレスタン−３β−オルの製造を説明する。

（a.） 4,4−ジメチル誘導体を得るための４位置のコ
レステノンのアルキル化：ｔ−BuO^-K⁺を得るために、800mlのｔ−ブチルアルコ
ールに16gのカリウムを加え得る。該混合物を窒素雰囲
気下で室温で20時間以上撹拌する。次いで該撹拌溶液に
約40gのコレステノンを加える。該混合物をステロイド
が全部溶解するまで撹拌し、次いでヨウ化メチルを、例
えば氷／水浴を用いて冷却しながら、約30分かけて滴下
する。反応を約４時間生起させ、その時点で約600mlの
水を加える。次いでアルコールを蒸発によって除去し、
残渣を約200mlの水で希釈する。4,4−ジメチル化生成物
は濾過又は他の適当な手段によって回収し得、再結晶に
よって精製し得る。

（b.）３位置のケトンは、標準的還元剤及び還元方法
で、例えばホウ水素化ナトリウムのような金属水素化物
を使用して、３−ヒドロキシル部分に変換し得る。

（c.）ステップ（b.）で製造した３−ヒドロキシ化合
物Δ^５ステロイドは次いで、前出のA.U.Siddiquiら（19
92）の文献に記載のように、1,3−ジブロモ−5,5−ジメ
チルヒダントイン（ジブロマンチン）、臭化テトラブチ
ルアンモニウム及びフッ化テトラブチルアンモニウムで
順次処理することにより、ピリダジン環を組み込むため
にΔ⁵⁷類似体に変換し得る。

（d.）ステップ（c.）で製造した化合物（コレステノ
ンから誘導した３−ヒドロキシ,4,4−ジメチル,5,7−ジ
エン）は次いで、所望の生成物4,4−ジメチルピリダジ
ノ［３′,4′,5′,6′:7,8,14,15］５α−コレスタン−
３β−オルを得るために、実施例１のステップ（ａ）〜
（ｅ）の手順で処理し、その後実施例２の手順で３位置
の脱保護にかけ得る。

実施例17:生物学的検査（a.） CHO細胞内のコレステロール生合成の阻止に関
するin vitroアッセイ：チャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞を１×10⁵細
胞/60mmペトリ皿で接種し、ウシ胎児血清（５％）を加
えたＦ−12培地中で37℃でインキュベートした。24時間
後、培地を吸引し、検査化合物を含んでいるＦ−12培地
中の脱脂質（delipidated）子ウシ血清に換えた。エタ
ノール又はジメチルスルホキシドを種々の濃度で使用し
て、検査化合物を細胞培地中0.1％の最終濃度まで溶解
させた。対照はビヒクルのみを含んでいた。16〜18時間
インキュベートした後、¹⁴C−アセテート（最終濃度20
μＭ）を加え、インキュベーションを5.5時間続けた。
細胞を氷上に配置し、冷たい0.85％生理食塩水で３回洗
浄した。次いでゴム製ポリースマンを用いて細胞を皿か
らこそぎ取り、生理食塩水（2ml）中に入れた。タンパ
ク質アリコートを採取し、残りの細胞懸濁液を800×ｇ
で10分間遠心分離した。上清を捨て、ペレットをクロロ
ホルム：メタノール（2:1、2ml）中で15秒かき回すこと
により抽出した。該クロロホルム抽出物を２回洗浄し
た。0.73％NaCl水溶液（0.4ml）を加え、かき回し、遠
心分離し、最上層を捨てた。クロロホルム：メタノー
ル：水の上方相混合物の一部分（3:48:47、0.4ml）を加
え、下層と混ざらないように静かにかきまわした。得ら
れた試料を遠心分離し、最上層を捨てた。この操作を繰
り返した後、最後にメタノールを加えて二つの層を一緒
にし、溶媒を蒸発させた。残渣にクロロホルム（200μ
ｌ）を加え、アリコート（150μｌ）を採取した。該ア
リコートにコレステロールを加え（20μｌ中40μｇ）、
試料を濃縮した。脂質をクロロホルム（50μｌ）に溶解
し、シリカゲルＧ薄層クロマトグラフィープレート上に
点滴（spot）した。ヘキサン：エーテル：酢酸（80:20:
1）中で展開させた後、¹⁴C−コレステロールスポットを
ヨウ素蒸気で突き止め、こそぎ取ってシンチレーション
バイアル内に入れ、シンチレーション計数管で放射能を
測定した。結果は表１に示す。

（b.）検査化合物の経口投与によるマウスのin vivo
コレステロール生合成阻止：体重120〜150gのオスSprague−Dawleyマウスを使用し
た。該動物に入手の時点から無コレステロール食を与
え、逆光サイクル（reverse light cycle）の部屋に
入れた。動物が光サイクルに適応してから一週間後に、
検査化合物13を1.0mlの生理食塩水に種々の量で懸濁さ
せたものを動物に毎日３回強制飼養する（gavaging）こ
とによって実験を開始した。対照グループには1.0mlの
生理食塩水のみを与えた。実験の７日目、ナトリウム
［１−¹⁴C］アセテート（20μCi/マウス）を、検査化合
物の経口投与（強制飼養）の30分後且つ一日のサイクル
の中間暗黒時点（mid−dark point）の２時間前に腹腔
内注射した。¹⁴C−アセテート注射の４時間後に動物を
殺し、断頭後に血液試料を採取した。EDTA処理した遠心
分離管で、3000rpmで10分間血液を遠心分離することに
より、血漿を得た。血漿1.0ml中に存在する¹⁴C−標準非
鹸化性脂質の濃度を調べることにより、コレステロール
合成を測定した。即ち、まず1.0mlの血漿を1.0mlの生理
食塩水と混合し、次いで5.0mlの無水エタノール中10％K
OHと混合した。試料を75℃で１時間鹸化した。冷却後、
抽出操作を介する回収の計算の内部標準として、44,000
dpm、0.5nmolの［1,2−³H］コレステロールを各試料に
加えた。試料を5mlの石油エーテルで一回抽出し、有機
相を5mlの生理食塩水で逆洗した。抽出物を窒素蒸発器
で乾燥し、残渣を0.5mlのCHCl₃−MeOH（2:1）に再構築
した。0.5ml再構築試料を、2mlのエタノールを入れた計
数バイアルに移し、10mlのシンチレーション液中で³H及
び¹⁴Cの両方を計数した。各試料からの³H−コレステロ
ール内部標準回収値を用いて、各試料を¹⁴C−コレステ
ロールの100％回収率に対して修正した。各血漿試料中
の総コレステロール濃度及びHDLも測定した。検査グル
ープと対照グループとの比較を、コレステロール濃度及
び¹⁴C−アセテート組み込みの両方について評価した。
結果は表２に示す。

（c.）検査化合物15の経口投与によるマウスのコレス
テロール濃度低下に関するアッセイ：実験はステップ（b.）と同様に実施した。但し、この
実験では、血液を０、３及び７日目に採取した。これら
の血液試料について総コレステロール濃度及びHDLを測
定した。結果は表３に示す。

（d.）薬物含有食料を随意に与えたマウスのコレステ
ロール濃度低下に関するアッセイこの実験には、体重150〜200gのオスSprague−Dawley
マウスを使用した。該動物を各々マウス６匹のグループ
に分割した。いずれのグループにも、実験全体を通して
無コレステロール食を与えた。この食餌は、ストッパー
付きガラス製１分離漏斗内で100gの無コレステロール
食に検査化合物を少しずつ（通常100mg）加えることに
より調製した。検査化合物を添加する毎に、食餌を十分
に混合した。得られた食餌は常に冷蔵庫に貯蔵した。食
餌は室温まで暖まってから与えた。動物は個々に代謝檻
（metabolic cage）の中に入れた。総ての検査グルー
プは、適量の検査化合物を含む無コレステロール食に自
由にアクセスできるようにした。各検査グループに対飼
育グループ（pair−fed group）を指定し、対応するグ
ループが前日に消費した量だけ無コレステロール食に自
由にアクセスできるようにした。対照グループは、制限
なく無コレステロール食に自由にアクセスできるように
した。総てのグループの食餌と消費量及び体重を毎日記
録した。実験全体を通して、０日目及び３日もしくは４
日毎に総ての動物から血液試料を採取した。血液をEDTA
処理遠心分離管に取り、3000rpmで10分間遠心分離する
ことによって血漿を得た。各血漿試料中の総コレステロ
ール濃度及びHDLを、Gemini自動分析器を用いて測定し
た。結果は表４に示す。

（e.）化合物15を用いるウサギの経口飼養の研究：この研究では、月齢10ケ月のオスのニュージーランド
白（NZW）ウサギを使用した。該動物は随意に市販のウ
サギ用食料を与え、一匹ずつ別個の檻に２週間入れて、
実験前に新しい環境に適応させた。ロバスタチンを陽性
対照として用いて、二組の検査を同時に実施した。第一
組のウサギには普通の市販のウサギ用食料を与え、第二
組のウサギにはコレステロールを0.1％強化した食餌を
与えた。対照及び総ての検査グループにはウサギを３匹
使用した。これらの動物に、生理食塩水3.0ml中の化合
物15を、2mg/kg及び10mg/kgで毎日一回投与した。ロバ
スタチンは10mg/kgのみで与えた。対照グループには3.0
mlの生理食塩水を与えた。実験は６週間にわたって行っ
た。

第０、１、２、３、４、５及び６週の２日目に血液試
料を採取し、同じ日の体重を記録した。総ての血液試料
中の総血漿コレステロール濃度を測定し、データを表５
に示した。表５から明らかなように、化合物15は、動物
に普通の食餌を与えた場合には、用量及び時間に依存し
て血漿コレステロール濃度を低下させた。動物に検査化
合物を一日一回、６週間にわたって与えると、化合物15
は2mg/kg及び10mg/kgで血漿コレステロール濃度を、対
照グループと比較して、それぞれ15％及び36.7％低下さ
せた。また、第０週の同一グループのコレステロール濃
度と比べると、同じ用量（2mg/kg及び10mg/kg）で、そ
れぞれ31.7％及び40％の低下が見られた。ロバスタチン
を10mg/kgで使用すると、第６週の対照グループ及び第
０週の同じ検査グループと比較して、それぞれ24％及び
26％の低下が見られた。これらの結果は、普通の食餌を
与えたウサギについては、化合物15が、コレステロール
低下剤として、ロバスタチンと同等かそれ以上の活性を
有することを立証している。

表６及び７は、LDL及びHDLに対する化合物15及びロバ
スタチンの効果を示している。該データから明らかなよ
うに、化合物15は総コレステロールを低下させるだけで
なく、LDLをHDLよりも遥かに低下させる大々的なシフト
を生起させる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＣ０７Ｊ 3/00 Ｃ０７Ｊ 3/00 7/00 7/00 9/00 9/00 31/00 31/00 (72)発明者チヤオ，ワン−ルーアメリカ合衆国カリフオルニア州 94087 サニーヴエール、オリオール・アヴエニユウ 1510 (72)発明者ヤスダ，デニス・エムアメリカ合衆国カリフオルニア州 95008 キャムベル、ジム・エルダー・ドライヴ 56 (72)発明者ジヨハンソン，ジヨン・ジーアメリカ合衆国カリフオルニア州 94025 メンロ・パーク、サンド・ヒル・サークル 186 (72)発明者アヴエリー，ミツチエル・エーアメリカ合衆国ノース・ダコタ州 58201 グランド・フオークス、フエアヴユー・プレース 3808 (72)発明者タナベ，マサトアメリカ合衆国カリフオルニア州 94303 パロ・アルト、モレノ 972 (56)参考文献特開昭54−55734（ＪＰ，Ａ) 特開昭63−233997（ＪＰ，Ａ) Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．, （1982），257（22），ｐ．13720−５ (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07J 71/00 C07J 3/00 C07J 7/00 C07J 9/00 C07J 31/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】下記の構造式（Ｉ）：（式中、ＲはCH₃、CH₂OH、CH₂CH₂CH₂CH（CH₃）_２、CH₂CH₂CH₂C
（CH₃）_２−OH、CH₂CH₂CH₂C（CH₃）_２−Ｆ、CH＝CH−CH
（CH₃）−CH（CH₃）_２、CH₂CH₂CH（CH₂CH₃）CH（CH₃）
_２又はCH＝CH−CH（CH₂CH₃）CH（CH₃）_２であり、 R¹は−OH、＝Ｏ、−OR¹⁰、−Ｏ（CO）R¹¹、−Ｏ（CO）
−（CH₂）_ｎ−COOH、スルファート基、又はスルファー
ト基のMg、NaもしくはＫ塩［式中、R¹⁰は低級アルキル
基であり、R¹¹はC₁−C₂₀脂肪族基又はフェニル基であ
り、ｎは２〜６までの整数である］であり、 R⁸及びR⁹はそれぞれ独立して水素又は低級アルキルを表
し、Ｘ及びＹは互いに同じか又は異なっていてよく、Ｎ、Ｎ
→Ｏ、CH、Ｃ−OH、Ｃ−OCH₃又はＣ−Ｚ［式中Ｚはハロ
ゲンである］を表し、但し、Ｘ及びＹのうち少なくとも
一方はＮ又はＮ→Ｏであり、ａは単結合又は二重結合を表し、但し、Ｘ及びＹの両方がＮの場合には、ＲはCH＝CH−CH
（CH₃）−CH（CH₃）_２以外のものである。）で示される化合物。
【請求項２】ＸがＮであり、ＹがCH、Ｃ−OH、Ｃ−OCH₃
又はＣ−Ｚである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】ＸがCH、Ｃ−OH、Ｃ−OCH₃又はＣ−Ｚであ
り、ＹがＮである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】Ｘ及びＹの両方がＮである請求項１に記載
の化合物。
【請求項５】ＲがCH₂CH₂CH₂CH（CH₃）_２である請求項１
に記載の化合物。
【請求項６】R¹がヒドロキシル又はベンゾアートである
請求項１に記載の化合物。
【請求項７】ＲがCH₂CH₂CH₂CH（CH₃）_２であり、R¹がヒ
ドロキシル又はベンゾアートであり、R⁸及びR⁹が両方共
水素であるか又は両方共メチルであり、Ｘ及びＹが両方
共Ｎであり、ａが単結合を表す請求項１に記載の化合
物。
【請求項８】下記の構造式（II）：（式中、ＲはCH₃、CH₂OH、CH₂CH₂CH₂CH（CH₃）_２、CH₂CH₂CH₂C
（CH₃）_２−OH、CH₂CH₂CH₂C（CH₃）_２−Ｆ、CH＝CH−CH
（CH₃）−CH（CH₃）₂,CH₂CH₂CH（CH₂CH₃）CH（CH₃）_２
又はCH＝CH−CH（CH₂CH₃）CH（CH₃）_２であり、 R¹は−OH、＝Ｏ、−OR¹⁰、−Ｏ（CO）R¹¹、−Ｏ（CO）
−（CH₂）_ｎ−COOH、スルファート基、又はスルファー
ト基のMg、NaもしくはＫ塩［式中、R⁸は低級アルキル基
であり、R⁹はC₁−C₂₀脂肪族基又はフェニル基であり、
ｎは２〜６までの整数である］であり、 R⁸及びR⁹はそれぞれ独立して水素又は低級アルキルを表
し、 X¹及びY¹はそれぞれ独立して、NR²、CR²、Ｏ又はＳを表
し、前記式中のR²は互いに同じか又は異なっていてよ
く、Ｈ、低級アルキルもしくは−COOR³［R³は低級アル
キルである］を表すか、又はR²が互いに結合して−（C
O）−Ｚ−（CO）−架橋を形成し、前記式中のＺは、ア
ルキレン、アルケニレン、４個以下の環置換基を有する
炭素原子数５〜７の単環式アリーレン、−Ｓ−、又は−
NR¹⁰を表し、前記式中のR¹⁰はＨ、低級アルキル又は５
個以下の環置換基を有する炭素原子数５〜７の単環式ア
リールを表し、前記環置換基は−NH₂、−COOH、−NO₂、
ハロゲン又は低級アルキルであり、但しX¹及びY¹の両方
がCR²の場合は、「ｃ」が二重結合を表し、それ以外の
場合にはX¹及びY¹が単結合で結合され、 R²はＨ、低級アルキル又は−COOR³［式中、R³は低級ア
ルキルである］を表し、ａは単結合又は二重結合を表す。）で示される化合物。
【請求項９】ＲがCH₂CH₂CH₂CH（CH₃）_２である請求項８
に記載の化合物。
【請求項１０】X¹がY¹が両方共NR²である請求項９に記
載の化合物。
【請求項１１】R²及びR³が両方共低級アルキルである請
求項10に記載の化合物。
【請求項１２】R²及びR³が両方共メチルである請求項11
に記載の化合物。
【請求項１３】R²及びR³が両方共−COOC₂H₅である請求
項10に記載の化合物。
【請求項１４】R¹がヒドロキシル又はベンゾアートであ
る請求項８に記載の化合物。
【請求項１５】R¹がヒドロキシル又はベンゾアートであ
る請求項９に記載の化合物。
【請求項１６】R¹がヒドロキシル又はベンゾアートであ
る請求項10に記載の化合物。
【請求項１７】ａが単結合を表す請求項８に記載の化合
物。
【請求項１８】R⁸及びR⁹が両方共水素である請求項８に
記載の化合物。
【請求項１９】下記の構造式（III）：（式中、ＲはCH₃、CH₂OH、CH₂CH₂CH₂CH（CH₃）_２、CH₂CH₂CH₂C
（CH₃）_２−OH、CH₂CH₂CH₂C（CH₃）_２−Ｆ、CH＝CH−CH
（CH₃）−CH（CH₃）₂,CH₂CH₂CH（CH₂CH₃）CH（CH₃）_２
又はCH＝CH−CH（CH₂CH₃）CH（CH₃）_２であり、 R¹は−OH、＝Ｏ、−OR¹⁰、−Ｏ（CO）R¹¹、−Ｏ（CO）
−（CH₂）_ｎ−COOH、スルファート基、又はスルファー
ト基のMg、NaもしくはＫ塩［式中、R¹⁰は低級アルキル
基であり、R¹¹はC₁−C₂₀脂肪族基又はフェニル基であ
り、ｎは２〜６までの整数である］であり、 R⁴及びR⁵はそれぞれ独立してＨ、低級アルキル、低級ア
シル、低級アルコキシ、−NH₂もしくはハロゲンを表す
か、又はR⁴及びR⁵が互いに結合して５員もしくは６員の
芳香族環もしくは複素環を形成し得、 R⁸及びR⁹はそれぞれ独立して水素又は低級アルキルを表
し、ａは単結合又は二重結合を表す。）で示される化合物。
【請求項２０】ＲがCH₂CH₂CH₂CH（CH₃）_２である請求項
19に記載の化合物。
【請求項２１】R⁴及びR⁵が両方共Ｈである請求項20に記
載の化合物。
【請求項２２】R¹がヒドロキシル又はベンゾアートであ
る請求項19に記載の化合物。
【請求項２３】R¹がヒドロキシル又はベンゾアートであ
る請求項20に記載の化合物。
【請求項２４】ａが単結合を表す請求項19に記載の化合
物。
【請求項２５】R⁸及びR⁹が両方共水素である請求項19に
記載の化合物。
【請求項２６】下記の構造式（IV）：（式中、ＲはCH₃、CH₂OH、CH₂CH₂CH₂CH（CH₃）_２、CH₂CH₂CH₂C
（CH₃）_２−OH、CH₂CH₂CH₂C（CH₃）_２−Ｆ、CH＝CH−CH
（CH₃）−CH（CH₃）₂,CH₂CH₂CH（CH₂CH₃）CH（CH₃）_２
又はCH＝CH−CH（CH₂CH₃）CH（CH₃）_２であり、 R¹は−OH、＝Ｏ、−OR¹⁰、−Ｏ（CO）R¹¹、−Ｏ（CO）
−（CH₂）_ｎ−COOH、スルファート基、又はスルファー
ト基のMg、NaもしくはＫ塩［式中、R¹⁰は低級アルキル
基であり、R¹¹はC₁−C₂₀脂肪族基又はフェニル基であ
り、ｎは２〜６までの整数である］であり、 R⁶はハロゲンであり、 R⁸及びR⁹はそれぞれ独立して水素又は低級アルキルを表
し、ａは単結合又は二重結合を表す。）で示される化合物。
【請求項２７】ＲがCH₂CH₂CH₂CH（CH₃）_２である請求項
26に記載の化合物。
【請求項２８】R⁶がフッ素である請求項26に記載の化合
物。
【請求項２９】R¹がヒドロキシル又はベンゾアートであ
る請求項26に記載の化合物。
【請求項３０】ａが単結合を表す請求項26に記載の化合
物。
【請求項３１】R⁸及びR⁹が両方共水素である請求項26に
記載の化合物。
【請求項３２】医薬的に許容し得る担体と組み合わせ
て、血清コレステロール低下効果量の下記の構造式
（Ｉ）：（式中、ＲはCH₃、CH₂OH、CH₂CH₂CH₂CH（CH₃）_２、CH₂CH₂CH₂C
（CH₃）_２−OH、CH₂CH₂CH₂C（CH₃）_２−Ｆ、CH＝CH−CH
（CH₃）−CH（CH₃）₂,CH₂CH₂CH（CH₂CH₃）CH（CH₃）_２
又はCH＝CH−CH（CH₂CH₃）CH（CH₃）_２であり、R¹は−O
H、＝Ｏ、−OR¹⁰、−Ｏ（CO）R¹¹、−Ｏ（CO）−（C
H₂）_ｎ−COOH、スルファート基、又はスルファート基の
Mg、NaもしくはＫ塩［式中、R¹⁰は低級アルキル基であ
り、R¹¹はC₁−C₂₀脂肪族基又はフェニル基であり、ｎは
２〜６までの整数である］であり、 R⁸及びR⁹はそれぞれ独立して水素又は低級アルキルを表
し、Ｘ及びＹは互いに同じか又は異なっていてよく、Ｎ、Ｎ
→Ｏ、CH、Ｃ−OH、Ｃ−OCH₃又はＣ−Ｚ［式中Ｚはハロ
ゲンである］を表し、但し、Ｘ及びＹのうち少なくとも
一方はＮ又はＮ→Ｏであり、ａは単結合又は二重結合を表す。）の化合物を含む、血清コレステロールを低下させるため
の医薬組成物。
【請求項３３】ＸがＮであり、ＹがCH、Ｃ−OH、Ｃ−OC
H₃又はＣ−Ｚである請求項32に記載の組成物。
【請求項３４】ＸがCH、Ｃ−OH、Ｃ−OCH₃又はＣ−Ｚで
あり、ＹがＮである請求項32に記載の組成物。
【請求項３５】Ｘ及びＹの両方がＮである請求項32に記
載の組成物。
【請求項３６】ＲがCH₂CH₂CH₂CH（CH₃）_２である請求項
32に記載の組成物。
【請求項３７】ＲがCH₂CH₂CH₂CH（CH₃）_２であり、R¹が
ヒドロキシル又はベンゾアートであり、R⁸及びR⁹が両方
共水素であるか又は両方共メチルであり、Ｘ及びＹが両
方共Ｎであり、ａが単結合を表す請求項32に記載の組成
物。
【請求項３８】医薬的に許容し得る担体と組み合わせ
て、下記の構造式（II）：（式中、ＲはCH₃、CH₂OH、CH₂CH₂CH₂CH（CH₃）_２、CH₂CH₂CH₂C
（CH₃）_２−OH、CH₂CH₂CH₂C（CH₃）_２−Ｆ、CH＝CH−CH
（CH₃）−CH（CH₃）₂,CH₂CH₂CH（CH₂CH₃）CH（CH₃）_２
又はCH＝CH−CH（CH₂CH₃）CH（CH₃）_２であり、R¹は−O
H、＝Ｏ、−OR¹⁰、−Ｏ（CO）R¹¹、−Ｏ（CO）−（C
H₂）_ｎ−COOH、スルファート基、又はスルファート基の
Mg、NaもしくはＫ塩［式中、R¹⁰は低級アルキル基であ
り、R¹¹はC₁−C₂₀脂肪族基又はフェニル基であり、ｎは
２〜６までの整数である］であり、 R⁸及びR⁹はそれぞれ独立して水素又は低級アルキルを表
し、 X¹及びY¹はそれぞれ独立して、NR²、CR²、Ｏ又はＳを表
し、前記式中のR²は互いに同じか又は異なっていてよ
く、Ｈ、低級アルキルもしくは−COOR³［R³は低級アル
キルである］を表すか、又はR²が互いに結合して−（C
O）−Ｚ−（CO）−架橋を形成し、前記式中のＺは、ア
ルキレン、アルケニレン、４個以下の環置換基を有する
炭素原子数５〜７の単環式アリーレン、−Ｓ−、又は−
NR¹²を表し、前記式中のR¹²はＨ、低級アルキル又は５
個以下の環置換基を有する炭素原子数５〜７の単環式ア
リールを表し、前記環置換基は−NH₂、−COOH、−NO₂、
ハロゲン又は低級アルキルであり、但しX¹及びY¹の両方
がCR²の場合は、「ｃ」が二重結合を表し、それ以外の
場合にはX¹及びY¹が単結合で結合され、 R²はＨ、低級アルキル又は−COOR³［式中、R³は低級ア
ルキルである］を表し、ａは単結合又は二重結合を表す。）で示される化合物を血清コレステロール低下効果量含
む、血清コレステロールを低下させるための医薬組成
物。
【請求項３９】ＲがCH₂CH₂CH₂CH（CH₃）_２である請求項
38に記載の組成物。
【請求項４０】X¹及びY¹が両方共NR²である請求項39に
記載の組成物。
【請求項４１】R²及びR³が両方共低級アルキルである請
求項40に記載の組成物。
【請求項４２】R²及びR³が両方共メチルである請求項41
に記載の組成物。
【請求項４３】R²及びR³が両方共−COOC₂H₅である請求
項40に記載の組成物。
【請求項４４】R⁸及びR⁹が両方共水素である請求項37に
記載の組成物。
【請求項４５】医薬的に許容し得る担体と組み合わせ
て、下記の構造式（III）：（式中、ＲはCH₃、CH₂OH、CH₂CH₂CH₂CH（CH₃）_２、CH₂CH₂CH₂C
（CH₃）_２−OH、CH₂CH₂CH₂C（CH₃）_２−Ｆ、CH＝CH−CH
（CH₃）−CH（CH₃）₂,CH₂CH₂CH（CH₂CH₃）CH（CH₃）_２
又はCH＝CH−CH（CH₂CH₂₃）CH（CH₃）_２であり、R¹は−
OH、＝Ｏ、−OR¹⁰、−Ｏ（CO）R¹¹、−Ｏ（CO）−（C
H₂）_ｎ−COOH、スルファート基、又はスルファート基の
Mg、NaもしくはＫ塩［式中、R¹⁰は低級アルキル基であ
り、R¹¹はC₁−C₂₀脂肪族基又はフェニル基であり、ｎは
２〜６までの整数である］であり、 R⁴及びR⁵はそれぞれ独立してＨ、低級アルキル、低級ア
シル、低級アルコキシ、−NH₂もしくはハロゲンを表す
か、又はR⁴及びR⁵が互いに結合して５員もしくは６員の
芳香族環もしくは複素環を形成し得、 R⁸及びR⁹はそれぞれ独立して水素又は低級アルキルを表
し、ａは単結合又は二重結合を表す。）で示される化合物を血清コレステロール低下効果量含
む、血清コレステロールを低下させるための医薬組成
物。
【請求項４６】ＲがCH₂CH₂CH₂CH（CH₃）_２である請求項
45に記載の組成物。
【請求項４７】R⁴及びR⁵が両方共Ｈである請求項46に記
載の組成物。
【請求項４８】R¹がヒドロキシル又はベンゾアートであ
る請求項47に記載の組成物。
【請求項４９】ａが単結合を表す請求項45に記載の組成
物。
【請求項５０】R⁸及びR⁹が両方共水素である請求項45に
記載の組成物。
【請求項５１】医薬的に許容し得る担体と組み合わせ
て、下記の構造式（IV）：（式中、ＲはCH₃、CH₂OH、CH₂CH₂CH₂CH（CH₃）_２、CH₂CH₂CH₂C
（CH₃）_２−OH、CH₂CH₂CH₂（CH₃）_２−Ｆ、CH＝CH−CH
（CH₃）−CH（CH₃）₂,CH₂CH₂CH（CH₂CH₃）CH（CH₃）_２
又はCH＝CH−CH（CH₂CH₃）CH（CH₃）_２であり、R¹は−O
H、＝Ｏ、−OR¹⁰、−Ｏ（CO）R¹¹、−Ｏ（CO）−（C
H₂）_ｎ−COOH、スルファート基、又はスルファート基の
Mg、NaもしくはＫ塩［式中、R¹⁰は低級アルキル基であ
り、R¹¹はC₁−C₂₀脂肪族基又はフェニル基であり、ｎは
２〜６までの整数である］であり、 R⁶はハロゲンであり、 R⁸及びR⁹はそれぞれ独立して水素又は低級アルキルを表
し、ａは単結合又は二重結合を表す。）で示される化合物をコレステロール生合成阻止効果量含
む、コレステロール生合成を阻止するための医薬組成
物。
【請求項５２】ＲがCH₂CH₂CH₂CH（CH₃）_２である請求項
51に記載の組成物。
【請求項５３】R⁶がフッ素である請求項51に記載の組成
物。
【請求項５４】R¹がヒドロキシル又はベンゾアートであ
る請求項51に記載の組成物。
【請求項５５】ａが単結合を表す請求項51に記載の組成
物。
【請求項５６】R⁸及びR⁹が両方共水素である請求項51に
記載の組成物。