JPH0133115B2 - - Google Patents

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JPH0133115B2
JPH0133115B2 JP56207284A JP20728481A JPH0133115B2 JP H0133115 B2 JPH0133115 B2 JP H0133115B2 JP 56207284 A JP56207284 A JP 56207284A JP 20728481 A JP20728481 A JP 20728481A JP H0133115 B2 JPH0133115 B2 JP H0133115B2
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compound
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JP56207284A
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Nedoretsuku Ryushian
Toreri Besuperuto
Fuiribeeru Danieru
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Sanofi Aventis France
Original Assignee
Roussel Uclaf SA
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Publication date
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Publication of JPS57163399A publication Critical patent/JPS57163399A/ja
Publication of JPH0133115B2 publication Critical patent/JPH0133115B2/ja
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    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
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    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、７位置換３−ケト−△4又は△1,4−
ステロイドの新誘導体、その製造方法、薬剤とし
ての応用及びそれを含む組成物に関する。 しかして、本発明の主題は、次の一般式（′） 〔ここで、Ｒは基R1（R1は多くとも８個の炭素原
子を有するアルキル、アルケニル又はアルキニル
基である）か又は基R2（R2は基−（CH2）oR3（ｎは
１〜８の整数を表わし、R3は遊離の若しくは保
護されたヒドロキシル基、アミノ、保護されたア
ミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ基、遊離
の、エステル化された若しくは塩形成されたカル
ボキシル基又はハロゲン原子を表わす）である）
を表わし、 ＸとＹは一緒になつて基 を表わし、或いはＸはヒドロキシル基を表わし、
Ｙは基−CH2−CH2−CO2M（Ｍは水素原子、ア
ルカリ金属原子又はアンモニウム基を表わす）を
表わし、 Raは水素原子又はメチル基を表わし、 １(2)位の点線は炭素１と２との間に第二の結合
が存在し得ることを示し、 波線は置換基Ｒが二つの可能な位置α又はβの
一方にあり得ることを表わす。 ただし、１(2)位の結合が単結合であるとき及び
Raがメチル基を表わすときはＲはR1又はｎが１
に等しく且つR3がハロゲン原子を表わすR2を表
わし得ず、 Ｙが基−CH2−CH2−CO2M（ここでＭはアル
カリ金属原子又はアンモニウム基を表わす）を表
わすときはR3は遊離のカルボキシル基を表わし
得ず、 Ｙが基−CH2−CH2−CO2Hを表わすときはR3
は塩形成されたカルボキシル基を表わし得ない〕 に相当する化合物である。 さらに、本発明の主題は、式（′）の化合物
の中でも、特に次式（） 〔ここで、Ｒ、Ｘ、Ｙ並びに点線及び波線は既に
示した意味を有する。ただし、１(2)位の結合が単
結合であるときはＲは基R1又はR2（ここでｎは１
に等しくR3はハロゲン原子を表わす）を表わし
得ず、Ｙが基−CH2−CH2−CO2M（ここでＭは
アルカル金属原子又はアンモニウム基を表わす）
を表わすときはR3は遊離のカルボキシル基を表
わし得ず、そしてＹが基−CH2−CH2−CO2Hを
表わすときはR3は塩形成されたカルボキシル基
を表わし得ない〕 に相当する化合物にある。 基Ｒの意味としては、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、ペンチル、イソペンチル、
sec−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチル、
ヘキシル、ヘプチル又はオクチル基をあげること
ができる。これらは直鎖又は分岐鎖状であつてよ
い。 また、直鎖又は分岐鎖状のビニル、アリル、イ
ソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテ
ニル、ヘキセニル、ヘプテニル又はオクテニル基
をあげることができる。 また、エチニル、プロパルギル又はブチニル基
をあげることができる。 Ｒが基R2、即ち基−（CH2）oR3を表わすとき
は、R3としてはテトラヒドロピラニルオキシ、
ｔ−ブチルオキシ又はベンジルオキシをあげるこ
とができる。 また、モノ又はジアルキルアミノ基であつて、
そのアルキル基が好ましくは１〜３個の炭素原子
を有するもの、例えばメチルアミノ、エチルアミ
ノ、ｎ−プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエ
チルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、ジイソプ
ロピルアミノ又はメチルエチルアミノをあげるこ
とができる。 R3が保護されたアミノ基を表わすときは、こ
れは好ましくはトリチルアミノ、ベンジルアミ
ノ、ｔ−ブチルアミノ又はｔ−ペンチルアミノ基
である。 R3が表わすことのできるカルボキシル基は、
例えば次の基：メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル又
はｔ−ブチルのような１〜４個の炭素原子を有す
るアルキル基；ベンジル基のようなアラールキル
基；２−クロルエチル、２−ブロムエチル、２−
ヨードエチル又はβ，β，β−トリクロルエチル
基のようなハロアルキル基でエステル化されてい
てよい。 また、カルボキシル基は、例えば、１当量のア
ルカル又はアルカリ土類金属又はアミノ化有機塩
基によつてエステル化することができる。例え
ば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウ
ム、マグネシウム又はアンモニウム塩をあげるこ
とができる。アミノ化塩基としては、例えばメチ
ルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン及びトリス
（ヒドロキシメチル）アミノメタンをあげること
ができる。 R3が表わし得るハロゲン原子としては、特に
塩素又は臭素をあげることができる。 Ｍが表わし得るアルカル金属は、好ましくはナ
トリウム、カリウム又はリチウムである。 本発明の化合物の中でも、特に、Raがメチル
基を表わし、ＲがR2を表わし、そして１(2)位の
点線が単結合を表わす式（′）の化合物、又は
Raが水素原子を表わし、Ｒが式（′）において
規定した通りであり、そして１(2)位の点線が単結
合を表わす式（′）の化合物に相当する式
（″）の化合物をあげることができる。 また、１(2)位の点線が二重結合の存在を示す式
（′）の化合物に相当する式（）の化合物を
あげることができる。 また、ＸとＹが基 を表わす式（′）の化合物並びにＸがヒドロキ
シル基を表わし、Ｙが−CH2−CH2−CO2K基を
表わす式（′）の化合物をあげる。 基Ｒは二つの可能な位置の一方又は他方にあつ
てよいが、基Ｒが7α位にある式（′）の化合物
が好ましい。 本発明の好ましい化合物の中でも、Ｒがプロピ
ル、ブチル、イソブチル又はブテニル基を表わす
式（′）の化合物並びにＲがクロルプロピル、
ヒドロキシプロピル、カルボキシエチル又はメト
キシカルボニルエチル基を表わす式（′）の化
合物をあげることができる。 また、実施例に記載の化合物、特に、１(2)位に
二重結合を含むものは、本発明の方法に従つて得
られた好ましい化合物である。 これは、特に、 17β−ヒドロキシ−7α−プロピル−３−オキソ
−17α−プレグナ−１，４−ジエン−21−カルボ
ン酸のγ−ラクトン及び17β−ヒドロキシ−３−
オキソ−7α−プロピル−17α−プレグナ−１，４
−ジエン−21−カルボン酸カリウムである。 また、本発明の主題は、Raがメチル基を表わ
す先に定義した式（″）の化合物に相当する式
（″1）の化合物を製造するにあたり、次式（
１） の化合物に、 Γ銅塩の存在下に次式（1） R4−（CH2）o−MgX′ （1） （ここでX′はハロゲン原子を表わし、R4は保
護されたヒドロキシル基、モノ若しくはジアル
キルアミノ又は保護されたアミノ基を表わし、
ｎは先に示した意味を有する） の化合物を作用させるか、或いは Γ次式（′1） 〔R4（CH2）o2CuLi （′1） （ここでR4及びｎは前記と同じ意味を有する）
の化合物を作用させ、次いで酸を作用させた
後、次式（″A） の化合物を場合により7α異性体と7β異性体と
の混合物の形態で得、所望ならばこの混合物を
分離し、そして所望ならばR4が保護されたヒ
ドロキシル基又は保護されたアミノ基を表わす
化合物の各異性体又は混合物に酸加水分解剤を
作用させて次式（″B） （ここで、R′4はヒドロキシル又はアミノ基を
表わす） の化合物を得、R′4がヒドロキシル基を表わす
式（″B）の化合物を、必要ならば、 Γｎが１よりも大きい整数であるときは酸化剤で
処理して次式（″C） 化合物を得、必要ならばこの化合物を通常の方
法によりエステル化又は塩形成するか、或いは Γｎが１に等しい場合を除いて、ハロゲン化剤で
処理して次式（I″D） （ここで、n1は２〜８の整数を表わし、Halは
ハロゲン原子を表わす） の化合物を得、所望ならば式（″A）、（″B）、
（″C）、及び（″D）の化合物に7α又は7β異性
体又はそれらの混合物の形態で水酸化アルカリ
又はアンモニアを作用させて次式（″T） 〔ここで、R′3は先に示したR3の意味（遊離カ
ルボキシル基は除く）を表わし、M′はアルカ
ル金属原子又はアンモニウム基を表わす〕 の化合物を7α又は7β異性体又はそれらの混合
物の形で得、所望ならばこれをその異性体のそ
れぞれに分離し、次いで所望ならば異性体のそ
れぞれ又はそれらの混合物に酸試剤を作用させ
て次式（″U） 〔ここで、R″3は先に示したR3の意味（塩形成
されたカルボキシル基を除く）を有する〕 の化合物を得ることを特徴とする、Raがメチ
ル基を表わす式（′）の化合物の製造方法に
ある。 また、本発明の主題は、Raが水素原子を表
わす先に定義した（″）の化合物に相当する
式（″2）の化合物を製造するにあたり、次式
（2） の化合物に、 Γ銅塩の存在下に次式（2） R5−MgX′ （2） （ここで、R5は先に定義した基R1又は先に定
義した基R4−（CH2）o−を表わし、X′はハロゲ
ン原子を表わす） の化合物を作用させるか、或いは Γ次式（′2） （R5）2CuLi （′2） （ここで、R5は上で定義した通りである） の化合物を作用させ、次いで酸を作用させた
後、次式（″A1） の化合物を場合により7α異性体と7β異性体の
混合物の形態で得、所望ならばこの混合物を分
離し、そして所望ならば、R5が基−（CH2）o−
R4（R4は保護されたヒドロキシル基又は保護さ
れたアミノ基を表わす）を表わす式（″A1）
の化合物のそれぞれの異性体又はそれらの混合
物に加水分解剤を作用させて次式（″B1） （ここで、R′4はヒドロキシル又はアミノ基を
表わす） の化合物を得、必要ならば、R′4がヒドロキシ
ル基を表わす式（″B1）の化合物を、 Γｎが１よりも大きい整数であるときは酸化剤で
処理して次式（″C1） の化合物を得、所望ならばこの化合物を通常の
方法によりエステル化し又は塩形成するか、或
いは Γハロゲン化剤で処理して次式（I″D1） （ここで、Halはハロゲン原子を表わす） の化合物を得、所望ならば式（″A1）、（″B
２）、（″C1）、及び（″D1）の化合物に7α又は
7β異性体又はそれらの混合物の形態で水酸化
アルカリ又はアンモニアを作用させて次式
（″T1） 〔ここで、R′5は前記した通りの基R1又は基−
（CH2）o−R′3（R′3は先に示したR3の意味（遊離
カルボキシル基は除く）を有する）を表わし、
M′はアルカル金属原子又はアンモニウム基を
表わす〕 の化合物を7α又は7β異性体又はそれらの混合
物の形態で得、所望ならばこれを異性体のそれ
ぞれに分離し、次いで所望ならば異性体のそれ
ぞれ又はそれらの混合物に酸試剤を作用させて
次式（″U1） 〔ここで、R″5は前記した通りの基R1又は基−
（CH2）o−R″3（R″3は先に示したR3の意味（塩
形成されたカルボキシル基は除く）を有する）
を表わす〕 の化合物を得ることを特徴とする、Raが水素
原子を表わす式（″2）の化合物の製造方法に
ある。 本発明の好ましい実施方法においては、式R4
（CH2）oMgX′又はR5MgX′（ここでX′は塩素、臭
素又はよう素原子を表わす）の化合物が用いられ
る。 用いられる銅塩は、塩化第二銅、臭化第二銅若
しくは酢酸第二銅のような第二銅塩、又は塩化第
一銅、臭化第一銅若しくはよう化第一銅のような
第一銅塩が用いられる。 式（″A）又は（″A1）の化合物を得るのに
用いられる酸は、塩酸、硝酸又は硫酸である。 必要な場合に行なわれる各種異性体の分離は、
クロマトグラフイー又は分別結晶により実施され
る。 式（″A）又は（″A1）の化合物を式（″B）
又は（″B1）の化合物に変換させる加水分解は、
好ましくは酸加水分解である。したがつて、塩
酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はトリフルオル酢
酸を用いるのが好ましい。 場合により行なう式（″）又は（″B1）の化
合物の式（″C）又は（″C1）の化合物への酸
化は、好ましくは酸化クロムにより行なわる。し
たがつて、ヘイルブロン試薬（酸化クロムと硫酸
との水溶液）が用いられるが、一般にはクロム試
薬を用いることができる。 場合により行なう式（″C）又は（″C1）の
酸のエステル化は、通常の条件で行なわれる。例
えば、ｐ−トルエンスルホン酸のような酸の存在
下でアルコールを又はジアゾアルカンを用いるこ
とができる。 また、場合により行なう式（″C）又は（″C
１）の酸の塩形成は、通常の条件、例えば有機若
しくは無機塩基又は有機又は無機酸塩を作用させ
ることによつて実施される。 式（″D）又は（″D1）の化合物の製造は、
例えば硫酸の存在又は不存在下にハロゲン化水素
酸を作用させて行なうことができる。また、塩化
亜鉛と塩酸との混合物又は塩化チオニルを用いて
塩素誘導体を製造することができる。しかしなが
ら、Canadian J.Chem.、Vol.76（1968）、p.86に
記載の方法に従つて四塩化炭素の存在下にトリフ
エニルホスフインを作用させることが好ましい。 式（″A）、（″B）、（″C）、（″D）、（
″A1）、
（″B1）、（″C1）及び（″D1）の化合物に作用
せしめる水酸化アルカリは、好ましくは水酸化ナ
トリウム又はカリウムである。 式（″T）又は（″T1）の化合物に作用せし
める酸は、塩酸、硫酸、硝酸又は酢酸である。 また、本発明の主題は、前記した式（）の
化合物を製造するあたり、次式（） 〔ここで、Ｒは基R1（R1は多くとも８個の炭素原
子を有するアルキル、アルケニル又はアルキニル
基である）又は基R2（R2は基−（CH2）o−R3（ｎは
１〜８の整数であり、R3は遊離の若しくは保護
されたヒドロキシル基、アミノ、保護されたアミ
ノ、モノ若しくはジアルキルアミノ基、遊離の、
エステル化された若しくは塩形成されたカルボキ
シル基又はハロゲン原子を表わす）を表わし、
Raは先に示した意味を有する〕 の化合物に、場合により7α及び7β異性体の混合
物の形態で、脱水素剤を作用させて次式（A） （ここで、Ra及びＲは前記の意味を有する） の化合物を場合により7α及び7β異性体の混合物
の形態で得、所望ならばこれを分離し、次いで所
望ならば異性体のそれぞれ又はそれらの混合物に
水酸化アルカリ又はアンモニアを作用させて次式
（B） 〔ここで、Raは前記の意味を有し、M′はアルカ
ル金属原子又は基NH4を表わし、R1はＲの意味
（R3が遊離のカルボキシル基を表わす基−（CH2）
o−R3を除く）を有する〕 の化合物を7α又は7β異性体又はそれらの混合物
の形態で得、所望ならば後者をその異性体のそれ
ぞれに分離し、次いで所望ならば異性体のそれぞ
れ又はそれらの混合物に酸試剤を作用させて次式
（C） 〔ここで、Raは前記の意味を有し、R″はＲの意
味（R3が塩形成されたカルボキシル基を表わす
基−（CH2）o−R3を除く）を有する〕 の化合物を得ることを特徴とする式（）の化
合物の製造方法にある。 式（）の化合物の式（A）の化合物への
変換は、好ましくは、細菌のアルスロバクテル・
シンプレツクス（Arthrobacter simplex）を使
用する生化学的方法によつて行なわれる。他の微
生物も用いることができる。この場合には反応
は、好ましくは緩衝水性媒質中で行なわれる。溶
解度の点からは、式（）の化合物に水酸ナトリ
ウム又はカリウムのような塩基を作用させること
によつて製造された式（）の化合物の塩を用い
ることが好ましい。微生物による反応を行なうと
きは、式（A）の化合物は、中間で得られる
式（A）の化合物の塩の溶液を酸性化するこ
とによつて得られる。例えば塩酸、硫酸又は酢酸
のような酸を用いることができる。 また、式（）の化合物にｐ−ベンゾキノンの
誘導体又はクロラニルを作用させることによる化
学的方法も用いることができる。反応は、例え
ば、ジオキサン、アセトン、ベンゼン又はｔ−ブ
チルアルコールのような有機溶媒、溶液中で行な
われる。 脱水素剤としては無水セレン又はセレンベンゼ
ンを用いることができる。 式（A）の化合物の式（B）の化合物へ
の変換並びに必要により行なう異性体の分離及び
式（C）の化合物を導く酸性化は、前記した
条件下で行なわれる。 式（′）の化合物は非常に有益な薬理学的性
質を示す。特に、それらはアルドステロンの拮抗
質であつて、ヒドロ−ナトリウム利尿を増大させ
ると共に有機カリウムを保持する。 さらに、式（′）の化合物は、非常に小さい
二次的ホルモン作用しか示さないという利点を有
する。受体及びインビボで行なつた試験では、式
（′）の化合物は前記した関連化合物よりも抗ア
ンドロゲン性が小さいことが示された。 したがつて、式（′）の化合物は、特に、動
脈高血圧及び心不全を治療するのに有利に用いる
ことができる。 したがつて、薬剤としての式（′）の化合物
は、本発明の主題となる。 特に、本発明の主題は、Raがメチル基を表わ
し、ＲがR2を表わし且つ１(2)位の点線が単結合
を表わし、或いはRaが水素原子を表わし、Ｒが
式（′）におけるように定義され且つ１(2)位の
点線が単結合を表わす式（′）の化合物に相当
する式（″）の化合物よりなる薬剤にある。こ
れらの化合物の中でも、ＸとＹが一緒になつて基 を表わす式（″）の化合物又はＸがヒドロキシ
ル基を表わし且つＹが基−CH2−CH2−CO2Kを
表わす式（″）の化合物をあげることができる。 また、特に、基Ｒが7α位にあつて、特にクロ
ルプロピル、ヒドロキシプロピル、カルボキシエ
チル又はメトキシカルボニルエチル基を表わすも
のがあげられる。 本発明に従う薬剤としては、さらに、１(2)位の
点線が二重結合の存在を示す式（′）の化合物
に相当する式（）の化合物をあげることがで
きる。これらの化合物の中でも、特にＸとＹが一
緒になつて基 を表わす式（）の化合物及びＸがヒドロキシ
ル基を表わし且つ基−CH2−CH2−CO2Kを表わ
す式（）の化合物をあげることができる。 さらに、基Ｒが7α位にあつて、プロピル、ブ
チル、イソブチル若しくはブテニル基、或いはシ
クロプロピル、ヒドロキシプロピル、カルボキシ
エチル若しくはメトキシカルボニルエチル基を表
わすものを特にあげることができる。 さらに詳しくは、本発明の主題は、17β−ヒド
ロキシ−7α−プロピル−３−オキソ−17α−プレ
グナ−１，４−ジエン−21−カルボン酸のγ−ラ
クトン及び17β−ヒドロキシ−３−オキソ−7α−
プロピル−17α−プレグナ−１，４−ジエン−21
−カルボン酸カリウムよりなる薬剤にある。 有効薬用量は、治療すべき障害及び投与経路に
よつて変る。例えば、それは、例10の化合物につ
いて経口投与で成人で１日当り10mg〜500mgであ
つてよい。 式（′）の化合物は、経口的に、直脹経路で、
経皮的に又は静脈内経路で用いられる。これら
は、圧搾錠剤、被覆剤、カシエー、カプセル、顆
粒、エマルジヨン、シロツプ、坐薬及び注射用調
合剤の形態で調剤できる。 したがつて、本発明の主題は、式の化合物の
少なくとも１種を活性成分として含有する製薬組
成物にある。活性成分は、これらの製薬組成物に
慣用されている補助剤、例えば、タルク、アラビ
アゴム、ラクトース、でん粉、ステアリン酸マグ
ネシウム、ココアバター、水性又は非水性担体、
動物又は植物起源の脂肪物質、パラフイン誘導
体、グリコール、各種の湿潤、分散若しくは乳化
剤及び（又は）保存剤と混合することができる。 本発明の方法の出発物質として用いられる式
（）の化合物は既知の化合物である。それらは、
米国特許第3194803号又は仏国特許第2216276号に
記載の方法に従つて製造することができる。 Raがメチル基を表わし且つＲがメチル基と異
なる飽和又は不飽和アルキル基である式（）の
化合物は、ヨーロツパ特許出願第0018245号に記
載の方法に従つて製造することができる。 Ｒ及びRaがメチル基を表わす式（）の化合
物は、J.Org.Chem.Soc.、26、3077−83（1961）
に記載されている。 他の式（）の化合物は、その製造方法を上に
示した式（″）の化合物よりなる。 下記の実施例は、本発明を例示するもので、こ
れを何ら制限しない。 例 １ 17β−ヒドロキシ−7α−プロピル−３−オキソ
−17α−プレグナ−１，４−ジエン−21−カル
ボン酸のγ−ラクトン 不活性雰囲気下に２ｇの17β−ヒドロキシ−7α
−プロピル−３−オキソ−17α−プレグナ−４−
エン−21−カルボン酸のγ−ラクトンと1.44ｇの
２，３−ジクロル−５，６−ジシアノ−１，４−
ベンゾキノンを10c.c.のジオキサンに溶解させ、１
時間45分還流下にかきまぜる。10分間冷却した
後、沈殿を分離し、ジオキサンで洗う。 有機相を10％チオ硫酸ナトリウム水溶液、次い
で1Nアンモニアで洗う。洗浄水を酢酸エチルで
再抽出し、一緒にした有機相を乾燥し、減圧下に
蒸留乾固する。得られた2.8ｇの粗生成物をシリ
カでクロマトグラフイーし、ベンゼン酢酸エチル
混合物（８−２）で溶離し、1.4ｇの生成物を得、
これを５c.c.のエチルエーテルから再結晶し、分離
する。 1.3ｇの生成物を得、これをイソプロパノール
から再結晶する。MP＝202℃。 分析：C25H34O3＝382.52 計算：Ｃ％78.49 Ｈ％8.96 実測： 78.6 9.1 旋光能〔α〕D＝＋3゜±2゜（ｃ＝0.8％、クロロホル
ム） 例 ２ 17β−ヒドロキシ−7α−〔（１，１−ジメチルエ
トキシ）プロピル〕−３−オキソプレグナ−４
−エン−21−カルボン酸のγ−ラクトン及び
17β−ヒドロキシ−7β−〔（１，１−ジメチルエ
トキシ）プロピル〕−３−オキソプレグナ−４
−エン−21−カルボン酸のγ−ラクトン 不活性雰囲気下に1.36ｇの塩化第二銅、0.860
ｇの塩化リチウム、150c.c.の無水エーテル及び150
c.c.の無水テトラヒドロフランを混合する。次いで
17ｇの17β−ヒドロキシ−３−オキソプレグナ−
４，６−ジエン−21−カカボン酸のγ−ラクトン
（カンレノン）を加える。−30℃に冷却した後、
105c.c.の１，１−ジメチルエトキシプロピルマグ
ネシウムの0.68Nテトラヒドロフラン溶液を１時
間で滴下する。 −30℃で30分間かきまぜた後、100c.c.の5N塩酸
を加え、次いでさらに５分間かきまぜながら温度
を周囲温度に戻す。250c.c.の2Nアンモニア中に注
ぎ、デカンテーシヨンし、エーテルで再抽出し、
0.5Nアンモニアで洗い、次いで水洗し、乾燥し、
過し、蒸留乾固することによつて23ｇの粗生成
物を得る。 得られた生成物をシリカでクロマトグラフイー
する（溶離剤：エチルエーテル−ベンゼン85−
15）。 13.7ｇの7α−異性体（Rf＝0.45）及び5.1ｇの
7β異性体（Rf＝0.35）を分離する。 7α異性体 これを10c.c.のイソプロピルエーテルより結晶化
する。分離した後、11.1ｇの生成物を得る。MP
＝118℃。 この生成物の５ｇをエチルエーテル−イソプロ
ピルエーテル混合物（１−１）で再結晶した後、
4.2ｇの粗生成物を得る。 分析：C29H44O4＝456.64 計算：Ｃ％76.27 Ｈ％9.71 実測： 76.4 9.8 旋光能〔α〕D＝＋55゜±1.5゜（ｃ＝1.8％、CHCl3） NMR：60MHz（CDCl3） 1ppm：18位のメチル 1.19ppm：7α位のプロピル鎖上のｔ−ブチル 1.22ppm：19位のメチル 3.3（ｔ）ppm：7α位のｔ−ブチルに接するメチ
レン（Ｊ＝６Hz） 5.74ppm：４位プロトン 7β異性体 NMR：60MHz（CDCl3） 1.18ppm：19位のメチル 5.71ppm：４位のプロトン 3.3（ｔ）ppm：7β位のｔ−ブチルに接したメチ
レン 例 ３ 17β−ヒドロキシ−7α−〔３−ヒドロキシプロ
ピル〕−３−オキソ−17α−プレグナ−４−エ
ン−21−カルボン酸のγ−ラクトン及び17β−
ヒドロキシ−7β−〔３−ヒドロキシプロピル〕
−３−オキソ−17α−プレグナ−４−エン−21
−カルボン酸のγ−ラクトン 異性体7α 不活性雰囲気下に9.5ｇの例２で得た7α異性体
を19c.c.のジオキサンと28.5c.c.の22゜Be濃塩酸に溶
解し、周囲温度で１時間30分かきまぜ、次いで
150c.c.の水上に注ぐ。酢酸エチルで抽出し、炭酸
水素ナトリウム水溶液で洗い、次いで水洗し、乾
燥し、過し、減圧下に蒸留乾固し、8.3ｇの結
晶生成物を得、次いでこれをシリカでクロマトグ
ラフイーする（溶離剤：ベンゼン−メチルエチル
ケトン５−５）。７ｇの所期生成物を得る。MP
＝208℃。 分析：C25H36O4＝400.54 計算：Ｃ％74.96 Ｈ％9.06 実測： 75.0 9.1 旋光能〔α〕D＝＋61.5゜±1.5゜（ｃ＝１％、CHl3） 異性体7β 7α異性体について用いた条件と同じ条件で実
施し、2.7ｇの例２の生成物の7β−異性体より出
発して、1.7ｇの所期生成物を得る。 酢酸エチルより再結晶した後、純生成物を得
る。MP＝192℃。 分析：C25H36O4＝400.54 計算：Ｃ％74.96 Ｈ％9.06 実測： 74.9 9.1 旋光能〔α〕D＝＋59゜±1.5゜（ｃ＝１％、CDCl3） 例 ４ 17β−ヒドロキシ−7α−カルボキシエチル−３
−オキソ−17α−プレグナ−４−エン−21−カ
ルボン酸のγ−ラクトン 不活性雰囲気下に1.5ｇの例３で得た7α異性体
を45c.c.のアセトンに溶解する。これを５℃に冷却
し、1.5ｇの8Nヘイルブロン試薬を加え、次いで
５℃で30分間かきまぜ、50c.c.の水に注加し、酢酸
エチルで抽出し、水洗する。炭酸水素ナトリウム
水溶液で抽出し、濃塩酸で酸性化し、冷却し、分
離し、減圧下に乾燥し、1.45ｇの所期生成物を得
る。MP＝205℃。 20c.c.のメタノールから再結晶した後、1.05ｇの
純生成物を得る。MP＝205℃。 分析：C25H34O5＝414.52 計算：Ｃ％72.43 Ｈ％8.27 実測： 72.7 8.4 旋光能〔α〕D＝＋43.5゜±1゜（ｃ＝１％、CHCl3） ヘイルブロン試薬は次の方法で製造することが
できる。１のヘイルブロン試薬については、
270ｇの酸化クロム、400c.c.の水及び230c.c.の硫酸
を混合し、水により１とする。 例 ５ 17β−ヒドロキシ−7α−イソプロポキシカルボ
ニルエチル−３−オキソ−17α−プレグナ−４
−エン−21−カルボン酸のγ−ラクトン 不活性雰囲気下に２ｇの例４で得たような酸と
1.5ｇのＯ−イソプロピル−Ｎ，N′−ジシクロヘ
キシルイソ尿素を25c.c.のジオキサン中で80℃でか
きまぜる。46時間かきまぜ、冷却し、生じたジシ
クロヘキシル尿素を分離し、塩化メチレンで洗
い、液を減圧下に蒸留乾固した後、2.8ｇの粗
生成物を得、これをシリカでクロマトグラフイー
する（溶離剤：塩化メチレン−ジオキシン95−
５）。1.85ｇの所期生成物を回収する。イソプロ
ピルエーテルから再結晶した後、1.7ｇの純生成
物を得る。MP＝130℃。 分析：C28H40O5＝456.60 計算：Ｃ％73.65 Ｈ％8.83 実測： 73.6 8.8 旋光能〔α〕D＝＋31.5゜±1.5゜（ｃ＝１％、CHCl3） Ｏ−イソプロピル−Ｎ，N′−ジシクロヘキシ
ルイソ尿素は次のように製造した。 不活性雰囲気下に3.09ｇのジシクロヘキシルカ
ルボジイミド、30mgの塩化第一銅及び994mgのイ
ソプロパノールを5.5℃で６時間かきまぜる。 酢酸エチルで希釈し、水洗し、1Nアンモニア
で洗い、乾燥し、過し、減圧下に蒸留乾固した
後、3.2ｇの生成物を得、これをそのまま用いる。 例 ６ 17β−ヒドロキシ−7α−メトキシカルボニルエ
チル−３−オキソ−17α−プレグナ−４−エン
−21−カルボン酸のγ−ラクトン 不活性雰囲気下に800mgの例４で得た酸を６c.c.
のクロロホルムに溶解する。ジアゾメタンの塩化
メチレン溶液を加え、全体を周囲温度で15分間か
きまぜる。減圧下に蒸留乾固し、シリカでクロマ
トグラフイー（溶離剤：エチルエーテル−ベンゼ
ン85−15）することにより精製し、780mgの生成
物を回収する。MP＝147℃。 これを２c.c.の酢酸エチルより再結晶して610mgの
純エステルを得る。MP＝147℃。 分析：C26H36O5＝428.55 計算：Ｃ％72.86 Ｈ％8.47 実測： 72.9 8.6 旋光能〔α〕D＝＋44゜±１％（ｃ＝１％、CHCl3） 例 ７ 7α（３−クロルプロピル）−17α−ヒドロキシ−
３−オキソ−17α−プレグナ−４−エン−21−
カルボン酸のγ−ラクトン 不活性雰囲気下に４ｇの例３に記載の17β−ヒ
ドロキシ−7α−（３−ヒドロキシプロピル）−３
−オキソ−17α−プレグナ−４−エン−21−カル
ボン酸と3.8ｇのトリフエニルホスフインを40c.c.
の無水四塩化炭素と15c.c.のクロロホルムに溶解
し、３時間還流下にかきまぜる。不溶物を過
し、クロロホルムで洗う。液を減圧下に蒸留乾
固し、8.99ｇの粗生成物を得、これをシリカでク
ロマトグラフイー（溶離剤：ベンゼン−メチルエ
チルケトン５−５）することにより精製する。
3.5ｇの生成物を単離し、これを酢酸エチルより
再結晶し、3.2ｇの純生成物を得る。MP＝202℃。 分析：C25H35ClO5＝418.99 計算：Ｃ％71.66 Ｈ％8.42 Cl％8.46 実測： 71.7 8.5 8.5 旋光能〔α〕D＝＋60゜±1.5゜（ｃ＝１％、CHCl3） 例 ８ 7α−（３−クロルプロピル）−17β−ヒドロキシ
−３−オキソ−17α−プレグナ−１，４−ジエ
ン−21−カルボン酸のγ−ラクトン 不活性雰囲気下に3.5ｇの例７で製造した7α−
（３−クロルプロピル）−17β−ヒドロキシ−３−
オキソ−17α−プレグナ−４−エン−21−カルボ
ン酸のγ−ラクトンと2.3ｇの２，３−ジクロル
−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンを
17.5c.c.のジオキサンに溶解させる。 これを３時間還流下にかきまぜ、次いで10分間
冷却し、沈殿を分離し、ジオキサンで洗い、液
を30c.c.の酢酸エチルで希釈する。 有機相を10％チオ硫酸ナトリウム水溶液、次い
で0.5Nアンモニアで洗い、酢酸エチルで再抽出
し、乾燥し、過し、減圧下に蒸留乾固する。
4.7ｇの生成物を得、これをシリカでクロマトグ
ラフイーする（ベンゼン−酢酸エチル８−２）。
2.4ｇの油状物を回収し、これをエチルエーテル
で結晶化する。 2.3ｇの生成物を得る。MP＝196℃。これをイ
ソプロパノールより再結晶して1.9ｇの純生成物
を得る。MP＝196℃。 分析：C25H33ClO3＝416.97 計算：Ｃ％72.01 Ｈ％7.98 Cl％8.50 実測： 72.0 8.1 8.7 旋光能〔α〕＝＋4゜±1.5゜（ｃ＝0.8％、CHCl3） 例 ９ 7α−（３−ブテニル）−17β−ヒドロキシ−３−
オキソ−17α−プレグナ−１，４−ジエン−21
−カルボン酸のγ−ラクトン 不活性雰囲気下に4.7ｇの7α−（３−ブテニル）
−17β−ヒドロキシ−３−オキソ−17α−プレグ
ナ−４−エン−21−カルボン酸のγ−ラクトンと
3.5ｇの２，３−ジクロル−５，６−ジシアノ−
１，４−ベンゾキノンを23.5c.c.のジオキサンに溶
解し、２時間30分還流下にかきまぜ、冷却し、沈
殿を分離し、ジオキサンで洗う。 液を30c.c.の酢酸エチルで希釈し、10％チオ硫
酸ナトリウム水溶液で洗い、次いで0.5Nアンモ
ニアで洗い、最後に水洗する。酢酸エチルで抽出
し、乾燥し、過し、減圧下に蒸留した後、5.2
ｇの油状物を得、これをシリカでクロマトグラフ
イーする（溶離剤：ベンゼン−酢酸エチル８−
２）。1.8ｇの生成物を回収し、これをエーテルで
結晶化する。1.7ｇの所期生成物を得る。MP＝
197℃。 分析：C26H34O3＝394.53 計算：Ｃ％79.15 Ｈ％8.69 実測： 79.3 8.8 旋光能〔α〕＝−7゜±1゜（ｃ＝0.9％、CHCl3） 例 10 17β−ヒドロキシ−３−オキソ−7α−プロピル
−17α−プレグナ−１，４−ジエン−21−カル
ボン酸カリウム 不活性雰囲気下に２ｇの例１で製造した17β−
ヒドロキシ−7α−プロピル−３−オキソ−17α−
プレグナ−１，４−ジエン−21−カルボン酸のγ
−ラクトンを11.2c.c.の0.45N水酸化カリウムエタ
ノール溶液と11.2c.c.の水に懸濁させる。これを15
分間還流させ、減圧下に蒸留乾固し、50c.c.のアセ
トンを加える。冷却した後、所期生成物を分離
し、２ｇの生成物を得る。MP＝280℃。 この生成物を温水−アセトン混合物（１−１）
に溶解し、過し、70c.c.のアセトンを加え、冷却
し、分離することによつて1.7ｇの所期カリウム
塩を一水塩の形で得る。MP＝280℃。 分析：C25H35KO4＝438.63（100℃で乾燥した生成
物） 計算：Ｃ％68.45 Ｈ％8.04 実測： 68.2 8.0 分析：乾燥しなかつた生成物（1H2O） 計算：Ｃ％65.75 Ｈ％8.17 実測： 65.5 8.2 旋光能〔α〕D＝−20゜±1゜（ｃ＝１％、水） 例 11 7α−〔１，１−（ジメチルエトキシ）プロピル〕
−17β−ヒドロキシ−３−オキソ−17α−プレ
グナ−４−エン−21−カルボン酸カリウム 例10に記載のように実施することにより、1.5
ｇの例２で得た7α生成物より出発して、0.9ｇの
所期生成物を得る。MP＞300℃。 分析：C25H45KO5＝512.75（真空下での重量損失、
150℃で7.8％） 計算：Ｃ％67.93 Ｈ％8.85 実測： 67.6 8.8 K.Fischer法：7.2〜7.3％の水 旋光能〔α〕D＝＋29.5゜±1.5゜（ｃ＝１％、水） 例 12 17β−ヒドロキシ−7α−（３−ヒドロキシプロ
ピル）−３−オキソプレグナ−４−エン−21−
カルボン酸カリウム 例10に記載のように実施することにより、1.4
ｇの例３で得た生成物より出発して、0.95ｇの所
期生成物を得る。MP＞300℃。 分析：C25H37KO5＝456.65（真空下での重量損失、
150℃で11.8％） 計算：Ｃ％65.75 Ｈ％8.17 実測： 65.7 8.2 K.Fischer法：11.3〜11.7％の水 旋光能〔α〕D＝＋36.5゜±1.5゜（ｃ＝１％、水） 例 13 7α−（３−クロルプロピル）−17β−ヒドロキシ
−３−オキソ−17α−プレグナ−４−エン−21
−カルボン酸カリウム 例10に記載のように実施することにより、1.5
ｇの例７で得た生成物より出発して、1.25ｇの所
期生成物を得る。MP＝235℃。 分析：C25H36KO4Cl＝475.11（真空下での重量損
失、150℃で2.8％） 計算：Ｃ％63.20 Ｈ％7.64 Cl％7.46 実測： 63.2 7.6 7.4 K.Fischer法：4.7％の水 旋光能〔α〕D＝＋38゜±1.5゜（ｃ＝１％、水） 例 14 7α−（３−クロルプロピル）−17β−ヒドロキシ
−３−オキソ−17α−プレグナ−１，４−ジエ
ン−21−カルボン酸カリウム 例10に記載のように実施することにより、0.84
ｇの例８で得た生成物より出発して、0.62ｇの所
期生成物を得る。MP＝230℃。 分析：C25H34ClKO4＝473.094（５％の水で溶媒
和） 計算：Ｃ％60.29 Ｈ％7.43 Cl％7.12 実測： 60.4 7.0 7.2 K.Fischer法：4.7〜5.2％の水 旋光能〔α〕D＝−22.5゜±1.5゜（ｃ＝1.1％、水） 例 15 7α−（３−ブテニル）−17β−ヒドロキシ−３−
オキソ−17α−プレグナ−１，４−ジエン−21
−カルボン酸カリウム 例10に記載のように実施することにより、1.16
ｇの例９で得た生成物より出発して、0.634ｇの
所期生成物を得る。MP270℃。 分析：C20H35KO4・1/2H2O＝459.65 計算：Ｃ％67.93 Ｈ％7.89 実測： 67.6 7.8 K.Fischer法：1.9〜2.1％の水 旋光能〔α〕D＝−32゜±1゜（ｃ＝１％、水） 例 16 17β−ヒドロキシ−7α−プロピル−３−オキソ
−17α−プレグナ−１，４−ジエン−21−カル
ボン酸のγ−ラクトン 不活性雰囲気下に10ｇの17β−ヒドロキシ−7α
−プロピル−３−オキソ−17α−プレグナ−４−
エン−21−カルボン酸のγ−ラクトンを60.5c.c.の
水酸化カリウムメタノール溶液と60.5c.c.の水に懸
濁させる。これを15分間還流させ、カリウム塩の
溶液（溶液Ａ）を得る。13.6ｇのりん酸モノカリ
ウムを1.9の水に溶解してなる緩衝溶液を別個
に調製する。60c.c.の1N水酸化ナトリウムを加え、
6.1c.c.の1N水酸化ナトリウムを加えてPHを7.2に調
節する（溶液Ｂ）。 1.5の溶液Ｂを上記の溶液Ａと混合し、次い
で50mgのメナジオン、100c.c.のアルトロバクテ
ル・シンプレツクス（Arthrobacter simplex）
のエンジメートクリーム及びハイフロスーパーセ
ルを加える。 この懸濁液を33℃±１℃で24時間空気を吹き込
むことによつてかきまぜる。次いでこれを100c.c.
の5N塩酸で酸性化し、周囲温度で30分間かきま
ぜる。400c.c.の酢酸エチルを15分間かきまぜなが
ら加え、次いでハイフロスーパーセルを過し、
酢酸エチルで洗う。 液をデカンテーシヨンし、10％チオ硫酸ナト
リウム水溶液で洗い、次いで炭酸水素ナトリウム
水溶液で洗い、最後に水洗する。酢酸エチルで再
抽出し、乾燥し、過し、減圧下に蒸留乾固する
ことによつて9.5ｇの所期生成物を得る。 ハイフロスーパーセルのケークを150c.c.のメタ
ノール中で30分間かきまぜながら懸濁液に戻す。
過し、液を減圧下に濃縮し、水で希釈し、酢
酸エチルで抽出し、乾燥し、過した後、0.6ｇ
の所期生成物を得る。ハイフロスーパーセルを塩
化メチレンとメタノールとの混合物（１：１）で
さらに抽出することにより140mgの生成物を得る。 三つの収量を一緒にし（約10.2ｇ）、約50℃で
300c.c.の酢酸エチルに溶解し、41.5ｇの活性炭を
加える。５分間かきまぜた後、これをハイフロス
ーパーセルで過し、液を減圧下に蒸留乾固す
る。 結晶を25c.c.のイソプロピルエーテルで溶解し、
分離した後、9.6ｇの純生成物を得る。MP＝202
℃。 この生成物は、例１で得たものと同一である。 例 17 17β−ヒドロキシ−7α−プロピル−３−オキソ
−17α−プレグナ−１，４−ジエン−21−カル
ボン酸のγ−ラクトン 不活性雰囲気下に１ｇの17β−ヒドロキシ−7α
−プロピル−３−オキソ−17α−プレグナ−４−
エン−21−カルボン酸のγ−ラクトンを10c.c.の無
水トルエンと1.1ｇの無水セレンベンゼン中で100
℃に加熱する。１時間かきまぜた後、得られた溶
液を30c.c.の酢酸エチルで希釈し、水洗し、炭酸水
素ナトリウム水溶液で洗う。水性相を酢酸エチル
で抽出し、乾燥し、過し、減圧下に蒸留乾固す
る。 1.25ｇの油状物を得る。シリカでクロマトグラ
フイー（溶離剤：ベンゼン−酢酸エチル８−２）
することにより850mgの所期生成物を得る。MP
＝202℃ この生成物は、例１及び16で得たものと同一で
ある。 例 18 7α−ブチル−17β−ヒドロキシ−３−オキソ−
17α−プレグナ−１，４−ジエン−21−カルボ
ン酸のγ−ラクトン 例16に記載の方法で実施することにより、２ｇ
の7α−ブチル−17β−ヒドロキシ−３−オキソ−
17α−プレグナ−４−エン−21−カルボン酸のγ
−ラクトンより出発して、1.6ｇの純所期生成物
を得る。MP＝183℃。 分析：C26H36O3＝396.5 計算：Ｃ％78.74 Ｈ％9.15 実測： 79.0 9.3 旋光能〔α〕D＝−9.5゜±2゜（ｃ＝0.7％、CHCl3） 例 19 7α−（２−メチルプロピル）−17β−ヒドロキシ
−３−オキソ−17α−プレグナ−１，４−ジエ
ン−21−カルボン酸のγ−ラクトン 例16に記載の方法で実施することにより、１ｇ
の7α−（２−メチルプロピル）−17β−ヒドロキシ
−３−オキソ−17α−プレグナ−４−エン−21−
カルボン酸のγ−ラクトンより出発して、一次収
量として0.9ｇの所期生成物を得る。 ハイフロスーパーセルのケークを塩化メチレン
で溶解し、過し、液を炭酸水素ナトリウム水
溶液で洗い、乾燥し、過し、蒸留乾固して0.2
ｇの生成物を得る。 二つの収量を一緒にし（約1.1ｇ）、シリカでク
ロマトグラフイー（溶離剤：ベンゼン−酢酸エチ
ル８−２）することにより精製し、0.925ｇの生
成物を集め、これをイソプロパノールより再結晶
する。MP＝245℃。 分析：C26H36O3＝396.5 計算：Ｃ％78.74 Ｈ％9.15 実測： 78.9 9.4 旋光能〔α〕D＝＋6.5゜±2゜（ｃ＝0.5％、CHCl3） 例 20 7α−ジメチルアミノプロピル−17β−ヒドロキ
シ−３−オキソ−17α−プレグナ−４−エン−
21−カルボン酸のγ−ラクトン 不活性雰囲気下に周囲温度で0.810ｇの塩化第
二銅と0.510ｇの塩化リチウムを210c.c.のテトラヒ
ドロフランに溶解し、10.2ｇの17β−ヒドロキシ
−３−オキソプレグナ−４，６−ジエン−21−カ
ルボン酸のγ−ラクトン（カンレノン）を加え
る。この溶液を−30℃で１時間30分かきまぜる。
65c.c.のＮジメチルアミノプロピルマグネシウムの
テトラヒドロフラン溶液（0.85ｍＭ／c.c.）を加え
る。これを−30℃で30分間かきまぜた後、100c.c.
の5N塩酸を加える。 周囲温度で１時間後に反応混合物に2Nアンモ
ニア溶液を加えてアルカリ性となし、デカンテー
シヨンし、酢酸エチルで抽出する。有機相を水洗
し、乾燥し、蒸発乾固する。12ｇの粗生成物を集
め、これをシリカでクロマトグラフイーする（溶
離剤：塩化メチレン−イソプロパノール−アンモ
ニア93−７−0.5）。4.8ｇの生成物を得、これを
酢酸エチルから再結晶し、２ｇの純生成物を得
る。MP＝166℃。 分析：C27H11NO3＝427.608 計算：Ｃ％75.83 Ｈ％9.67 Ｎ％3.28 実測： 76.1 9.8 3.3 旋光能〔α〕D＝＋56.5゜±1.5゜（ｃ＝１％、CHCl3） 例 21 17β−ヒドロキシ−３−オキソ−7α−プロピル
−19−ノルプレグナ−４−エン−21−カルボン
酸のγ−ラクトン 75c.c.のテトラヒドロフラン、101ｍｇの塩化第
二銅及び33mgの塩化リチウムを混合し、20℃で半
時間かきまぜ、次いで2.5ｇの17β−ヒドロキシ−
３−オキソ−19−ノルプレグナ−４，６−ジエン
−21−カルボン酸のγ−ラクトン（仏国特許第
2216276号に記載の方法により得る）を加える。
半時間かきまぜた後、12c.c.のＮ−プロピルマグネ
シウムを＋10℃で30分間にわたり加える。＋15℃
で15分間かきまぜた後、15c.c.の1N塩酸を加え、
次いでこの混合物を300c.c.の水に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出する。有機相を乾燥し、溶媒を蒸発さ
せ、得られた粗生成物をシリカでクロマトグラフ
イーし、ベンゼン−酢酸エチル混合物（７−３）
で溶離する。1.78ｇの所期生成物（7α異性体）と
0.38ｇの対応7β異性体を得る。 1.78ｇの7α異性体を５c.c.の塩化メチレンに溶解
し、濃縮し、エチルエーテルで溶解する。生じた
結晶を分離し、エーテルで洗い、乾燥する。1.56
ｇの所期生成物を得る。MP＝177℃。 分析：C24H34O3＝370.53 計算：Ｃ％77.80 Ｈ％9.25 実測： 77.9 9.3 NMRスペクトル（CDCl3、60MHz） 1.03ppm：18位のメチル 5.92ppm：４位の水素 旋光能〔α〕D＝＋27゜±2゜（ｃ＝0.6％、CHCl3） 例 22 製薬組成物の例 活性成分として50mgの例10の化合物より圧搾錠
剤を調製した。 例10の生成物 ……50mg 補助剤（タルク、でん粉、ステアリン酸マグネシ
シウム） 例10の化合物の薬理学的性質 抗アルドステロン活性の研究 研究は、Kagawa C.M.（P.S.E.B.M.99、705
（1958））及びMarcus（Endocrinology50、286
（1952））の両氏により示唆された試験によつて
行なつた。 用いた方法は次の通りである。 体重180ｇの雄のスプラグ・ドーレイSpf
Iffa Crodo種のラツトに、利尿の７日前に、
100mg／Kgの割合でイマルゲン（ケタミン）を
腹腔内投与で麻酔した状態で副腎剔除術を施
す。この手術から実験の前までの間に飲料水と
して生理学的血清を与える。 動物は利尿の17時間前に断食させ、次いで生
理学的血清を５％のグルコースを含有する水で
置き換える。 化合物は、かごに入れる１時間前に経口投与
する。 利尿せしめる時点で動物に９‰生理学的血清
の塩水溶液過剰量を１頭当り５mlの割合で腹腔
内経路で与え、他方1μｇ／Kgのアルドステロ
ンモノアセテートを2.5％アルコール溶液とし
て皮下経路で投与する。 次いでラツトは、４時間食料も飲料も与えな
いで利尿用のかごに２頭の割で入れる。 この後に、膀胱に圧力を加えて強制排尿を行
ない、集めた尿の容積を測定する。 かご及びガラス器具を注意深く洗つた後、尿
の容積を50c.c.とする。この溶液について、自動
分析計を用いる炎光法により尿のナトリウム及
びカリウムの定量を行なう。 得られた結果は、Kagawa氏により
Endocrinology67、125−132（1960）に記載の
方法に従つて、ナトリウム濃度／カリウム濃度
の比の対数に対する1μｇ／Kgの皮下投与アル
ドステロンモノアセテートの活性の抑止率とし
て表わされるが、これは次の通りである。
【表】 アンドロゲン活性 例10の化合物のアンドロゲン活性をJ.P.
Raynaud氏他によりJ.Ster.Biochem1975、６、
615−622に記載されたホルモン受容体法によつ
て研究した。 方法は次の通り。 24時間前に去勢した雄のラツトから切除した
前立腺を10ミリモルのトロメタミン、0.25モル
のサツカロース及び塩酸よりなるPH7.4の緩衝
剤中で均化（ホモジナイズ）する。その均質化
物を105000Gで１時間遠心する。次いで上澄
液、即ちシトゾルを１／５（重量／容積）の希
釈度となるように調節する。 このシトゾルを一定濃度のトリチウム化17β
−ヒドロキシ−17α−メチルエストラ−４，
９，11−トリエン−３−オン（以下、トリチウ
ム化化合物Ｒという）とともに、漸増させた濃
度の放射能のない同一の化合物（以下、コール
ド化合物Ｒ）、テストステロン又は被検化合物
の存在化又は不存在下に０℃で２時間インキユ
ベートする。 ２時間後にチヤコール／デキストラン（1.25
％−0.625％）への吸着技術により受容体に結
合したトリチウム化化合物Ｒの放射能を決定す
る。 次いで (1) 結合したトリチウム化化合物Ｒの百分率を
添加コールド化合物Ｒ、添加テストステロン
又は添加した被検化合物の濃度の対数関数と
して表わす曲線と、 (2) 横座標軸に平行で、しかも縦座標 Ｂ／Ｔ＝Ｂ／TMax＋Ｂ／TMin／２ の直線I50を引く。 ここで、Ｂ／TMaxは、化合物を添加しな
かつたときの結合トリチウム化化合物Ｒの百
分率である。 Ｂ／TMinは、最大量のコールド化合物Ｒ
を添加したときの結合トリチウム化化合物Ｒ
の百分率である。 この直線I50と前記曲線の交点を求めるこ
とによつて値CT及びCXを決定することがで
きる。 ここで、 CTはトリチウム化化合物Ｒの固定を50％
に抑止するコールドテストステロンの濃度で
ある。 CXはトリチウム化化合物Ｒの固定を50％
に抑止する被検化合物の濃度である。 被検化合物の相対的親和性、即ちRLAは
次式によつて示される。 RLA＝100×CT／CX 得られた結果は次の通りである。
【表】 抗アルドステロン活性の比較 前記のにおける試験方法に従つて、本発明
化合物である例10の化合物及び例１の化合物
と、特開昭55−129300号に記載された例３の化
合物（17β−ヒドロキシ−３−オキソ−7α−プ
ロピル−17α−プレグナ−４−エン−21−カル
ボン酸カリウム。化合物Ａという）及び例２の
化合物（17β−ヒドロキシ−３−オキソ−7α−
プロピル−17α−プレグナ−４−エン−21−カ
ルボン酸のγ−ラクトン。化合物Ｂという）と
を比較した。 得られた結果を次の表に示す。
【表】 抗アンドロゲン活性 体重約100ｇの生後約４週間の雄ラツト５匹
を一群とする各動物群を去勢し、50μｇのテス
トステロンプロピオネート及び被検化合物を二
つの別の注射液として８日間毎日皮下投与し
た。被検化合物は0.5ml中に0.2％の「ツイーン
（Tween）」を含有するカルボキシメチルセル
ロース懸濁液として投与した。処理動物を最後
の処理から24時間後に殺し、前立腺を切除し、
10％ホルマリンの生理学的血清溶液中で24時間
固定化した。前立腺を解剖し、秤量した。テス
トステロンプロピオネートにより引起される重
量増加を抑止するものは、抗アンドロゲン活性
を示す。 例10の化合物及び前記の化合物Ａについて得
られた抑止率を以下に示す。
【表】 本発明化合物は従来技術の化合物よりも抗ア
ンドロゲン活性が小さい。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式（′） ［ここで、Ｒは基R1（R1は多くとも８個の炭素原
    子を有するアルキル、アルケニル又はアルキニル
    基である）か又は基R2（R2は基−（CH2）oR3（ｎは
    １〜８の整数を表わし、R3は遊離の若しくは保
    護されたヒドロキシル基、アミノ、保護されたア
    ミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ基、遊離
    の、エステル化された若しくは塩形成されたカル
    ボキシル基又はハロゲン原子を表わす）である）
    を表わし、 ＸとＹは一緒になつて基 を表わし、或いはＸはヒドロキシル基を表わし、
    Ｙは基−CH2−CH2−CO2M（Ｍは水素原子、ア
    ルカリ金属原子又はアンモニウム基を表わす）を
    表わし、 Raは水素原子又はメチル基を表わし、 １(2)位の点線は炭素１と２との間に第二の結合
    が存在し得ることを示し、 波線は置換基Ｒが二つの可能な位置α又はβの
    いずれかにあり得ることを表わす。 ただし、１(2)位の結合が単結合であるとき及び
    Raがメチル基を表わすときはＲはR1を又はｎが
    １に等しく且つR3がハロゲン原子を表わすR2を
    表わし得ず、 Ｙが基−CH2−CH2−CO2M（ここでＭはアル
    カリ金属原子又はアンモニウム基を表わす）を表
    わすときはR3は遊離のカルボキシル基を表わし
    得ず、 Ｙが基−CH2−CH2−CO2Hを表わすときはR3
    は塩形成されたカルボキシル基を表わし得ない］ の化合物。 ２ 次の一般式（） ［ここで、Ｒ、Ｘ、Ｙ並びに点線及び波線は特許
    請求の範囲第１項記載の意味を有する。ただし、
    １(2)位の結合が単結合であるときはＲは基R1を
    又はR2（ここでｎは１に等しく、R3はハロゲン原
    子を表わす）を表わし得ず、Ｙが基−CH2−CH2
    −CO2M（ここでＭはアルカル金属原子又はアン
    モニウム基を表わす）を表わすときはR3は遊離
    のカルボキシル基を表わし得ず、そしてＹが基−
    CH2−CH2−CO2Hを表わすときはR3は塩形成さ
    れたカルボキシル基を表わし得ない］ に相当する特許請求の範囲第１項記載の一般式
    （′）の化合物。 ３ Raがメチル基を表わし、Ｒが基R2を表わし、
    １(2)位の点線が単結合を表わす特許請求の範囲第
    １項記載の式（′）の化合物に相当する式
    （″）の化合物。 ４ Raが水素原子を表わし、Ｒが特許請求の範
    囲第１項記載の意味を有し、１(2)位の点線が単結
    合を表わす特許請求の範囲第１項記載の式（′）
    の化合物に相当する式（″）の化合物。 ５ １(2)位の点線が二重結合を表わす特許請求の
    範囲第１項記載の式（′）の化合物に相当する
    式（）の化合物。 ６ ＸとＹが一緒になつて基 を表わす特許請求の範囲第１〜５項のいずれかに
    記載の式（′）の化合物。 ７ Ｘがヒドロキシル基を表わし、Ｙが基−CH2
    −CH2−CO2Kを表わす特許請求の範囲第１〜５
    項のいずれかに記載の式（′）の化合物。 ８ Ｒが7α位にある特許請求の範囲第１〜７項
    のいずれかに記載の式（′）の化合物。 ９ Ｒがプロピル、ブチル、イソブチル又はブテ
    ニル基を表わす特許請求の範囲第１、２および４
    〜８項のいずれかに記載の式（′）の化合物。 １０ Ｒがクロルプロピル、ヒドロキシプロピ
    ル、カルボキシエチル又はメトキシカルボニルエ
    チル基を表わす特許請求の範囲第１〜８項のいず
    れかに記載の式（′）の化合物。 １１ 17β−ヒドロキシ−7α−プロピル−３−オ
    キソ−17α−プレグナ−１，４−ジエン−21−カ
    ルボン酸のγ−ラクトン又は17β−ヒドロキシ−
    ３−オキソ−7α−プロピル−17α−プレグナ−
    １，４−ジエン−21−カルボン酸カリウムである
    特許請求の範囲第１項記載の式（′）の化合物。 １２ 次の一般式（′） ［ここで、Ｒは基R2（R2は基−（CH2）oR3（ｎは１
    〜８の整数を表わし、R3は遊離の若しくは保護
    されたヒドロキシル基、アミノ、保護されたアミ
    ノ、モノ若しくはジアルキルアミノ基、遊離の、
    エステル化された若しくは塩形成されたカルボキ
    シル基又はハロゲン原子を表わす）である）を表
    わし、 ＸとＹは一緒になつて基 を表わし、或いはＸはヒドロキシル基を表わし、
    Ｙは基−CH2−CH2−CO2M（Ｍは水素原子、ア
    ルカリ金属原子又はアンモニウム基を表わす）を
    表わし、 波線は置換基Ｒが二つの可能な位置α又はβの
    いずれかにあり得ることを表わす。 ただし、Ｒはｎが１に等しく且つR3がハロゲ
    ン原子を表わすR2を表わし得ず、 Ｙが基−CH2−CH2−CO2M（ここでＭはアル
    カリ金属原子又はアンモニウム基を表わす）を表
    わすときはR3は遊離のカルボキシル基を表わし
    得ず、 Ｙが基−CH2−CH2−CO2Hを表わすときはR3
    は塩形成されたカルボキシル基を表わし得ない］ の化合物を製造する方法であつて、次式（1） の化合物に、 Γ銅塩の存在下に次式（1） R4−（CH2）o−MgX′ （1） （ここでX′はハロゲン原子を表わし、R4は保
    護されたヒドロキシル基、モノ若しくはジアル
    キルアミノ又は保護されたアミノ基を表わし、
    ｎは前記と同じ意味を有する） の化合物を作用させるか、或いは Γ次式（′1） ［R4（CH2）o］2CuLi （′1） （ここでR4及びｎは前記と同じ意味を有する）
    の化合物を作用させ、次いで酸を作用させた
    後、次式（″A） の化合物を場合により7α異性体と7β異性体と
    の混合物の形態で得、所望ならばこの混合物を
    分離し、そして所望ならばR4が保護されたヒ
    ドロキシル基又は保護されたアミノ基を表わす
    化合物の各異性体又は混合物に酸加水分解剤を
    作用させて次式（″B） （ここで、R′4はヒドロキシル又はアミノ基を
    表わす） の化合物を得、R′4がヒドロキシル基を表わす
    式（″B）の化合物を、必要ならば、 Γｎが１よりも大きい整数であるときは酸化剤で
    処理して次式（″C） 化合物を得、必要ならばこの化合物を通常の方
    法によりエステル化又は塩形成するか、或いは Γｎが１に等しい場合を除いて、ハロゲン化剤で
    処理して次式（I″D） （ここで、n1は２〜８の整数を表わし、Halは
    ハロゲン原子を表わす） の化合物を得、所望ならば式（″A）、（″B）、
    （″C）、及び（″D）の化合物に7α又は7β異性
    体又はそれらの混合物の形態で水酸化アルカリ
    又はアンモニアを作用させて次式（″T） ［ここで、R′3はR3の意味（遊離カルボキシル
    基は除く）を表わし、M′はアルカリ金属原子
    又はアンモニウム基を表わす］ の化合物を7α又は7β異性体又はそれらの混合
    物の形で得、所望ならばこれをその異性体のそ
    れぞれに分離し、次いで所望ならば異性体のそ
    れぞれ又はそれらの混合物に酸試剤を作用させ
    て次式（″U） ［ここで、R″3はR3の意味（塩形成されたカル
    ボキシル基を除く）を有する］ の化合物を得ることを特徴とする、前記（′）
    の化合物の製造方法。 １３ 次の一般式（′） ［ここで、Ｒは基R1（R1は多くとも８個の炭素原
    子を有するアルキル、アルケニル又はアルキニル
    基である）か又は基R2（R2は基−（CH2）oR3（ｎは
    １〜８の整数を表わし、R3は遊離の若しくは保
    護されたヒドロキシル基、アミノ、保護されたア
    ミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ基、遊離
    の、エステル化された若しくは塩形成されたカル
    ボキシル基又はハロゲン原子を表わす）である）
    を表わし、 ＸとＹは一緒になつて基 を表わし、或いはＸはヒドロキシル基を表わし、
    Ｙは基−CH2−CH2−CO2M（Ｍは水素原子、ア
    ルカリ金属原子又はアンモニウム基を表わす）を
    表わし、 波線は置換基Ｒが二つの可能な位置α又はβの
    いずれかにあり得ることを表わす。 ただし、Ｙが基−CH2−CH2−CO2M（ここで
    Ｍはアルカリ金属原子又はアンモニウム基を表わ
    す）を表わすときはR3は遊離のカルボキシル基
    を表わし得ず、 Ｙが基−CH2−CH2−CO2Hを表わすときはR3
    は塩形成されたカルボキシル基を表わし得ない］ の化合物を製造する方法であつて、次式（2） Γ化合物に、 Γ銅塩の存在下に次式（2） R5−MgX′ （2） （ここでR5はR1又はR4−（CH2）o−（R4は保護
    されたヒドロキシル基又は保護されたアミノ基
    を表わす）を表わし、X′はハロゲン原子を表
    わす） の化合物を作用させるか、或いは Γ次式（′2） （R5）2CuLi （′2） （ここでR5は上で定義した通りである） の化合物を作用させ、次いで酸を作用させた
    後、次式（″A1） の化合物を場合により7α異性体と7β異性体の
    混合物の形態で得、所望ならばこの混合物を分
    離し、そして所望ならばR5が基−（CH2）o−R4
    を表わす式（″A1）の化合物のそれぞれの異
    性体又はそれらの混合物に加水分解剤を作用さ
    せて次式（″B1） （ここで、R′4はヒドロキシル又はアミノ基を
    表わす） の化合物を得、必要ならば、R′4がヒドロキシ
    ル基を表わす式（″B1）の化合物を Γｎが１よりも大きい整数であるときは酸化剤で
    処理して次式（″C1） の化合物を得、所望ならばこの化合物を通常の
    方法によりエステル化し又は塩形成するか、或
    いは Γハロゲン化剤で処理して次式（I″D1） （ここで、Halはハロゲン原子を表わす） の化合物を得、所望ならば式（″A1）、（″B
    １）、（″C1）、及び（″D1）の化合物に7α又は
    7β異性体又はそれらの混合物の形態で水酸化
    アルカリ又はアンモニアを作用させて次式
    （″T1） ［ここで、R′5は前記した通りの基R1又は基−
    （CH2）o−R′3（R′3はR3の意味（遊離カルボキシ
    ル基は除く）を有する）を表わし、M′はアル
    カリ金属原子又はアンモニウム基を表わす］ の化合物を7α又は7β異性体又はそれらの混合
    物の形態で得、所望ならばこれを異性体のそれ
    ぞれに分離し、次いで所望ならば異性体のそれ
    ぞれ又はそれらの混合物に酸試剤を作用させて
    次式（″U1） ［ここで、R″5は前記した通りの基R1又は基−
    （CH2）o−R″3（R″3はR3の意味（塩形成された
    カルボキシル基は除く）を有する）を表わす］
    の化合物を得ることを特徴とする、前記式
    （′）の化合物の製造方法。 １４ 次の一般式（′） ［ここで、Ｒは基R1（R1は多くとも８個の炭素原
    子を有するアルキル、アルケニル又はアルキニル
    基である）か又は基R2（R2は基−（CH2）oR3（ｎは
    １〜８の整数を表わし、R3は遊離の若しくは保
    護されたヒドロキシル基、アミノ、保護されたア
    ミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ基、遊離
    の、エステル化された若しくは塩形成されたカル
    ボキシル基又はハロゲン原子を表わす）である）
    を表わし、 ＸとＹは一緒になつて基 を表わし、或いはＸはヒドロキシル基を表わし、
    Ｙは基−CH2−CH2−CO2M（Ｍは水素原子、ア
    ルカリ金属原子又はアンモニウム基を表わす）を
    表わし、 Raは水素原子又はメチル基を表わし、 波線は置換基Ｒが二つの可能な位置α又はβの
    いずれかにあり得ることを表わす。 ただし、１(2)位の結合が単結合であるとき及び
    Raがメチル基を表わすときはＲはR1を又はｎが
    １に等しく且つR3がハロゲン原子を表わすR2を
    表わし得ず、 Ｙが基−CH2−CH2−CO2M（ここでＭはアル
    カリ金属原子又はアンモニウム基を表わす）を表
    わすときはR3は遊離のカルボキシル基を表わし
    得ず、 Ｙが基−CH2−CH2−CO2Hを表わすときはR3
    は塩形成されたカルボキシル基を表わし得ない］ の化合物を製造する方法であつて、次式（） ［ここで、Ｒ及びRaは上で記載の意味を有する］ の化合物に、場合により7α及び7β異性体の混合
    物の形態で、脱水素剤を作用させて次式（A） （ここで、Ra及びＲは前記の意味を有する） の化合物を場合により7α及び7β異性体の混合物
    の形態で得、所望ならばこれを分離し、次いで所
    望ならば異性体のそれぞれ又はそれらの混合物に
    水酸化アルカリ又はアンモニアを作用させて次式
    （B） ［ここで、Raは前記の意味を有し、M′はアルカ
    リ金属原子又は基NH4を表わし、R′はＲの意味
    （R3が遊離のカルボキシル基を表わす基−（CH2）
    o−R3を除く）を有する］ の化合物を7α又は7β異性体又はそれらの混合物
    の形態で得、所望ならば後者をその異性体のそれ
    ぞれに分離し、次いで所望ならば異性体のそれぞ
    れ又はそれらの混合物に酸試剤を作用させて次式
    （C） ［ここで、Raは前記の意味を有し、R″はＲの意
    味（R3が塩形成されたカルボキシル基を表わす
    基−（CH2）o−R3を除く）を有する］ の化合物を得ることを特徴とする、前記式（′）
    の化合物の製造方法。 １５ 次の一般式（′） ［ここで、Ｒは基R1（R1は多くとも８個の炭素原
    子を有するアルキル、アルケニル又はアルキニル
    基である）か又は基R2（R2は基−（CH2）oR3（ｎは
    １〜８の整数を表わし、R3は遊離の若しくは保
    護されたヒドロキシル基、アミノ、保護されたア
    ミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ基、遊離
    の、エステル化された若しくは塩形成されたカル
    ボキシル基又はハロゲン原子を表わす）である）
    を表わし、 ＸとＹは一緒になつて基 を表わし、或いはＸはヒドロキシル基を表わし、
    Ｙは基−CH2−CH2−CO2M（Ｍは水素原子、ア
    ルカリ金属原子又はアンモニウム基を表わす）を
    表わし、 Raは水素原子又はメチル基を表わし、 １(2)位の点線は炭素１と２との間に第二の結合
    が存在し得ることを示し、 波線は置換基Ｒが二つの可能な位置α又はβの
    いずれかにあり得ることを表わす。 ただし、１(2)位の結合が単結合であるとき及び
    Raがメチル基を表わすときはＲはR1を又はｎが
    １に等しく且つR3がハロゲン原子を表わすR2を
    表わし得ず、 Ｙが基−CH2−CH2−CO2M（ここでＭはアル
    カリ金属原子又はアンモニウム基を表わす）を表
    わすときはR3は遊離のカルボキシル基を表わし
    得ず、 Ｙが基−CH2−CH2−CO2Hを表わすときはR3
    は塩形成されたカルボキシル基を表わし得ない］ の化合物の少なくとも１種を活性成分として含有
    する利尿剤。
JP56207284A 1980-12-23 1981-12-23 Novel derivative of 7 position-substituted 3-keto-delta 4 or delta 1,4-steroid, manufacture, application as drug and composition Granted JPS57163399A (en)

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