DE69021530T2 - Neue Derivate von A-nor-3-Carboxysteroiden. - Google Patents
Neue Derivate von A-nor-3-Carboxysteroiden.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate von Anor-3-Carboxysteroiden und deren Verwendung als Inhibitoren der 5-α-Steroidreduktase van Säugern. 5-c'-Steroidreduktase von Säugern ist ein in Säugergeweben, einschließlich Haut, männlichen Genitalien und Prostatadrüsen, vorhandenes Enzym, das die Umwandlung des Steroidhormons Testosteron in das Steroidhormon Dihydrotestosteron (5-α-Androstan-17-β-ol-3-on) katalysiert. Testosteron und Dihydrotestosteron (DHT) gehören einer Klasse Androgene genannter Hormone an, die primär zur Erzeugung der männlich von weiblich unterscheidenden physikalischen Eigenschaften verantwortlich sind. Testosteron und DHT sind die primären männlichen androgen wirkenden Steroide. Mehr als Testosteron ist jedoch DHT der wirksamste androgen wirkende Endorgan-Effektor in bestimmten Geweben, insbesondere bei der Vermittlung von Wachstum. Außerdem wird DHT durch Reduktion von Testosteron durch 5-α-Reduktase überwiegend in den Zielzellen selbst erzeugt.
- Es ist bekannt, daß die Haut auf Androgene reagiert und eine aktive Stelle des Androgenmetabolisiaus darstellt. Insbesondere Testosteron wird in der Haut durch die Wirkung von 5-α-Reduktase zu DHT metabolisiert. Der Testosteronmetabolismus in der Haut kann zeitweise unnormal überhöht sein und unerwünschte Wirkungen haben. Es gibt bedeutende Beweise dafür, daß DHT an der Pathogenese von Akne, einschließlich Akne vulgaris, sowie anderer mit Androgenen in Zusammenhang stehender Zustände beteiligt ist [siehe Price, Arch. Dermatol. 111, 1496 (1975)]. Mittel, welche die Erzeugung von DHT aus Testosteron in der Haut blockieren können, wie durch Hemmung der 5-α-Reduktaseaktivität, können daher zur Behandlung von Akne wirksam sein.
- Außerdem sind andere physikalische Zustände und Erkrankungszustände, einschließlich gutartige Prostatahypertrophie, androgene Alopezie (androgenbedingter gewöhnlicher Haarausfall bei genetisch vorbelasteten Männern und Frauen), Seborrhö und weiblicher Hirsutismus, mit erhöhter Androgenaktivität verbunden. Mittel, welche die Erzeugung von DHT aus Testosteron blockieren können, wären auch zur Behandlung dieser Zustände wirksam.
- In EP-A-289.327 werden Steroidinhibitoren der 5-α-Reduktase offenbart, bei denen es sich unter anderem um A-nor- Steroide, die an der 2-Position mit Carbonsäurederivat- Substituenten substituiert sind, handeln kann.
- Die vorliegende Erfindung stellt neue Derivate von Anor-3-Carboxysteroiden der Formel (A), (B), (C) oder (D)
- zur Verfügung, wobei
- die punktierte Linie gegebenenfalls eine Doppelbindung bedeutet;
- R&sub1; ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest oder einen Rest -(CH&sub2;)x-Ar-(M)y bedeutet, wobei x 0, 1 oder 2 ist, Ar eine Phenyl-, Phenylen-, Naphthyl- oder Naphthylengruppe bedeutet, y 0, 1 oder 2 ist und M einen C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest, ein Halogenatom, einen C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest oder einen Rest -S(O)zR&sub5; bedeutet, wobei R&sub5; einen C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest bedeutet und z 0, 1 oder 2 ist; und
- R&sub2; einen C&sub1;-C&sub6;-Hydroxyalkylrest, einen C&sub1;-C&sub6;-Oxoalkylrest oder einen Rest CON(R&sub3;) (R&sub4;) bedeutet, wobei R&sub3; und R&sub4; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest oder einen Rest (CH&sub2;)x-Ar-(M)y bedeuten, wobei x 0, 1 oder 2 ist, Ar eine Phenyl-, Phenylen-, Naphthyl- oder Naphthylengruppe bedeutet, y 0, 1 oder 2 ist und M einen C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest, ein Halogenatom, einen C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest oder einen Rest -S(O)zR&sub5; bedeutet, wobei R&sub5; einen C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest bedeutet und z 0, 1 oder 2 ist.
- Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Hemmung der 5-α-Reduktase in einem behandlungsbedürftigen Patienten zur Verfügung, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen, die 5-α-Reduktase hemmenden Menge einer Verbindung der Formel (A), (B), (C), (D) an den Patienten.
- Der Begriff "R1" ist als Wasserstoffatom, C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest oder als Rest -(CH&sub2;)x-Ar-(M)y definiert. Der Begriff "C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest" bedeutet hier einen gesättigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit geradkettiger, verzweigter oder cyclischer Konfiguration. Im Rahmen dieses Begriffes sind Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Cyclohexylgruppen und ähnliche eingeschlossen. Der Rest "-(CH&sub2;)x" bedeutet einen geradkettigen Alkylenrest, wobei x 0, 1 oder 2 ist. Der Begriff "Ar-(M)y" bedeutet eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, die unsubstituiert (y = 0), einfach (y = 1) oder zweifach (y = 2) mit den als "M" bezeichneten Substituenten substituiert sein kann. Der Begriff "M" bedeutet einen C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest, ein Halogenatom, einen C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest oder -S(O)zR&sub5;Reste.
- Der Begriff "C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest" bedeutet hier einen gesättigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit gerad-
- kettiger, verzweigter oder cyclischer Konfiguration und einem Sauerstoffatom. Im Rahmen dieses Begriffes sind Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, t-Butoxy-, Pentoxy-, Hexoxy-, Cyclohexyloxygruppen und ähnliche eingeschlossen. Der Begriff "Halogenatom" bedeutet hier ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom.
- Der Begriff "C&sub1;-C&sub6;Hydroxyalkylrest" bedeutet hier einen gesättigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit geradkettiger, verzweigter oder cyclischer Konfiguration und einer Hydroxygruppe. Im Rahmen dieses Begriffes sind die folgenden Gruppen: -CH&sub2;OH, -CH(OH)CH&sub3;, -C(CH&sub3;)&sub2;0H, -CH(OH)CH&sub2;CH&sub3;, -CH(OH)CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;, -CH(CH&sub3;)CH&sub2;OH,
- eingeschlossen.
- Der Begriff "C&sub1;-C&sub6;-Oxoalkylrest" bedeutet hier einen gesättigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit geradkettiger, verzweigter oder cyclischer Konfiguration und einem doppelt gebundenen Sauerstoffatom Im Rahmen dieses Begriffes sind die folgenden Gruppen: -CH=O, -C(O)CH&sub3;, -C(O)CH&sub2;CH&sub3;, -C(O)CH(CH&sub3;)&sub2;,
- eingeschlossen.
- Der Begriff "CON(R&sub3;) (R&sub4;)" bedeutet hier einen Carboxamidrest, wobei R&sub3; und R&sub4; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest oder einen Rest -(CH&sub2;)x-Ar-(M)y, wie vorangehend definiert, bedeuten.
- Die Derivate von A-nor-3-Carboxysteroiden der vorliegenden Erfindung, d.h. Verbindungen der Formeln (A), (B), (C) und (D), können unter Verwendung herkömmlicher, auf dem Fachgebiet gut bekannter Techniken und Verfahren hergestellt werden.
- Ein allgemeines Syntheseverfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (A) wird in Schema A dargestellt. In Schema A sind alle Substituenten wie vorangehend definiert. Außerdem bedeutet der Begriff "R&sub1;" alle durch R&sub1; definierten, von einem Wasserstoffatom verschiedenen, Reste. Schema A Schritt Schritt
- Im allgemeinen kann eine geeignete Verbindung der Formel (A) in einem 5-stufigen Verfahren aus dem geeigneten Steroidderivat der Strukturformel (1) hergestellt werden.
- In Schritt a wird die Olefinfunktionalität des geeigneten Steroidderivates der Strukturformel (1) zur entsprechenden Epoxidfunktionalität oxidiert. Das Epoxysteroidderivat der Strukturformel (2) kann zum Beispiel durch Oxidation des Steroidderivates der Strukturformel (1) mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart einer Base, wie Natriumnydroxid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und Methanol, hergestellt werden.
- In Schritt b wird die Epoxidfunktionalität des Epoxysteroidderivates der Strukturformel (2) in die entsprechende Methylenoletherfunktionalität umgewandelt. Das Methylenolethersteroid der Strukturformel (3) kann zum Beispiel durch die Enolether-Addition/Eliminierung der Epoxidfunktionalität des Steroidderivates der Strukturformel (2) mit Natriummethoxid in einem geeigneten alkoholischen Lösungsmittel, wie Methanol, hergestellt werden.
- In Schritt c wird die Ketofunktionalität des Methylenolethersteroids der Strukturformel (3) zur entsprechenden Alkoholfunktionalität reduziert. Das Methylenolethersteroid der Strukturformel (3) kann zum Beispiel mit Natriumborhydrid in einem geeigneten protischen Lösungsmittel, wie Ethanol, zum entsprechenden Hydroxysteroidderivat der Strukturformel (4) reduziert werden.
- In Schritt d wird das Hydroxysteroidderivat der Strukturformel (4) in das entsprechende 4-Keto-Δ&sup5;-Steroidderivat der Strukturformel (5) umgewandelt. Das Hydroxysteroidderivat der Strukturformel (4) kann zum Beispiel mit einer geeigneten Säure, wie Perchlorsäure, in einem geeigneten Lösungsmittelgemisch, wie Methylenchlorid und Acetonitril, in das entsprechende 4-Keto-Δ&sup5;-Steroidderivat der Strukturformel (5) umgewandelt werden.
- In Schritt e kann das A-nor-3-Carbonsäureester-Δ&sup5;steroid der Formel (A&sub1;) durch Behandlung des entsprechenden 4-Keto-Δ&sup5;-Steroidderivates der Strukturformel (5) mit einem Reagenz mit hypervalentem Iod in Gegenwart eines geeigneten Alkohols (R&sub1;OH) und einer Base hergestellt werden. Diese Behandlung führt zu einer Ringverengung und einer Veresterung des 4-Keto-Δ&sup5;-Steroidderivates der Strukturformel (5) zum entsprechenden A-nor-3-Carbonsäureester-Δ&sup5;-steroid (A&sub1;) Die Behandlung des 4-Keto-Δ&sup5;-Steroidderivates (5) mit einer Base führt zur Erzeugung des entsprechenden kreuzkonjugierten Dienolates. Die bevorzugten starken Basen für diese Umsetzung sind Alkalimetallhydroxide, wie Kaliumhydroxid und Natriumnydroxid.
- Das kreuzkonjugierte Enolat wird dann an der 3-Position des Enolates einer elektrophilen Addition mit hypervalentem Jod oder einem ThalliumIII-Salz unterworfen. Die Addition von hypervalentem Jod wird bevorzugt. In dieser Umsetzung verwendbare Reagenzien mit hypervalentem Jod sind Reagenzien wie Iodosobenzol. Als Reagenz in der vorangehend beschriebenen Umsetzung wird Iodosobenzol bevorzugt. Iodosobenzol kann durch auf dem Fachgebiet gut bekannte Verfahren hergestellt werden. Es kann zum Reaktionsgemisch direkt zugegeben oder in situ durch Zugabe eines Vorläufers, wie Iodbenzoldiacetat, zum die Base enthaltenden Reaktionsgemisch erzeugt werden.
- Der im Reaktionsgemisch vorhandene Alkohol (R&sub1;'OH) greift die 3-Ketogruppe an, wobei des entsprechende A-nor-3- Carbonsäureester-Δ&sup5;-steroidderivat (A&sub1;) erhalten wird. Wenn eine Verbindung der vorliegenden Erfindung, in der R&sub1; ein von einem Wasserstoffatom verschiedener Substituent ist, gewünscht wird, wird der zur Erzeugung des gewünschten Substituenten R&sub1; im Endprodukt geeignete Alkohol (R&sub1;,OH) gewählt. Wenn zum Beispiel eine Verbindung der Formel (A), in der R&sub1; eine Ethylgruppe bedeutet, gewünscht wird, wird in Schritt e Ethanol verwendet. Analog kann Hydroxymethylbenzol in Schritt e verwendet werden, wenn eine Verbindung der Formel (A), in der R&sub1; eine Benzylgruppe bedeutet, gewünscht wird. Alternativ können Verbindungen der Formel (A), in denen R&sub1; kein Wasserstoffatom bedeutet, durch herkömmliche, auf dem Fachgebiet gut bekannte Veresterungsverfahren aus den Verbindungen der Formel (A), in denen R&sub1; ein Wasserstoffatom bedeutet, hergestellt werden.
- In Schritt f kann die Esterfunktionalität des geeigneten A-nor-3-Carbonsäureester-Δ&sup5;-steroidderivates (A&sub1;) unter sorgfältig gesteuerten Bedingungen in die entsprechende Carboxyfunktionalität umgewandelt werden. Das entsprechende Anor-3-Carbonsäureester-Δ&sup5;-steroidderivat (A&sub1;) kann zum Beispiel unter nicht hydrolytischen Bedingungen, wie durch Umsetzung mit Trimethylsilyliodid in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, in das entsprechende A-nor-3-Carboxy-Δ&sup5;-steroid (A&sub2;) umgewandelt werden.
- Das Ausgangssteroidderivat (1) wird so gewählt, daß im Endprodukt der gewünschte Substituent R&sub2; zur Verfügung gestellt wird. Steroidderivate mit dem geeigneten Substituenten R&sub2; sind entweder leicht erhältlich oder können unter Verwendung dem Fachmann gut bekannter Techniken und Verfahren aus verfügbaren Derivaten hergestellt werden, siehe z.B. J. Med. Chem. 27, 1690-1702 (1984)
- Die folgenden Beispiele stellen typische, in Schema A beschriebene, Synthesen dar. In den folgenden Beispielen haben die folgenden Begriffe die bezeichneten Bedeutungen: "g" bedeutet Gramm, "mMol" bedeutet Millimol, "ml" bedeutet Milliliter, "ºC" bedeutet Grad Celsius, "DC" bedeutet Dünnschichtchromatographie, "mg" bedeutet Milligramm, "THF" bedeutet Tetrahydrofuran, "ul" bedeutet Mikroliter, "HPLC" bedeutet Hochleistungsflüssigchromatographie.
- Ferner bedeutet der Begriff "20α" unter Bezug auf die Nomenklatur spezifischer hierin bezeichneter Verbindungen eine Verbindung mit einer absoluten 5-Konfiguration an der 20-Position.
- 3-Oxo-4-androsten-17β-carbonsäure (11,2 g, 35,4 mMol) und Methylenchlorid (100 ml) werden vermischt und in einer Stickstoffatmosphäre mittels Eisbad auf 0ºC gekühlt. Triethylamin (4,1 g, 40,6 mMol) wird zugegeben, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von Oxalylchlorid (3,8 ml, 4,4 mMol). Das Reaktionsgemisch wird auf 25ºC erwärmt und 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 0ºC abgekühlt und tropfenweise zusätzliches Oxalylchlorid (2,91 g, 22,9 mMol) zugegeben. Dann wird auf 25ºC erwärmt und 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 0ºC abgekühlt und tropfenweise Diisopropylamin (23,7 ml, 169 mMol) zugegeben, wobei die Temperatur unter 40ºC gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei 25ºC gerührt, Eiswasser wird zugegeben und die organische Phase abgetrennt. Die wäßrige Phase wird mit Ethylacetat (2 x) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit 10 %iger Salzsäure, 10 %igem Kaliumhydroxid, Wasser und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Durch Tocknen und Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird das Rohprodukt erhalten. Die Reinigung durch Silicagelchromatographie ergibt 17β- (N,N-Diisopropylcarboxamid) -androst-4-en- 3-on.
- 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-androst-4-en-3-on (10 g, 25 mMol) wird in Tetrahydrofuran (40 ml) und Methanol
- (25 ml) gelöst. Das Gemisch wird auf 5ºC abgekühlt und mit 30 %igem Wasserstoffperoxid (10,8 ml) und 10 %igem Natriumhydroxid (5 ml) behandelt. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Lösungsmittel ohne Erhitzen im Vakuum verdampft und der Rückstand in Ethylacetat/Wasser aufgenommen. Die organische Phase wird abgetrennt, gründlich mit Wasser und danach mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Durch Tocknen (MgSO&sub4;) und Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum werden 10,5 g des rohen Titelepoxids erhalten.
- Natriumhydroxid (10 g) wird in heißem Methanol (125 ml) gelöst und unter Rückfluß erhitzt. Unter Rühren wird 17β-(N,N- Diisopropylcarboxamid) -androst-4,5-epoxy-3-on (10,5 g) in Methanol (10 ml) zugegeben. Das Gemisch wird 15 Minuten gerührt, in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft, und durch Reinigung mittels Silicagelchromatographie (25 % Ethylacetat/Hexan) werden 1,5 g der Titelverbindung als kristalliner Feststoff erhalten. Smp.: 223 - 225ºC.
- NMR-ppm δ (CDCl&sub3;) 300 MHz: 4,19 (h, 1H, J=7Hz), 3,60 (s, 3H), 3,40 (h, 1H, J=7Hz), 3,08 (dt, 1H, Jd=10Hz, Jt=2Hz), 2,63 (t, 1H, J=7Hz), 1,43 (d, 3H, J=7Hz), 1,40 (d, 3H, J=7Hz), 1,23 (d, 3H, J=7Hz), 1,21 (2, 3H), 1,15 (d, 3H, 7Hz), 0,82 (s, 3H).
- 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-androst-4-en-4-methoxy- 3-on (2,0 g, 4,6 mMol) wird in absoluten Ethanol (20 ml) gelöst und in einer Stickstoffatmosphäre 2 Stunden bei 25ºC mit Natriumborhydrid (100 mg) behandelt. Nach Wasserzugabe wird 30 Minuten gerührt. Die Lösung wird in Ethylacetat gegossen, die organische Phase abgetrennt und gründlich mit Wasser gewaschen. Durch Trocknen (MgSO&sub4;) und Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum werden 1,9 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten.
- 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-androst-4-en-4-methoxy- 3-ol wird in frisch destilliertem Acetonitril (20 ml) und wasserfreiem Methylenchlorid (15 ml) gelöst. 70 %ige Perchlorsäure (4 Tropfen) wird zugegeben und das Gemisch bei 25ºC gerührt. Nach 10 Minuten wird die gelbe Lösung in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt und getrocknet (MGSO&sub4;). Durch Reinigung mittels Silicagelchromatographie (20 % Ethylacetat/Hexan) wird 1,0 g der Titelverbindung erhalten. Smp.: 138-189 ºC.
- NMR-ppm δ (CDCl&sub3;) 300 MHz: 6,42 (dd, 1H, J&sub1;=5Hz, J&sub2;=3Hz), 4,23 (h, 1H, J=7Hz), 3,39 (h, 1H, J=7Hz), 2,64 (t, 1H, J=7Hz), 1,42 (d, 3H, J=7Hz), 1,37 (d, 3H, J=7Hz), 1,22 (d, 3H, J=7Hz), 1,13 (d, 3H, J=7Hz), 0,96 (s, 3H), 0,78 (s, 3H)
- Kaliumhydroxid (110 mg) wird in wasserfreiem Methanol (2 ml) gelöst und in einer Stickstoffatmosphäre auf 0ºC gekühlt. 17β- (N,N-Diisopropylcarboxamid) -androst-5-en-4-on (120 mg, 0,30 mMol) wird zugegeben, gefolgt von Iodbenzoldiacetat (200 mg, 0,60 mMol). Die hellgelbe Lösung wird 1 Stunde bei 0-5ºC gerührt und in verdünnte Salzsäure gegossen. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase abgetrennt und getrocknet (MGSO&sub4;). Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft und der Rückstand mit einem Überschuß Diazomethan behandelt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft, wobei die Titelverbindung als gelber Film erhalten wird.
- NMR-ppm δ (CDCl&sub3;) 300 MHz: 5,48 (m, 1H), 4,23 (h, 1H, J=7Hz), 3,70 (s, 3H), 3,41 (h, 1H, J=7Hz), 2,65 (t, 1H, J=7Hz), 1,43 (d, 3H, J=7Hz), 1,40 (d, 3H, J=7Hz), 1,22 (d, 1H, J=7Hz) , 1,15 (d, 3H, J=7Hz) , 0,95 (s, 3H), 0,78 (s, 3H)
- 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-A-nor-androst-5-en-3α- carbonsäuremethylester (100 mg, 0,233 mMol) wird in Methylenchlorid (3 ml) gelöst und mit Trimethylsilyliodid (78 mg, 0,5 mMol) behandelt. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in einen Puffer gegossen und die organische Phase abgetrennt. Die organische Phase wird gründlich mit Wasser gewaschen, getrocknet (MGSO&sub4;) und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Die Reinigung durch Silicagelchromatographie ergibt die Titelverbindung.
- 3-Oxo-4-androsten-17β-carbonsäure (11,2 g, 35,4 mMol) und Methylenchlorid (100 ml) werden vermischt und in einer Stickstoffatmosphäre mittels Eisbad auf 0ºC gekühlt. Triethylaiain (4,1 g, 40,6 mMol) wird zugegeben, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von Oxalylchlorid (3,8 ml, 4,4 mMol). Das Reaktionsgemisch wird auf 25ºC erwärmt und 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 0ºC abgekühlt und tropfenweise zusätzliches Oxalylchlorid (2,91 g, 22,9 mMol) zugegeben. Dann wird auf 25ºC erwärmt und 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 0ºC abgekühlt und tropfenweise t-Butylamin (17,8 ml, 169 rnMol) zugegeben, wobei die Temperatur unter 40ºC gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei 25ºC gerührt, Eiswasser zugegeben und die organische Phase abgetrennt. Die wäßrige Phase wird mit Ethylacetat (2 x) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen werden mit 10 %iger Salzsäure, 10 %igem Kaliumhydroxid, Wasser und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Durch Tocknen und Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum werden 13,4 g eines gelben Feststoffes erhalten. Die Reinigung durch Silicagelchromatographie (6:4 Ethylacetat/Hexan mit zunehmender Polarität bis 4:6 Ethylacetat/Hexan) ergibt 7,9 g (60 %) 17β- (N-t-Butylcarboxamid) -androst-4-en-3-on.
- Smp.: 226-227ºC.
- NMR-ppm δ (CDCl&sub3;) 300 MHz: 5,72 (s, 1H), 5,07 (bs, 1H), 1,34 (s, 9H), 1,17 (s, 3H), 0,82 (s, 3H)
- 17β-(N-t-Butylcarboxamid)-androst-4-en-3-on (8,5 g, 23 mMol) wird in Tetrahydrofuran (100 ml) und Methanol (100 ml) gelöst. Das Gemisch wird auf 0ºC abgekühlt und mit 30 %igem Wasserstoffperoxid (34 ml) und 10 %igem Natriumhydroxid (10 ml) behandelt. Das Gemisch wird 4 Stunden bei 0ºC gerührt, 12 Stunden bei -4ºC aufbewahrt und dann 4 Stunden bei 0-5ºC gerührt. Das Gemisch wird in Methylenchlorid und Wasser gegossen und die organische Phase abgetrennt. Die wäßrige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organischen Phasen werden vereinigt und mit Wasser gewaschen. Durch Tocknen (MGSO&sub4;) und Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum werden 8,7 g des rohen Titelepoxids erhalten.
- Natriumhydroxid (8 g) wird in heißem Methanol (120 ml) gelöst und in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Unter Rühren wird rohes 17ß-(N-t-Butylcarboxamid)-androst-4,5-epoxy-3-on (8,7 g) in Methanol (20 ml) zugegeben. Das Gemisch wird 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt, in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt und getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft, und durch Reinigung mittels Silicagelchromatographie werden 2,0 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten. Smp.: 190 - 193ºC.
- NMR-ppm δ (CDCl&sub3;) 300 MHz: 5,10 (bs, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,08 (dt, 1H, Jd=12Hz, Jt=2Hz), 1,37 (s, 9H), 1,21 (s, 3H), 0,84 (s, 3H)
- 17β-(N-t-Butylcarboxamid)-androst-4-en-4-methoxy-3-on (2,0 g) werden in absoluten Ethanol (20 ml) gelöst und 2 Stunden bei 25ºC mit Natriumborhydrid (200 mg) behandelt. Nach Wasserzugabe wird das Gemisch in Methylenchlorid gegossen, die organische Phase abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Durch Trocknen (MGSO&sub4;) und Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum werden 2,1 g der Titelverbindung als Schaum erhalten.
- 17β-(N-t-Butylcarboxamid)-androst-4-en-4-methoxy-3-ol (2,1 g) werden in frisch destilliertem Acetonitril (8 ml) und wasserfreiem Methylenchlorid (25 ml) gelöst. 70 %ige Perchlorsäure (2 Tropfen) wird zugegeben und das Gemisch bei 25ºC gerührt. Nach 15 Minuten wird die Lösung in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt und getrocknet (MgSO&sub4;). Durch Reinigung mittels Silicagelchromatographie (30 %-50 % Ethylacetat/Hexan) wird 1,0 g des Steroids erhalten. Weitere Reinigung durch Silicagelchromatographie (25 % Ethylacetat/Hexan) ergibt 460 mg der Titelverbindung als Schaum.
- NMR-ppm δ (CDCl&sub3;) 300 MHz: 6,43 (dd, 1H, J&sub1;=5Hz, J&sub2;=3Hz), 5,12 (bs, 1H), 1,36 (s, 9H), 0,96 (s, 3H), 0,82 (s, 3H).
- Kaliumhydroxid (110 mg) wird in Isopropanol (3 ml) gelöst und in einer Stickstoffatmosphäre auf 0ºC gekühlt. 17β- (N-t-Butylcarboxamid) -androst-5-en-4-on (112 mg, 0,30 mMol) werden zugegeben, gefolgt von Iodbenzoldiacetat (200 mg, 0,60 mMol) . Die Lösung wird 2 Stunden bei 0-5ºC gerührt und in Ethylacetat gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, mi Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;) . Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft. Die Reinigung durch Silicagelchromatographie ergibt 50 mg der Titelverbindung und deren 3β-Isomer, das chromatographisch abgetrennt werden kann.
- NMR-ppm δ (CDCl&sub3;) 300 MHz: 5,55 (m, 1H), 5,02 (h, 1H, J=7Hz), 3,30 (dd, 1H, J&sub1;=7Hz, J&sub2;=6Hz), 1,37 (s, 9H) 1,25 (d, 6H, J=7Hz), 0,95 (s, 3H), 0,82 (s, 3H).
- 17β-(N-t-Butylcarboxamid)-A-nor-androst-5-en-3α-carbonsäureisopropylester (100 mg, 0,2 mMol) wird in Methylenchlorid (3 ml) gelöst und mit Trimethylsilyliodid (78 mg, 0,5 mMol) behandelt. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in einen Puffer gegossen und die organische Phase abgetrennt. Die organische Phase wird gründlich mit Wasser gewaschen, getrocknet (MGSO&sub4;) und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Die Reinigung durch Silicagelchromatographie ergibt die Titelverbindung.
- Ein allgemeines Syntheseverfahren für eine alternative Herstellung von Steroidderivaten der Formel (A), wobei R&sub1; ein Wasserstoffatom bedeutet, und für die Herstellung von Steroidderivaten der Formel (D), wobei R&sub1; ein Wasserstoffatom bedeutet, wird in Schema B dargestellt. In Schema B haben alle Substituenten die vorangehende Bedeutung. Schema B 1) Hydrolyse 2) Trennung
- Im allgemeinen können Steroidderivate der Formel (A), wobei R&sub1; ein Wasserstoffatom bedeutet, und Steroidderivate der Formel (D), wobei R&sub1; ein Wasserstoffatom bedeutet, durch Hydrolyse des geeigneten 4-Nor-3-carbonsäureester-Δ&sup5;- steroidderivates der Formel (A&sub1;), gefolgt von einer Trennung des erhaltenen Gemisches der Steroidderivate, hergestellt werden. Für eine solche Hydrolyse wird eine Base bevorzugt, welche, wie Lithiumhydroxid, die stereochemische Orientierung der α-Carbonsäure an der 3-Position aufrechterhalten kann. Die Steroidderivate der Formel (A), wobei R&sub1; ein Wasserstoffatom bedeutet, und die Steroidderivate der Formel (D), wobei R&sub1; ein Wasserstoffatom bedeutet, können dann durch auf den Fachgebiet gut bekannte Techniken und Verfahren, wie Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC), getrennt werden.
- Die folgenden Beispiele stellen typische, durch Schema B beschriebene, Synthesen dar.
- 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-A-nor-androst-5-en-3α- carbonsäuremethylester (100 mg, 0,233 mMol) wird in Ethanol (4 ml) gelöst und mit Lithiumhydroxid (42 mg, 10 mMol) und Wasser (1 ml) behandelt. Unter Stickstoff wird gerührt, bis die Hydrolyse vollständig ist, das Lösungsmittel verdampft, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, die wäßrigen Phasen werden mit Ethylacetat (2 x) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Wasser und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Durch Trocknen (MGSO&sub4;), Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum und Trennung mittels HPLC werden die Titelverbindungen erhalten.
- 17β-(N-t-Butylcarboxamid)-A-nor-androst-5-en-3α-carbonsäureisopropylester (100 mg, 0,233 mMol) wird in Ethanol (4 ml) gelöst und mit Lithiumhydroxid (42 mg, 10 mMol) und Wasser (1 ml) behandelt. Unter Stickstoff wird gerührt, bis die Hydrolyse vollständig ist, das Lösungsmittel verdampft, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, die wäßrigen Phasen werden mit Ethylacetat (2 x) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Wasser und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Durch Trocknen (MGSO&sub4;), Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum und Trennung mittels HPLC werden die Titelverbindungen erhalten.
- Die folgenden Verbindungen können durch Verfahren, analog zu den in Beispiel 1-4 beschriebenen, hergestellt werden.
- 20α-(Hydroxymethyl)-A-nor-pregn-5-en-3α-carbonsäure;
- 20α-(Hydroxymethyl)-A-nor-pregn-5,11-dien-3α-carbonsäure;
- A-nor-pregn-5-en-20-on-3α-carbonsäure;
- A-nor-pregn-5,11-dien-20-on-3α-carbonsäure;
- 17β-(N-t-Butylcarboxamid)-A-nor-androst-5-en-3α-carbonsäure;
- 17β-(N-t-Butylcarboxamid)-A-nor-androst-5,11-dien-30e-carbonsäure;
- 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-A-nor-androst-5,11-dien-3α- carbonsäure;
- 20α-(Hydroxymethyl)-A-nor-pregn-3-en-3-carbonsäure;
- 20α-(Hydroxymethyl)-A-nor-pregn-3,11-dien-3-carbonsäure;
- A-nor-pregn-3-en-20-on-3-carbonsäure;
- A-nor-pregn-3,11-dien-20-on-3-carbonsäure;
- 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-A-nor-androst-3,11-dien-3- carbonsäure;
- 17β-(N-t-Butylcarboxamid)-A-nor-androst-3-en-3-carbonsäure;
- 17β-(N-t-Butylcarboxamid)-A-nor-androst-3,11-dien-3-carbonsäure;
- Ein allgemeines Syntheseverfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (B) wird in Schema C dargestellt. In Schema C haben alle Substituenten die vorangehende Bedeutung. Außerdem bedeutet der Begriff " Se" eine Phenylselenylgruppe, der Begriff "Z" entweder ein Gegenion zu einem Metall oder eine Trimethylsilylgruppe und der Begriff "X" ein Halogenatom. Schema C Schritt Base Metall
- Im allgemeinen können Steroidderivate der Formel (B) in einem 3-stufigen Verfahren aus Steroidderivaten der Formel (A&sub1;) hergestellt werden.
- In Schema C, Schritt a, wird das geeignete A-nor-3-Carbonsäureester-Δ&sup5;-steroidderivat (A&sub1;) aus Schema A, Schritt e, mit einer Metallbase, wie einer Erdalkalimetallbase, behandelt, wobei der entsprechende Enolatester (6) erhalten wird. Der Enolatester (6) kann gegebenenfalls durch Behandlung mit Trimethylsilylchlorid durch herkömmliche Verfahren und Techniken in das entsprechende Silylketenacetal (6') umgewandelt werden.
- In Schritt b wird der Enolatester (6) oder das Silylketenacetal (6') durch Behandlung mit Phenylselenylhalogenid, wie Phenylselenylchlorid oder Phenylselenylbromid, in das entsprechende A-nor-3-phenylselenid-A&sup5;-steroidderivat (7) umgewandelt. Phenylselenylbromid wird bevorzugt.
- In Schritt c wird das entsprechende A-nor-Δ&sup5;-3-phenylselenidsteroidderivat (7) in dessen Selenoxid umgewandelt und dann hydrolysiert, wobei durch Behandlung mit einem Oxidationsmittel, wie Wasserstoffperoxid oder m-Chlorperoxybenzoesäure, das entsprechende A-nor-3-carbonsäureester-Δ²,Δ5- steroidderivat (B&sub1;) erhalten wird. Das bevorzugte Oxidationsmittel ist Wasserstoffperoxid.
- Verbindungen der Formel (B&sub1;) können durch Hydrolyse, wie in Schema A, Schritt f, und in Schema B beschrieben, in ihre entsprechenden freien Säuren umgewandelt werden.
- Die folgenden Beispiele stellen typische, durch Schema C beschriebene, Synthesen dar.
- Zu einer gerührten Lösung von, aus der entsprechenden Säure und Diazomethan hergestelltem, 17β-(N,N-Diisopropyl- carboxamid) -A-nor-androst-5-en-3α-carbonsäuremethylester (430 mg, 1,0 mMol) in trockenem THF (25 ml) wird unter Argon innerhalb 15 Minuten bei -70ºC eine Lösung von Lithiumdiisopropylamid (1,1 mMol) in THF (11 ml) zugegeben. Das Gemisch wird bei -70ºC gerührt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
- Nach 15-minütigem Rühren des Reaktionsgemisches aus 17β(N,N-Diisopropylcarboxamid)-A-nor-androst-5-en-3-[lithium(methylesterenolat)] bei -70ºC wird eine Lösung von Phenylselenylbromid (260 mg, 1,1 mMol) in THF (5 ml) auf einmal zugegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde zum Erwärmen auf 25ºC stehengelassen und dann in eine 1 N HCl-Lösung gegossen. Das Gemisch wird mit Dichlormethan extrahiert und die organische Schicht über wasserfreiem MGSO&sub4; getrocknet. Durch Einengen im Vakuum und Flash-Chromatographie an einer Silicagelsäule unter Elution mit 10 % Ethylacetat in Hexan wird die Titelverbindung erhalten.
- Nach 15-minütigem Rühren des Reaktionsgemisches aus 17β- (N,N-Diisopropylcarboxamid)-A-nor-androst-5-en-3-[lithium- (methylesterenolat) bei -70ºC wird mittels einer Spritze Chlortrimethylsilan (140 ul, 1,1 mMol) zugegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten zum Erwärmen auf 25ºC stehengelassen, und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in trockenem Dichlormethan (25 ml) aufgenommen, auf 0ºC gekühlt und das Gemisch mit einer Lösung von Phenylselenylbromid (260 mg, 1,1 mMol) in THF (5 ml) behandelt. Das Gemisch wird 1 Stunde zum Erwärmen auf 25ºC stehengelassen und dann in eine 1 N HCl-Lösung gegossen. Das Gemisch wird mit Dichlormethan extrahiert und die organische Schicht über wasserfreiem MGSO&sub4; getrocknet. Durch Einengen im Vakuum und Flash- Chromatographie an einer Silicagelsäule unter Elution mit 10 % Ethylacetat in Hexan wird die Titelverbindung erhalten.
- Der 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-A-nor-androst-5-en- 3-phenylselenid-3-carbonsäuremethylester wird in trockenem THF (20 ml) gelöst und mit kleinen Portionen Wasserstoffperoxid behandelt, bis durch DC keine Selenide mehr nachgewiesen werden. Die Lösung wird unter Rühren erwärmt, bis durch DC kein Selenoxid mehr nachgewiesen wird. Durch Einengen im Vakuum und Flash-Chromatographie an einer Silicagelsäule unter Elution mit 10 % Ethylacetat in Hexan wird die Titelverbindung erhalten.
- 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-A-nor-androst-2,5-dien- 3-carbonsäuremethylester (100 mg, 0,233 mMol) wird in Methylenchlorid (3 ml) gelöst und mit Trimethylsilyliodid (78 mg, 0,5 mMol) behandelt. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in einen Puffer gegossen und die organische Phase abgetrennt. Die organische Phase wird mit Wasser gründlich gewaschen, getrocknet (MGSO&sub4;) und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Die Reinigung mittels Silicagelchromatographie ergibt die Titelverbindung.
- 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-A-nor-androst-2,5-dien- 3-carbonsäuremethylester (100 mg, 0,233 mMol) wird in Ethanol (4 ml) gelöst und mit Lithiumhydroxid (42 mg, 10 mMol) und Wasser (1 ml) behandelt. Das Gemisch wird bis zur Beendigung der Hydrolyse in einer Stickstoffatmosphäre gerührt, das Lösungsmittel verdampft, das Gemisch mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, und die wäßrigen Phasen werden mit Ethylacetat (2 x) gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Durch Trocknen (MGSO&sub4;), Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum und Reinigung mittels Silicagelchromatographie wird die Titelverbindung erhalten.
- Zu einer gerührten Lösung von 17β-(N-t-Butylcarboxamid)- A-nor-androst-5-en-3α-carbonsäureisopropylester (Beispiel 2, Schritt e) (430 mg, 1,0 mMol) in trockenem THF (25 ml) wird unter Argon innerhalb 15 Minuten bei -70ºC eine Lösung von Lithiumdiisopropylamid (1,1 mMol) in THF (11 ml) zugegeben. Das Gemisch wird bei -70ºC gerührt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
- Nach 15-minütigem Rühren des 17β(N-t-Butylcarboxamid)-A- nor-androst-5-en-3-[lithium(isopropylesterenolates)] bei -70ºC wird eine Lösung von Phenylselenylbromid (260 mg, 1,1 mMol) in THF (5 ml) auf einmal zugegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde zum Erwärmen auf 25ºC stehengelassen und dann in eine 1 N HCl-Lösung gegossen. Das Gemisch wird mit Dichlormethan extrahiert und die organische Schicht über wasserfreiem MGSO&sub4; getrocknet. Durch Einengen im Vakuum und Flash-Chromatographie an einer Silicagelsäule unter Elution mit 10 % Ethylacetat in Hexan wird die Titelverbindung erhalten.
- Nach 15-minütigem Rühren des 17β-(N-t-Butylcarboxamid)-A- nor-androst-5-en-3-[lithium(isopropylesterenolates)] bei -70ºC wird mittels einer Spritze Chlortrinethylsilan (140 ul, 1,1 mMol) zugegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten zum Erwärinen auf 25ºC stehengelassen, und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in trockenen Dichlormethan (25 ml) aufgenommen, auf 0ºC gekühlt und das Gemisch mit einer Lösung von Phenylselenylbromid (260 mg, 1,1 mMol) in THF (5 ml) behandelt. Das Gemisch wird 1 Stunde zum Erwärmen auf 25ºC stehengelassen und dann in eine 1 N HCI-Lösung gegossen. Das Gemisch wird mit Dichlornethan extrahiert und die organische Schicht über wasserfreiem MGSO&sub4; getrocknet. Durch Einengen im Vakuum und Flash-Chromatographie an einer Silicagelsäule unter Elution mit 10 % Ethylacetat in Hexan wird die Titelverbindung erhalten.
- Der 17β-(N-t-Butylcarboxamid)-A-nor-androst-5-en-3- phenylselenid-3-carbonsäureisopropylester wird in trockenen THF (20 ml) gelöst und mit kleinen Portionen Wasserstoffperoxid behandelt, bis durch DC keine Selenide mehr nachgewiesen werden. Die Lösung wird unter Rühren erwärmt, bis durch DC kein Selenoxid mehr nachgewiesen wird. Durch Einengen im Vakuum und Flash-Chromatographie an einer Silicagelsäule unter Elution mit 10 % Ethylacetat in Hexan wird die Titelverbindung erhalten.
- 17β- (N-t-Butylcarboxamid)-A-nor-androst-2,5-dien-3-carbonsäureisopropylester (100 mg, 0,233 mMol) wird in Methylenchlorid (3 ml) gelöst und mit Trimethylsilyliodid (78 mg, 0,5 mMol) behandelt. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in einen Puffer gegossen und die organische Phase abgetrennt. Die organische Phase wird mit Wasser gründlich gewaschen, getrocknet (MGSO&sub4;) und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Die Reinigung mittels Silicagelchromatographie ergibt die Titelverbindung.
- 17β-(N-t-Butylcarboxamid)-A-nor-androst-2,5-dien-3-carbonsäureisopropylester (100 mg, 0,233 inMol) wird in Ethanol (4 ml) gelöst und mit Lithiumhydroxid (42 mg, 10 mMol) und Wasser (1 ml) behandelt. Das Gemisch wird bis zur Beendigung der Hydrolyse in einer Stickstoffatmosphäre gerührt, das Lösungsmittel verdampft, das Gemisch mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, und die wäßrigen Phasen werden mit Ethylacetat (2 x) gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Durch Trocknen (MGSO&sub4;), Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum und Reinigung mittels Silicagelchromatographie wird die Titelverbindung erhalten.
- Die folgenden Verbindungen können durch Verfahren analog zu den in den Beispielen 5 - 8 beschriebenen hergestellt werden:
- 20α-(Hydroxymethyl)-A-nor-pregn-2,5-dien-3α-carbonsäure;
- 20α-(Hydroxymethyl)-A-nor-pregn-2,5,11-trien-3-carbonsäure;
- A-nor-pregn-2,5-dien-20-on-3-carbonsäure;
- A-nor-pregn-2,5,11-trien-20-on-3-carbonsäure;
- 17β-(N-t-Butylcarboxamid)-A-nor-androst-2,5,11-trien-3-carbonsäure;
- 17β-(N,N-Dlisopropylcarboxamid)-A-nor-androst-2,5,11-trien- 3-carbonsäure;
- Ein allgemeines Syntheseverfahren zur Herstellung von Steroidderivaten der Formel (C) wird in Schema D dargestellt. In Schema D haben alle Substituenten die vorangehende Bedeutung. Schema D Schritt Schritt
- Im allgemeinen kann ein Steroidderivat der Formel (C) in einem 2-stufigen Verfahren aus einem Steroidderivat der Formel (A&sub1;) hergestellt werden.
- In Schritt a wird die Olefinfunktionalität des geeigneten A-nor-3-carbonsäureester-Δ&sup5;-steroidderivates der Formel (A&sub1;) in das entsprechende Dibromsteroidderivat der Formel (8) umgewandelt. Zum Beispiel wird das A-nor-3-carbonsäureester-Δ&sup5;-steroidderivat der Formel (A&sub1;) mit Pyridiniumbromidperbromid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, umgesetzt.
- In Schritt b wird das Dibromsteroidderivat der Strukturformel (8) in das entsprechende Diensteroidderivat der Formel (C&sub1;) umgewandelt. Zum Beispiel kann das geeignete Dibromsteroidderivat der Strukturformel (8) mit einer geeigneten, nicht nucleophilen Base, wie 1,8-Diazabicyclo [5,4,0] undecen-7 (DBU) dehydrohalogeniert werden.
- Natürlich können Verbindungen der Formel (C&sub1;) durch Hydrolyse, wie in Schema A, Schritt f, oder in Schema B beschrieben, in deren entsprechende freie Säuren umgewandelt werden.
- Die folgenden Beispiele stellen typische, in Schema D beschriebene, Synthesen dar.
- Schritt a und Schritt b: 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-A- nor-androst-5-en-3α-carbonsäuremethylester (50 mg, 0,11 mMol) wird in Nethylenchlorid (2 ml) gelöst und mit Pyridinbromidperbromid (35 mg, 0,11 mMol) behandelt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 1,2 Stunden gerührt. DBU (0,5 ml) wird zugegeben und das Gemisch 2 Stunden auf 50ºC erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt und in ein Gemisch aus verdünnter Salzsäure und Methylenchlorid gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet (MGSO&sub4;) und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, wobei 35 mg der Titelverbindung erhalten werden.
- 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-A-nor-androst-3,6-dien- 3-carbonsäuremethylester (100 mg, 0,233 mMol) wird in Methylenchlorid (3 ml) gelöst und mit Trimethylsilyliodid (78 mg, 0,5 mMol) behandelt. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in einen Puffer gegossen und die organische Phase abgetrennt. Die organische Phase wird mit Wasser gründlich gewaschen, getrocknet (MGSO&sub4;) und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Die Reinigung mittels Silicagelchromatographie ergibt die Titelverbindung.
- 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-A-nor-androst-3,6-dien- 3-carbonsäuremethylester (35 mg) wird in Methanol (5 ml) gelöst und mit 1 N Lithiumhydroxid (0,5 ml) und festem Lithiumhydroxid (50 mg) behandelt. Das Gemisch wird in einer Stickstoffatmosphäre 12 Stunden gerührt, mit Wasser verdünnt, über Celite filtriert und mit Essigsäure (0,5 ml) angesäuert. Das Gemisch wird filtriert, die Mutterlaugen werden mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, die wäßrigen Phasen werden mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Wasser und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Durch Trocknen (MGSO&sub4;), Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum und Reinigung mittels Silicagelchromatographie wird die Titelverbindung erhalten.
- NMR-ppm δ (CDCl&sub3;) 300 MHz: 7,06 (dd, 1H, J&sub1;=10Hz, J&sub2;=3Hz), 6,07 (bd, 1H, Jd=loHz), 4,21 (h, 1H, J=7Hz), 3,41 (h, 1H, J=7Hz), 1,43 (d, 3H, J=7Hz), 1,39 (d, 3H, J=7Hz), 1,23 (d, 3H, J=7Hz), 1,16 (d, 3H, J=7Hz), 0,97 (s, 3H), 0,86 (s, 3H).
- Schritt a und Schritt b: 17β-(N-t-Butylcarboxamid)-A-nor-an- drost-5-en-3α-carbonsäureisopropylester (50 mg, 0,11 mMol) wird in Methylenchlorid (2 ml) gelöst und mit Pyridinbromidperbromid (35 mg, 0,11 mMol) behandelt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. DBU (2 ml) wird zur Lösung gegeben und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Das Gemisch wird 2 Stunden auf 50ºC erhitzt, in verdünnte Salzsäure gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet (MGSO&sub4;) und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Die Reinigung durch Silicagelchromatographie ergibt 35 mg der Titelverbindung.
- NMR-ppm δ (CDCl&sub3;) 300 MHz: 7,03 (dd, 1H, J&sub1;=loHz, J&sub2;=3Hz), 5,99 (bd, 1H, Jd=10Hz), 5,11 (bs, 1H), 5,08 (h, 1H, J=7Hz), 1,36 (s, 9H), 1,28 (d, 3H, J=7Hz), 1,26 (d, 3H, J=7Hz), 0,94 (s, 3H), 0,86 (s, 3H)
- 17β-(N-t-Butylcarboxamid)-A-nor-androst-3,6-dien-3-carbonsäureisopropylester (100 mg, 0,2 mMol) wird in Methylenchlorid (3 ml) gelöst und mit Trimethylsilyliodid (78 mg, 0,5 mMol) behandelt. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in einen Puffer gegossen und die organische Phase abgetrennt. Die organische Phase wird mit Wasser gründlich gewaschen, getrocknet (MGSO&sub4;) und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Die Reinigung mittels Silicagelchromatographie ergibt die Titelverbindung.
- 17β-(N-t-Butylcarboxamid)-A-nor-androst-3,6-dien-3-carbonsäureisopropylester (35 mg) wird in Methanol (5 ml) gelöst und mit 1 N Lithiumhydroxid (0,5 ml) und festem Lithiumhydroxid (30 mg) behandelt. Das Gemisch wird in einer Stickstoffatmosphäre 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt, in verdünnte Salzsäure gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, die wäßrigen Phasen werden mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Wasser und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Durch Trocknen (MGSO&sub4;), Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum und Reinigung mittels Silicagelchromatcgraphie (25 % Ethylacetat/Hexan) wird die Titelverbindung erhalten.
- NMR-ppm δ (CDCl&sub3;) 300 MHz: 7,06 (dd, 1H, J&sub1;=10Hz, J&sub2;=3Hz), 6,05 (bd, 1H, Jd=10Hz), 5,11 (bs, 1H), 1,37 (s, 9H), 0,95 (s, 3H), 0,86 (s, 3H).
- Die folgenden Verbindungen können durch Verfahren analog zu den in den Beispielen 9 - 12 beschriebenen hergestellt werden:
- 20α-(Hydroxymethyl)-A-nor-pregn-3,6-dien-3-carbonsäure;
- 20α-(Hydroxymethyl)-A-nor-pregn-3,6,11-trien-3-carbonsäure;
- A-nor-pregn-3,6-dien-20-on-3-carbonsäure;
- A-nor-pregn-3,6,11-trien-20-on-3-carbonsäure;
- 17β-(N-t-Butylcarboxamid)-A-nor-androst-3,6,11-trien-3-carbonsäure;
- 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-A-nor-androst-3,6,11-trien- 3-carbonsäure;
- In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung eines unter einer durch DHT vermittelten Erkrankung oder eines durch DHT vermittelten Zustandes leidenden Patienten zur Verfügung, umfassend die Verabreichung einer zur Hemmung der 5-α-Reduktase wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (A), (B), (C) oder (D) an den Patienten.
- Der Begriff "Patient" bedeutet hier einen Warmblüter, wie einen Menschen, der unter einer durch DHT vermittelten Erkrankung oder einem durch DHT vermittelten Zustand leidet. Durch DHT vermittelte Erkrankungen oder Zustände sind Erkrankungen oder Zustände, die mit erhöhter Androgenaktivität aufgrund der übermäßigen Erzeugung von DHT verbunden sind. Durch DHT vermittelte Erkrankungen oder Zustände schließen Akne, Akne vulgaris, gutartige Prostatahypertrophie, androgene Alopezie (androgenbedingter gewöhnlicher Haarausfall bei genetisch vorbelasteten Männern und Frauen), Seborrhö und weiblichen Hirsutismus ein.
- Die Hemmung der 5-α-Steroidreduktase in einem unter einer durch DHT vermittelten Erkrankung oder einem durch DHT vermittelten Zustand leidenden Patienten bewirkt eine Linderung oder Regulierung der Symptome der Erkrankung oder des Zustandes durch Senkung des DHT-Niveaus im betroffenen Gewebe. Der Begriff "Linderung oder Regulierung der Symptome der Erkrankung oder des Zustandes" bedeutet hier eine Verlangsamung, Unterbrechung, Hemmung oder Beendigung der Krankheitssymptome und bedeutet nicht unbedingt eine vollständige Heilung der Erkrankung. Das betroffene Gewebe ist das Gewebe, in dem die DHT-Niveaus übermäßig erhöht sind, was zu der durch DHT vermittelten Erkrankung oder dem durch DHT vermittelten Zustand führt.
- Bei Akne sind zum Beispiel die DHT-Niveaus des Hautgewebes erhöht. Aknesymptome schließen Hautausschläge und -läsionen ein. Die Hemmung der 5-α-Reduktase der Haut erniedrigt die DHT-Niveaus und reguliert diese Aknesymptome. Bei gutartiger Prostatahypertrophie sind die DHT-Niveaus in der Prostata erhöht. Symptome von gutartiger Prostatahypertrophie schließen das Wachstum der Prostatadrüse ein. Die Hemmung der 5-α-Reduktase der Prostata erniedrigt die DHT-Niveaus und reguliert das Prostatawachstum.
- Es ist klar, daß Patienten hinsichtlich dieser durch DHT vermittelten Erkrankungen oder Zustände entweder therapeutisch oder vorbeugend behandelt werden können. Ein Fachmann auf dem Gebiet der medizinischen Diagnose kann feststellen, ob ein Patient unter einer durch DHT vermittelten Erkrankung oder einem durch DHT vermittelten Zustand leidet.
- Eine zur Hemmung der 5-α-Reduktase wirksame Menge einer Verbindung der Formel (A), (B), (C) oder (D) bedeutet eine Menge der Verbindung, die bei eiumaliger oder mehrmaliger Verabreichung der Dosis die 5-α-Reduktase wirksam hemmt oder die DHT-Niveaus im Gewebe, in dem die durch DHT vermittelte Erkrankung oder der durch DHT vermittelte Zustand auftritt, erniedrigt. Bei Akne bedeutet zum Beispiel eine zur Hemmung der 5-α-Reduktase wirksame Menge einer Verbindung der Formel (A), (B), (C) oder (D) eine Menge der Verbindung, welche die 5-α-Reduktaseaktivität in der Haut wirksam hemmt oder die DHT-Niveaus im Gewebe erniedrigt. Bei Prostatahypertrophie bedeutet zum Beispiel eine zur Hemmung der 5-α-Reduktase wirksame Menge einer Verbindung der Formel (A), (B), (C) oder (D) eine Menge der Verbindung, welche die 5-α-Reduktaseaktivität in der Prostata wirksam hemmt oder die DHT-Niveaus in der Prostata erniedrigt.
- Ein therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (A), (B), (C) oder (D) liegt zwischen etwa 0,1 mg pro kg Körpergewicht pro Tag (mg/kg/Tag) und etwa 400 mg/kg/Tag. Bevorzugte Mengen liegen zwischen etwa 0,1 und etwa 200 mg/kg/Tag.
- Zur wirksamen Behandlung eines unter einer vorangehend beschriebenen Erkrankung leidenden Patienten kann eine Verbindung der Formel (A), (B), (C) oder (D) in jeder Form oder Art verabreicht werden, welche wirksame Mengen der Verbindung bioverfügbar macht, einschließlich orale und parenterale Verabreichungswege. Verbindungen der Formel (A), (B), (C) oder (D) können zum Beispiel oral, subcutan, intramuskulär, transdermal, intranasal, rektal und ähnlich verabreicht werden. Die orale oder transdermale Verabreichung wird im allgemeinen bevorzugt. Der Fachmann in der Herstellung von Zubereitungen kann die geeignete Form und Art der Verabreichung abhängig von den besonderen Eigenschaften der gewählten Verbindung, dem zu behandelnden Erkrankungszustand, dem Stadium der Erkrankung und anderen wichtigen Umständen auswählen.
- Die Verbindungen können alleine oder in Form eines Arzneimittels in Verbindung mit pharmazeutisch verträglichen Trägern und Exzipienten, deren Verhältnis und Art durch die Löslichkeit und chemischen Eigenschaften der gewählten Verbindung, den gewählten Weg der Verabreichung und die normale pharmazeutische Praxis bestimmt werden, verabreicht werden. Die an sich wirksamen Verbindungen der Erfindung können zu Zwecken der Stabilität, der Erleichterung der Kristallisation, der erhöhten Löslichkeit und ähnlichem in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze formuliert und verabreicht werden.
- In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung Zusammensetzungen zur Verfügung, die eine Verb indung der Formel (A), (B), (C) oder (D) vermischt oder anderweitig in Verbindung mit einem oder mehreren inerten Trägern umfassen. Diese Zusammensetzungen sind zum Beispiel als Nachweisstandards, als günstiges Mittel für Massensendungen oder als Arzneimittel verwendbar. Eine nachweisbare Menge einer Verbindung der Formel (A), (B), (C) oder (D) ist eine Menge, die einfach durch dem Fachmann gut bekannte Standardnachweisverfahren und -techniken bestimmbar ist. Nachweisbare Mengen einer Verbindung der Formel (A), (B), (C) oder (D) variieren im allgemeinen von etwa 0,001 Gew.-% bis etwa 75 Gew.-% der Zusammensetzung. Inerte Träger können alle Materialien sein, die sich nicht zersetzen oder andernfalls kovalent mit einer Verbindung der Formel (A), (B), (C) oder (D) reagieren. Beispiele für geeignete inerte Träger sind Wasser; wäßrige Puffer, wie allgemein zur Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC) verwendbare Puffer, organische Lösungsmittel, wie Acetonitril, Ethylacetat, Hexan und ähnliche; und pharmazeutisch verträgliche Träger oder Exzipienten.
- Spezieller stellt die vorliegende Erfindung Arzneimittel zur Verfügung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (A), (B), (C) oder (D), vermischt oder anderweitig in Verbindung mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Exzipienten, umfassen.
- Die Arzneimittel werden auf eine auf dem pharmazeutischen Fachgebiet gut bekannte Art und Weise hergestellt. Der Träger oder Exzipient kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikulum oder Medium für den Wirkstoff dient. Geeignete Träger oder Exzipienten sind auf dem Fachgebiet gut bekannt. Das Arzneimittel kann zur oralen oder parenteralen Verwendung angepaßt werden und kann dem Patienten in Form von Tabletten, Kapseln, Hautcremes oder -gelen, Zäpfchen, Lösungen, Suspensionen oder ähnlichem verabreicht werden.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können oral, zum Beispiel mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem eßbaren Träger, verabreicht werden. Sie können in Gelatinekapseln eingeschlossen oder zu Tabletten verpreßt werden. Zur oralen Verabreichung können die Verbindungen Exzipienten enthalten und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Oblaten, Kaugummis und ähnlichem verwendet werden. Diese Zubereitungen sollten mindestens 4 % der Verbindung der Erfindung - des Wirkstoffes - enthalten, können jedoch abhängig von der besonderen Form verändert werden und können günstigerweise zwischen 4 Gew.-% und etwa 70 Gew.-% der Einheit betragen. Die Menge der in den Arzneimitteln vorhandenen Verbindung ist so gewählt, daß eine geeignete Dosierung erhalten wird. Bevorzugte Arzneimittel und Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung werden so hergestellt, daß eine orale Dosierungseinheitsform 0,1-300 mg einer Verbindung der Erfindung enthält.
- Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen und ähnliche können auch einen oder mehrere der folgenden Zusätze enthalten: Bindemittel, wie mikrokristalline Zellulose, Tragantgummi oder Gelatine; Exzipienten, wie Stärke oder Lactose; die Auflösung fördernde Mittel, wie Alginsäure, Primogelor, Maisstärke und ähnliches; Gleitmittel, wie Magnesiumstearat oder Sterotex ; Gleitmittel, wie kolloidales Siliciumdioxid oder Süßstoffe, wie Saccharose oder Saccharin oder Geschmacksstoffe, wie Pfefferminze, Methylsalicylat oder Orangenaroma. Wenn die Dosierungseinheitsform eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu den vorangehenden Materialien einen flüssigen Träger, wie Polyethylenglycol oder ein Fettöl, enthalten. Andere Dosierungseinheitsformen können verschiedene andere Materialien enthalten, welche die physikalische Form der Dosierungseinheit modifizieren, zu Beispiel als Beschichtungen. So können Tabletten oder Pillen mit Zucker, Schellack oder anderen eßbaren Beschichtungsmitteln beschichtet werden. Ein Sirup kann zusätzlich zu den vorliegenden Verbindungen Saccharose als Süßstoff und bestimmte Konservierungsmittel, Farbstoffe und Aromastoffe enthalten. Zur Herstellung dieser verschiedenen Arzneimittel sollten pharmazeutisch reine und in den verwendeten Mengen nicht toxische Materialien verwendet werden.
- Zur parenteralen Verabreichung können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in eine Lösung oder Suspension eingeschossen werden. Diese Zübereitungen sollten mindestens 0,1 % einer Verbindung der Erfindung enthalten, die Mengen können jedoch zwischen 0,1 und etwa 50 Gew.-% der Zübereitung variiert werden. Die Menge der in solchen Arzneimitteln vorhandenen Verbindung der Erfindung ist so gewählt, daß eine geeignete Dosierung erhalten wird. Bevorzugte Arzneimittel und Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung werden so hergestellt, daß eine parenterale Dosierungseinheit 0,5 bis 100 mg der Verbindung der Erfindung enthält.
- Die Lösungen oder Suspensionen können auch einen oder mehrere der folgenden Zusätze enthalten: sterile Verdünnungsmittel, wie Wasser zur Injektion, Salzlösung, nichtflüchtige Öle, Polyethylenglycole, Glycerin, Propylenglycol oder andere synthetische Lösungsmittel; antbakterielle Mittel, wie Benzylalkohol oder Methylparaben; Antioxidantien, wie Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit; Chelatbildner, wie Ethylendiamintetraessigsäure; Puffer, wie Acetate, Citrate oder Phosphate, und Mittel zur Einstellung des Tonus, wie Natriumchlorid oder Dextrose. Die parenterale Zubereitung kann in Ampullen, Einwegspritzen oder Mehrfachdosis-Phiolen aus Glas oder Kunststoff eingeschlossen werden.
- Wie bei jeder Gruppe strukturverwandteter Verbindungen, die einen besonderen generellen Nutzen besitzen, werden in der endgültigen Anwendung der Verbindungen der Formel (A), (B), (C) und (D) bestimmte Gruppen und Konfigurationen bevorzugt
- In der vorliegenden Erfindung werden die Verbindungen, bei denen R&sub1; ein Wasserstoffatom bedeutet, bevorzugt. Ebenfalls bevorzugt werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, in denen R&sub2; eine 1-(Hydroxymethyl)ethyl-, N,N-Diisopropylcarboxamid-, N-t-Butylcarboxamid- und 1-Oxoethylgruppe bedeutet.
Claims (14)
1. Verbindung der Formel (A), (B), (C) oder (D)
wobei
die punktierte Linie gegebenenfalls eine Doppelbindung
bedeutet;
R&sub1; ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest oder einen
Rest -(CH&sub2;)x-Ar-(M)y bedeutet, wobei x 0, 1 oder 2 ist,
Ar eine Phenyl-, Phenylen-, Naphthyl- oder
Naphthylengruppe bedeutet, y 0, 1 oder 2 ist und M einen
C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest, ein Halogenatom, einen C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest oder
einen Rest -S(O)zR&sub5; bedeutet, wobei R&sub5; einen
C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest bedeutet und z 0, 1 oder 2 ist; und
R&sub2; einen C&sub1;-C&sub6;-Hydroxyalkylrest, einen
C&sub1;-C&sub6;-Oxoalkylrest oder einen Rest CON(R&sub3;) (R&sub4;) bedeutet, wobei R&sub3; und
R&sub4; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom
oder einen C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest oder einen Rest -(CH&sub2;)x-Ar-
(M)y bedeuten, wobei x 0, 1 oder 2 ist, Ar eine Phenyl-,
Phenylen-, Naphthyl- oder Naphthylengruppe bedeutet, y
0, 1 oder 2 ist und M einen C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest, ein
Halogenatom, einen C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest oder einen Rest -S(O)zR&sub5;
bedeutet, wobei R&sub5; einen C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest bedeutet und z
0, 1 oder 2 ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R&sub1; ein Wasserstoffatom
bedeutet.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei R&sub2; eine 1-
(Hydroxymethyl) ethylgruppe bedeutet.
4. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei R&sub2; eine
N,N-Diisopropylcarboxamidgruppe bedeutet.
5. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei R&sub2; eine N-t-
Butylcarboxamidgruppe bedeutet.
6. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich
17β- (N,N-Diisopropylcarboxamid) -A-nor-androst-5-en-3α-
carbonsäure,
17β- (N,N-Diisopropylcarboxamid) -A-nor-androst-3, 6-dien-
3-carbonsäure,
17β- (N,N-Diisopropylcarboxamid) -A-nor-androst-2, 5-dien-
3-carbonsäure,
17β- (N, N-Diisopropylcarboxamid) -A-nor-androst-3-en-3-
carbonsäure,
17β- (N-t-Butylcarboxamid) -A-nor-androst-5-en-
30i-carbonsäure,
17β- (N-t-Butylcarboxamid) -A-nor-androst-3,
6-dien-3-carbonsäure,
17β- (N-t-Butylcarboxamid) -A-nor-androst-2,
5-dien-3carbonsäure oder
17β- (N-t-Butylcarboxamid)
-A-nor-androst-3-en-3-carbonsäure.
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
(A), wie in Anspruch 1 definiert, umfassend die
Schritte:
(a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (5)
wobei
R2 wie in Anspruch 1 definiert ist und die punktierte
Linie gegebenenfalls eine Doppelbindung bedeutet, mit
einem Reagenz mit hypervalentem Iod in Gegenwart eines
geeigneten Alkohols der Formel R&sub1;'-OH, wobei R&sub1;' gleich
R&sub1; wie vorangehend definiert, jedoch von einem
Wasserstoffatom verschieden ist, wobei das
Carbonsäureesterderivat von (A) erhalten wird, und
(b) gegebenenfalls Umsetzen des so erhaltenen Produktes
mit Trimethylsilyliodid in einem aprotischen
Lösungsmittel, wobei das Carbonsäurederivat von (A) erhalten wird.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
(B), wie in Anspruch 1 definiert, umfassend die
Schritte:
(a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (7)
wobei
R&sub1;' wie in Anspruch 7 definiert ist, R&sub2; wie in Anspruch
1 definiert ist und die punktierte Linie gegebenenfalls
eine Doppelbindung bedeutet, mit einem Oxidationsmittel,
wobei das Carbonsäureesterderivat von (B) erhalten wird,
und
(b) gegebenenfalls Umsetzen des so erhaltenen Produktes
mit Trimethylsilyliodid in einem aprotischen
Lösungsmittel, wobei das Carbonsäurederivat von (B) erhalten wird.
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
(C), wie in Anspruch 1 definiert, umfassend die
Schritte:
(a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (8)
wobei
R&sub1;, wie in Anspruch 7 definiert ist, R&sub2; wie in Anspruch
1 definiert ist und die punktierte Linie gegebenenfalls
eine Doppelbindung bedeutet, mit einer nicht
nucleophilen Base, wobei das Carbonsäureesterderivat von
(C) erhalten wird, und
(b) gegebenenfalls Umsetzen des so erhaltenen Produktes
mit Trimethylsilyliodid in einem aprotischen
Lösungsmittel, wobei das Carbonsäurederivat von (C) erhalten wird.
10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
umfassend die
Schritte:
(a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (A&sub1;)
wobei
R&sub1;, wie in Anspruch 7 definiert ist, R2 wie in Anspruch
1 definiert ist und die punktierte Linie gegebenenfalls
eine Doppelbindung bedeutet, mit Lithiumhydroxid und
Trennen des Carbonsäurederivats von (D) und
(b) gegebenenfalls Verestern des so erhaltenen Produktes
mit einem Alkohol der Formel R&sub1;'-OH, wobei R&sub1;' wie
vorangehend definiert ist, wobei das
Carbonsäureesterderivat von (D) erhalten wird.
11. Verwendung einer Verbindung der Formel (A), (B), (C)
oder (D) nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur
Herstellung eines Arzneimittels.
12. Verwendung nach Anspruch 11, wobei das Arzneimittel zur
Behandlung von Erkrankungen oder Zuständen verwendbar
ist, die durch DHT vermittelt werden.
13. Arzneimittel, das eine Verbindung der Formel (A), (B),
(C) oder (D) nach einem der Ansprüche 1 bis 6 und
gegebenenfalls ein pharmazeutisch verträgliches
Trägerund/oder Verdünnungsmittel enthält.
14. Arzneimittel nach Anspruch 13 zur Behandlung von
Erkrankungen oder Zuständen, die durch DHT vermittelt
werden.
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