DE69302007T2

DE69302007T2 - Androst-4-en[4,5-b]-pyrrol-derivate und ein verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE69302007T2
Application number: DE69302007T
Authority: DE
Inventors: Franco Buzzetti; Salle Enrico Di; Antonio Longo
Original assignee: Pharmacia SpA
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1992-08-11
Filing date: 1993-08-05
Publication date: 1996-08-29
Anticipated expiration: 2013-08-06
Also published as: FI941635A0; IL106597A0; HUT67662A; US5457097A; DE69302007D1; WO1994004554A1; NZ254805A; GR3019729T3; HU9401003D0; IL106597A; CN1086220A; GB9217035D0; JPH07500119A; AU4707293A; DK0608404T3; ZA935769B; ATE136036T1; EP0608404A1; FI941635A7; CA2120726A1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Androst-4-en[4,5- b]pyrrole, auf ein Verfahren zu ihrer Herstellung, auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die dieselben enthalten, und auf ihre Verwendung als therapeutische Mittel, insbesondere zur Behandlung von Hormon-abhängigen Erkrankungen bei Säugetieren.
Klinische und Basis-Daten geben an, daß aromatisierte Metaboliten von Androgenen, d. h. die Östrogene, die Hormone sind, die in die pathogenen zellulären Veränderungen, die mit dem Wachstum einiger Hormon-abhängiger Krebsarten wie z. B. Brust-, endometrialen und ovarialen Karzinomen assoziiert sind, involviert sind.
Östrogene sind auch in die Pathogenese gutartiger prostatischer Hyperplasie involviert.
Endogene Östrogene werden schließlich entweder aus Androstendion oder Testosteron als unmittelbare Vorstufe gebildet. Die Reaktion von zentraler Bedeutung ist die Aromatisierung des Steroidrings A, welche durch das Enzym Aromatase durchgeführt wird. Die Aromatisierung ist eine einzige Reaktion und die letzte in der Serie von Schritten in der Biosynthese von Östrogenen; man stellte sich vor, daß eine wirksame Hemmung der Aromatase, die durch Verbindungen verursacht wird, die fähig sind mit dem Aromatisierungsschritt in Wechselwirkung zu treten, eine wirksame Anwendung zur Kontrolle der Menge an zirkulierenden Östrogenen, von Östrogen-abhängigen Verfahren bei der Fortpflanzung und von östrogen-abhängigen Tumoren haben kann. Bekannte Steroidsubstanzen, von denen berichtet wird, daß sie mit Aromatase-hemmender Wirkung ausgestattet sind, sind beispielsweise Δ¹-Testololacton (US-Patent 2 744 120), 4-Hydroxyandrost-4-en-2,17-dion und Ester desselben (siehe z. B. US-Patent 4 235 893), 10-(1,2-Propadienyl)-estr-4- en-3,17-dion (US-Patent 4 289 762), 10-(2-Propinyl)-estr-4-en-3,17-dion (J. Amer. Chem. Soc., 103, 3221 (1981) und US-Patent 4 322 416), 19-Thioandrostenderivate (Europ. Pat. Appl. 100 566), Androsta-4,6-dien-3,17-dion, Androsta-1,4,6-trien-3,17-dion (britische Patentanmeldung Nr. 2 100 601 A), Androsta-1,4-dien-3,17-dion (Cancer Res. (Suppl.) 42, 3327 (1982)), 6-Alkenylen-androsta-1,4-dien-3,17-dion (US-Patent 4 808 816 und US-Patent 4 904 650) und 6-Alkenylen-androsta-1,4-dien-17-ol-3-on-Derivate (US-Patent 4 873 233).
Die vorliegende Erfindung stellt neue Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel (I) bereit:
worin
x, y, z Einfach- oder Doppelbindungen darstellen;
R Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist;
R&sub1; Wasserstoff oder eine Acylgruppe ist;
R&sub2; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, das unsubstituiert oder durch Phenyl substituiert ist, oder Phenyl, das unsubstituiert oder durch C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy substituiert ist, darstellt;
A eine > C=O-, eine > CH OH- oder eine > CH OR&sub3;-Gruppe ist, in der
R&sub3; eine Acylgruppe ist, vorausgesetzt, daß eine der Bezeichnungen z und y eine Doppelbindung und die andere eine Einfachbindung darstellt.
Verbindungen, die in den Umfang der obigen Formel (I) fallen, sind die möglichen Isomeren, Stereoisomeren und ihre Gemische sowie die Metabolite und die metabolischen Vorstufen oder biologischen Vorstufen der Verbindung (I). In den Formeln der Beschreibung geben die starken durchgezogenen Linien ( ) an, daß der Substituent in der β-Konfiguration, d. h. oberhalb der Ringebene liegt, wohingegen eine gestrichelte Linie (----) anzeigt, daß der Substituent in der α-Konfiguration, d. h. unterhalb der Ringebene vorliegt; und eine Wellenlinie ( ) gibt an, daß ein Substituent entweder in der α-Konfiguration oder in der β-Konfiguration oder in beiden. d. h. als Gemisch der beiden, vorliegen kann.
Insbesondere, wenn in den Verbindungen der Formel (I) A ein > CH OH- oder eine > CH OR&sub3;-Substituent ist, kann entweder die α-Konfiguration oder die β-Konfiguration oder es können beide, d. h. ein Gemisch, vorliegen. Wenn x oder y eine Einfachbindung ist, können die Substituenten R oder R² analog in der α- oder β-Konfiguration oder in beiden, d. h. als Gemisch, vorliegen. Dementsprechend sind auch alle möglichen Isomeren, z. B. die einzelnen 1α,17α-; 1α17β-; 1β,17α- und 1α,17β-Epimeren wie auch alle möglichen Gemische derselben, beispielsweise 1(α,β), 17α-; 1(α,β), 17β-; 1α,17(α,β)-; 1β, 17(α,β)- und 1(α,β), 17(α,β)-Isomere der Verbindungen der Formel (I) Gegenstand der Erfindung. Daher soll eine erfindungsgemäße Verbindung, die hier ohne irgendeiner Angabe ihrer Stereochemie angeführt wird, alle möglichen Einzelisomere oder Gemische derselben darstellen.
In dieser Beschreibung können die Alkylgruppen und der Alkylteil in der Alkoxy- oder Acylgruppe geradkettig oder verzweigtkettig sein.
Eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe ist vorzugsweise eine Methyl- oder eine Ethylgruppe, bevorzugter eine Methylgruppe.
Eine Acylgruppe kann ein Rest einer physiologisch tolerablen Säure sein. Bevorzugte Beispiele für diese Säuren sind die C&sub1;-C&sub4;-Alkansäuren, insbesondere Essigsäure, Propionsäure und Buttersäure.
Wenn R&sub2; eine durch Phenyl substituierte C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe ist, so ist R&sub2; vorzugsweise Benzyl.
Wenn R&sub2; ein durch C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-substituiertes Phenyl ist, so ist R&sub2; vorzugsweise para-Methylphenyl oder para-Methoxyphenyl.
Wie oben festgestellt wurde, umfaßt die vorliegende Erfindung in ihrem Schutzbereich auch pharmazeutisch akzeptable biologische Vorstufen (auch als Arzneimittelvorstufen bekannt) der Verbindungen der Formel (I), d. h. Verbindungen, die eine von der obigen Formel (I) verschiedene Formel haben, die aber dennoch bei Verabreichung an einen Menschen in vivo direkt oder indirekt in eine Verbindung der Formel (I) umgewandelt werden.
Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel (I) in der
A eine > C=O-, eine > CH OH- oder eine > CH OAc-Gruppe ist;
R, R&sub1; und R&sub2; Wasserstoff sind;
x, y, z Einfach- oder Doppelbindungen sind; vorausgesetzt, daß eine der Bezeichnungen y und z eine Doppelbindung und die andere eine Einfachbindung ist.
Beispiele für spezifische Verbindungen der Erfindung sind die folgenden Verbindungen:
3,17-Dioxo-1'H-androst-4-en(4,5-b]pyrrol;
17β-Hydroxy-3-oxo-1'H-androst-4-en(4,5-b]pyrrol;
17β-Acetoxy-3-oxo-1'H-androst-4-en[4,5-b]pyrrol;
3,17-Dioxo-1'H-androsta-1,4-dien(4,5-b]pyrrol;
17β-Hydroxy-3-oxo-1'H-androsta-1,4-dien[4,5-b]pyrrol;
17β-Acetoxy-3-oxo-1'H-androsta-1,4-dien[4,5-b]pyrrol;
3,17-Dioxo-1'H-androsta-4,6-dien[4, 5-b]pyrrolin;
17β-Hydroxy-3-oxo-1'H-androsta-4,6-dien[4,5-b]pyrrolin;
17β-Acetoxy-3-oxo-1'H-androsta-4,6-dien[4,5-b]pyrrolin;
3,17-Dioxo-1'H-androsta-1,4,6-trien[4,5-b]pyrrolin;
17β-Hydroxy-3-oxo-1'H-androsta-1,4,6-trien[4,5-b]pyrrolin; und
17β-Acetoxy-3-oxo-1'H-androsta-1,4,6-trien[4,5-b]pyrrolin wie auch, wo geeignet, die α, β-Gemische der oben beschriebenen 17α, 17β-Epimeren.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können nach einem Verfahren erhalten werden, das
a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II)
in der R, R&sub2; und A wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (III)
M-N&sub3; (III)
worin M ein Alkalimetall oder Ammoniumkation oder eine Tri-C&sub1;-C&sub6;-Alkylsilylgruppe ist, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), in der x und z Einfachbindungen sind, y eine Doppelbindung ist, R, R&sub2; und A wie oben definiert sind, und R&sub1; Wasserstoff ist; oder
b) Pyrolysieren einer Verbindung der Formel (IV)
in der R und A wie oben definiert sind, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), in der x und y Doppelbindungen sind, z eine Einfachbindung ist, R&sub1; und R&sub2; Wasserstoff sind, und R und A wie oben definiert sind; oder wenn gewünscht,
c) Deacylieren einer Verbindung der Formel (V)
in der A und R wie oben definiert sind, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), in der x und z Doppelbindungen sind, y eine Einfachbindung ist, R&sub1; und R&sub2; Wasserstoff sind, A und R wie oben definiert sind; und/oder wenn gewünscht,
d) Dehydrieren einer Verbindung der Formel (IA)
in der y, z, R, R&sub1;, R&sub2; und A wie oben definiert sind, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), in der x eine Doppelbindung ist, und y, z, R, R&sub1;, R&sub2; und A wie oben definiert sind; und/oder wenn gewünscht, selektives Reduzieren einer Verbindung der Formel (IB)
worin x, y, z, R, R&sub1; und R&sub2; wie oben definiert sind, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), in der A > CH OH ist, x, y, z, R, R&sub1; und R&sub2; wie oben definiert sind; und/oder wenn gewünscht,
f) selektives Acylieren einer Verbindung der Formel (IC)
in der x, y, z, R, R&sub1; und R&sub2; wie oben definiert sind, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), in der x, y, z, R, R&sub1; und R&sub2; wie oben definiert sind, und A eine > CH OR&sub3;-Gruppe, in der R&sub3; eine Acylgruppe ist, darstellt; und/oder wenn gewünscht,
g) Acylieren einer Verbindung der Formel (ID)
worin x, y, z, R und R&sub2; wie oben definiert sind, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), in der x, y, z, R und R&sub2; wie oben definiert sind, und R&sub1; eine Acylgruppe ist, und A eine Carbonylgruppe ist; und wenn gewünscht,
Überführen einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) und/oder wenn gewünscht,
Auftrennen eines Gemisches der Isomeren von Verbindungen der Formel (I) in die Einzelisomeren, umfaßt.
Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel (II) und einer Verbindung der Formel (III) entsprechend dem Verfahrensschritt a) wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel wie z. B. N,N-Dimethylform amid, N,N-Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxid durchgeführt; wenn gewünscht, kann etwas Wasser oder eine wäßrige alkoholische, beispielsweise methanolische oder ethanolische Lösung zur Erhöhung der Löslichkeit des Azids der Formel (III) zugesetzt werden. Die Reaktion wird bei Temperaturen, die im Bereich von ca. 90ºC bis etwa 150ºC liegen und bei Reaktionszeiten zwischen ½ Stunde bis zu einigen Stunden, beispielsweise 5 Stunden durchgeführt. Bevorzugte Verbindungen der Formel (III) sind Natriumazid, Lithiumazid, Ammoniumazid, Trimethylsilylazid und Dimethyl-tert-butylsilylazid. Die Pyrolyse einer Verbindung der Formel (IV) nach dem Verfahrensschritt b) kann nach bekannten Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise durch Erhitzen einer Lösung der Verbindung in einem inerten Lösungsmittel wie z. B. DMSO bei Temperaturen, die von etwa 50ºC bis etwa 150ºC reichen, für einige Stunden. Die Deacylierung einer Verbindung der Formel (V) nach Verfahrensschritt c) kann nach bekannten Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise durch Behandlung mit Salzsäure in alkoholischer Lösung bei Temperaturen, die von 0ºC bis zu Rückflußtemperatur reichen.
Die Dehydrierung einer Verbindung der Formel (IA) nach dem Verfahrensschritt d) kann nach bekannten Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise durch Behandlung mit DDQ nach D. Walker und J.D. Hiebert in Chem. Rev. 67, 156 (1967) oder durch Behandlung mit Selendioxid, Chloranil oder Benzolselensäureanhydrid. Vorzugsweise wird eine derartige Reaktion durch Behandlung mit DDQ durchgeführt. Vorzugsweise wird auch ein inertes Lösungsmittel wie z. B. Dioxan, Benzol, Toluol oder Dichlormethan, eine Temperatur im Bereich von etwa 40ºC bis etwa 100ºC, sowie eine Reaktionszeit, die von 1 Stunde bis etwa 24 Stunden reicht, angewendet.
Die selektive Reduzierung einer Verbindung der Formel (IB) nach dem Verfahrensschritt e) kann nach bekannten Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise wie von C. Djerassi in Steroid Reactions (1963) oder von D. Fried in Organic Reactions in Seroid Chemistry, Bd. I (1972) beschrieben ist. Die Reduktion wird vorzugsweise mit komplexen Metallhydriden, insbesondere mit Natriumborhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel, insbesondere in Methanollösung bei Temperaturen, die von etwa 0ºC bis etwa 50ºC reichen, durchgeführt.
Die Acylierung einer Verbindung der Formel (IC) nach dem Verfahrensschritt f) kann durch Reaktion mit einem reaktiven Derivat einer geeigneten Carbonsäure wie z. B. einem Anhydrid oder Halogenid, in Gegenwart eines basischen Agenzes bei Temperaturen, die von etwa 0ºC bis etwa 50ºC reichen, durchgeführt werden. Die Acylierung wird vorzugsweise durch Reaktion mit dem jeweiligen Anhydrid in Gegenwart einer organischen Base, beispielsweise Pyridin, ausgeführt.
Die Acylierung einer Verbindung der Formel (ID) nach dem Verfahrensschritt g) kann beispielsweise durch Reaktion mit einem geeigneten Carbonsäureanhydrid in Gegenwart eines basischen Agenzes bei Temperaturen, die von Raumtemperatur bis zu Rückflußtemperatur reichen, durchgeführt werden. Die Acylierung wird vorzugsweise mit Carbonsäureanhydrid bei Rückflußtemperatur in Gegenwart von Natriumacetat als Base ausgeführt, wie dies von W.A. Remers et al. in J. Org. Chem., 36, 1232 (1971) beschrieben ist.
Die Trennung eines Isomerengemisches in die Einzelisomeren wie auch die Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) kann nach bekannten Verfahren durchgeführt werden.
Die Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) beinhaltet beispielsweise die Umwandlung eines 17β- Hydroxyderivats einer Verbindung der Formel (I) in das entsprechende 17α- Hydroxyderivat, die durch basische Katalyse, beispielsweise mit 0,1 N Natriumhydroxid in einem aliphatischen Alkohol, z. B. Ethanol, durchgeführt werden kann.
Andere Beispiele für Umwandlungen einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) sind:
die Dehydrierung einer Verbindung der Formel (I), in der x eine Einfachbindung ist, und y, z, R, R&sub1;, R&sub2; und A wie oben definiert sind, in eine entsprechende Verbindung der Formel (I), in der x eine Doppelbindung ist; wobei diese Reaktion durch das oben für den Verfahrensschritt d) angeführte Verfahren durchgeführt werden kann;
die Reduzierung einer Verbindung der Formel (I), in der x, y, z, R, R&sub1;, R&sub2; wie oben definiert sind und A eine > C=O-Gruppe ist, in eine entsprechende Verbindung der Formel (I), in der A eine > CH H-Gruppe ist; wobei diese Reaktion durch das oben für den Verfahrensschritt e) beschriebene Verfahren durchgeführt werden kann;
die Acylierung einer Verbindung der Formel (I), worin R, R&sub1;, R&sub2;, z, y und z die oben definiert sind, und A CH OH ist, in eine entsprechende Verbindung der Formel (I), in der A eine CH-OR&sub3;-Gruppe, wobei R&sub3; eine Acylgruppe ist, darstellt; die Reaktion kann nach dem oben für den Verfahrensschritt f) beschriebenen Verfahren durchgeführt werden.
Die Acylierung einer Verbindung der Formel (I), in der x, y, z, R und R&sub2; wie oben definiert sind, A eine > =O-Gruppe ist, und R&sub1; Wasserstoff ist, zu einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), in der x, y, z, R und R&sub2; wie oben definiert sind, A eine > =O-Gruppe ist, und R&sub1; eine Acylgruppe ist; wobei dieses Verfahren nach dem oben für den Verfahrensschritt g) beschriebenen Verfahren durchgeführt werden kann.
Eine Verbindung der Formel (II) kann durch Epoxidieren einer Verbindung der Formel (VI)
in der A, R und R&sub2; wie oben definiert sind, erhalten werden. Die Oxidation kann durch Behandlung mit einem geeigneten Oxidationsmittel, beispielsweise mit 35%igem H&sub2;O&sub2; in alkoholischer Alkalihydroxidlösung, vorzugsweise KOH oder NAOH in Methanol, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0ºC bis etwa 30ºC bei Reaktionszeiten, die von 2 Stunden bis zu einigen Tagen reichen, durchgeführt werden.
Eine Verbindung der Formel (VI) kann ihrerseits durch Alkylidenierung einer Verbindung der Formel (VII)
in der R und A wie oben definiert sind, nach bekannten Verfahren, z. B. nach dem Verfahren von K. Annen "Synthesis 1982 34) erhalten werden. Vorzugsweise wird eine Verbindung der Formel (VII) mit unsubstituiertem oder in geeigneter Weise R&sub2;-substituiertem Formaldehyddiethylacetal [CH&sub2;(OEt)&sub2; oder R&sub2;CH(OEt)&sub2;], wobei R&sub2; wie oben definiert ist, in unter Rückfluß gehaltenem Chloroform in Gegenwart von katalytischen Mengen Phosphorylchlorid und Natriumacetat umgesetzt werden.
Alternativ kann eine Verbindung der Formel (VI), in der A eine C OR&sub3;-Gruppe ist, aus einer Verbindung der Formel (VIII)
in der R und R&sub3; wie oben definiert sind, durch Grignard-Reaktion mit einem Grignard-Reagens der Formel R&sub2; MgBr und anschließende Hydrolyse der Enolethergruppe mit wäßriger Mineralsäure erhalten werden. Die Grignard-Reaktion kann unter den in der organischen Chemie gut bekannten Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, die beispielsweise von M.S. Karasch und O. Reinmuth in "Grignard reactions of non metallic substances" beschrieben sind.
Die Verbindungen der Formel (VII) und (VIII) sind bekannte Verbindungen oder können nach bekannten Verfahren aus bekannten Verbindungen erhalten werden.
Eine Verbindung der Formel (IV) kann aus einer Verbindung der Formel (IX)
worin R und A wie oben definiert sind, durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel (III), vorzugsweise mit Natriumazid, erhalten werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel wie z. B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxid in Gegenwart einer anorganischen Base wie z. B. Lithiumcarbonat unter Anwendung einer Reaktionstemperatur, die im Bereich von etwa 50ºC bis etwa 100ºC liegt, durchgeführt.
Eine Verbindung der Formel (IX) kann durch Bromierung einer Verbindung der Formel (X)
worin R und A wie oben definiert sind, erhalten werden.
Die Bromierung wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel wie z. B. Essigsäure, Ether oder Gemischen derselben bei Temperaturen, die von etwa -20ºC bis Raumtemperatur reichen, durchgeführt. Es wird vorteilhafterweise genau 1 Moläquivalent Brom verwendet.
Die Verbindungen der Formel (X) sind bekannte Verbindungen (siehe US- Patent 4 822 528) oder können nach bekannten Verfahren aus bekannten Verbindungen erhalten werden.
Eine Verbindung der Formel (V) kann durch Bromierung einer Verbindung der Formel (XI)
in er R un A wie oben definiert sind, erhalten werden. Die Bromierung wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel wie z. B. Essigsäure, Ether oder Gemischen derselben bei Temperaturen, die zwischen etwa -20ºC und etwa Raumtemperatur liegen, und durch Anwendung von genau 1 Moläquivalent Brom durchgeführt.
Eine Verbindung der Formel (XI) kann aus einer Verbindung der Formel (IV) durch Reduktion zu einem Aminozwischenprodukt und anschließende Acetylierung erhalten werden Die Reduktion der Azidgruppe kann beispielsweise mit Triphenylphosphin in THF-Lösung oder mit Natriumsulfid in wäßriger Acetonlösung durchgeführt werden. Die folgende Acetylierung kann mit Acetanhydrid oder Acetylchlorid nach dem im Verfahrensschritt f) angewendeten Verfahren erfolgen.
Wenn in den neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung und in den Zwischenprodukten Gruppen vorliegen, die geschützt werden müssen, bevor sie den oben erläuterten Reaktionen unterworfen werden, können sie vor Ablauf der Reaktionen geschützt werden und dann am Ende der Reaktionen von den Schutzgruppen befreit werden, und zwar nach Verfahren, die in der organischen Chemie gut bekannt sind.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Inhibitoren für die biologische Umwandlung von Androgenen in Östrogene, d. h. sie sind steroidale Aromatasehemmer.
Die Aktivität dieser Verbindungen zur Aromatasehemmung wurde demonstriert, indem der von Thompsen und Suten (E.A. Thompsen und P.K. Siiteri, J. Biol. Chem., 249, 5364 (1974) beschriebenen in vitro-Test verwendet wurden, welche die menschliche plazentare Mikrosomenfraktion als Enzymquelle ausnützen. In diesem Test wurde die Aromatisierungsrate von Androstendion in Östrogen beurteilt, indem [1β-³H]-Androstendion (50 nmol) in Gegenwart von NADPH mit der Enzympräparation inkubiert wurde und die während einer 15-minütigen Inkubation gebildete ³H&sub2;O-Menge gemessen wurde.
Die Konzentration jeder Verbindung, die erforderlich ist, um die Kontroll-Aromataseaktivität um 50 % zu reduzieren (IC&sub5;&sub0;), wurde durch Auftragen der %-Hemmung gegen den log der Konzentration des Hemmers bestimmt.
So wurde beispielsweise in dem obigen Test festgestellt, daß eine typische Verbindung der vorliegenden Erfindung, nämlich 3,17-Dioxo-1'H-androsta-1,4-dien[4,5-b]pyrrol bei der Konzentration von 120 nmol eine 50%ige Hemmung der menschlichen plazentaren Aromatase erzeugt.
Im Hinblick auf die oben bezeichnete Fähigkeit zur Hemmung von Aromatase und in der Folge zur Reduktion von Östrogenspiegel sind die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Behandlung und Prävention verschiedener Östrogen-abhängiger Erkrankungen bei Säugetieren, einschließlich Menschen, verwendbar, z. B. bei Brustkrebs, endometrialem Krebs, ovarialem Krebs und pankreatischem Krebs, bei Gynäkomastie, gutartiger Brusterkrankung, Endometrose, polyzystischer ovarialer Erkrankung und vorzeitiger Pubertät. Eine weitere Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht in der therapeutischen und/oder prophylaktischen Behandlung prostatischer Hyperplasie, einer Erkrankung des Östrogen-abhängigen Stromagewebes.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch bei der Behandlung männlicher Unfruchtbarkeit, die mit Oligospermie verbunden ist, sowie aufgrund ihrer Eignung zur Verhinderung einer Ovulation und einer Eieinnistung zur weiblichen Fruchtbarkeitskontrolle Verwendung finden.
Im Hinblick auf ihre niedrige Toxizität können die erf indungsgemäßen Verbindungen sicher in der Medizin eingesetzt werden. Beispielsweise wurde festgestellt, daß die ungefähre akute Toxizität (LD&sub5;&sub0;) der erfindungsgemäßen Verbindungen für die Maus, bestimmt durch Einzelverabreichung in steigenden Dosen und gemessen am 7. Tag nach der Behandlung, vernachlässigbar ist.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in einer Vielzahl von Dosierungsformen verabreicht werden, beispielsweise oral in Form von Tabletten, Kapseln, in Form von mit Zucker oder Film-beschichteten Tabletten, flüssigen Lösungen oder Suspensionen; rektal in Form von Suppositonen, parenteral, z. B. intramuskulär oder durch intravenöse Injektion oder Infusion.
Die Dosierung hängt vom Alter, Gewicht, Zustand des Patienten und Verabreichungsweg ab; die für eine orale Verabreichung an erwachsene Menschen geeignete Dosierung kann beispielsweise von etwa 10 bis etwa 150 bis 200 mg pro Dosis 1 bis 5 mal täglich reichen.
Die Erfindung umfaßt pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine erfindungsgemäße Verbindung in Kombination mit einer pharmazeutisch akzeptablen Arzneimittelträgersubstanz (die ein Trägerstoff oder ein Verdünnungsmittel sein kann) enthalten.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, werden normalerweise nach herkömmlichen Verfahren hergestellt und in einer pharmazeutisch geeigneten Form verabreicht.
Die festen oralen Formen können beispielsweise zusammen mit der aktiven Verbindung Verdünnungsmittel, beispielsweise Lactose, Dextrose, Saccharose, Cellulose, Maisstärke oder Kartoffelstärke; Gleitmittel, beispielsweise Siliziumdioxid, Talk, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyethylenglycole; Bindemittel, beispielsweise Stärken, Gummiarabikum, Gelatine, Methybellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon; eine Aggregation verhindernde Mittel, beispielsweise Stärke, Alginsäure, Alginate oder Natrium-Stärkeglycolat; schäumende Mischungen, Farbstoffe, Süßungsmittel; Benetzungsmittel wie z. B. Lecithin, Polysorbate, Laurylsulfate; und ganz allgemein nicht-toxische und pharmakologisch inaktive Substanzen, die in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden, enthalten. Diese pharmazeutischen Präparationen können in bekannter Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Verfahren des Mischens, Granulierens, Tablettierens, Beschichtens mit Zucker oder Filmbeschichtens. Die flüssige Dispersion zur oralen Verabreichung können beispielsweise Sirupe, Emulsionen und Suspensionen sein.
Die Sirupe können als Trägerstoff z. B. Saccharose oder Saccharose mit Glycerin und/oder Mannit und/oder Sorbit enthalten.
Die Suspensionen und die Emulsionen können als Trägerstoff beispielsweise einen Naturgummi, Agar, Natriumalginat, Pektin, Methybellulose, Carboxymethybellulose oder Polyvinylalkohol enthalten.
Die Suspensionen oder Lösungen für intramuskuläre Injektionen können zusammen mit der aktiven Verbindung einen pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoff, z. B. steriles Wasser, Olivenöl, Ethyloleat, Glycole wie z. B. Propylenglycol und wenn gewünscht, eine geeignete Menge an Lidocainhydrochlorid enthalten. Die Lösungen für intravenöse Injektionen oder Infusionen können als Trägerstoff beispielsweise steriles Wasser enthalten, oder sie können vorzugsweise in Form von sterilen, wäßrigen, isotonischen Salzlösungen vorliegen.
Die Suppositorien können zusammen mit der aktiven Verbindung einen pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoff, z. B. Kakaobutter, Polyethylenglykol, einen Polyoxyethylen-Sorbitan-Fettsäureester als oberflächenaktives Mittel oder Lecithin enthalten.
Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung, beschränken sie aber nicht:

BEISPIEL 1

3,17-Dioxo-1¹H-androst-4-en[4,5-b]pyrrol

Zu einer gerührten Lösung aus 4,5-Epoxy-6-methylen-androstan-3,17-dion (3,14 g, 10 mmol) in Dimethylsulfoxid (110 ml) und konzentrierter Schwefelsäure (1,5 ml) wurde pulverförmiges Natriumazid (28,60 g, 440 mmol) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde auf eine äußere Temperatur von 100ºC erhitzt und für eine weitere ½ Stunde bei dieser Temperatur gehalten. Dann wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt, in Eiswasser gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der über Schnell-Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt wurde. Elution mit Hexan-Ethylacetat 1:1 ergab die in der Überschrift genannte Verbindung in 50%iger Ausbeute (1550 mg).
C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub5;NO&sub2; errechnet: C 77,13 H 8,09 N 4,50
gefunden: C 77,05 H 8,01 N 4,35
MS (m/z) 311
IR (KBr) cm&supmin;¹ : 3440 (NH), 3220 (NH), 1730 (CO), 1625 (CO, C=C)
Durch analoges Vorgehen können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
17β-Acetoxy-3-oxo-1'H-androst-4-en[4,5-b]pyrrol; und
17β-Hydroxy-3-oxo-1'H-androst-4-en[4,5-b]pyrrol;

BEISPIEL 2

3,17-Dioxo-1'H-androsta-1,4-dien(4,5-b]pyrrol;

Eine Lösung aus 3,17-Dioxo-1'H-androst-4-en[4,5-b]pyrrol (3,11 g, 10 mmol) und Benzolselensäureanhydrid (2,60 g, 10 mmol) in Chlorbenzol (300 ml) wurde 1 Stunde lang auf 90 bis 100ºC erhitzt.
Dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand an Silikagel unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 1:1 als Elutionsmittel chromatographiert, wobei die in der Überschrift genannte Verbindung in etwa 55%iger Ausbeute (1700 mg) erhalten wurde.
C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;NO&sub2; errechnet: C 77,69 H 7,49 N 4,53
gefunden: C 77,55 H 7,35 N 4,45
MS (m/Z): 309
IR cm&supmin;¹ (KBr): 3430, 3210 (NH), 1735 (17-Kete), 1630 (3-Kete), 1605 (C=C).
Durch analoges Vorgehen können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
17β-Acetoxy-3-oxo-1'H-androsta-1,4-dien[4,5-b]pyrrol; und
17β-Hydroxy-3-oxo-1'H-androsta-1,4-dien[4,5-b]pyrrol;

BEISPIEL 3

17β-Hydroxy-3-oxo-1'H-androst-4-en[4,5-b]pyrrol

Zu einer gerührten Lösung von 3,17-Dioxo-1'H-androst-4-en[4,5-b]pyrrol (3,11 g, 10 mmcl) in Methanol (200 ml) wurde über einen Zeitraum von 20 Minuten bei 0ºC Natriumborhydrid (570 mg, 15 mmol) gegeben; dann wurde das Rühren 1 Stunde lang bei 0ºC fortgesetzt. Nach Zusatz von einigen Tropfen Essigsäure wurde das Gemisch im Vakuum konzentriert, mit Wasser verdünnt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Silikagel unterworfen. Gradientenelution mit Hexan/Ethylacetat-Gemischen ergab die reine in der Überschrift genannte Verbindung (1880 mg, 60 % Ausbeute).
C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub7;NO&sub2; errechnet: C 76,64 H 8,68 N 4,47
gefunden: C 76,55 H 8,54 N 4,35
MS (m/z) 313
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3400-3200 (NH, OH), 1630 (CO, C=C)
Nach dem oben beschriebenen Verfahren und ausgehend von der geeigneten Verbindung der Formel (I) können die folgenden Produkte hergestellt werden:
17β-Hydroxy-3-oxo-1'H-androsta-1,4-dien[4,5-b]pyrrol;
17β-Hydroxy-3-oxo-1'H-androsta-4,6-dien[4,5-b]pyrrolin; und
17β-Hydroxy-3-oxo-1'H-androsta-1,4,6-trien[4,5-b]pyrrolin.

BEISPIEL 4

17β-Acetoxy-3-oxo-1'H-androst-4-en[4,5-b]pyrrol

Zu einer gekühlten Lösung von 17β-Hydroxy-3-oxo-1'H-androst-4-en[4,5- b]pyrrol (3,13 g, 10 mmol) in trockenem Pyridin (5 ml) wurde Essigsäureanhydrid (4,084 g, 40 mmol) gegeben und das Gemisch über Nacht bei 0 bis 5ºC gehalten. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst; die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und dann unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde aus Benzol kristiallisiert, wobei die in der Überschrift genannte reine Verbindung in 80%iger Ausbeute (2,84 g) erhalten wurde.
C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub9;NO&sub3; errechnet: C 74,33 H 8,22 N 3,94
gefunden: C 74,25 H 8,15 N 3,85
MS (m/z): 355
IR cm&supmin;¹ (KBr): 3420, 3200 (NH), 1740 (OCOCH&sub3;), 1630 (CO, C=C).
Durch analoges Vorgehen können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
17β-Acetoxy-3-oxo-1'H-androsta-4,6-dien[4,5-b]pyrrolin; und
17β-Acetoxy-3-oxo-1'H-androsta-1,4,6-dien[4,5-b]pyrrolin;

BEISPIEL 5

N-Acetyl-3-oxo-1'H-androst-4-en[4,5-b]pyrrol

Ein Gemisch aus 3,17-Dioxo-1'H-androst-4-en[4,5-b]pyrrol (3,11 g, 10 mmol), Kaliumacetat (0,980 g 10 mmol) und Essigsäureanhydrid (10 ml) wurde 16 Stunden lang bei Rückflußtemperatur erhitzt, und dann im Vakuum konzentriert. Dieser Extrakt wurde filtriert und auf einem Dampfbad konzentriert als Hexan zugesetzt worden war. Als die ersten Kristalle erschienen, wurde das Gemisch gekühlt; und nach einer Weile wurden die Kristalle filtriert. Umkristallisieren aus Aceton-Hexan ergab die in der Überschrift genannte reine Verbindung in 70%iger Ausbeute (2,47 g).
C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub5;NO&sub3; errechnet: C 74,76 H 7,70 N 3,96
gefunden: C 74,55 H 7,65 N 3,85
MS (m/z) 353
IR cm&supmin;¹ (KBr): 1740 (CO), 1730 (-CON< ), 1625 (CO, C=C).
Nach dem oben beschriebenen Verfahren und von der geeigneten Verbindung der Formel (I) ausgehend, kann das folgende Produkt hergestellt werden:
N-Acetyl-3-oxo-1'H-androsta-1,4-dien[4,5-b]pyrrol.

BEISPIEL 6

3,17-Dioxo-1'H-androsta-1,4-trien[4,5-b]pyrrolin

Eine Lösung von 4-Azido-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion (3,374 g, 10 mmol) in Dimethylsulfoxid (150 ml) wurde 2 Stunden lang bei etwa 90ºC unter Stickstoff erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, das Rohprodukt durch Wasserzusatz ausgefällt und dann durch Schnell-Chromatographie an Silikagel gereinigt, wobei Hexan/Ethylacetat 1:1 als Elutionsmittel verwendet wurde. Auf diese Weise wurde die in der Überschrift genannte reine Verbindung in etwa 30%iger Ausbeute erhalten.
C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;NO&sub2; errechnet: C 77,69 H 7,49 N 4,53
gefunden: C 77,61 H 7,41 N 4,35
MS m/z 309
IR cm&supmin;¹ (KBr): 3430, 3210 (NH), 1735 (17-Keto), 1630 (3-Keto), 1605 (C=C).

BEISPIEL 7

3,17-Dioxo-1'H-androsta-1,4,6-trien[4,5-b]pyrrolin

Eine Lösung von 4-Acetamino-6-brom-6-brommethylandrosta-1,4-dien-3,17- dion (513,3 mg, 1 mmol) in einem Gemisch aus Ethanol (20 ml) und 36%iger Salzsäure (2 ml) wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde mit 40 % NaOH alkalisch gemacht, im Vakuum konzentriert und dann zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), im Vakuum zur Trockne eingeengt, und der Rückstand wurde an Silikagel chromatographiert. Gradientenelut ion mit Hexan/Ethylacetat-Gemisch führte in 35%iger Ausbeute zu der, in der Überschrift genannten reinen Verbindung.
C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;NO&sub2; errechnet: C 77,64 H 7,49 N 4,53
gefunden: C 77,49 H 7,40 N 4,35
MS (m/z) 309
IR cm&supmin;¹ (KBr): 3400, 3200 (NH), 1735 (17-Keto), 1640 (3-Keto), 1600 (C=C).
Durch analoges Vorgehen können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
17β-Acetoxy-3-oxo-1'H-androsta-1,4,6-trien[4,5-b]pyrrolin;
17β-Hydroxy-3-oxo-1'H-androsta-1,4,6-trien[4,5-b]pyrrolin;
3,17-Dioxo-1'H-androsta-4,6-dien[4,5-b]pyrrolin;
17β-Acetoxy-3-oxo-1'H-androsta-4,6-dien[4,5-b]pyrrolin; und
17β-Hydroxy-3-oxo-1'H-androsta-4,6-dien[4,5-b]pyrrolin.

BEISPIEL 8

4,5-Epoxy-6-methylenandrosta-3,17-dion

Ein Gemisch aus Natriumacetat (1 g), wasserfreiem Chloroform (30 ml), Formaldehyddiethylacetal (30 ml 0,24 mol), Phosphorylchlorid (3,8 ml, 0,04 mol) und Androst-4-en-3,17-dion (0,78 g, 2,7 mmol) wurde für etwa 7 Stunden bei Rückfluß gerührt, d. h. bis das Ausgangsmaterial verschwunden war. Die Suspension wurde abkühlen gelassen, und unter kräftigem Rühren wurde eine gesättigte Natriumcarbonatlösung tropfenweise zugesetzt, bis der pH der wäßrigen Schicht alkalisch wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, durch Waschen mit Wasser neutralisiert und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Konzentrierung unter reduziertem Druck wurde der ölige Rückstand durch Chromatographie an Silikagel unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Auf diese Weise wurde fast reines 6-Methylenandrost-4-en-3,17-dion in 60%iger Ausbeute (0,843 g) erhalten.
6-Methylenandrost-en-3,17-dion (0,843 g, 2,8 mmol) wurde in Methanol (35 ml) aufgelöst, dann wurde die Lösung auf 0ºC abgekühlt. Danach wurde eiskaltes 36%iges H&sub2;O&sub2; (3 ml) und 2%iges NaOH (1,5 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang gerührt, 20 Stunden bei 5ºC stehengelassen und dann unter kräftigem Rühren in 250 ml Eiswasser gegossen. Das Produkt wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei fast reines 4,5- Epoxy-6-methylandrosta-3,17-dion (α/β-Gemisch)in etwa 89%iger Ausbeute erhalten wurde.
C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub6;O&sub3; errechnet: C 76,40 H 8,34
gefunden: C 76,35 H 8,25
MS (m/z) 314
IR cm&supmin;¹ (KBr): 3020 (=CH&sub2;), 1740 (17-Keto), 1715 (3-Keto), 1260 (Epoxy)

BEISPIEL 9

4-Azido-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion

Zu einem kräftig gerührtem Gemisch aus 6-Methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion (2,964 g, 10 mmol) in wasserfreiem Ether (100 ml), das auf -5ºC abgekühlt worden war, wurde über etwa 20 Minuten eine 1M-Bromlösung in Essigsäure (10 ml, 10 mmol) tropfenweise zugesetzt. Nach weiterem Rühren über ½ Stunde bei -5ºC (TLC-Nachweis) war die Bromierung beendet. Dann wurde Ethanol zugesetzt, die Lösung im Vakuum konzentriert und das Produkt durch Zusatz von Wasser ausgefällt. Der Niederschlag wurde einer Schnell-Chromatographie an Silikagel (Hexan/Ethylacetat 7:3) unterworfen, wobei fast reines 6β-Brom-6α-Brommethylandrosta-1,4-dien-3, 17-dion in 57%iger Ausbeute (2,6 g) erhalten wurde.
Zu einer Lösung von 6β-Brom-6α-brommethylandrosta-1,4-dien-3,17-dion (2,600 g, 5,7 mmol) in Dimethylformamid (50 ml) wurde Lithiumcarbonat (0,422 g, 5,7 mmol) gegeben. Dann wurde eine Lösung aus Natriumazid (0,371 g 5,7 mmol) in Wasser (6 ml) tropfenweise in etwa ¼ Stunde zugesetzt.
Das Reaktionsgemisch wurde für weitere 2 Stunden gerührt. Während dieses Vorgangs stieg die Temperatur auf etwa 35ºC und fiel dann auf Raumtemperatur. Schließlich wurde Wasser zugesetzt, um fast reines 4-Azido-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion auszufällen. Ausbeute etwa 83 % (1,59 g).
C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub2; errechnet: C 71,19 H 6,87 N 12,45
gefunden: C 71,05 H 6,75 N 12,35
MS (m/z) 337

BEISPIEL 10

4-Acetamino-6-brom-6-brommethylandrosta-1,4-dien-3,17-dion

Zu einer gerührten Lösung von 4-Azido-6-methylenandrosta-1,4-dien- 3,17-dion (3,374 g, 10 mmol) in Tetrahydrofuran (25 ml) wurde portionsweise Triphenylphosphin (2,623 g, 10 mmol) gegeben. Während der Reaktion, die etwa 2,5 Stunden dauerte, stieg die Temperatur auf etwa 35ºC, und es gab eine Stickstoffentwicklung. Dann wurden Dioxan (100 ml) und Wasser (10 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde 10 Stunden unter Rückfluß gehalten. Schließlich wurde das Gemisch in Wasser gegossen und das Rohprodukt mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde viermal mit 2 N Salzsäure extrahiert, die wäßrige Phase wurde abgetrennt und das Produkt durch Alkalisierung mit Natriumhydroxidlösung ausgefällt. Auf diese Weise wurde fast reines 4-Amino-6-methylen-androsta-1,4-dien-3,17-dion in etwa 30%iger Ausbeute (0,934 g) erhalten.
Zu einer gekühlten Lösung von 4-Amino-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion (0,934 g, 3 mmol) in trockenem Pyridin (2 ml) wurde Essigsäureanhydrid (1,224 g, 12 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei 0 bis 5ºC gehalten.
Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in Dichlormethan aufgelöst, die organische Schicht mit Wasser gewaschen und dann unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde aus Benzol kristallisiert, wobei fast reines 4-Acetamino-6-methylandrosta-1,4-dien-3,17-dion in etwa 80%iger Ausbeute (0,847 g) erhalten wurde.
Zu einem gerührten Gemisch aus 4-Acetamino-6-methylenandrosta-1,4- dien-3,17-dion (0,847 g, 2,4 mmol) in wasserfreiem Ether (25 ml), das auf etwa -5ºC gekühlt war, wurde in etwa 15 Minuten eine 1M-Bromlösung in Essigsäure (2,4 ml, 2,4 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde für eine weitere ½ Stunde bei -5ºC gerührt. Dann wurde Ethanol zugesetzt, die Lösung unter Vakuum konzentriert und das Produkt durch Zusatz von Wasser ausgefällt. Der Niederschlag wurde einer Schnell-Chromatographie an Silikagel mit Hexan/Ethylacetat 7:3 unterworfen, wobei fast reines 4-Acetamino-6-brom-6- brommethylandrosta-1,4-dien-3,17-dion in etwa 50%iger Ausbeute erhalten wurde.
C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub7;Br&sub2;NO&sub3; errechnet: C 51,48 H 5,30 Br 31,14 N 2,73
gefunden: C 51,35 H 5,21 Br 30,90 N 2,65
MS (m/z) 513

BEISPIEL 11

Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 0,150 g und einem Gehalt von 25 mg aktiver Substanz wurden wie folgt hergestellt: Zusammensetzung (für 10.000 Tabletten):
3,17-Dioxo-1'H-androst-4-en(4,5-b]pyrrol 250 g
Lactose 800 g
Maisstärke 415 g
Talkpulver 30 g
Magnesiumstearat 59
Das 3,17-Dioxo-1'H-androst-4-en[4,5-b]pyrrol, die Lactose und die Hälfte der Maisstärke wurden vermischt; das Gemisch wurde dann durch ein Sieb mit einer Maschengröße von 0,5 mm gedrückt. Maisstärke (10 g) wurde in warmem Wasser (90 ml) suspendiert, und die resultierende Paste wurde zum Granulieren des Pulvers verwendet.
Das Granulat wurde getrocknet, durch ein Sieb mit einer Maschengröße von 1,4 mm zerkleinert, dann wurde die restliche Menge an Stärke, Talk und Magnesiumstearat zugesetzt, das ganze sorgfältig vermischt und zu Tabletten verarbeitet.

BEISPIEL 12

Es wurden Kapseln, die auf jeweils 0,200 g dosiert waren und 20 mg der aktiven Substanz enthielten, hergestellt.
Zusammensetzung für 500 Kapseln:
3,17-Dioxo-1'H-androsta-1,4-dien[4,5-b]pyrrol 10 g
Lactose 80 g
Maisstärke 5g
Magnesiumstearat 5g
Diese Formulierung wurde in zweistückige harte Gelatinekapseln eingekapselt und auf 0,200 g für jede Kapsel dosiert.

Claims

1. Verbindung der Formel (I)

worin

x, y, z Einfach- oder Doppelbindungen darstellen;

R Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist;

R&sub1; Wasserstoff oder eine Acylgruppe ist;

R&sub2; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, das unsubstituiert ist oder durch Phenyl substituiert ist; Phenyl, das unsubstituiert oder durch C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy substituiert ist, darstellt;

A eine > CO-, eine > CH OH- oder eine > CH OR&sub3;-Gruppe ist, worin R&sub3; eine Acylgruppe ist, vorausgesetzt, daß eine der Bezeichnungen y und z eine Doppelbindung und die andere eine Einfachbindung darstellt.

2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in der

A eine > C=O-,eine > CH OH- oder eine > CH OR&sub3;-Gruppe ist;

R, R&sub1; und R&sub2; Wasserstoff sind;

x, y, z Einfach- oder Doppelbindungen darstellen, vorausgesetzt, daß eine der Bezeichnungen y und z eine Doppelbindung darstellt und die andere eine Einfachbindung darstellt.

3. Verbindung, die aus der aus

3,17-Dioxo-1'H-androst-4-en[4,5-b]pyrrol;

17β-Hydroxy-3-oxo-1'H-androst-4-en[4,5-b]pyrrol;

17β-Acetoxy-3-oxo-1'H-androst-4-en[4,5-b]pyrrol;

3,17-Dioxo-1'H-androsta-1,4-dien[4,5-b]pyrrol;

17β-Hydroxy-3-oxo-1'H-androsta-1,4-dien[4,5-b]pyrrol;

17β-Acetoxy-3-oxo-1'H-androsta-1,4-dien[4,5-b]pyrrol;

3,17-Dioxo-1'H-androsta-4,6-dien[4,5-b]pyrrolin;

17β-Hydroxy-3-oxo-1'H-androsta-4,6-dien[4,5-b]pyrrolin;

17β-Acetoxy-3-oxo-1'H-androsta-4,6-dien[4,5-b]pyrrolin;

3,17-Dioxo-1'H-androsta-1,4,6-trien[4,5-b]pyrrolin;

17β-Hydroxy-3-oxo--1'H-androsta-1,4,6-trien[4,5-b]pyrrolin; und

17β-Acetoxy-3-oxo--1'H-androsta-1,4,6-trien[4,5-b]pyrrolin bestehenden Gruppe ausgewählt ist.

4. Verfahren zum Erhalten einer Verbindung der Formel (I)

in der

x, y, z Einfach- oder Doppelbindungen darstellen;

R Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist;

R&sub1; Wasserstoff oder eine Acylgruppe ist;

R&sub2; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, das unsubstituiert oder durch Phenyl substituiert ist; Phenyl, das unsubstituiert oder durch C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder C&sub1;- C&sub4;-Alkoxy substituiert ist, darstellt;

A eine > C=O-, eine > CH OH- oder eine > CH OR&sub3;-Gruppe ist, in der R&sub3; eine Acylgruppe ist, vorausgesetzt, daß eine der Bezeichnungen y und z eine Doppelbindung und die andere eine Einfachbindung darstellt; wobei das Verfahren

a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II)

in der R, R&sub2; und A wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (III)

M-N&sub3; (III)

in der M ein Alkalimetall oder Ammoniumkation oder eine Tri-C&sub1;-C&sub6;-Alkylsilylgruppe ist, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), in der x und z Einfachbindungen sind, y eine Doppelbindung ist, R, R&sub2; und A wie oben definiert sind; oder

b) Pyrolysieren einer Verbindung der Formel (IV)

in der R und A wie oben definiert sind, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), in der x und y Doppelbindungen sind, z eine Einfachbindung ist, R&sub1; und R&sub2; Wasserstoff sind, R und A wie oben definiert sind; oder wenn gewünscht,

c) Deacylieren einer Verbindung der Formel (V)

in der A und R wie oben definiert sind, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), worin x und z Doppelbindungen sind, y eine Einfachbindung ist, R&sub1; und R&sub2; Wasserstoff sind, A und R wie oben definiert sind; und/oder wenn gewünscht,

d) Dehydrieren einer Verbindung der Formel (IA)

in der y, z, R, R&sub1;, R&sub2; und A wie oben definiert sind, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), worin x eine Doppelbindung ist und y, z, R, R&sub1;, R&sub2; und A wie oben definiert sind; und/oder wenn gewünscht,

e) selektives Reduzieren einer Verbindung der Formel (IB)

in der x, y, z, R, R&sub1; und R&sub2; wie oben definiert sind, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), in der A > CH OH ist, x, y, z, R, R&sub1; und R&sub2; wie oben definiert sind; und/oder wenn gewünscht,

f) selektives Acylieren einer Verbindung der Formel (IC)

in der x, y, z, R, R&sub1; und R&sub2; wie oben definiert sind, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), in der x, y, z, R, R&sub1; und R&sub2; wie oben definiert sind, und A eine > CH OR&sub3;-Gruppe, in welcher R&sub3; eine Acylgruppe ist, darstellt; und/oder wenn gewünscht,

g) Acylieren einer Verbindung der Formel (ID)

in der x, y, z, R, R&sub2; und A wie oben definiert sind, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), in der x, y, z, R, R&sub2; und A wie oben definiert sind, R&sub1; eine Acylgruppe ist und A eine Carbonylgruppe ist; und wenn gewünscht,

Überführen einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I), und/oder wenn gewünscht,

Trennen eines Isomerengemisches der Verbindungen der Formel (I) in die Einzelisomeren, umfaßt.

5. Pharmazeutische Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und/oder Verdünnungsmittel und als aktiven Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 enthält.

6. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 zur Verwendung als Aromatasehemmer.

7. Verbindung nach Anspruch 6 zur Verwendung in der Behandlung oder Prävention einer Östrogen-abhängigen Erkrankung.

8. Verbindung nach Anspruch 6 zur Verwendung in der Behandlung oder Prävention von Brustkrebs, endometrialem Krebs, ovarialem Krebs oder pankreatischem Krebs, Gynäkomastie, gutartiger Brusterkrankung, Endometriose, polyzystischer ovarialer Erkrankung oder vorzeitiger Pubertät.

9. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 in der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung als Aromatasehemmer.