DE3644301A1 - 10ss-halo-alkynyloestren-derivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten - Google Patents

10ss-halo-alkynyloestren-derivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten

Info

Publication number
DE3644301A1
DE3644301A1 DE19863644301 DE3644301A DE3644301A1 DE 3644301 A1 DE3644301 A1 DE 3644301A1 DE 19863644301 DE19863644301 DE 19863644301 DE 3644301 A DE3644301 A DE 3644301A DE 3644301 A1 DE3644301 A1 DE 3644301A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compound
formula
propynyl
dione
general formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19863644301
Other languages
English (en)
Inventor
Franco Faustini
Salle Enrico Di
Achille Panzeri
Paolo Lombardi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Italia SRL
Original Assignee
Farmitalia Carlo Erba SRL
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Farmitalia Carlo Erba SRL filed Critical Farmitalia Carlo Erba SRL
Publication of DE3644301A1 publication Critical patent/DE3644301A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001—Oxiranes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/005—Ketals
    • C07J21/006—Ketals at position 3

Description

Die Erfindung betrifft neue 10β-Halo-alkynyl-östren-derivate, ein Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten, sowie die Verwendung der neuen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung spezieller Krankheitsbilder beim Menschen und beim Tier.
Erfindungsgemäss werden neue Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Verfügung gestellt, worin bedeuten:
X Haligen;
n 0, 1 oder 2;
Y eine Oxogruppe oder eine Methylengruppe;
einer der Reste R1 und R2 Wasserstoff und der andere Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkynyl;
und das Symbol --- bedeutet, dass jede der Bindungen (a) und (b) unabhängig voneinander eine Einfach-Bindung oder eine Doppel-Bindung sein kann.
In der obigen Formel (I) und in den nachfolgenden Formeln bedeutet eine gestrichelte Linie (  ) einen Substituenten in der alpha-Konfiguration, d. h. unterhalb der Ringebene, und eine keilförmige Linie (  ) einen Substituenten in der β-Konfiguration, d. h. oberhalb der Ringebene, und eine Wellenlinie (  ) zeigt an, dass der Substituent in der alpha-Konfiguration oder in der β-Konfiguration oder in beiden vorliegen kann.
Wenn infolgedessen in einer Formel ein Substituent mit einer Wellenlinie gebunden ist, dann stellt die Formel eine Verbindung dar, in welcher der Substituent allein in der alpha-Konfiguration oder allein in der β-Konfiguration vorliegt oder die Formel stellt eine Mischung von beiden Verbindungen dar, bei denen der Substituent in der einen Verbindung in der alpha-Konfiguration und in der anderen Verbindung in der β-Konfiguration vorliegt.
Die vorliegende Erfindung umfasst alle möglichen Isomeren der Formel (I) und zwar sowohl einzeln als auch in Mischung.
Die hier beschriebenen Alkyl-, Alkenyl- und Alkynylgruppen können verzweigte oder geradkettige Ketten sein. Eine C1-6-Alkylgruppe ist vorzugsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl oder tert-Butyl.
Eine C2-6-Alkenylgruppe ist vorzugsweise eine C2-4-Alkenylgruppe, insbesondere beispielsweise Vinyl (CH2=CH-), Allyl (CH2=CH-CH2-), 1-Propenyl (CH3-CH= CH-), 1-Butenyl (CH3-CH2-CH=CH-) oder 2-Butenyl (CH3-CH=CH- CH2-).
Eine C2-6-Alkynylgruppe ist vorzugsweise C2-4-Alkynyl, insbesondere beispielsweise Ethynyl (CH≡C-) oder 2-Propynyl (CH≡C-CH2-). Das Halogenatom X ist Jod, Brom, Chlor oder Fluor, wobei besonders bevorzugt Jod und Brom sind. Besonders bevorzugte C1-6-Alkylgruppen für einen der Reste R1 und R2 sind Methyl und Ethyl, wobei Methyl ganz besonders bevorzugt wird, und eine bevorzugte C2-6-Alkenylgruppe ist Vinyl und eine bevorzugte C2-6-Alkynylgruppe ist Ethynyl.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R1 und R2 beide Wasserstoff bedeuten; vorzugsweise Y eine Oxogruppe bedeutet; und vorzugsweise (a) eine Doppel-Bindung bedeutet.
Eine bevorzugte Verbindungsklasse der Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), worin X Halogen, n 0, 1 oder 2, Y eine Oxogruppe und jede der Bindungen (a) und (b) unabhängig voneinander eine Einfach- oder Doppel-Bindung bedeuten und R1 und R2 beide Wasserstoff sind.
Bei der vorerwähnten bevorzugten Klasse kann das Halogen X entweder Jod oder Brom oder Chlor oder Fluor sein, wobei Jod besonders bevorzugt wird; ein besonders bevorzugter Wert für n ist 1 und vorzugsweise ist (a) eine Doppel-Bindung und (b) eine Einfach-Bindung.
Beispiele für erfindungsgemässe spezielle Verbindungen sind:
10β-(3-Jodo-2-propynyl)östr-4-en-3,17-dion;
10β-(3-Bromo-2-propynyl)östr-4-en-3,17-dion;
10β-(3-Chloro-2-propynyl)östr-4-en-3,17-dion;
10β-(3-Jodo-2-propynyl)östra-1,4-dien-3,17-dion;
10β-(3-Bromo-2-propynyl)östra-1,4-dien-3,17-dion;
10β-(3-Chloro-2-propynyl)östra-1,4-dien-3,17-dion;
10β-(3-Fluoro-2-propynyl)östra-1,4-die-3,17-dion;
10β-(3-Jodo-2-propynyl)östra-1,4,6-trien-3,17-dion;
10β-(3-Bromo-2-propynyl)östra-1,4,6-trien-3,17-dion;
10β-(3-Chloro-2-propynyl)östra-1,4,6-trien-3,17-dion);
10β-(Fluoro-2-propynyl)östra-1,4,6-trien-3,17-dion.
Die erfindungsgemässen Verbindungen kann man herstellen mittels eines Verfahrens, welches dadurch
gekennzeichnet ist, dass man
(1) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) worin R1, R2, X und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, einer der Reste R3 und R4 ein Wasserstoffatom und der andere Hydroxy bedeutet, oxidiert unter Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin (a) und (b) beides Einfach-Bindungen sind und Y eine Oxogruppe ist, also unter Erhalt einer Verbindung der Formel (Ia) worin R1, R2, X und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben; oder
(2) dass man eine Verbindung der Formel (Ia) dehydriert unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), worin R1, R2, X und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und Y eine Oxogruppe ist und worin, je nach den angewendeten Bedingungen, entweder (a) eine Doppel-Bindung und (b) eine Einfach-Bindung oder (a) eine Einfach-Bindung und (b) eine Doppel-Bindung ist; oder
(3) dass man eine Verbindung der Formel (I), in welcher R1, R2, X und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, Y eine Oxogruppe bedeutet, (a) eine Einfach-Bindung und (b) eine Doppel-Bindung bedeuten, dehydriert, unter Erhalt einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin (a) und (b) beide Doppel-Bindungen bedeuten; oder
(4) dass man eine Verbindung der Formel (I), worin Y eine Oxogruppe, R1, R2, X und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und jede der Bindungen (a) und (b) unabhängig voneinander eine Einfach- oder Doppel-Bindung darstellen, in eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin Y eine Methylengruppe bedeutet, überführt;
und gewünschtenfalls die Isomeren-Mischung von Verbindungen der Formel (I), die möglicherweise bei einer der vorgenannten Reaktionen entstanden ist, in die Einzelisomeren auftrennt.
Die Oxidation der Verbindung der Formel (I) unter Erhalt einer Verbindung der Formel (Ia) kann unter Verwendung bekannter Oxidationsmittel erfolgen, z. B. mit Dicyclohexylcarbodiimid, Pyridin und Trifluoressigsäure (Moffatt's Reagens) oder mit Jone's oder dem Sarett's Reagens.
Die Dehydrierung einer Verbindung der Formel (Ia) unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), worin R1, R2, X und n die vorher angegebenen Bedeutungen haben, Y eine Oxogruppe ist, (a) eine Doppel-Bindung und (b) eine Einfach-Bindung ist, kann man durchführen unter Verwendung eines geeigneten Dehydrierungsmittels, z. B. mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon (DDQ) in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Dioxan, Benzol, Toluol oder Dichlormethan, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 40 bis etwa 100°C und bei Reaktionszeiten, die beispielsweise von etwa 12 bis etwa 72 Stunden betragen. Die Dehydrierung einer Verbindung der Formel (Ia) unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), in welcher R1, R2, X und n die vorher angegebenen Bedeutungen haben, worin Y eine Oxogruppe ist, (a) eine Einfach-Bindung und (b) eine Doppel-Bindung bedeutet, kann man mit einem geeigneten Dehydrierungsmittel durchführen, z. B. mit Chloranil, d. h. 2,3,5,6-Tetrachloro-1,4-benzochinon, in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol, Ethanol, tert-Butanol oder höheren aliphatischen Alkoholen, in einem Temperaturbereich von etwa 40 bis etwa 120°C und mit Reaktionszeiten im Bereich von etwa 12 bis etwa 72 Stunden. Die Dehydrierung einer Verbindung der Formel (I), in welcher R1, R2, Y und n die vorher angegebenen Bedeutungen haben, Y eine Oxogruppe ist und (a) eine Einfach-Bindung und (b) eine Doppel-Bindung ist, unter Erhalt einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin (a) und (b) beide Doppel-Bindungen sind, kann man in analoger Weise, wie die Dehydrierung einer Verbindung der Formel (Ia) unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I) durchführen, in welcher (a) eine Doppel-Bindung und (b) eine Einfach-Bindung ist.
Die Umwandlung einer Verbindung der Formel (I), in welcher Y eine Oxogruppe ist, R1, R2, X und n die vorher angegebenen Bedeutungen haben und jede der Bindungen (a) und (b) unabhängig voneinander eine Einfach- oder Doppel-Bindung bedeuten, in die entsprechende Verbindung der Formel (I), in welcher (Y) eine Methylengruppe bedeutet, kann beispielsweise durchgeführt werden unter Anwendung eines Witting-Reagens der Formel ()3P⁺-CH3·Hal(-), worin eine Phenyl- oder C1-6-Alkylgruppe bedeutet und das Halogen Brom oder Jod ist, unter Anwendung üblicher Verfahrensweisen. Beispielsweise kann man die Umsetzung durchführen mit einer äquimolaren Menge des Wittig-Reagens, wobei man in einem inerten organischen Lösungsmitte arbeitet, wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran, n-Hexan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid, und in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Natriumhydrid und Kalium-tert-butoxid, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0°c bis zur Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels und vorzugsweise bei Raumtemperatur.
Wendet man bei der obigen Umsetzung eine äquimolare Menge des Wittig-Reagens an, dann reagiert die 3-Oxo-gruppe selektiv in bezug auf die 17-Oxo-gruppe; alternativ kann die letztere Gruppe vor der Wittig-Reaktion selektiv in üblicher Weise geschützt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) kann man durch eine Reaktionsfolge, die man nachfolgenden Schema angegeben wird, herstellen.
Darin haben R1, R2, R3, R4, n und X die vorher angegebenen Bedeutungen, Z ist eine geschützte Oxogruppe, vorzugsweise eine Ethylendioxgruppe, und einer der Reste R′3 und R′4 ist Wasserstoff und der andere ist Hydroxy oder geschütztes Hydroxy. Die geschützte Hydroxygruppe kann beispielsweise eine Hydroxygruppe sein, die mit einer Carboxylsäure verestert ist und zwar entweder einer C2-7-aliphatischen Carboxylsäure, wie Essigsäure, oder einer aromatischen Carboxylsäure, z. B. Benzoesäure.
Die Verbindungen der Formel (III) sind in der Chemie-Literatur bekannt (siehe beispielsweise H. J. Ringold, J. Am. Chem. Soc., 78, 2477, 1956) oder können aus bekannten Verbindungen nach bekannten Verfahren hergestellt werden (wie sie beispielsweise von Fieser et al in "Steroids", Reinhold, New York, 1959; Djerassi, Ed., "Steroid Reactions", Holden Day, San Francisco, 1963; und J. Fried, J. A. Edwards "Organic Reactions in Steroid Chemistry", Van Nostrand Reinhold Company, N.Y. 1972, beschrieben werden).
Entsprechend dem vorerwähnten Reaktionsschema wird eine Verbindung der Formel (III) zunächst zu einer Verbindung der Formel (IV) epoxiert.
Die Epoxidierung kann nach bekannten Verfahren erfolgen, z. B. durch Behandeln mit einem N-Halo-succinimid oder N-Halo-acetamid (z. B. N-Bromosuccinimid oder N-Chloroacetamid) in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, wobei man das entsprechende Halohydrin erhält und einer anschliessenden Dehydrohalogenierung in einem alkalischen Medium (z. B. mit Natriumalkoxid, z. B. Methoxid) unter Erhalt von sterisch reinem 5alpha, 10alpha-Epoxid (Lucien Nedelec, Bull. Soc. Chim. France 7, 2548, 1970).
Die so erhaltene Verbindung der Formel (IV) wird mit einer metallorganischen Verbindung, welche eine H-C≡C-(CH2) n -Gruppe enthält und worin n die vorher angegebene Bedeutung hat, umgesetzt unter Erhalt einer Verbindung der Formel (V). Die metallorganische Verbindung kann beispielsweise eiine Grignard-Verbindung H-C≡C-(CH2) n MgHal sein, worin Hal ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod bedeutet, wobei diese Verbindung in bekannter Weise hergestellt wurde (siehe beispielsweise L. Brandsma und H. D. Werkruÿsee, Synth. Acetylene, Allenes and Cumulenes, 1981, 16).
Die Umsetzung der Verbindung (IV) mit der metallorganischen Verbindung kann beispielsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, das man aus Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, gamma-Dihydropyran, Diethylether, Anisol und Furan auswählt, wobei die Umsetzungstemperatur etwa -30°C bis Raumtemperatur und vorzugsweise -5 bis +10°C beträgt.
Für die Umwandlung (Halogenierung) einer Verbindung der Formel (V) in eine Verbindung der Formel (VI), in welcher X Halogen bedeutet, kann man übliche Halogenierungsverfahren anwenden; beispielsweise kann man eine Verbindung der Formel (V) in eine Verbindung der Formel (VI), in welcher X Brom oder Jod bedeutet, überführen, indem man sie beispielsweise mit einer äquimolaren Menge von N-Bromo- oder N-Jodo-succinimid in Gegenwart einer katalytischen Menge von Silbernitrat umsetzt.
Die Halogenierungsreaktion wird im allgemeinen in Aceton durchgeführt, wobei andere Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, Ethanol oder 1-Methyl-2-pyrrolidon, ebenfalls verwendet werden können: R. Wiechert et al, Angew. Chem. Int. Ed. 23 (1984) 9, 727-728.
Eine Verbindung der Formel (V) kann in eine Verbindung der Formel (VI), in welcher X Chlor oder Fluor bedeutet, überführt werden, indem man beispielsweise zunächst mit einer starken Base z. B. Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Methyllithium, Butyllithium, Kalium-tert-butoxid, oder mit einem Grignard-Reagens, z. B. Methylmagnesiumbromid, Ethylmagnesiumbromid, und dann mit einer Quelle für positives Chlor oder Fluor umsetzt, beispielsweise bzw. mit N-Chlorosuccinimid oder N-Fluoro-N-alkylsulfonamid oder Perchlorylfluorid, nach den Methoden, wie sie von W. Verboom et al (Synthesis 296-297 (1979)) und W. E. Barnette (J.A.C.S. 106, 452-454 (1984)) beschrieben werden.
Die Verbindung der Formel (VI) wird dann dehydratisiert und von den Schutzgruppen befreit, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (II). Diese Stufe kann mit einem geeigneten Dehydratisierungsmittel durchgeführt werden, z. B. einer Mineralsäure, vorzugsweise einer konzentrierten Säure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, oder auch mit einem Sulfonsäureharz. Die Umsetzung kann in einem inerten organischen vorzugsweise wasserfreien Lösungsmittel durchgeführt werden, beispielsweise Methanol, Ethanol, Benzol, Toluol, n-Hexan oder Cyclohexan, wobei die Temperatur im Bereich von ungefähr 0 bis etwa 50°C variiert und vorzugsweise bei Raumtemperatur liegt. Oxo-Schutzgruppen werden während des Dehydrierungsverfahrens entfernt und möglicherweise vorhandene Hydroxy-Schutzgruppen, z. B. Estergruppen der vorerwähnten Art, können durch übliche Verseifungsverfahren entfernt werden.
Die Erfindung betrifft somit auch die Verbindungen der Formel (II) und Verfahren zu deren Herstellung, wobei das Verfahren umfasst:
(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) worin Z eine geschützte Oxogruppe ist, R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und einer der Reste R′3 und R′4 Wasserstoff und der andere Hydroxy oder geschütztes Hydroxy bedeutet, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (IV) epoxidiert, wobei in Formel (IV) Z, R1, R2, R′3 und R′4 die vorher angegebenen Bedeutungen haben;
(b) eine Verbindung der Formel (IV) mit einer metallorganischen Verbindung, die eine H-C≡-C-(CH2) n -Gruppe trägt, worin n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat unter Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) umsetzt, wobei in Formel (V) Z, n, R1, R2, R′3 und R′4 die vorher angegebenen Bedeutungen haben;
(c) eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) unter Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI) halogeniert, wobei in Formel (VI) /, X, n, R1, R2, R′3 und R′4 die vorher angegebenen Bedeutungen haben; und
(d) die Verbindung der allgemeinen Formel (VI) dehydratisiert/die Schutzgruppen entfernt.
Die erfindungsgemässen Verbindungen haben eine sehr hohe Aromatase-Inhibierungsaktivität.
Aromatase (Östrogen-Synthetase) ist das in der letzten Stufe der Biosynthese von Östrogenen verantwortliche Enzym. Es ist bekannt, dass die Umwandlung von Androgenen in Östrogene (d. h. von Androstendion und Testosteron in Östron und Östradiol) durch Aromatase bewirkt wird, einem mikrosomalen P450-Enzym, das auf das androgene Substrat wirkt.
Die erfindungsgemässen Verbindungen, die Aromatase-Inhibitoren sind, können deshalb als eine Alternative bei Drüsenentfernungen Anwendung finden, z. B. bei einer Oophorektomie, einer Hypophysektomie oder einer Adrenalektromie bei der Behandlung von fortgeschrittenen, hormonabhängigen Tumoren, insbesondere Brust-, Eierstock- und Gebärmutterkrebs.
Weiterhin finden die erfindungsgemässen Verbindungen auch Einsatz bei der Behandlung von Prostatahyperplasie, die eine gutartige Vergrösserung der Prostatadrüse betrifft, die hauptsächlich aufgrund einer Störung des fibromuskularen Stützgewebes, die durch Östrogene stimuliert wird, zurückzuführen ist.
Ein weiteres Anwendungsgebiet für die Aromatase-Inhibitoren der Formel (I) ist die Behandlungund die Kontrolle von Reproduktionen, insbesondere bei der Behandlung von Störungen der männlichen Fertilität: Drugs 28 : 263, 1984.
Die 10β-Halo-alkynyl-derivate der vorliegenden Erfindung zeigen insbesondere eine verstärkte in vivo-Aktivität im Vergleich zu den nicht-substituierten Derivaten.
Weitere Vorteile der erfindungsgemässen Verbindungen sind deren niedrige Toxizität und die Abwesenheit oder die Verringerung von Nebenwirkungen. Man kann die erfindungsgemässen Verbindungen in einer Vielzahl von Dosierungsformen verabreichen, z. B. oral, in Form von Tabletten, Kapseln, mit Zucker oder Überzügen beschichteten Tabletten, flüssigen Lösungen oder Suspensionen; rektal in Form von Suppositorien; oder parentheral, z. B. in Form von intramuskulären oder intravenösen Injektionen oder Infusionen.
Die Dosierung hängt vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten sowie der Verabreichungsroute ab; beispielsweise beträgt die Dosierung bei oraler Verabreichung bei einem erwachsenen Menschen etwa 10 bis etwa 200 mg pro Dosis bei 1- bis 5-maliger täglicher Verabreichung.
Die Erfindung schliesst auch Arzneimittel ein, welche die erfindungsgemässen Verbindungen, zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln, enthält.
Arzneimittel, welche die erfindungsgemässen Verbindungen enthalten, werden nach üblichen Methoden formuliert und dann in einer pharmazeutisch geeigneten Form verabreicht.
Feste orale Verabreichungsformen können z. B. zusammen mit der aktiven Verbindung Verdünnungsmittel, wie Lactose, Dextrose, Saccharose, Cellulose, Maisstärke oder Kartoffelstärke; Gleitmittel wie Siliciumdioxid, Talkum, Stearinsäure; Magnesium- oder Calciumstearat und/oder Polyethylenglykole; Bindemittel, wie Stärke, Gummiarabicum, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon, Zerfallsmittel, wie Stärke, Alginsäure, Alginate oder Natriumstärkeglycolat; Kohlensäure entwickelnde Mischungen, Farbstoffe, Süssungsmittel, Benetzungsmittel, wie Lecithin, Polysorbat, Laurylsulfate, und ganz allgemein nicht-toxische und pharmazeutisch inaktive Substanzen, wie sie bei pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden, enthalten.
Solche pharmazeutischen Zubereitungen können in üblicher Weise hergestellt werden, z. B. durch Mischen, Granulieren, Tablettieren, Beschichten mit Zucker oder Überziehen mit Filmen. Flüssige Dispersionen für eine orale Verabreichung können Sirupe, Emulsionen oder Suspensionen sein.
Die Sirupe können als Träger, beispielsweise Saccharose oder Saccharose zusammen mit Glycerin und/oder Mannit und/oder Sorbit, enthalten; insbesondere kann ein Sirup, der an Diabetiker verabreicht wird, solche Träger enthalten, die nicht zu Glucose metabolisieren oder die nur in einem sehr geringen Masse zu Glucose metabolisieren, wie beispielsweise Sorbit.
Die Suspensionen und Emulsionen können als Träger beispielsweise Naturharze, Agar, Natriumalginat, Pectin, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylalkohol enthalten.
Suspensionen oder Lösungen für intramuskuläre Injektionen können zusammen mit der aktiven Verbindung einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten, z. B. steriles Wasser, Olivenöl, Ethyloleat, Glykole, z. B. Propylenglykol, und gewünschtenfalls eine geeignete Menge an Lidocainhydrochlorid.
Die Lösungen für intravenöse Injektionen oder Infusionen können als Träger beispielsweise steriles Wassere enthalten und enthalten vorzugsweise eine sterile wässrige isotonische Kochsalzlösung.
Suppositorien können zusammen mit der aktiven Verbindung einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten, z. B. Kakaobutter, Polyethylenglykol, Polyoxyethylensorbit- Fettsäureester oder Lecithin.
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Erfindung.
Beispiel 1
Zu einer Suspension von 8,5 g 17β-Acetoxy-3,3-ethylendioxy- östr-4(10-en in 130 ml Dimethylformamid und 40 ml Wasser werden bei Raumtemperatur 2,35 g gepulvertes Calciumcarbonat und 8,39 g N-Bromsuccinimid gegeben.
Nach 4-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die gelbe Suspension in Eiswasser gegossen und der Niederschlag wird auf einem Büchner-Filter abfiltriert. Der Niederschlag wird in Methylenchlorid aufgelöst und der unlösliche Rückstand abfiltriert. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmitels erhält man 10,7 g 17β-Acetoxy-3,3-ethylendioxy-5alpha-hydroxy-10β-bromo- östran als weisen Feststoff, F: 140°C (Zersetzung).
IR (Nujol): cm-1  3600-3100, 1735, 1375;
NMR (DSMO-d6) delta:  0,66 (3H, s),   3,55 (1H, m),   3,90 (2H, m),   4,41 (1H, d),   4,48 (1H, s).
In einem Zweihals-Kolben, der unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten wurde, wurden 10,7 g 5alpha-Hydroxy-17β-acetoxy-10β- bromo-3,3-ethylen-dioxyöstran in 108 ml wasserfreiem Methanol suspendiert und mit 4,173 g Natriummethoxid 20 Stunden bei Raumtemperatur behandelt.
Die Lösung wird dann mit Methylenchlorid (1 l) verdünnt und mit Wasser, gesättigter Kochsalzlösung, Wasser gewaschen und schliesslich über Natriumsulfat getrocknet.
Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels verbleiben 9,5 g eines weissen Materials, das durch Flash-Chromatografie über Kieselgel gereinigt wurde. Beim Eluieren mit n-Hexan : Ethylacetat : Triethylamin (50 : 50 : 0,1) erhält man 6,57 g 5,10alpha-Epoxy-17β-hydroxy-3,3-ethylendioxy-östran, F: 96-98°C (Diethylether).
IR (Nujol): cm-1  3500;
NMR (CDCl3) delta:  0,77 (3H, s),   3,68 (1H, m),   3,90 (4H, m).
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 1,5 g 5,10alpha-Epoxy-17β-hydroxy-3,3- ethylendioxyöstran in 40 ml trockenem Diethylether, gekühlt mit einem äusseren Eiskühlbad auf 0°C, werden 28 ml einer 1,6 M Lösung von Porpargylmagnesiumbromid (hergestellt nach der Methode gemäss "Synthesis of Acetylenes, Allenes and Cumulenes", L. Brandsma und H. D. Verkruysse, Seite 16, Elsevier Scientific Publishing Company, Amsterdam, Oxford, New York, 1981) in einem Anteil gegeben, wobei man unter einer Stickstoffatmosphäre arbeitet. Die Mischung wird 18 Stunden bei 0°C gerührt. Dann werden 10 ml einer gesättigten wässrigen Ammoniumchlorid-Lösung tropfenweise zugegeben, wobei man auf 0°C kühlt. Nach 10-minütigem weiteren Rühren bei 0°C wird die Lösung auf Raumtemperatur erwärmt, mit 50 ml einer gesättigten, wässrigen Ammoniumchlorid-Lösung verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand (1,98 g) wird durch Flash-Chromatografie über Kieselgel gereinigt, indem man mit Ethylacetat : n-Hexan : Triethylamin 40 : 60 : 0,1 eluiert, wobei man 1,119 g reines 5alpha-17β-Dihydroxy-10β-(2-propynyl)- 3,3-ethylendioxy-östran als farbloses Öl erhält, das aus Ethylacetat/n-Hexan kristallisiert, unter Erhalt von 1,119 g einer kristallinen Verbindung, F: 120-121°C.
[alpha] D +10,6° (c = 1, CHCl3);
IR (Nujol): cm-1  1550, 3510, 3425, 3310, 3290, 2110, 840;
NMR (CDCl3) delta:  0,76 (3H, s),   2,39 (2H, m),   3,74 (1H, m),   3,95 (4H, bs),   4,15 (1H, s).
Beispiel 3
Eine Lösung aus 374 mg 5alpha,17β-Dihydroxy-10β-(2-propynyl)- 3,3-ethylendioxyöstran in 15 ml Aceton wird bei Raumtemperatur mit 360 mg N-Bromosuccinimid und 34 mg Silbernitrat behandelt. Nach 4 Stunden wird die Reaktionsmischung unter Rühren zu 150 ml Eiswasser gegossen und der Niederschlag wird abfiltriert und in Ethylacetat gelöst.
Die erhaltene Lösung wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne im Vakuum eingedampft. Der feste Rückstand wird durch Flash-Chromatografie über Kieselgel gereinigt, unter Verwendung von Ethylacetat : n-Hexan : Triethylamin (40 : 60 : 0,1), wobei man 264 mg 5alpha,17β-Dihydroxy-10β-(3-bromo-2- propynyl)-3,3-ethylendioxyöstran, F: 134-136°C erhielt.
[alpha] D +19,0° (c = 1, CHCl3);
IR (Nujol) cm-1:  3520, 3470, 3400, 3290, 860;
NMR (CDCl3) delta:  0,76 (3H, s),   2,39 (2H, m),   3,74 (1H, m),   3,95 (3H, bs),   4,15 (1H, s)
Beispiel 4
Eine Lösung aus 145 mg 5alpha,17β-Dihydroxy-10β-(2- propynyl)-3,3-ethylendioxyöstran in 7 ml Aceton wird bei Raumtemperatur mit 174 mg N-Jodo-Succinimid und 15 mg Silbernitrat behandelt. Nach 4 Stunden wird das Reaktionsgemisch zu 70 ml Eiswasser gegossen und der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und in Ethylacetat gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatografie über Kieselgel gereinigt, wobei man mit n-Hexan : Exthylacetat : Triethylamin (60 : 40 : 0,1) eluierte, unter Erhalt von 90 mg 5alpha,17β-dihydroxy-10β-(3-jodo-2- propynyl)-3,3-ethylendioxyöstran, F: 105-107°C.
NMR (CDCl3) delta:  0,80 (3H, s),   2,88 (2H, m),   3,63 (1H, t),   3,98 (4H, bs),   4,19 (1H, s).
Beispiel 5
Zu einer Lösung aus 374,5 mg 5alpha,17β-Dihydroxy-10β- (2-propynyl)-3,3-ethylendioxyöstran in 3,0 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man unter einer Stickstoffatmosphäre bei -50°C eine Lösung von salzfreiem Methyllithium (1,1 mmol) in Diethylether (1,5 ml). Anschliessend gibt man Hexamethylphosphorsäuretriamid (1 ml) hinzu, wobei man die Temperatur unterhalb -50°C hält. Man rührt weitere 15 Minuten bei -50°C und gibt dann N-Chloro-succinimid (201 mg) in kleinen Anteilen zu. Während der Zugabe lässt man die Reaktionstemperatur der Mischung auf -15°C steigen. Nach 1,5-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die dunkle Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und in Ethylacetat gelöst.
Die erhaltene Lösung wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatografie über Kieselgel gereinigt, wobei man mit Ethylacetat : n-Hexan : Triethylamin (40 : 60 : 0,1) eluiert unter Erhalt von 246 mg 5alpha,17β-Dihydroxy-10β-(3-chloro-2- propynyl)-3,3-ethylendioxyöstran.
NMR (CDCl3) delta:  0,79 (3H, s),   2,35 (2H, m),   3,63 (1H, t),   3,98 (4H, bs),   4,23 (1H, s).
Beispiel 6
Eine Lösung aus 202 mg 5alpha,17β-Dihydroxy-10β-(2- propynyl)-3,3-ethylendioxyöstran in 5 ml wasserfreiem Tetrahdyrofuran wird auf -78°C gekühlt und dazu werden tropfenweise 1,08 ml 1,5 M n-Butyllithium in n-Hexan gegeben. Nach 30 Minuten bei -78°C wird die Lösung mit 10 ml wasserfreiem Toluol verdünnt und tropfenweise zu einer Lösung von N-Fluoro-N-methyl-p-tolyl-sulfonamid (164 mg) in 5 ml wasserfreiem Toluol, die bei -78°C mittels eines äusseren Trockeneis/Aceton-Kühlbades gehalten wurde, gegeben. Die Temperatur des Reaktionsgemisches lässt man auf Raumtemperatur ansteigen und dann gibt man eine gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung zu. Beim Extrahieren mit Ethylacetat erhält man, nach dem Abdampfen des Lösungsmittels, 250 mg eines dunklen Öls, das durch Flash-Chromatografie über Kieselgel gereinigt wird, unter Erhalt von 105 mg reinem 5alpha,17β-Dihydroxy- 10β-(3-fluoro-2-propynyl)-3,3-ethylendioxyöstran.
NMR (CDCl3) delta:  0,78 (3H, s),   2,3 (2H, m),   3,63 (1H, t),   3,98 (4H, bs),   4,20 (1H, s).
Beispiel 7
Zu einer Lösung von 453 mg 5alpha,17β-Dihydroxy-10β- (3-bromo-2-propynyl)-3,3-ethylendioxyöstran in 10 ml Methanol gibt man unter Rühren 3,3 ml einer 5 N wässrigen Salzsäure und rührt die Mischung 20 Stunden bei Raumtemperatur. Dann wird die Mischung zu 100 ml Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Das organische Extrakt wird mit gesättigter Kochsalzlauge, Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 0,43 g eines gelben Öls, das durch Flash-Chromatografie über Kieselgel gereinigt wird unter Erhalt von 304 mg reinem 17β-Hydroxy-10β-(3-bromo-2-propynyl)östra-4-en-3-on.
IR (Nujol) cm-1:  1660, 1620
NMR (CDCl3) delta:  0,92 (3H, s),   3,63 (1H, t),   5,90 (1H, bs).
In analoger Weise erhält man die folgenden Verbindungen:
17β-Hydroxy-10β-(3-jodo-2-propynyl)-östr-4-en-3-on;
17β-Hydroxy-10β-(3-chloro-2-propynyl)-östr-4-en-3-on;
17β-Hydroxy-10β-(3-fluoro-2-propynyl)-östr-4-en-3-on.
Beispiel 8
Zu einer Lösung aus 1,173 g 17β-Hydroxy-10β-(3-bromo- 2-propynyl)östr-4-en-3-on in 30 ml Aceton, die mit einem äusseren Kühlbad (Aceton und Trockeneis) auf -25°C gekühlt wurde, werden 1,6 ml 2,5 M Jones-Reagens tropfenweise unter Rühren gegeben. Nach weiterem 10-minütigem Rühren wird der Überschuss des Oxidationsmittels durch Zugabe von 0,5 ml Isopropylalkohol entfernt. Die Lösung wird mit 200 ml Benzol verdünnt und die Temperatur lässt man auf Raumtemperatur ansteigen. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit einer gesättigten wässrigen Ammoniumsulfat-Lösung und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 1,30 g eines festen Materials, das durch Flash-Chromatografie über Kieselgel unter Verwendung von n-Hexan-Diethylether 20 : 80 gereinigt wird, wobei man 1,13 g 10β-(3-Bromo-2-propynyl)östr-4-en-3,17-dion als ein kristallines Produkt, F: 180-182°C (Zersetzung) erhielt.
[alpha] D +216° (c = 1, CHCl3);
IR (Nujol) cm-1):  1730, 1680, 1630;
NMR (CDCl3) delta:  0,92 (3H, s),   5,90 (1H, bs).
Auf analoge Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
10β-(3-Jodo-2-propynyl)östr-4-en-3,17-dion, F: 157-159°C (Zersetzung);
10β-(3-Chloro-2-propynyl)östr-4-en-3,17-dion;
10β-(3-Fluoro-2-propynyl)östr-4-en-3,17-dion.
Beispiel 9
Eine Mischung aus 188 mg (10β-(3-Bromo-2-propynyl)östr-4-en- 3,17-dion und 376 mg Dichlordicyanochinon in 12,5 ml Dioxan wird 20 Minuten rückflussbehandelt. Die Mischung wird dann gekühlt und mit Diethylether verdünnt und anschliessend mit einer wässrigen Natriumcarbonat-Lösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand wird durch Flash-Chromatografie über Kieselgel durch Eluieren mit Ethylacetat : n-Hexan 30 : 70 gereinigt, wobei man 10β-(3-Bromo-2-propynyl)östr-1,4- dien-3,17-dion, F: 202-204°C (Zersetzung), erhielt.UV: lambda 241 nm (10.435);
NMR (CDCl3) delta:  0,94 (3H, s),   2,75 (2H, m),   6,17 (1H, s),   6,38 (1H, d),   7,31 (1H, d).
Auf analoge Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
10β-(3-Jodo-2-propynyl)östra-1,4-dien-3,17-dion, F: 180 182°C (Zersetzung);
10β-(3-Chloro-2-propynyl)östra-1,4-dien-3,17-dion;
10β-(3-Fluoro-2-propynyl)östra-1,4-dien-3,17-dion.
Beispiel 10
Eine Mischung aus 313 mg 19β-(3-Bromo-2-propynyl)östr- 4-en-3,17-dion und 575 mg Chloranil in 21 ml tert-Butylalkohol wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird mit Ethylacetat verdünnt filtriert und das Filtrat wird mit wässrigen 1 N Natriumhydroxid und dann mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand über Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat/n-Hexan chromatografiert, wobei man 140 mg 10β-(3-Bromo-2- propynyl)östra-4,6-dien-3,17-dion erhält.UV: lambda 287 nm (18.035);
NMR (CDCl3) delta:  0,92 (3H, s),   2,75 (2H, m),   2,99 (1H, m),   5,78 (1H, bs),   7,23 (2H, m).
Auf analoge Weise erhält man die folgenden Verbindungen:
10β-(3-Jodo-2-propynyl)östra-4,6-dien-3,17-dion;
10β-(3-Fluoro-2-propynyl)östra-4,6-dien-3,17-dion.
Beispiel 11
Eine Mischung aus 500 mg 10β-(3-Bromo-2-propynyl)östra- 4,6-dien-3,17-dion und 1,60 g 2,3-Dichloro-5,6- dicyanobenzochinon in 20 ml Dioxan wird 3 Stunden unter Rückfluss behandelt. Die Mischung wird mit Ethylacetat verdünnt und filtriert und das Filtrat wird mit wässrigem 1 N Natriumhydroxid und dann mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann abgedampft und der Rückstand wird über Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat : n-Hexan chromatografiert, wobei man 100 mg 10β-(3-Bromo-2-propynyl)östra-1,4,6-trien- 3,17-dion erhält.UV: lambda 225 nm (10.580), 254 nm (10.000), 298 nm (10.230);
NMR (CDCl3) delta:  0,92 (3H, s),   6,12 (1H, dd),   6,50 (1H, dd),   6,35 (1H, d),   7,15 (1H, d),
Auf analoge Weise erhält man die folgenden Verbindungen:
10β-(3-Jodo-2-propynyl)-östra-1,4,6-trien-3,17-dion;
10β-(3-Chloro-2-propynyl)östra-1,4,6-trien-3,17-dion;
10β-(3-Fluoro-2-propynyl)östra-1,4,6-trien-3,17-dion.
Beispiel 12
Zu einer Lösung aus 389 mg 10β-(3-Bromo-2-propynyl)- östra-4-en-3,17-dion in 2 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid, gibt man tropfenweise bei Raumtemperatur im Laufe von 5 Stunden 3,75 ml einer Lösung von Methylentriphenylphosphoniumylid (erhalten durch portionsweise Zugabe von 1,96 g Methyl-triphenyl-phosphoniumjodid zu einer Lösung von 449 mg Kalium-tert-butoxid in 10 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid, wobei man bei etwa 18°C rührt). Die Mischung wird zu Wasser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert und das organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rohstoff wird über Kieselgel mit n-Hexan : Diethylether 40 : 60 eluiert, wobei man 190 mg 3-Methylen-10β-(3-Bromo-2-propynyl)- östr-4-en-3,17-dion erhält.
IR (Nujol) cm-1:  1730, 1600-1635
NMR (CDCl3) delta:  0,92 (3H, s),   4,7 (2H, m),   5,7 (1H, m).
Beispiel 13
Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 0,150 g, die 25 mg der aktiven Substanz enthielten, wurden wie folgt hergestellt:
Zusammensetzung (für 10.000 Tabletten):
10β-(3-Bromo-2-propynyl)östr-4-en- 3,17-dion250 g Lactose800 g Maisstärke415 g Talkpulver 30 g Magnesiumstearat  5 g
Das 10β-(3-Bromo-2-propynyl)östr-4-en-3,17-dion, die Lactose und die Hälfte der Maisstärke wurden vermischt. Die Mischung wurde dann durch ein Sieb mit einer Maschengrösse von 0,5 mm gegeben. Maisstärke (10 g) wurde warmem Wassser (90 ml) suspendiert und die erhaltene Paste wurde zum Granulieren des Pulvers verwendet. Das Granulat wurde getrocknet, auf ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,4 mm zerkleinert und dann wurde die restliche Menge der Stärke, Talkum und Magnesiumstearat zugegeben, das Ganze gründlich vermischt und zu Tabletten verpresst.
Beispiel 14
Kapseln, die jeweils 0,200 g enthielten, wobei 20 mg der aktiven Substanz vorhanden waren, wurden hergestellt.
Zusammensetzung (für 500 Kapseln):
10β-(3-Bromo-2-propynyl)östr-4-en-3,17-dion10 g Lactose80 g Maisstärke 5 g Magnesiumstearat 5 g
Diese Formulierung wurde in zweistückige Hartgelatinekapseln in einer Dosis von 0,200 g pro Kapsel eingekapselt.

Claims (13)

1. Verbindung der allgemeinen Formel (I) worin bedeuten:
X ein Halogen;
n 0, 1 oder 2;
Y eine Oxogruppe oder eine Methylengruppe;
einer der Reste R1 und R2 Wasserstoff und der andere Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkynyl;
und
das Symbol --- dass jede der Bindungen (a) und (b) unabhängig voneinander eine Einfach-Bindung oder eine Doppel-Bindung ist.
2. Verbindung gemäss Formel (I) in Anspruch 1, worin X Halogen, n 0, 1 oder 2, Y eine Oxogruppe, jede der Bindungen (a) und (b) unabhängig voneinander eine Einfach- oder Doppel-Bindung und R1 und R2 beide Wasserstoff bedeuten.
3. Als Verbindung gemäss Formel (I) in Anspruch 1:
10β-(3-Iodo-2-propynyl)östr-4-en-3,17-dion;
10β-(3-Bromo-2-propynyl)östr-4-en-3,17-dion;
10β-(3-Chloro-2-propynyl)östr-4-en-3,17-dion;
10β-(3-FLuoro-2-propynyl)östr-4-en-3,17-dion;
10β-(3-Iodo-2-propynyl)östra-1,4-dien-3,17-dion;
10β-(3-Bromo-2-propynyl)östra-1,4-dien-3,17-dion;
10β-(3-Chloro-2-propynyl)östra-1,4-dien-3,17-dion;
10β-(3-Fluoro-2-propynyl)östra-1,4-dien-3,17-dion;
10β-(3-Iodo-2-propynyl)östra-1,4,6-trien-3,17-dion;
10β-(3-Bromo-2-propynyl)östra-1,4,6-trien-3,17-dion;
10β-(3-Chloro-2-propynyl)östra-1,4,6-trien-3,17-dion;
10β-(3-Fluoro-2-propynyl)östra-1,4,6-trien-3,17-dion.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man
(1) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) worin R1, R2, X und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, einer der Reste R3 und R4 ein Wasserstoffatom und der andere Hydroxy bedeutet, oxidiert unter Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin (a) und (b) beides Einfach-Bindungen sind und Y eine Oxogruppe ist, also unter Erhalt einer Verbindung der Formel (Ia) worin R1, R2, X und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben; oder
(2) dass man eine Verbindung der Formel (Ia) dehydriert unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), worin R1, R2, X und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und Y eine Oxogruppe ist und worin, je nach den angewendeten Bedingungen, entweder (a) eine Doppel-Bindung und (b) eine Einfach-Bindung oder (a) eine Einfach-Bindung und (b) eine Doppel-Bindung ist; oder
(3) dass man eine Verbindung der Formel (I), in welcher R1, R2, X und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, Y eine Oxogruppe bedeutet, (a) eine Einfach-Bindung und (b) eine Doppel-Bindung bedeuten, dehydriert, unter Erhalt einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin (a) und (b) beide Doppel-Bindungen bedeuten; oder
(4) dass man eine Verbindung der Formel (I), worin Y eine Oxogruppe, R1, R2, X und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und jede der Bindungen (a) und (b) unabhängig voneinander eine Einfach- oder Doppel-Bindung darstellen, in eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin Y eine Methylengruppe bedeutet, überführt;
und gegebenenfalls die Isomeren-Mischung von Verbindungen der Formel (I), die möglicherweise bei einer der vorgenannten Reaktionen entstanden ist, in die Einzelisomeren auftrennt.
5. Arzneimittel, umfassend einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und/oder Verdünnungsmittel und als aktiven Bestandteil eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3.
6. Verbindung der allgemeinen Formel (II) gemäss Anspruch 4.
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man
(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) worin Z eine geschützte Oxogruppe ist, R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und einer der Reste R′3 und R′4 Wasserstoff und der andere Hydroxy oder geschütztes Hydroxy bedeutet, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (IV) epoxidiert, wobei in Formel (IV) Z, R1, R2, R′3 und R′4 die vorher angegebenen Bedeutungen haben;
(b) eine Verbindung der Formel (IV) mit einer metallorganischen Verbindung, die eine H-C≡-C-(CH2) n -Gruppe trägt, worin n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und unter Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) umsetzt, wobei in Formel (V) Z, n, R1, R2, R′3 und R′4 die vorher angegebenen Bedeutungen haben;
(c) eine Verbindung der allgemeinen Formel (V)
unter Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI) halogeniert, wobei in Formel (VI) Z, X, n, R1, R2, R′3 und R′4 die vorher angegebenen Bedeutungen haben;
und
(d) die Verbindung der allgemeinen Formel (VI) dehydratisiert/die Schutzgruppen entfernt.
8. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäss Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Therapie oder Diagnose am menschlichen oder tierischen Körper.
9. Verwendung gemäss Anspruch 8 zur Herstellung eines Aromatase-Inhibitors.
10. Verwendung gemäss Anspruch 8 für die Behandlung von fortgeschrittenen hormonabhängigen Tumoren.
11. Verwendung gemäss Anspruch 10 für die Behandlung von Brust-, Eierstock- oder Uteruskrebs.
12. Verbindung gemäss Anspruch 8 für die Verwendung bei der Behandlung von Prostatahyperplasie.
13. Verwendung gemäss Anspruch 8 für die Behandlung von Fertilitätsstörungen beim Mann.
DE19863644301 1985-12-24 1986-12-23 10ss-halo-alkynyloestren-derivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten Withdrawn DE3644301A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858531743A GB8531743D0 (en) 1985-12-24 1985-12-24 10beta-halo-alkynyl-estrene derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE3644301A1 true DE3644301A1 (de) 1987-07-02

Family

ID=10590248

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19863644301 Withdrawn DE3644301A1 (de) 1985-12-24 1986-12-23 10ss-halo-alkynyloestren-derivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten

Country Status (4)

Country Link
JP (1) JPS62190196A (de)
DE (1) DE3644301A1 (de)
GB (2) GB8531743D0 (de)
IT (1) IT1213435B (de)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA912235B (en) * 1990-04-02 1991-12-24 Merrell Dow Pharma Haloethyl-substituted steroidal enzyme inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
IT1213435B (it) 1989-12-20
GB2185258A (en) 1987-07-15
IT8622840A0 (it) 1986-12-23
JPS62190196A (ja) 1987-08-20
GB2185258B (en) 1989-10-18
GB8630781D0 (en) 1987-02-04
GB8531743D0 (en) 1986-02-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AT396239B (de) Verfahren zur herstellung von neuen in 4-stellung substituierten androstendionderivaten
EP0970104B1 (de) Steroidsulfamate, verfahren zu ihrer herstellung und anwendung derselben
DE3124780C2 (de)
CH668599A5 (de) Substituierte androsta-1,4-dien-3,17-dione und verfahren zu deren herstellung.
DE2855091C2 (de)
EP1525215B1 (de) Progesteronrezeptormodulatoren mit erhöhter antigonadotroper aktivität für die weibliche fertilitätskontrolle und hormonersatztherapie
EP2170925B1 (de) 17ß-CYANO-19-NOR-ANDROST-4-EN-DERIVAT, DESSEN VERWENDUNG UND DAS DERIVAT ENTHALTENDE ARZNEIMITTEL
EP1599493B1 (de) Antitumor wirksame 2-substituierte estra-1,3,5(10)-trien-3-yl sulfamate
WO1993013122A1 (de) 3-methylsulfonylhydrazono- und 3-oxyimino-steroide, ein verfahren zu deren herstellung, diese steroide enthaltende pharmazeutische präparate sowie ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln
EP1322660B1 (de) 17alpha-fluoralkylsteroide, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DE4021433A1 (de) Antiandrogene mit steroid(3,2-c)pyrazol-struktur
DE2823239A1 (de) Verbindungen der pregnanreihe mit 19- staendiger sauerstoffunktion, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate enthaltend diese verbindungen
DE3617883A1 (de) In 11(beta)-stellung substituierte steroide und verfahren zu deren herstellung
DE3644301A1 (de) 10ss-halo-alkynyloestren-derivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten
DE2413559A1 (de) Neue steroide, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
EP0320438B1 (de) 17-Halogenmethylen-estratriene
DE3644358A1 (de) 10(beta)-alkynyl-4,9(11)-oestradien-derivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten
DE3706647A1 (de) 3-desoxo-10ss-alkynylsteroide, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten
CH643863A5 (de) Steroid-5-alpha-reduktase-inhibitoren, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate.
DE3622841C2 (de) Substituierte Androsta-1,4-dien-3,17-dione und Verfahren zu deren Herstellung
DE2602891A1 (de) Neue 13-aethinyl-steroide und verfahren zu ihrer herstellung
DE3719913A1 (de) Methylenderivate und androst-4-en-3,17-dionen und verfahren zu deren herstellung
EP0034114A1 (de) 3-Desoxy-delta-15-Steroide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE2441647A1 (de) 17beta-aethinyl-3,17alpha-oestradiolverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung, arzneimittel und 17beta-aethinyl-16alpha, 17alpha-epoxyoestran-3-olverbindungen
DE3144049A1 (de) 16(beta)-methyl-8(alpha)-oestradiole, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate

Legal Events

Date Code Title Description
8139 Disposal/non-payment of the annual fee