DE19548450A1 - 17alpha-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17beta-yl- derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

17alpha-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17beta-yl- derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

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DE19548450A1 DE1995148450 DE19548450A DE19548450A1 DE 19548450 A1 DE19548450 A1 DE 19548450A1 DE 1995148450 DE1995148450 DE 1995148450 DE 19548450 A DE19548450 A DE 19548450A DE 19548450 A1 DE19548450 A1 DE 19548450A1
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Description

Die Erfindung betrifft neue 17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on- 17β-yl-derivate der allgemeinen Formel I
worin R₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen und R₂ ein Al­ kyl-, Acyl- oder Trialkylsilylrest bedeuten.
Es werden Verfahren zur Herstellung der neuen Derivate beschrieben sowie zur Herstellung ihrer pharmazeutischer Zusammensetzungen.
Aus der Fach- und Patentliteratur (DE 27 18 872) ist das 17α-Cyano­ methyl-17β-hydroxy-estra-4,9-dien-3-on (DIENOGEST) bekannt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neu, ihre Darstellung und ihre biologische Wirsamkeit wurden bisher noch nicht beschrieben.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue 17α-Cyanomethyl­ estra-4,9-dien-3-on-17β-yl-derivate zur Verfügung zu stellen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung aufzuzeigen.
Die Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß neue 17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β-yl-derivate, wie im Anspruch 1 dargestellt, hergestellt werden.
Erfindungsgemäße bevorzugte Verbindungen sind beispielsweise:
17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β-yl-acetat,
17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β-yl-propionat,
17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β-yl-butyrat,
17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β-yl-valerat,
17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β-yl-pivalat,
17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β-yl-decanoat,
17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β-yl-cyclohexanoat,
17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β-yl-cyclopentanoat,
17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β-yl-benzoat,
17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β-yl-methylcarbonat,
17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β-yl-ethylcarbamat,
17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β-yl-dimethylcarbamat,
17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β-yl-phenylcarbamat,
17α-Cyanomethyl-17β-trimethylsilyloxyestra-4,9-dien-3-on,
17α-Cyanomethyl-17β-triethylsilyloxyestra-4,9-dien-3-on,
17α-Cyanomethyl-17β-dimethyl-t-butylsilyloxyestra-4,9-dien-3-on,
17α-Cyanomethyl-17β-ethoxyethoxyestra-4,9-dien-3-on,
17α-Cyanomethyl-17β-tetrahydropyranyloxye stra-4,9-dien-3-on.
Gegenstand der vorliegenden Verbindung sind ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens ein 17α-Cyano­ methylestra-4,9-dien-3-on-17β-yl-derivat der allgemeinen Formel I ent­ halten, wobei diese Zusammensetzungen gegebenenfalls geeignete Hilfs-und Trägerstoffe enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen im Vergleich zu kon­ ventionellen Gestagenen ein gestagenes Wirkprofil ohne unerwünschte Nebenwirkungen.
Sie verfügen über eine relativ starke gestagene Wirksamkeit ohne an­ drogener und anaboler Restwirkung, dafür aber überraschenderweise signifikannter antiandrogener Partialwirkung.
Besonders vorteilhaft ist die ausgezeichnete Verträglichkeit der erfin­ dungsgemäßen Verbindungen, die auch im Vergleich zu den konven­ tionellen 17α-Ethinyl-17β-hydroxysteroiden auch bei erhöhter Dosie­ rung kaum unerwünschte Nebenwirkungen hervorrufen.
Die pharmakologischen Untersuchungen zeigen, daß sich diese neuen 17α-Cyanomethyl-19-nor-Gestagene im Wirkprofil wesentlich von den herkömmlichen 17α-Ethinyl-19-nor-Gestagenen unterscheiden.
Aufgrund ihrer spezifischen hormonellen und antihormonalen Partial­ wirkungen können die neuen Substanzen zur Behandlung von Endokri­ nopathien und zur Reproduktionslenkung in der Human- und Veteri­ närmedizin eingesetzt werden.
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen wegen ihrer gestagenen Wirksamkeit allein oder in Kombination mit Estrogenen in Form von Mehrstufen- oder Kombinationspräparaten zur hormonalen Kontrazeption verwendet werden.
Vorzugsweise werden die gestagenen und estrogenen Wirkstoffkompo­ nenten in Präparaten zur Kontarzeption zusammen oral appliziert.
Als Estrogene kommen synthetische Estrogene, vorzugsweise aus der Gruppe Ethinylestradiol, Mestranol und biogene Estrogene, vorzugs­ weise aus der Gruppe Estradiol, Estron, Estriol in Betracht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Präparaten zur Behandlung gynäkologischer Störungen und zur Substitutionstherapie eingesetzt werden. Durch ihr günstiges Wirksprofil sind die neuen Verbindungen zur Behandlung prämenstrueller Beschwerden geeignet.
Ferner können die pharmazeutischen Zusammensetzungen mit den er­ findungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der Endometriose sowie zur Therapie gestagenabhängiger Tumore eingesetzt werden.
Die Arzneimittel der Erfindung werden mit üblichen festen oder flüssi­ gen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in an sich bekannter Weise hergestellt.
Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in einer Darreichungsform, die zur oralen Applikation geeignet ist.
Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtablet­ ten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver und Depotformen.
Es ist auch möglich, die neuen Verbindungen in Suspensionen oder Lösungen einzuarbeiten.
Die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als transderma­ le Systeme ist ebenfalls gegeben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Gestagen-Komponente in Zusammensetzungen für die weibliche Fertilitätskontrol­ le eingesetzt werden, die sich durch die zusätzliche Verwendung eines kompetitiven Progesteronantagonisten auszeichnen (H.B: Croxatto et al, Female Contaception and Male Fertility Regulation, ed. By Runne­ baum, Rabe & Kiesel, Vol.2, Advances in Gynecological and Obstetric Research Series, Parthenon Publishing Group, 1991, S. 245).
Die zusätzlichen, kompetitiven Progesteronantagonisten können auch sequentiell appliziert werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen ferner Zwischenproduk­ te zur Synthese weiterer pharmakologisch hochwirksamer Steroidpro­ dukte dar.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise nach den Ansprüchen 3 bis 8.
Es werden Verbindungen der allgemeinen Formel II
worin R₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen und R₂ ein Wasserstoffatom in Gegenwart eines Amins mit einer Säure oder einem Säurederivat, wie beispielsweise Säureanhydrid, Säurehalogenid unter Zusatz eines Katalysators wie beispielsweise Dimethylaminopyridin zu den Esterderivaten umgesetzt.
Vorteilhaft erfolgt die Durchführung der Reaktion unter Erwärmung und unter einer Schutzgasatmosphäre.
Die Isolierung der Reaktionsprodukte erfolgt durch Fällung in Eiswas­ ser und Abtrennung der Festprodukte oder durch Extraktion mit geeig­ neten Lösungsmitteln. Die Anwendung inerter Lösungsmittel, die die Löslichkeit des Ausgangsmaterials wesentlich verbessern, ist nicht ausgeschlossen, insbesonders kommen hier solche Lösungsmittel in Betracht, die auch für einen Extraktionsprozeß geeignet sind, wie bei­ spielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, Essigsäureester, Ether wie Methyl-tert-butylether u. a.
Zur Synthese der neuen Substanzen 1 können auch Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R₁ und R₂ die im Anspruch 3 genannten Bedeutungen aufweisen, mit Alkyl- oder Arylisocyanaten in Gegenwart von Aminen in einem inerten Lösungsmittel bei erhöhten Reaktion­ stemperaturen zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I umge­ setzt werden.
Eine weitere Synthesemöglichkeit besteht darin, daß man 17α-Cyanomethyl-17β-hydroxy-estra-4,9-dien-3-on (DIENOGEST) mit einem Alkenoylacylat, wie beispielsweise Isopropenylacetat zu Verbin­ dungen der allgemeinen Formel III
worin R₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, R₂ und R₃ ein Acylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten,verestert, diese isoliert und dann in einem wässerigen organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure, wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure bei erhöhten Reaktionstemperaturen zu den erfin­ dungsgemäßen Verbindungen umsetzt und durch Fällung oder Extrak­ tion isoliert.
Eine weitere Verfahrensvariante zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, besteht darin, daß man Verbindungen der all­ gemeinen Formel IV,
worin R₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, R₂ eine Oxyimino-, Dimethoxy-, Ethylendioxy-, 2,2-Dimethyl-1,3-propylendioxy gruppe bedeuten, in bekannter Weise durch Reaktion mit Lithium/Acetonitril zum 17α-Cyanomethyl-derivat der allgemeinen Formel V umsetzt, oder die Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit Trimethylsulfo­ niumjodid in das 17,17′-Spiroepoxyd überführt, welches dann durch Reaktion mit Alkalicyanid in Verbindungen der allgemeinen Formel V
worin R₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, R₂ ein Was­ serstoffatom oder ein Lithiumatom, R₃ eine Oxyimino-, Dimethoxy-, Ethylendioxy-, 2,2-Dimethyl-1,3-propylendioxygruppe darstellen, überführt, diese der Ketalspaltung/Oximspaltung durch saure Hydro­ lyse unterwirft und die so erhaltenen Zwischenverbindungen der For­ mel II isoliert
oder die Verbindungen der allgemeinen Formel V nach Anspruch 3 oder 4 zu den Verbindungen der allgemeinen Formel VI,
worin R₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, R₂ ein Acyl­ rest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, R₃ eine Acyloxyiminogruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Dimethoxy-, Ethylendioxy-, 2,2-Dimethyl-1,3-propylendioxygruppe bedeuten umsetzt und diese nachfolgend der Ketalspaltung/Acyloxyiminospal­ tung in einem wässerig-organischen Lösungsmittel wie Essigsäure, Methanol, Aceton unter Zusatz eines Katalysators wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, p-Toluolsulfonsäure, Brenztraubensäure gegebenenfalls unter Anwendung erhöhter Temperaturen in die erfindungsgemäßen Verbindungen überführt.
Die Darstellung von Etherderivaten der neuen Substanzen aus Verbin­ dungen der allgemeinen Formel II erfolgt durch Reaktion mit einem un­ gesättigten Ether wie Vinylether, Dihydropyran in einem inerten organi­ schen Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators wie Pyridinium-p-toluolsulfonat.
Die Darstellung von Trialkylsilyletherderivaten der neuen Substanzen aus Verbindungen der allgemeinen Formel II erfolgt durch Reaktion mit einem Trialkylsilylhalogenid in einem inerten organischen Lösungsmit­ tel in Gegenwart eines Amins wie beispielsweise Pyridin oder Triethyl­ amin. Vorteilhaft ist in der Durchführung der Reaktion der Zusatz eines Katalysators wie beispielsweise Dimethylaminopyridin.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I soll an den nachfolgenden Beispielen näher erläutert, jedoch nicht näher eingeschränkt werden.
Beispiel 1 17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β-yl-acetat
10 g 17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β ol, 50 ml Pyridin, 50 ml Acetanhydrid und 500 mg Dimethylaminopyridin werden in einer Inert­ gasatmosphäre unter Rühren bis auf 80°C erwärmt.
Nach vollständiger Umsetzung (DC-Kontrolle) wird das Reaktionsge­ misch abgekühlt und unter Rühren in Eiswasser gefällt.
Das Fällungsprodukt wird abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen, ge­ trocknet, dann in Methylenchlorid gelöst, die Lösung mit Methanol ver­ setzt und unter Vakuum bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt. Das Kristallisat wird abgesaugt, mit kaltem Methanol gewaschen und getrocknet.
Ausbeute:
Fp:
UVmax:
¹H-NMR:
Beispiel 2 17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β-yl-propionat
10 g 17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β ol, 50 ml Pyridin, 50 ml Propionsäureanhydrid und 500 mg Dimethylaminopyridin werden in ei­ ner Inertgasatmosphäre unter Rühren bis auf 80°C erwärmt. Nach vollständiger Umsetzung (DC-Kontrolle) wird das Reaktionsge­ misch abgekühlt und unter Rühren in Eiswasser gefällt.
Das Fällungsprodukt wird abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen, ge­ trocknet, dann in Methylenchlorid gelöst, die Lösung mit Methanol ver­ setzt und unter Vakuum bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt. Das Kristallisat wird abgesaugt, mit kaltem Methanol gewaschen und getrocknet.
Ausbeute:
Fp:
¹H-NMR:
Beispiel 3 17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β-yl-valerat
5 g 17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β-ol, 20 ml Pyridin, 20 ml Valeriansäureanhydrid und 250 mg 4-(Dimethylamino)-pyridin werden unter Rühren bis auf 96°C erwärmt, 5 Stdn. bei dieser Temperatur ge­ halten, dann abgekühlt und unter Rühren in 1 l Eiswasser gefällt. Das Festprodukt wird abgesaugt,gewaschen und getrocknet.
Ausbeute/Rohprodukt: 6,3 g
Umkristallisation aus Methanol ergibt 4,8 g krist. Produkt, Chromatogr. der CH₂Cl₂-Lösung über Kieselgel und Kristallisation aus Methanol ergibt das reine Produkt.
Ausbeute: 2,0 g
FP: 152-155°C
UVmax:
¹H-NMR:
Beispiel 4 17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β-yl-(N-Phenyl)-carbamat
4,66 g 17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β-ol, 80 ml Toluol, und 20 ml Pyridin werden vorgelegt und unter Rühren mit 2 ml Phenyliso­ cyanat versetzt.
Das Gemisch wurde bis auf 80°C erwärmt, dann nochmals mit 2 ml Phenylisocyanat versetzt und weitere 6 Stunden unter diesen Bedin­ gungen gehalten.
Nach erfolgter Umsetzung wird abgekühlt, mit Methanol versetzt und dann in Wasser gegeben. Das Produkt wird mit mit Toluol extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und am Vakuumrotati­ onsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird mit Methanol kristalli­ siert.
Weitere Umkristallisation aus Methanol ergibt reines Produkt.
Ausbeute:
Fp:
UVmax:
¹H-NMR:

Claims (9)

1. 17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β-yl-derivate der allgemeinen Formel I, worin
R₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen,
R₂ ein Alkyl-, Acyl- oder Trialkylsilylrest
bedeuten.
2. 17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β-yl-derivate nach Anspruch 1, nämlich
17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β-yl-acetat,
17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β-yl-propionat,
17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β-yl-butyrat,
17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β-yl-valerat,
17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β-yl-pivalat,
17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β-yl-decanoat,
17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β-yl-cyclohexanoat,
17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β-yl-cyclopentanoat,
17α-Cyanom ethylestra-4,9-dien-3-on-17β-yl-benzoat,
17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β-yl-methylcarbonat,
17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β-yl-ethylcarbamat,
17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β-yl-dimethylcarbamat,
17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β-yl-phenylcarbamat,
17α-Cyanomethyl-17β-trimethylsilyloxyestra-4,9-dien-3-on,
17α-Cyanomethyl-17β-triethylsilyloxyestra-4,9-dien-3-on,
17α-Cyanomethyl-17β-dimethyl-t-butylsilyloxyestra-4,9-dien-3-on,
17α-Cyanomethyl-17β-ethoxyethoxyestra-4,9-dien-3-on,
17α-Cyanomethyl-17β-tetrahydropyranyloxyestra-4,9-dien-3-on.
3. Verfahren zur Herstellung von 17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β-yl-derivaten nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II worin
R₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen und
R₂ ein Wasserstoffatom
darstellen,
in an sich bekannter Weise mit einem Säureanhydrid, Säurehalogenid in Gegenwart eines Amins unter Zusatz eines Katalysators verestert.
4. Verfahren zur Herstellung von 17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β-yl-derivaten nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin
R₁ und R₂ die im Anspruch 3 genannten Bedeutungen aufweisen
in an sich bekannter Weise mit einem Alkenoyl-Acylderivat zu Verbindungen der allgemeinen Formel III, worin
R₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen
R₂, R₃ ein Acylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten,
verestert
und in einem wässerig-organischen Lösungsmittel unter Zusatz eines Katalysators einer Enolesterspaltung unterwirft.
5. Verfahren zur Herstellung von 17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β-yl-derivaten nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II,
worin
R₁ und R₂ die im Anspruch 3 genannten Bedeutungen aufweisen
in an sich bekannter Weise mit einem Alkyl- oder Arylisocyanat in Gegenwart eines Amins bei erhöhten Reaktionstemperaturen verestert.
6. Verfahren zur Herstellung von 17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β-yl-derivaten nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel IV, worin
R₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen,
R₂ eine Oximino-, Dimethoxy-, Ethylendioxy-, 2,2-Dimethyl-1,3-propylendioxygruppe bedeuten,
in an sich bekannter Weise zum 17α-Cyanomethylderivat der allgemeinen Formel V, worin
R₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen,
R₂ ein Wasserstoffatom, ein Lithiumatom,
R₃ eine Oximino-, Dimethoxy-, Ethylendioxy-, 2,2-Dimethyl-1,3-propylendioxygruppe
darstellen,
umsetzt,
einer Ketalspaltung/Oximinospaltung durch saure Hydrolyse unterwirft
oder analog den Ansprüchen 3 oder 4 zu den Verbindungen der allgemeinen Formel VI, worin
R₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen
R₂ ein Acylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen
R₃ eine Acyloximinogruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Dimethoxy-, Ethylendioxy-, 2,2-Dimethyl-1,3-propylendioxygruppe
bedeuten,
verestert,
einer Ketalspaltung/Acyloximinospaltung in einem wäßrigorganischen Lösungsmittel unter Zusatz eines Katalysators unterwirft.
7. Verfahren zur Herstellung von 17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β-yl-derivaten nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II,
worin
R₁ und R₂ die im Anspruch 3 genannten Bedeutungen aufweisen
in an sich bekannter Weise mit einem ungesättigten Ether in einem inerten organischen Lösungsmittel unter Zusatz eines Katalysators verethert.
8. Verfahren zur Herstellung von 17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β-yl-derivaten nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II,
worin
R₁ und R₂ die im Anspruch 3 genannten Bedeutungen aufweisen
in an sich bekannter Weise mit einem Trialkylsilylhalogenid in Gegenwart eines Amins in einem inerten organischen Lösungsmittel unter Zusatz eines Katalysators verethert.
9. Pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend mindestens ein 17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on- 17β-yl-derivat nach Anspruch 1 oder 2 gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und Trägerstoffen.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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DE4332283A1 (de) * 1993-09-20 1995-04-13 Jenapharm Gmbh Neue 11-Benzaldoximestradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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DE4332283A1 (de) * 1993-09-20 1995-04-13 Jenapharm Gmbh Neue 11-Benzaldoximestradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

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