DE19548450A1 - 17alpha-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17beta-yl- derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

17alpha-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17beta-yl- derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Info

Publication number
DE19548450A1
DE19548450A1 DE1995148450 DE19548450A DE19548450A1 DE 19548450 A1 DE19548450 A1 DE 19548450A1 DE 1995148450 DE1995148450 DE 1995148450 DE 19548450 A DE19548450 A DE 19548450A DE 19548450 A1 DE19548450 A1 DE 19548450A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
dien
cyanomethylestra
cyanomethyltra
general formula
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE1995148450
Other languages
English (en)
Inventor
Guenter Dr Kaufmann
Gerhard Teichmueller
Sigfird Prof Dr Schwarz
Gerd Mueller
Doris Dr Huebler
Michael Prof Dr Oettel
Bernd Dr Undeutsch
Roland Gebuehr
Harry Henkel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jenapharm GmbH and Co KG
Original Assignee
Jenapharm GmbH and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jenapharm GmbH and Co KG filed Critical Jenapharm GmbH and Co KG
Priority to DE1995148450 priority Critical patent/DE19548450A1/de
Priority to AT96120293T priority patent/ATE167190T1/de
Priority to DE59600274T priority patent/DE59600274D1/de
Priority to ES96120293T priority patent/ES2120267T3/es
Priority to DK96120293T priority patent/DK0780397T3/da
Priority to SI9630018T priority patent/SI0780397T1/xx
Priority to EP96120293A priority patent/EP0780397B1/de
Priority to US08/771,805 priority patent/US5866559A/en
Priority to JP8341227A priority patent/JP2834721B2/ja
Priority to CA002193610A priority patent/CA2193610A1/en
Publication of DE19548450A1 publication Critical patent/DE19548450A1/de
Priority to GR980401805T priority patent/GR3027627T3/el
Priority to CL200400676A priority patent/CL2004000676A1/es
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
    • C07J41/0016—Oximes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft neue 17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on- 17β-yl-derivate der allgemeinen Formel I
worin R₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen und R₂ ein Al­ kyl-, Acyl- oder Trialkylsilylrest bedeuten.
Es werden Verfahren zur Herstellung der neuen Derivate beschrieben sowie zur Herstellung ihrer pharmazeutischer Zusammensetzungen.
Aus der Fach- und Patentliteratur (DE 27 18 872) ist das 17α-Cyano­ methyl-17β-hydroxy-estra-4,9-dien-3-on (DIENOGEST) bekannt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neu, ihre Darstellung und ihre biologische Wirsamkeit wurden bisher noch nicht beschrieben.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue 17α-Cyanomethyl­ estra-4,9-dien-3-on-17β-yl-derivate zur Verfügung zu stellen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung aufzuzeigen.
Die Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß neue 17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β-yl-derivate, wie im Anspruch 1 dargestellt, hergestellt werden.
Erfindungsgemäße bevorzugte Verbindungen sind beispielsweise:
17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β-yl-acetat,
17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β-yl-propionat,
17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β-yl-butyrat,
17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β-yl-valerat,
17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β-yl-pivalat,
17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β-yl-decanoat,
17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β-yl-cyclohexanoat,
17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β-yl-cyclopentanoat,
17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β-yl-benzoat,
17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β-yl-methylcarbonat,
17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β-yl-ethylcarbamat,
17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β-yl-dimethylcarbamat,
17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β-yl-phenylcarbamat,
17α-Cyanomethyl-17β-trimethylsilyloxyestra-4,9-dien-3-on,
17α-Cyanomethyl-17β-triethylsilyloxyestra-4,9-dien-3-on,
17α-Cyanomethyl-17β-dimethyl-t-butylsilyloxyestra-4,9-dien-3-on,
17α-Cyanomethyl-17β-ethoxyethoxyestra-4,9-dien-3-on,
17α-Cyanomethyl-17β-tetrahydropyranyloxye stra-4,9-dien-3-on.
Gegenstand der vorliegenden Verbindung sind ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens ein 17α-Cyano­ methylestra-4,9-dien-3-on-17β-yl-derivat der allgemeinen Formel I ent­ halten, wobei diese Zusammensetzungen gegebenenfalls geeignete Hilfs-und Trägerstoffe enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen im Vergleich zu kon­ ventionellen Gestagenen ein gestagenes Wirkprofil ohne unerwünschte Nebenwirkungen.
Sie verfügen über eine relativ starke gestagene Wirksamkeit ohne an­ drogener und anaboler Restwirkung, dafür aber überraschenderweise signifikannter antiandrogener Partialwirkung.
Besonders vorteilhaft ist die ausgezeichnete Verträglichkeit der erfin­ dungsgemäßen Verbindungen, die auch im Vergleich zu den konven­ tionellen 17α-Ethinyl-17β-hydroxysteroiden auch bei erhöhter Dosie­ rung kaum unerwünschte Nebenwirkungen hervorrufen.
Die pharmakologischen Untersuchungen zeigen, daß sich diese neuen 17α-Cyanomethyl-19-nor-Gestagene im Wirkprofil wesentlich von den herkömmlichen 17α-Ethinyl-19-nor-Gestagenen unterscheiden.
Aufgrund ihrer spezifischen hormonellen und antihormonalen Partial­ wirkungen können die neuen Substanzen zur Behandlung von Endokri­ nopathien und zur Reproduktionslenkung in der Human- und Veteri­ närmedizin eingesetzt werden.
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen wegen ihrer gestagenen Wirksamkeit allein oder in Kombination mit Estrogenen in Form von Mehrstufen- oder Kombinationspräparaten zur hormonalen Kontrazeption verwendet werden.
Vorzugsweise werden die gestagenen und estrogenen Wirkstoffkompo­ nenten in Präparaten zur Kontarzeption zusammen oral appliziert.
Als Estrogene kommen synthetische Estrogene, vorzugsweise aus der Gruppe Ethinylestradiol, Mestranol und biogene Estrogene, vorzugs­ weise aus der Gruppe Estradiol, Estron, Estriol in Betracht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Präparaten zur Behandlung gynäkologischer Störungen und zur Substitutionstherapie eingesetzt werden. Durch ihr günstiges Wirksprofil sind die neuen Verbindungen zur Behandlung prämenstrueller Beschwerden geeignet.
Ferner können die pharmazeutischen Zusammensetzungen mit den er­ findungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der Endometriose sowie zur Therapie gestagenabhängiger Tumore eingesetzt werden.
Die Arzneimittel der Erfindung werden mit üblichen festen oder flüssi­ gen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in an sich bekannter Weise hergestellt.
Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in einer Darreichungsform, die zur oralen Applikation geeignet ist.
Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtablet­ ten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver und Depotformen.
Es ist auch möglich, die neuen Verbindungen in Suspensionen oder Lösungen einzuarbeiten.
Die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als transderma­ le Systeme ist ebenfalls gegeben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Gestagen-Komponente in Zusammensetzungen für die weibliche Fertilitätskontrol­ le eingesetzt werden, die sich durch die zusätzliche Verwendung eines kompetitiven Progesteronantagonisten auszeichnen (H.B: Croxatto et al, Female Contaception and Male Fertility Regulation, ed. By Runne­ baum, Rabe & Kiesel, Vol.2, Advances in Gynecological and Obstetric Research Series, Parthenon Publishing Group, 1991, S. 245).
Die zusätzlichen, kompetitiven Progesteronantagonisten können auch sequentiell appliziert werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen ferner Zwischenproduk­ te zur Synthese weiterer pharmakologisch hochwirksamer Steroidpro­ dukte dar.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise nach den Ansprüchen 3 bis 8.
Es werden Verbindungen der allgemeinen Formel II
worin R₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen und R₂ ein Wasserstoffatom in Gegenwart eines Amins mit einer Säure oder einem Säurederivat, wie beispielsweise Säureanhydrid, Säurehalogenid unter Zusatz eines Katalysators wie beispielsweise Dimethylaminopyridin zu den Esterderivaten umgesetzt.
Vorteilhaft erfolgt die Durchführung der Reaktion unter Erwärmung und unter einer Schutzgasatmosphäre.
Die Isolierung der Reaktionsprodukte erfolgt durch Fällung in Eiswas­ ser und Abtrennung der Festprodukte oder durch Extraktion mit geeig­ neten Lösungsmitteln. Die Anwendung inerter Lösungsmittel, die die Löslichkeit des Ausgangsmaterials wesentlich verbessern, ist nicht ausgeschlossen, insbesonders kommen hier solche Lösungsmittel in Betracht, die auch für einen Extraktionsprozeß geeignet sind, wie bei­ spielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, Essigsäureester, Ether wie Methyl-tert-butylether u. a.
Zur Synthese der neuen Substanzen 1 können auch Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R₁ und R₂ die im Anspruch 3 genannten Bedeutungen aufweisen, mit Alkyl- oder Arylisocyanaten in Gegenwart von Aminen in einem inerten Lösungsmittel bei erhöhten Reaktion­ stemperaturen zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I umge­ setzt werden.
Eine weitere Synthesemöglichkeit besteht darin, daß man 17α-Cyanomethyl-17β-hydroxy-estra-4,9-dien-3-on (DIENOGEST) mit einem Alkenoylacylat, wie beispielsweise Isopropenylacetat zu Verbin­ dungen der allgemeinen Formel III
worin R₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, R₂ und R₃ ein Acylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten,verestert, diese isoliert und dann in einem wässerigen organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure, wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure bei erhöhten Reaktionstemperaturen zu den erfin­ dungsgemäßen Verbindungen umsetzt und durch Fällung oder Extrak­ tion isoliert.
Eine weitere Verfahrensvariante zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, besteht darin, daß man Verbindungen der all­ gemeinen Formel IV,
worin R₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, R₂ eine Oxyimino-, Dimethoxy-, Ethylendioxy-, 2,2-Dimethyl-1,3-propylendioxy gruppe bedeuten, in bekannter Weise durch Reaktion mit Lithium/Acetonitril zum 17α-Cyanomethyl-derivat der allgemeinen Formel V umsetzt, oder die Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit Trimethylsulfo­ niumjodid in das 17,17′-Spiroepoxyd überführt, welches dann durch Reaktion mit Alkalicyanid in Verbindungen der allgemeinen Formel V
worin R₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, R₂ ein Was­ serstoffatom oder ein Lithiumatom, R₃ eine Oxyimino-, Dimethoxy-, Ethylendioxy-, 2,2-Dimethyl-1,3-propylendioxygruppe darstellen, überführt, diese der Ketalspaltung/Oximspaltung durch saure Hydro­ lyse unterwirft und die so erhaltenen Zwischenverbindungen der For­ mel II isoliert
oder die Verbindungen der allgemeinen Formel V nach Anspruch 3 oder 4 zu den Verbindungen der allgemeinen Formel VI,
worin R₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, R₂ ein Acyl­ rest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, R₃ eine Acyloxyiminogruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Dimethoxy-, Ethylendioxy-, 2,2-Dimethyl-1,3-propylendioxygruppe bedeuten umsetzt und diese nachfolgend der Ketalspaltung/Acyloxyiminospal­ tung in einem wässerig-organischen Lösungsmittel wie Essigsäure, Methanol, Aceton unter Zusatz eines Katalysators wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, p-Toluolsulfonsäure, Brenztraubensäure gegebenenfalls unter Anwendung erhöhter Temperaturen in die erfindungsgemäßen Verbindungen überführt.
Die Darstellung von Etherderivaten der neuen Substanzen aus Verbin­ dungen der allgemeinen Formel II erfolgt durch Reaktion mit einem un­ gesättigten Ether wie Vinylether, Dihydropyran in einem inerten organi­ schen Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators wie Pyridinium-p-toluolsulfonat.
Die Darstellung von Trialkylsilyletherderivaten der neuen Substanzen aus Verbindungen der allgemeinen Formel II erfolgt durch Reaktion mit einem Trialkylsilylhalogenid in einem inerten organischen Lösungsmit­ tel in Gegenwart eines Amins wie beispielsweise Pyridin oder Triethyl­ amin. Vorteilhaft ist in der Durchführung der Reaktion der Zusatz eines Katalysators wie beispielsweise Dimethylaminopyridin.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I soll an den nachfolgenden Beispielen näher erläutert, jedoch nicht näher eingeschränkt werden.
Beispiel 1 17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β-yl-acetat
10 g 17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β ol, 50 ml Pyridin, 50 ml Acetanhydrid und 500 mg Dimethylaminopyridin werden in einer Inert­ gasatmosphäre unter Rühren bis auf 80°C erwärmt.
Nach vollständiger Umsetzung (DC-Kontrolle) wird das Reaktionsge­ misch abgekühlt und unter Rühren in Eiswasser gefällt.
Das Fällungsprodukt wird abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen, ge­ trocknet, dann in Methylenchlorid gelöst, die Lösung mit Methanol ver­ setzt und unter Vakuum bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt. Das Kristallisat wird abgesaugt, mit kaltem Methanol gewaschen und getrocknet.
Ausbeute:
Fp:
UVmax:
¹H-NMR:
Beispiel 2 17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β-yl-propionat
10 g 17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β ol, 50 ml Pyridin, 50 ml Propionsäureanhydrid und 500 mg Dimethylaminopyridin werden in ei­ ner Inertgasatmosphäre unter Rühren bis auf 80°C erwärmt. Nach vollständiger Umsetzung (DC-Kontrolle) wird das Reaktionsge­ misch abgekühlt und unter Rühren in Eiswasser gefällt.
Das Fällungsprodukt wird abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen, ge­ trocknet, dann in Methylenchlorid gelöst, die Lösung mit Methanol ver­ setzt und unter Vakuum bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt. Das Kristallisat wird abgesaugt, mit kaltem Methanol gewaschen und getrocknet.
Ausbeute:
Fp:
¹H-NMR:
Beispiel 3 17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β-yl-valerat
5 g 17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β-ol, 20 ml Pyridin, 20 ml Valeriansäureanhydrid und 250 mg 4-(Dimethylamino)-pyridin werden unter Rühren bis auf 96°C erwärmt, 5 Stdn. bei dieser Temperatur ge­ halten, dann abgekühlt und unter Rühren in 1 l Eiswasser gefällt. Das Festprodukt wird abgesaugt,gewaschen und getrocknet.
Ausbeute/Rohprodukt: 6,3 g
Umkristallisation aus Methanol ergibt 4,8 g krist. Produkt, Chromatogr. der CH₂Cl₂-Lösung über Kieselgel und Kristallisation aus Methanol ergibt das reine Produkt.
Ausbeute: 2,0 g
FP: 152-155°C
UVmax:
¹H-NMR:
Beispiel 4 17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β-yl-(N-Phenyl)-carbamat
4,66 g 17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β-ol, 80 ml Toluol, und 20 ml Pyridin werden vorgelegt und unter Rühren mit 2 ml Phenyliso­ cyanat versetzt.
Das Gemisch wurde bis auf 80°C erwärmt, dann nochmals mit 2 ml Phenylisocyanat versetzt und weitere 6 Stunden unter diesen Bedin­ gungen gehalten.
Nach erfolgter Umsetzung wird abgekühlt, mit Methanol versetzt und dann in Wasser gegeben. Das Produkt wird mit mit Toluol extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und am Vakuumrotati­ onsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird mit Methanol kristalli­ siert.
Weitere Umkristallisation aus Methanol ergibt reines Produkt.
Ausbeute:
Fp:
UVmax:
¹H-NMR:

Claims (9)

1. 17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β-yl-derivate der allgemeinen Formel I, worin
R₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen,
R₂ ein Alkyl-, Acyl- oder Trialkylsilylrest
bedeuten.
2. 17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β-yl-derivate nach Anspruch 1, nämlich
17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β-yl-acetat,
17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β-yl-propionat,
17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β-yl-butyrat,
17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β-yl-valerat,
17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β-yl-pivalat,
17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β-yl-decanoat,
17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β-yl-cyclohexanoat,
17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β-yl-cyclopentanoat,
17α-Cyanom ethylestra-4,9-dien-3-on-17β-yl-benzoat,
17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β-yl-methylcarbonat,
17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β-yl-ethylcarbamat,
17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β-yl-dimethylcarbamat,
17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β-yl-phenylcarbamat,
17α-Cyanomethyl-17β-trimethylsilyloxyestra-4,9-dien-3-on,
17α-Cyanomethyl-17β-triethylsilyloxyestra-4,9-dien-3-on,
17α-Cyanomethyl-17β-dimethyl-t-butylsilyloxyestra-4,9-dien-3-on,
17α-Cyanomethyl-17β-ethoxyethoxyestra-4,9-dien-3-on,
17α-Cyanomethyl-17β-tetrahydropyranyloxyestra-4,9-dien-3-on.
3. Verfahren zur Herstellung von 17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β-yl-derivaten nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II worin
R₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen und
R₂ ein Wasserstoffatom
darstellen,
in an sich bekannter Weise mit einem Säureanhydrid, Säurehalogenid in Gegenwart eines Amins unter Zusatz eines Katalysators verestert.
4. Verfahren zur Herstellung von 17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β-yl-derivaten nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin
R₁ und R₂ die im Anspruch 3 genannten Bedeutungen aufweisen
in an sich bekannter Weise mit einem Alkenoyl-Acylderivat zu Verbindungen der allgemeinen Formel III, worin
R₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen
R₂, R₃ ein Acylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten,
verestert
und in einem wässerig-organischen Lösungsmittel unter Zusatz eines Katalysators einer Enolesterspaltung unterwirft.
5. Verfahren zur Herstellung von 17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β-yl-derivaten nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II,
worin
R₁ und R₂ die im Anspruch 3 genannten Bedeutungen aufweisen
in an sich bekannter Weise mit einem Alkyl- oder Arylisocyanat in Gegenwart eines Amins bei erhöhten Reaktionstemperaturen verestert.
6. Verfahren zur Herstellung von 17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β-yl-derivaten nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel IV, worin
R₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen,
R₂ eine Oximino-, Dimethoxy-, Ethylendioxy-, 2,2-Dimethyl-1,3-propylendioxygruppe bedeuten,
in an sich bekannter Weise zum 17α-Cyanomethylderivat der allgemeinen Formel V, worin
R₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen,
R₂ ein Wasserstoffatom, ein Lithiumatom,
R₃ eine Oximino-, Dimethoxy-, Ethylendioxy-, 2,2-Dimethyl-1,3-propylendioxygruppe
darstellen,
umsetzt,
einer Ketalspaltung/Oximinospaltung durch saure Hydrolyse unterwirft
oder analog den Ansprüchen 3 oder 4 zu den Verbindungen der allgemeinen Formel VI, worin
R₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen
R₂ ein Acylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen
R₃ eine Acyloximinogruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Dimethoxy-, Ethylendioxy-, 2,2-Dimethyl-1,3-propylendioxygruppe
bedeuten,
verestert,
einer Ketalspaltung/Acyloximinospaltung in einem wäßrigorganischen Lösungsmittel unter Zusatz eines Katalysators unterwirft.
7. Verfahren zur Herstellung von 17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β-yl-derivaten nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II,
worin
R₁ und R₂ die im Anspruch 3 genannten Bedeutungen aufweisen
in an sich bekannter Weise mit einem ungesättigten Ether in einem inerten organischen Lösungsmittel unter Zusatz eines Katalysators verethert.
8. Verfahren zur Herstellung von 17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17β-yl-derivaten nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II,
worin
R₁ und R₂ die im Anspruch 3 genannten Bedeutungen aufweisen
in an sich bekannter Weise mit einem Trialkylsilylhalogenid in Gegenwart eines Amins in einem inerten organischen Lösungsmittel unter Zusatz eines Katalysators verethert.
9. Pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend mindestens ein 17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on- 17β-yl-derivat nach Anspruch 1 oder 2 gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und Trägerstoffen.
DE1995148450 1995-12-22 1995-12-22 17alpha-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17beta-yl- derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen Withdrawn DE19548450A1 (de)

Priority Applications (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1995148450 DE19548450A1 (de) 1995-12-22 1995-12-22 17alpha-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17beta-yl- derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
SI9630018T SI0780397T1 (en) 1995-12-22 1996-12-18 New 17alpha-Cyanomethylestra-4,9-dien-derivatives, a process for the production of these compounds and pharmaceutical compositions containing them
DE59600274T DE59600274D1 (de) 1995-12-22 1996-12-18 Neue 17alpha-Cyanomethylestra-4,9-dien-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
ES96120293T ES2120267T3 (es) 1995-12-22 1996-12-18 Nuevos derivados de 17alfa-cianometilestra-4,9-dieno, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.
DK96120293T DK0780397T3 (da) 1995-12-22 1996-12-18 17alfa-cyanomethylestra-4,9-dien-derivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og farmaceutiske præparater indeholdende d
AT96120293T ATE167190T1 (de) 1995-12-22 1996-12-18 Neue 17alpha-cyanomethylestra-4,9-dien-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
EP96120293A EP0780397B1 (de) 1995-12-22 1996-12-18 Neue 17alpha-Cyanomethylestra-4,9-dien-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US08/771,805 US5866559A (en) 1995-12-22 1996-12-20 17α-cyanomethylestra-4,9-dien derivatives and pharmaceutical compositions containing same
JP8341227A JP2834721B2 (ja) 1995-12-22 1996-12-20 １７α−シアノメチルエストラ−４，９−ジエン誘導体、その製造方法および該化合物を含有する医薬品
CA002193610A CA2193610A1 (en) 1995-12-22 1996-12-20 17 .alpha.-cyanomethylestra-4, 9-dien derivative compounds, processes for making same and pharmaceutical compositions containing same
GR980401805T GR3027627T3 (en) 1995-12-22 1998-08-12 New 17alpha-Cyanomethylestra-4,9-dien-derivatives, a process for the production of these compounds and pharmaceutical compositions containing them
CL200400676A CL2004000676A1 (es) 1995-12-22 2004-03-30 Compuestos derivados de 17 alpha-cianometilestra-4,9-dieno; procedimiento de preparacion; y composicion farmaceutica que los contiene; utiles como gestagenos.

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1995148450 DE19548450A1 (de) 1995-12-22 1995-12-22 17alpha-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17beta-yl- derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE19548450A1 true DE19548450A1 (de) 1997-06-26

Family

ID=7781220

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1995148450 Withdrawn DE19548450A1 (de) 1995-12-22 1995-12-22 17alpha-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17beta-yl- derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE19548450A1 (de)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4332283A1 (de) * 1993-09-20 1995-04-13 Jenapharm Gmbh Neue 11-Benzaldoximestradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4332283A1 (de) * 1993-09-20 1995-04-13 Jenapharm Gmbh Neue 11-Benzaldoximestradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0254670B1 (de) 11beta-(4-Isopropenylphenyl)-estra-4,9-diene, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
EP0648778B1 (de) Neue 11-Benzaldoximestradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0192598B1 (de) 11 Beta-N,N-Dimethylaminophenyl-Estradiene, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE69027262T2 (de) 4-Substitutiertes 17-beta-(Cyclopropyloxy)androst-5-en-3-beta-ol und seine Derivate, verwendbar als Inhibitoren der C17-20-Lyase
DE4332284C2 (de) 11-Benzaldoxim-17beta-methoxy-17alpha-methoxymethyl-estradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP2170925B1 (de) 17ß-CYANO-19-NOR-ANDROST-4-EN-DERIVAT, DESSEN VERWENDUNG UND DAS DERIVAT ENTHALTENDE ARZNEIMITTEL
DE69910068T2 (de) 17beta-acyl-17alpha-propynyl-11beta-arylsteroide und ihre derivate mit agonistischen oder antagonistischen hormonalen aktivitäten
EP1599493B1 (de) Antitumor wirksame 2-substituierte estra-1,3,5(10)-trien-3-yl sulfamate
DE1593616A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen
DD266801A5 (de) Verfahren zur herstellung einer oestrogen wirksamen verbindung
DE1593621A1 (de) 7alpha-Methyl-4-androstene und 7alpha-Methyl-19-nor-4-androstene und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0780397B1 (de) Neue 17alpha-Cyanomethylestra-4,9-dien-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE2309328A1 (de) 3-keto-7(alpha,beta)-nied.-alkyldelta hoch 5-steroide und verfahren zu ihrer herstellung
DE2413559A1 (de) Neue steroide, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
EP1737880B1 (de) 17 alpha-fluor 17 beta-hydroximinomethyl-steroide, ein verfahren zu deren herstellung und diese verbindung enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DE19548450A1 (de) 17alpha-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17beta-yl- derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
EP0005758B1 (de) Verfahren zum Aufbau der Hydroxyacetyl-Seitenkette von Steroiden des Pregnan-Typs, neue 21-Hydroxy-20-oxo-17alpha-pregnan-Verbindungen und pharmazeutische Präparate enthaltend dieselben
WO1996008505A1 (de) Steroidester und -amide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
DE19548449A1 (de) 17alpha-Cyanomethyl-3-oxyiminoestra-4,9-dien-3-on-17beta-yl-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE2100319C3 (de) Neue Östranverbindungen, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DE19961219A1 (de) 11beta-Phenylestratrien-Derivate mit Fluoralkylgruppen in der aromatischen Seitenkette, deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE3706647A1 (de) 3-desoxo-10ss-alkynylsteroide, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten
DE3644358A1 (de) 10(beta)-alkynyl-4,9(11)-oestradien-derivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten
DE1926043C3 (de) Neue Östrogenäther und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1493114C3 (de)

Legal Events

Date Code Title Description
OP8 Request for examination as to paragraph 44 patent law
8127 New person/name/address of the applicant

Owner name: JENAPHARM GMBH & CO. KG, 07745 JENA, DE

8181 Inventor (new situation)

Free format text: KAUFMANN, GUENTER, DR., 07743 JENA, DE TEICHMUELLER, GERHARD, 07743 JENA, DE SCHWARZ, SIGFRID, PROF. DR., 07743 JENA, DE MUELLER, GERD, 07745 JENA, DE HUEBLER, DORIS, DR., 07407 SCHMIECHEN, DE OETTEL, MICHAEL, PROF. DR., 07743 JENA, DE UNDEUTSCH, BERND, DR., 07745 JENA, DE GEBUEHR, ROLAND, 07743 JENA, DE HENKEL, HARRY, 99510 APOLDA, DE

8130 Withdrawal