WO1996008505A1 - Steroidester und -amide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung - Google Patents
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- the invention relates to steroid esters and amides of the formula I.
- R 1 is an ⁇ - or ⁇ -position C 1 -C 3 -alkyl radical
- L is an n-membered, straight-chain or branched-chain alkylene group
- R 3 and R 4 is a hydrogen atom is an integer from 5 to 20, or
- R 4 hydrogen, -O- (X i 1 -X i 2 -X i 3 -...- X i p ) -R 5 ,
- R 5 is hydrogen, a C 1 -C 10 alkyl radical
- R 5a is hydrogen, a C 1 -C 10 -alkyl radical, a C 1 -C 10 -alkoxy radical,
- HO-X-H is an ⁇ -, ⁇ - or ⁇ -amino acid linked to its C-terminal end
- H-Y-OH is an ⁇ -, ⁇ - or ⁇ -amino acid linked to its N-terminal end
- St represents one of the steroidal ABC ring systems of the partial formula A, B, or C,
- R 6 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, halogen,
- R 7 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, halogen, and also between the
- R 8 is a group Z or a group which is optionally substituted several times by a group Z.
- Z is hydrogen, halogen, -OH, -NO 2 , -N 3 , -CN, -NR 9a R 9b , -NHSO 2 R 9 , -CO 2 R 9 , C 1 -C 10 alkyl, C 1 -C 10 Alkoxy, C 1 -C 10 -acyloxy, C 1 -C 10 -acyl,
- R 9a, b are the same or different and have one of the meanings mentioned under R 9 , R 9 is hydrogen or C 1 -C 10 alkyl, and, if R 9 is hydrogen, also their
- serpentine lines from the carbon atom 17 to the two substituents OH and Sk mean that the respective substituent OH or Sk can be both in the ⁇ - and in the ⁇ -position.
- alkyl groups R 5 , R 5a , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 straight or branched chain alkyl groups with 1-10 carbon atoms are to be considered, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.- Butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, heptyl, hexyl, Decyl and the corresponding unsaturated radicals (up to 3 double bonds), such as vinyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, butadienyl, hexenyl, etc.
- the alkyl group R 1 is a straight or branched chain alkyl group with 1-3 carbon atoms, namely a methyl, ethyl, propyl or isopropyl group.
- the alkyl groups R 5 , R 5a , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 can be substituted by 1-3 halogen atoms, hydroxyl groups, C 1 -C 10 alkoxy groups, C 6 -C 12 aryl groups by 1-3 Halogen atoms can be substituted, heteroaryl radicals such as furyl, benzofuryl, thienyl, pyridyl, pyrazolyl, pyrimidinyl, oxazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, and also di- (C 1 -C 4 ) alkylamines and tri- (C 1 -C 4 ) alkylammonium.
- Possible alkyl groups are those mentioned above; those alkyl groups which are unsubstituted or simply substituted are preferred.
- substituents are halogens such as fluorine, chlorine or bromine atoms, phenyl, dialkylamines such as dimethylamino, diethylamino, C 1 -C 4 alkoxy such as methoxy, ethoxy.
- the C 6 -C 12 aryl groups can also be substituted by the halogen atoms fluorine, chlorine or bromine.
- R 1 is a methyl group and as preferred alkyl groups R 5 , R 5a , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are those with 1-5 carbon atoms, such as. As methyl, ethyl, propyl, isobutyl, butyl, tert-butyl.
- the cycloalkyl groups R 4 can contain 3-10, preferably 3-6 carbon atoms in the ring.
- the ring R 4a can be substituted by straight-chain or branched alkyl groups with 1-4 carbon atoms. Examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, methylcyclopentyl and methylcyclohexyl.
- p is preferably 1, i.e. the side chain Sk is then preferably esterified at the end with an amino acid or represents the carboxamide of an amino acid.
- the alkoxy groups contained in R 5a , R 8 and Z in general formula I should each contain 1 to 10 carbon atoms, methoxy, ethoxy-propoxy-isopropoxy and t-butyloxy groups being preferred.
- the C 1 -C 10 acyl or C 1 -C 10 acyloxy radical under the definition Z is a C 1 -C 10 alkanoyl (oxy) or benzoyl (oxy) radical, preferably a formyl radical. , Acetyl, propionyl or isopropionyl group.
- one of the 17 substituents is preferably a free hydroxyl group, as is evident from the general formula I. But it is also possible in the present invention that this free hydroxy group with a r the definition of the alkyl groups R 5 , R 5a , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 etherifies or is esterified with a C 1 -C 10 -acyl radical as mentioned under Z.
- Halogen in the definitions for R 6 , R 7 and Z means fluorine, chlorine, bromine or iodine.
- R 8 is a group Z, this is preferably a dialkylamino group -NR 9a R 9b , in particular the dimethylamino group, a C 1 -C 10 -alkoxy-, in particular the methoxy group or a C 1 -C 10 -acyl-, primarily the formyl - or acetyl radical.
- An aryl radical R 8 which is optionally substituted by a group Z is carbocyclic or heterocyclic aryl radicals, such as, for example, phenyl, naphthyl, furyl, benzofuryl, thienyl, pyridyl, pyrazolyl, pyrimidinyl, oxazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, quinolyl.
- Preferred aryl radicals are phenyl, naphthyl, furyl, benzofuryl, thienyl, pyridyl;
- the substituted aryl radical R 8 is primarily the 4-cyanophenyl and a 4-halophenyl, in particular the 4-fluorophenyl radical.
- substituents R 6 and R 7 each represent a hydrogen atom.
- amino acids HO-X-H or H-Y-OH can be natural or unnatural, i.e. represent modified ⁇ -, ⁇ - or ⁇ -amino acid with regard to their configuration or substitution.
- Natural amino acids such as glycine, alanine, valine, leucine,
- a free amino group in HO-X-H or H-Y-OH can be used with those familiar to the person skilled in the art
- Protecting groups such as, for example, tert-butyloxycarbonyl (t-BOC), benzyloxycarbonyl,
- the invention further relates to processes for the preparation of steroid esters and amides of the general formula I, in which a compound of the general formula II,
- p in the desired compound of general formula I is to have a value> 1, instead of as described above, the peptide or amide can also be built up successively by successive reaction steps on the side chain, for example
- R 5 ' , R 5 " , . are the same or different and R 5 or H or one
- solubility of such compounds can surprisingly be improved considerably if a free hydroxyl group is esterified or converted into an amide at a suitable point in the parent compound.
- some of the new compounds obtained in this way have even an increased biological activity and selectivity compared to the corresponding parent compound.
- the new compounds are effective per se and are therefore not mere prodrugs.
- Steroidal competitive progesterone antagonists in which a free hydroxy group in the
- 17-side chain is esterified, for example, are already from the following European ones
- Patent applications known: a) 0 186 834, b) 0 283 428 and c) 0 404 283.
- esters of onapristone 11 ⁇ - (4-dimethylaminophenyl) -17 ⁇ -hydroxy-17 ⁇ - (3-hydroxypropyl) -13 ⁇ -methyl-4,9-gonadien-3-one
- the chain length of the acyl radical is a maximum of 10
- the new compounds of general formula I are therefore valuable active pharmaceutical ingredients. They have a strong affinity for the gestagen receptor and have a surprisingly large range of antigestagenic, antiglucocorticoids, antimineralcorticoids and antiandrogenic properties. These important biological effects can be used for medical purposes. Active substances of this type with pronounced antigestagenic activity are suitable for triggering abortions because they displace the progesterone required for maintaining pregnancy from the receptor. They are therefore valuable and interesting with regard to their use for postcoital fertility control.
- the compounds of general formula I according to the invention are also suitable for the preparation of contraceptive preparations for women (WO-A 93/23020).
- the compounds of general formula I according to the invention also have an antiglucocorticoid activity and can therefore also be used as medicaments for the therapy of corticoid-induced disorders (glaucoma) and for combating side effects which occur during long-term treatment with glucocorticoids (Cushing syndrome). They therefore also make it possible to combat the disorders attributable to supersecretion of the glucocorticoids, especially obesity, arteriosclerosis, hypertension, osteoporosis, diabetes and insomnia.
- the compounds of general formula I according to the invention with antiandrogenic activity can be used in the treatment of hypertrophy and prostate cancer. They also enable specific therapy of androgenization symptoms in women: the pathological hairiness in hirsutism, androgenetic alopecia and the increased sebum gland function in acne and seborrhea can be influenced favorably.
- the invention thus also relates to pharmaceuticals based on the pharmaceutically acceptable, i.e. in the doses used, non-toxic compounds of the general formula I, together with the customary auxiliaries and carriers.
- the present invention also relates to the use of the compounds of the general formula I for the production of medicaments.
- the compounds according to the invention can be processed into pharmaceutical preparations for enteral, percutaneous, parenteral or local application according to known galenical methods. They can be administered in the form of tablets, dragées, gel capsules, granules, suppositories, implants, injectable sterile aqueous or oily solutions, suspensions or emulsions, ointments, creams and gels.
- the active ingredient (s) can be combined with the auxiliaries commonly used in galenics, e.g. Gum arabic, talc, starch, mannitol, methyl cellulose, lactose, surfactants such as tweens or myrj, magnesium stearate, aqueous or non-aqueous vehicles, paraffin derivatives, wetting, dispersing, emulsifying, preserving agents and flavoring agents for flavor correction (e.g. essential oils).
- auxiliaries commonly used in galenics e.g. Gum arabic, talc, starch, mannitol, methyl cellulose, lactose, surfactants such as tweens or myrj, magnesium stearate, aqueous or non-aqueous vehicles, paraffin derivatives, wetting, dispersing, emulsifying, preserving agents and flavoring agents for flavor correction (e.g. essential oils).
- One dose unit contains about 0.1-100 mg of active ingredient (s).
- the dosage of the compounds according to the invention in humans is about 0.1-1000 mg per day.
- Example 15 760 mg (1.1 mmol) of the compound shown in Example 15 is reacted analogously to Example 12 and, after crystallization, 246 mg (0.42 mmol, 38%) of the title compound is isolated as a crystalline solid.
- Example 17 800 mg (1.16 mmol) of the compound shown in Example 17 is reacted analogously to Example 12 and 521 mg (0.84 mmol, 73%) of the title compound is isolated as a colorless solid.
- Example 24 770 mg (1.15 mmol) of the compound shown in Example 24 is reacted analogously to Example 12 and, after crystallization, 475 mg (0.84 mmol, 73%) of the title compound is isolated as a solid.
- Example 27 275 mg (0.44 mmol) of the compound shown in Example 27 are mixed with 3.5 ml of a 4M solution of hydrogen chloride in dioxane under an atmosphere of dry argon and stirred at 23 ° C. for 1 hour. The mixture is concentrated in vacuo and the residue obtained is purified, if necessary, by chromatography on fine silica gel with a mixture of ethyl acetate, ethanol and triethylamine. 141 mg (0.27 mmol, 62%) of the title compound are isolated as a yellow foam.
- Example 29 418 mg (064 mmol) of the compound shown in Example 29 is reacted analogously to Example 27 and isolated 171 mg (0.31 mmol, 49%) of the title compound as a pale yellow foam.
- Example 13 Analogously to Example 13, 450 mg (1.0 mmol) of 11 ⁇ - [4- (dimethylamino) phenyl] -17 ⁇ -hydroxy-17 ⁇ - (3-hydroxypropyl) -13 ⁇ -estra-4,9-dien-3-one implemented using N- (ter ..-butoxycarbonyl) -valine. After working up and purification, 539 mg (0.83 mmol, 83%) of the title compound are isolated as a crystalline solid.
- Example 41 100 mg (0.15 mmol) of the compound shown in Example 41 are reacted analogously to Example 26 and, after workup and purification, 62 mg (106 ⁇ mol, 71%) of the title compound are isolated as a pale yellow foam.
- Example 41a 737 mg (1.44 mmol) of the compound prepared according to Example 41a is reacted analogously to Example 13 using N- (tert-butoxycarbonyl) alanine and, after workup and purification, 985 mg (1.44 mmol, 100 %) of the title compound as a colorless foam.
- Example 43b 603 mg (858 ⁇ mol) of the compound shown in Example 43b is reacted analogously to Example 41b and, after workup and purification, 278 mg (540 ⁇ mol, 63%) of the title compound is isolated as a colorless foam.
Landscapes
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Abstract
Es werden die neuen Steroidester und -amide der Formel (I) beschrieben, worin R1 einen α- oder β-ständigen C¿1?-C3-Alkylrest, Sk -C C-(CH2)r-R?2¿, (E) oder (Z) -CH=CH-(CH¿2)r-R?2, -(CH¿2?)2-(CH2)r-R?2¿, wobei R2 eine veresterte oder als Amid derivatisierte Hydroxygruppe ist, und St eines der steroidalen ABC-Ringsysteme der Teilformel (A), (B) oder (C) darstellt, und R?6, R7 und R8¿ die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben. Die Derivatisierung erfolgt u.a. mit einer Aminosäure oder einem Peptid. Die neuen Verbindungen zeichnen sich gegenüber den zugrundeliegenden Hydroxyverbindungen ('Stammverbindungen') durch eine erheblich verbesserte Löslichkeit und zum Teil auch durch eine erhöhte biologische Wirkung und Selektivität aus. Die neuen Verbindungen sind zur Herstellung von Arzneimitteln geeignet.
Description
Steroidester und -amide, Verfahren zu ihrer Herstellung
und ihre pharmazeutische Verwendung
Die Erfindung betrifft Steroidester und -amide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Hilfsstoffe für pharmakoiogische Untersuchungen und als Arzneistoffe.
Die Erfindung betrifft Steroidester und -amide der Formel I
worin
R1 einen α- oder β-ständigen C1-C3-Alkylrest,
Sk -C≡C-(CH2)r-R2, (E) oder (Z) -CH=CH-(CH2)r-R2, -(CH2)2-(CH2)r-R2
r 1, 2 oder 3
R2 -O-(Xi 1-Xi 2-Xi 3-...-Xi p)-R5, -C(=O)-(Yi 1-Yi r-Yi 3-...-Yi p)-OR5,
-OC(=O)R3, -NHC(=O)R3,
R3 -L-R4,
L eine n-gliedrige, gerad- oder verzweigtkettige Alkylengruppe,
n falls St für ein ABC-Ringsystem der Teilformel B, R1 für eine α-ständige
Methylgruppe sowie Sk für einen Rest der Formel -(CH2)3-O-C(=O)-L-R4 und R4 für ein Wasserstoffatom steht, eine ganze Zahl von 11 bis 20, falls St für ein ABC- Ringsystem der Teilformel B, R1 für einen β-ständigen C1-C2-Alkylrest sowie Sk für einen Rest der Formel -CH=CH-CH2-O-C(=O)-L-R4 und R4 für ein
Wasserstoffatom steht, eine ganze Zahl von 9 bis 20,sowie in allen anderen Fällen, in denen St für B, R2 für -OC(=O)R3 und R4 für ein Wasserstoffatom steht, eine ganze Zahl von 5 bis 20, oder
falls St für ein ABC-Ringsystem der Teilformel A und Sk für einen Rest der Formel (E) oder (Z) -CH=CH-(CH2)r-O-C(=O)-L-R4 und R4 für ein Wasserstoffatom steht, eine ganze Zahl von 5 bis 20, falls St für ein ABC-Ringsystem der Teilformel A und Sk für einen Rest der Formel -(CH2)2-(CH2)r-O-C(=O)-L-R4 und R4 für ein Wasserstoffatom steht, eine ganze Zahl von 11 bis 20 oder
falls St für ein ABC-Ringsystem der Teilformel C, R2 für -OC(=O)R3 und R4 für ein Wasserstoffatom steht, eine ganze Zahl von 5 bis 20, sowie
in allen anderen Fällen eine ganze Zahl von 2 bis 20,
p eine ganze Zahl von 1 bis 6,
R4 Wasserstoff, -O-(Xi 1-Xi 2-Xi 3-...-Xi p)-R5,
-C(=O)-(Yi 1-Yi 2-Yi3-...-Yi p)-OR5, -OR5, einen C3-C10-Cycloalkylrest,
-C(=O)R5a,
R5 Wasserstoff, einen C1-C10-Alkylrest,
R5a Wasserstoff, einen C1-C10-Alkylrest, einen C1-C10-Alkoxyrest bedeutet,
Xi 1... p gleich oder verschieden sind und—[-C(O)-W-NH-]— = X bedeuten, wobei X als
HO-X-H eine an ihrem C-terminalen Ende angeknüpfte α-, β- oder γ- Aminosäure ist,
Yi 1...p gleich oder verschieden sind und—[-NΗ-W-C(O)--}— = Y bedeuten, wobei Y als
H-Y-OH eine an ihrem N-terminalen Ende angeknüpfte α-, β- oder γ- Aminosäure ist,
St eines der steroidalen ABC-Ringsysteme der Teilformel A, B, oder C darstellt,
R6 Wasserstoff, C1-C4 -Alkyl, Halogen,
R7 Wasserstoff, C1-C4 -Alkyl, Halogen, wobei außerdem zwischen den
Kohlenstoffatomen 6 und 7 der Ringsysteme A, B und C eine zusätzliche
Bindung enthalten sein kann,
R8 eine Gruppe Z oder ein gegebenenfalls mehrfach durch eine Gruppe Z substituierter
Arylrest,
Z Wasserstoff, Halogen, -OH, -NO2, -N3, -CN, -NR9aR9b, -NHSO2R9, -CO2R9, C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxy, C1-C10-Acyloxy, C1-C10-Acyl bedeutet,
R9a,b gleich oder verschieden sind und eine der unter R9 genannten Bedeutungen haben, R9 Wasserstoff oder C1-C10-Alkyl, und, falls R9 Wasserstoff ist, außerdem deren
physiologisch verträgliche Salze mit Basen (Z = -CO2H) bzw. Säuren
(Z = -NR9aR9b) bedeutet.
Die vom Kohlenstoffatom 17 ausgehenden Schlangenlinien zu den beiden Substituenten OH und Sk (Seitenkette) bedeuten, daß sich der jeweilige Substituent OH bzw. Sk sowohl in der α- als auch in der β-Position befinden kann.
Als Alkylgruppen R5, R5a, R6, R7, R8 und R9 sind gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1-10 Kohlenstoffatomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Heptyl, Hexyl,
Decyl sowie die entsprechenden ungesättigten Reste (bis zu 3 Doppelbindungen), wie beispielsweise Vinyl, Propenyl, Isopropenyl, Butenyl, Isobutenyl, Butadienyl, Hexenyl usw..
Die Alkylgruppe R1 ist eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen, nämlich eine Methyl-, Ethyl-, Propyl oder Isopropylgruppe.
Die Alkylgruppen R5, R5a, R6, R7, R8 und R9 können substituiert sein durch 1-3 Halogenatome, Hydroxygruppen, C1-C10Alkoxygruppen, C6-C12-Arylgruppen, die durch 1-3 Halogenatome substituiert sein können, Heteroarylreste wie Furyl, Benzofuryl, Thienyl, Pyridyl, Pyrazolyl, Pyrimidinyl, Oxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, außerdem Di-(C1-C4)- Alkylamine und Tri-(C1-C4)-Alkylammonium. Mögliche Alkylgruppen sind die oben genannten; bevorzugt sind solche Alkylgruppen, die nicht oder einfach substituiert sind.
Als Substituenten seien beispielsweise genannt Halogene wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Phenyl, Dialkylamine wie Dimethylamino, Diethylamino, C1-C4-Alkoxy wie Methoxy, Ethoxy. Die C6-C12-Arylgruppen können ebenfalls durch die Halogenatome Fluor, Chlor oder Brom substituiert sein.
Als bevorzugte Alkylgruppe R1 ist eine Methylgruppe und als bevorzugte Alkylgruppen R5, R5a, R6, R7, R8 und R9 sind solche mit 1-5 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isobutyl, Butyl, tert.-Butyl zu nennen.
Die Cycloalkylgruppen R4 können im Ring 3-10, vorzugsweise 3-6 Kohlenstoffatome enthalten. Der Ring R4a kann durch geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sein. Beispielsweise seien Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclopentyl, Methylcyclohexyl genannt.
Von den die charakteristische funktioneile Gruppe R2 tragenden Seitenketten Sk führen alle zu guten Ergebnissen, insbesondere ist jedoch eine veresterte ω-Hydroxyprop-1-enyl- und - but-1-enylkette sowie eine veresterte 3-Hydroxypropylkette hervorzuheben.
Für den Rest R2 ist eine der Gruppen -O-(Xi 1-Xi 2-Xi 3-..-Xi p), -C(=O)-(Yi 1-Yi 2-Yi 3-...-Yi p) oder -OC(=O)R3 bevorzugt.
p besitzt vorzugsweise den Wert 1, d.h. die Seitenkette Sk ist dann endständig vorzugsweise mit einer Aminosäure verestert oder stellt das Carbonsäureamid einer Aminosäure dar.
Die in R5a, R8 bzw. Z in der allgemeinen Formel I enthaltenen Alkoxygruppen sollen jeweils 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten, wobei Methoxy-, Ethoxy- Propoxy- Isopropoxy- und t- Butyloxygruppen bevorzugt sind.
Bei dem C1-C10-Acyl- oder C1-C10-Acyloxyrest unter der Definition Z handelt es sich um einen C1-C10 -Alkanoyl(oxy)- oder Benzoyl(oxy)rest, vorzugsweise um eine Formyl-, Acetyl-, Propionyl- oder Isopropionylgruppe.
Vorzugsweise steht in den Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung einer der 17- Substituenten für eine freie Hydroxygruppe, wie dies aus der allgemeinen Formel I hervorgeht. Es ist aber im der vorliegenden Erfindung auch möglich, daß diese freie Hydroxygruppe mit einem
r der Definition der Alkylgruppen R5, R5a, R6, R7, R8 und R9 genannten Reste verethert oder mit einem wie unter Z genannten C1-C10-Acylrest verestert ist.
Halogen in den Definitionen für R6, R7 und Z bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
Ist R8 eine Gruppe Z, so ist dies vorzugsweise eine Dialkylaminogruppe -NR9aR9b, insbesondere die Dimethylaminogruppe, eine C1-C10-Alkoxy-, insbesondere die Methoxygruppe oder ein C1-C10-Acyl-, vornehmlich der Formyl- oder Acetylrest.
Als ein gegebenenfalls mit einer Gruppe Z substituierter Arylrest R8 kommen carbocyclische oder heterocyclische Arylreste wie z.B. Phenyl, Naphtyl, Furyl, Benzofuryl, Thienyl, Pyridyl, Pyrazolyl, Pyrimidinyl, Oxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Chinolyl infrage.
Bevorzugte Arylreste sind Phenyl, Naphtyl, Furyl, Benzofuryl, Thienyl, Pyridyl; als substituierter Arylrest R8 sind in erster Linie der 4-Cyanophenyl- und ein 4-Halogenphenyl-, insbesondere der 4-Fluorphenylrest, zu nennen.
In erfindungsgemäß bevorzugten Verbindungen stehen die Substituenten R6 sowie R7 jeweils für ein Wasserstoffatom.
Zwischen den Kohlenstoffatomen 6 und 7 befindet sich vorzugsweise eine C-C-
Einfachbindung.
Die Aminosäuren HO-X-H bzw. H-Y-OH können eine natürliche oder unnatürliche, d.h. bezüglich ihrer Konfiguration oder Substitution modifizierte α-, β- oder γ- Aminosäure darstellen.
Bevorzugt werden natürliche Aminosäuren wie zum Beispiel Glycin, Alanin, Valin, Leucin,
Isoleucin, Prolin.
Eine freie Aminogruppe in HO-X-H bzw. H-Y-OH kann mit den, dem Fachmann geläufigen
Schutzgruppen, wie zum Beispiel tert.-Butyloxycarbonyl- (t-BOC), Benzyloxycarbonyl-,
Biphenylisopropyloxycarbonyl- oder 9-Fluorenylmethoxycarbonyl- versehen sein.
Die nachstehenden Verbindungen sind erfindungsgemäß besonders bevorzugt:
(Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-9,11α-dihydro-17β-hydroxy-17α-[3-(1-oxopropoxy)-1-propenyl]-4'H- naphtho[3,,2',1,:10,9,11]estr-4-en-3-on
(Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-9,11α-dihydro-17β-hydroxy-17α-[3-[(1-oxopentyl)oxy]-1-propenyl]- 4'H-naphtho[3',2',1,:10,9,11]estr-4-en-3-on
(Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-9,11α-dihydro-17β-hydroxy-17α-[3-[(1-oxoheptyl)oxy]-1-propenyl]- 4,H-naphtho[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-on
(Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-9,11α-dihydro-17β-hydroxy-17α-[3-[(1-oxononyl)oxy]-1-propenyl]- 4'H-naphtho[3,,2,,1,:10,9,11]estr-4-en-3-on
(Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-9,11α-dihydro-17β-hydroxy-17α-[3-[(1-oxododecyl)oxy]-1- propenyl]-4'H-naphtho[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-on
(Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-9,11α-dihydro-17β-hydroxy-17α-[3-(1-oxo-2-methylpropoxy)-1- propenyl]-4,H-naphtho[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-on
(Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-9,11α-dihydro-17α-[3-(3,3-dimethyl-1-oxobutoxy)-1-propenyl]-17β- hydroxy-4,H-naphtho[3',2,,1,:10,9,11]estr-4-en-3-on
(Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-17α-[3-(3-cyclopentyl-1-oxopropoxy)-1-propenyI]-9,11α-dihydro- 17β-hydroxy-4,H-naphtho[3,,2,,1':10,9,11]estr-4-en-3-on
(Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-9,11α-dihydro-17α-[3-(1,4-dioxo-4-methoxybutoxy)-1-propenyl]- 17β-hydroxy-4'H-naphtho[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-on
(Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-9,11α-dihydro-17α-[3-(1,4-dioxo-4-ethoxybutoxy)-1-propenyl]-17β- hydroxy-4'H-naphtho[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-on
(Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-9,11α-dihydro-17α-[3-(3-ethoxy-1-oxopropoxy)-1-propenyl]-17β- hydroxy-4'H-naphtho[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-on
(Z)-17α-[3-[(Aminoacetyl)oxy]-1-propenyI]-6'-(4-cyanphenyl)-9,11α-dihydro-17β-hydroxy- 4'H-naphtho[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-on
(Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-9,11α-dihydro-17α-[3-[[[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]- amino]acetyl]oxy]-1-propenyl]-17β-hydroxy-4'H-naphtho[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-on
[S-(Z)]-17α-[3-(2-Amino-1-oxopropoxy)-1-propenyl]-6'-(4-cyanphenyl)-9,11α-dihydro-17β- hydroxy-4'H-naphtho[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-on
[S-(Z)]-6'-(4-Cyanphenyl)-9,11α-dihydro-17α-[3-[2-[[(1,1-dimethylethoxy)
carbonyl]amino]-1-oxopropoxy]-1-propenyl]-17β-hydroxy-4'H-naphtho[3,,2',1': 10,9,11]estr- 4-en-3-on
[S-(Z)]-17α-[3-(2-Amino-3-methyl-1-oxobutoxy)-1-propenyl]-6'-(4-cyanphenyl)-9,11α- dihydro-17β-hydroxy-4'H-naphtho[3,,2',1':10,9,11]estr-4-en-3-on
[S-(Z)]-6'-(4-Cyanphenyl)-9,11α-dihydro-17α-[3-[2-[[(1,1-dimethylethoxy)
carbonyl]amino]-3-methyI-1-oxobutoxy]-17β-hydroxy-4'H-naphtho[3',2',1': 10,9,11]estr-4- en-3-on
(Z)-9,11α-Dihydro-17β-hydroxy-17α-[3-(1-oxopropoxy)-1-propenyl]-6'-(3-pyridinyl)-4'H- naphtho[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-on
(Z)-9,11α-Dihydro-17β-hydroxy-17α-[3-[(1-oxopentyl)oxy]-1-propenyl]-6'-(3-pyridinyl)- 4'H-naphtho[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-on
(Z)-9,11α-Dihydro-17β-hydroxy-17α-[3-[(1-oxoheptyl)oxy]-1-propenyl]-6'-(3-pyridinyl)- 4'H-naphtho[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-on
(Z)-9,11α-Dihydro-17α-[3-(3,3-dimethyl-1-oxobutoxy)-1-propenyl]-6'-(3-pyridinyl)-17β- hydroxy-4'H-naphtho[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-on
(Z)-9,11α-Dihydro-17α-[3-(1,4-dioxo-4-ethoxybutoxy)-1-propenyl]-17β-hydroxy-6'-(3- pyridinyl)-4'Η-naphtho[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-on
[S-(Z)]-17α-[3-(2-Amino-1-oxopropoxy)-1-propenyl]-9,11α-dihydro-17β-hydroxy-6'-(3- pyridinyl)-4'H-naphtho[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-on
[S-(Z)]-9,11α-Dihydro-17α-[3-[2-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl] amino]-1-oxopropoxy]-1- propenyl]-17β-hydroxy-6'-(3-pyridinyl)-4'H-naphtho[3',2',1':10,9,11] estr-4-en-3-on
[S-(Z)]-9,11α-Dihydro-17α-[3-[2-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl] amino]-3-methyl-1- oxobutoxy]-1-propenyl]-17β-hydroxy-6'-(3-pyridinyl)-4'H-naphtho[3',2',1':10,9,11] estr-4- en-3-on
(S)-17β-[3-(2-Amino-1-oxopropoxy)propyl]-11β-[4-(dimethylamino)phenyl]-17α-hydroxy- 13α-estra-4,9-dien-3-on
(S)-11β-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17β-[3-[2-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl] amino]-1- oxopropoxy]propyl]-17α-hydroxy-13α-estra-4,9-dien-3-on
(S)-17β-[3-(2-Amino-3-methyl-1-oxobutoxy)propyl]-11β-[4-(dimethylamino) phenyl]-17α- hydroxy-13α-estra-4,9-dien-3-on
(S)-11β-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17β-[3-[2-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl] amino]-3- methyl-1-oxobutoxy]-1-propyl]-17α-hydroxy-13α-estra-4,9-dien-3-on
[S-(Z)]-17α-[3-(2-Amino-1-oxopropoxy)-1-propenyl]-11β-[4-(dimethylamino) phenyl]-17β- hydroxyestr-4-en-3-on
[S-(Z)]-11β-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17α-[3-[2-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl] amino]- 1-oxopropoxy]-1-propenyl]-17β-hydroxyestr-4-en-3-on
[S-(Z)]-11β-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17α-[3-[2-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl] amino]- 3-methyl-1-oxobutoxy]-1-propenyl]-17β-hydroxyestr-4-en-3-on
[S-(Z)]-4'-[17α-[3-[2-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino]-1-oxopropoxy]-1-propenyl]- 17β-hydroxy-3-oxoestr-4-en-11β-yl][1,1'-biphenyI]-4-carbonitril
[S-(Z)]-4'-[17α-[3-[2-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino]-3-methyl-1-oxobutoxy]-1- propenyl]-17β-hydroxy-3-oxoestr-4-en-11β-yl][1,1'-biphenyl]-4-carbonitril
[S-(Z)]-9,11α-Dihydro-17α-[3-[[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]acetyloxy]-1- propenylj-17β-hydroxy-6'-(3-pyridinyl)-4'H-naphtho[3',2',1':10,9,11] estr-4-en-3-on
(S)-11β-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17β-[3-[[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]
amino]acetyloxy]propyl]-17α-hydroxy-13α-estra-4,9-dien-3-on
[S-(Z)]-11β-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17α-[3-[[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl] amino]acetyloxy]-1-propenyl]-17β-hydroxyestr-4-en-3-on
[S-(Z)]-4'-[17α-[3-[[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino]acetyloxy]-1-propenyl]-17β- hydroxy-3-oxoestr-4-en-11β-yl][1,1'-biphenyl]-4-carbonitril
[S-(Z)]-4'-[17α-[3-[2-Amino-3-methyl-1-oxobutoxy]-1-propenyl]-17β-hydroxy-3-oxoestr-4- en-11β-yl][1,1'-biphenyl]-4-carbonitril
[S-(Z)]-17α-[3-(2-Amino-1-oxopropoxy)-1-propenyl]-6'-(4-fluorphenyl)-9,11α-dihydro-17β- hydroxy-4'H-naphtho[3',2',1':10,9,11]estrr4-en-3-on
[S-(Z)]-6'-(4-Fluorphenyl)-9,11α-dihydro-17α-[3-[2-[[(1,1-dimethylethoxy)
carbonyl]amino]-1-oxopropoxy]-1-propenyl]-17β-hydroxy-4'H-naphtho[3',2',1': 10,9,11jestr- 4-en-3-on
(S)-6'-(4-Fluorphenyl)-9,11α-dihydro-17α-[3-[2-[[(1,1-dimethylethoxy) carbonyl]amino]-1- oxopropoxy]-1-propinyl]-17β-hydroxy-4'H-naphtho[3',2',1':10,9,11] estr-4-en-3-on
(S)-6'-(4-Fluorphenyl)-9,11α-dihydro-17α-[3-[2-[[(1,1-dimethylethoxy) carbonyl]amino]-1- oxopropoxy]-1-propyl]-17β-hydroxy-4'H-naphtho[3',2',1':10,9,11] estr-4-en-3-on
Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung von Steroidestern und -amiden der allgemeinen Formel I, bei welchem eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
Sämtliche für diesen Syntheseweg erforderlichen Reaktionsschritte (Schutz der funktionellen Gruppen in St, Schutz der Aminogruppe, Veresterungsreaktion, Oxidation der Hydroxylgruppe, Säureaktivierung durch Bildung eines "Reaktivesters", Amidbildung,
Abspaltung der Schutzgruppen) werden nach gängigen und dem Fachmann geläufigen Methoden durchgeführt.
Soll p in der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel I einen Wert >1 besitzen, kann, anstelle wie oben beschrieben, das Peptid oder Amid auch durch aufeinanderfolgende Reaktionsschritte an der Seitenkette sukzessive aufgebaut werden, beispielsweise
Aminoschutzgruppe darstellen sowie X1, X2,..... die vorstehend unter Xi 1...p angegebene
Bedeutung haben.
Die zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I dienenden Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II mit einer freien Hydroxygruppe in der 17- Seitenkette Sk' (R2' = OH) -das sind die an anderer Stelle auch als "Stammverbindungen" bezeichneten Verbindungen- sowie deren Herstellung sind in einer ganzen Reihe von Patenten, Patentanmeldungen und Veröffentlichungen beschrieben:
EP-A 0 129 499, EP-A 0259 248, EP-A 0 186 834, EP-A 0 447 014,
EP-A 0 116 974, EP-A 0 190 759, EP-A 0 147 361, EP-A 192 598, EP-A 0 283 428,
EP-A 0 404 283, WO-A 91/18917, WO-A 91/18918, WO-A 93/23020;
Steroids 44 (1984), 349
sowie weiteren, dem auf diesem Gebiet tätigen Fachmann bekannten,
einschlägigen Literaturstellen.
Viele steroidale Verbindungen, insbesondere solche mit einem 11β-Arylrest, sind aufgrund ihres Substitutionsmusters zum Teil sehr schlecht löslich, sodaß zum Erhalt therapeutisch relevanter Plasmaspiegel oftmals überproportional hohe Einzel- oder Mehrfachdosierungen oder aufwendige Formulierungstechniken angewendet werden müssen.
Es wurde nun gefunden, daß die Löslichkeit derartiger Verbindungen überraschenderweise ganz erheblich verbessert werden kann, wenn an geeigneter Stelle in der Stammverbindung eine freie Hydroxylgruppe verestert oder in ein Amid überführt wird. Die hierdurch erhaltenen neuen Verbindungen besitzen über die verbesserte Löslichkeit hinaus zum Teil
selbst eine erhöhte biologische Wirkung und Selektivität verglichen mit der entsprechenden Stammverbindung. Die neuen Verbindungen sind wohl per se wirksam und stellen somit nicht bloße Prodrugs dar.
Steroidale kompetitive Progesteronantagonisten, in denen eine freie Hydroxygruppe in der
17-Seitenkette verestert ist, sind beispielsweise bereits aus den folgenden europäischen
Patentanmeldungen bekannt: a) 0 186 834, b) 0 283 428 und c) 0 404 283.
Im Fall a) handelt es sich um Ester des Onapristons [11β-(4-Dimethylaminophenyl)-17α- hydroxy-17β-(3-hydroxypropyl)-13α-methyl-4,9-gonadien-3-on], d.h. um Verbindungen mit einem ABC-Ringsystem der Teilformel B mit α-ständigem Alkylrest R1 und einer veresterten
17α-(3-Hydroxypropyl)-Seitenkette. Die Kettenlänge des Acylrestes ist auf maximal 10
Kohlenstoffatome beschränkt.
Im Fall b) tragen die Verbindungen mit einem ABC-Ringsystem der Teilformel C und im
Fall c) die Verbindungen mit einem ABC-Ringsystem der Teilformel A u. a. eine 17-AlkyI-,
17-Alkenyl- oder 17-Alkinylseitenkette, die endständig eine gegebenenfalls veresterte
Hydroxyfunktion aufweisen kann.
Über eine Verbesserung der Löslichkeit der Stammverbindungen mit einer endständigen, freien Hydroxygruppe in der 17-Seitenkette durch Veresterung ebendieser Hydroxygruppe ist in diesen Druckschriften nichts ausgesagt.
Auf Grund der verbesserten Löslichkeit (Tab. 1) der erfindungsgemäßen Verbindungen ist es prinzipiell möglich, die für eine pharmakologisch gewünschte Wirkung benötigte Dosis zu reduzieren, was in der Regel zu einer Reduktion unerwünschter Nebenwirkungen und somit zu einer Vergrößerung der therapeutischen Breite führt.
Sie sind daher zur Herstellung von solchen Arzneimitteln geeignet, die bei gleicher molarer Dosierung einer Verbindung der allgemeinen Formel I wie der entsprechenden Stammverbindung in einer entsprechenden Formulierung zu einer höheren Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs führen bzw. in denen zur Erzielung einer vergleichbaren biologischen Wirkung die Dosis einer Verbindung der allgemeinen Formel I relativ zur Stammverbindung reduziert werden kann.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind also wertvolle pharmazeutische Wirkstoffe. So verfügen sie über eine starke Affinität zum Gestagenrezeptor und besitzen einen überraschend großen Bereich an antigestagenen, antiglucocorticoiden, antimineralcorticoiden und antiandrogenen Eigenschaften. Diese wichtigen biologischen Wirksamkeiten können für medizinische Zwecke genutzt werden.
Wirkstoffe dieser Art mit ausgeprägter antigestagener Aktivität sind zur Auslösung von Aborten geeignet, da sie das zur Aufrechterhaltung der Schwangerschaft erforderliche Progesteron vom Rezeptor verdrängen. Sie sind deshalb wertvoll und interessant im Hinblick auf ihre Verwendung zur postcoitalen Fertilitätskontrolle. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind auch zur Herstellung von Präparaten für die Empfängnisverhütung für die Frau geeignet (WO-A 93/23020).
Sie können außerdem gegen hormonelle Unregelmäßigkeiten, zur Menstruationsauslösung und zur Geburtseinleitung eingesetzt werden. Weitere Indikationsgebiete im Bereich der Gynäkologie sind die Behandlung von den mit einer Dysmenorrhoe einhergehenden Beschwerden sowie der Endometriose.
Schließlich können sie für die Behandlung von hormonabhängigen Carcinomen verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit antiandrogener Aktiviät können bei der Behandlung der Hypertrophie und des Prostatakarzinoms verwendet werden. Sie ermöglichen weiterhin eine spezifische Therapie von Androgenisierungserscheinungen bei Frauen: die pathologische Behaarung bei Hirsutismus, die androgenetische Alopezie sowie die gesteigerte Talgdrüsenfunktion bei Akne und Seborrhoe sind günstig beeinflußbar.
Die Erfindung betrifft somit auch Arzneimittel auf Basis der pharmazeutisch verträglichen, d.h. in den verwendeten Dosen nicht toxischen Verbindungen der allgemeinen Formel I, zusammen mit den üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
Schließlich betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach an sich bekannten Methoden der Galenik zu pharmazeutischen Präparaten für die enterale, percutane, parenterale oder lokale Applikation verarbeitet werden. Sie können in Form von Tabletten, Dragees, Gelkapseln, Granulaten, Suppositorien, Implantaten, injizierbaren sterilen wäßrigen oder öligen Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, Salben, Cremes und Gelen verabreicht werden.
Der oder die Wirkstoffe können dabei mit den in der Galenik üblichen Hilfsstoffen wie z.B. Gummiarabikum, Talk, Stärke, Mannit, Methylcellulose, Laktose, Tensiden wie Tweens oder Myrj, Magnesiumstearat, wäßrigen oder nicht wäßrigen Trägern, Paraffinderivaten, Netz-, Dispergier-, Emulgier-, Konservierungsmitteln und Aromastoffen zur Geschmackskorrektur (z.B. etherischen Ölen) gemischt werden.
Eine Dosiseinheit enthält etwa 0,1-100 mg Wirkstoff(e). Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt beim Menschen bei etwa 0,1-1000 mg pro Tag.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der vorliegenden Erfindung:
BEISPIEL 1
(Z)-6'-(4-CyanphenyI)-9,11α-dihydro-17β-hydroxy-17α-[3-(1-oxopropoxy)-1-propenyl]- 4,H-naphtho[3',2',1':10,9,11] estr-4-en-3-on
Die Lösung von 400 mg (0,77 mmol) (Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-9,11α-dihydro-17β-hydroxy- 17α-(3-hydroxy-1-propenyl)-4'H-naphtho[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-on in einem Gemisch aus 4 ml wasserfreiem Dichlormethan und 4 ml wasserfreiem Pyridin versetzt man unter einer Atmosphäre von trockenem Argon mit 0,2 ml Propionsäurechlorid und läßt 1 Stunde bei 23°C rühren. Man gießt in eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mehrfach mit Dichlormethan und trocknet die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat. Nach Filtration und Lösungsmittelabzug reinigt man den erhaltenen Rückstand durch Chromatographie an 200 ml neutralem Aluminiumoxid der Aktivitätsstufe III mit einem Laufmittelgemisch aus n-Ηexan und Ethylacetat. Isoliert werden 346 mg (0,60 mmol, 78%) der Titelverbindung als kristalliner Feststoff.
BEISPIEL 2
(Z)-6 -(4-Cyanphenyl)-9,11α-dihydro-17β-hydroxy-17α-[3-[(1-oxopentyl)oxy]-1- propenyl]-4'H-naphtho[3',2',1':10,9,11]estr-4-en.3.on
In Analogie zu Beispiel 1 werden 400 mg (0,77 mmol) (Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-9,11α-dihydro- 17β-hydroxy-17α-(3-hydroxy-1-propenyl)-4'H-naphtho[3,,2',1':10,9,11]estr-4-en-3-on unter Verwendung von Pentansäureanhydrid umgesetzt. Man isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 392 mg (0,65 mmol, 84%) der Titelverbindung als kristallinen Feststoff.
BEISPIEL 3
(Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-9,11α-dihydro-17β-hydroxy-17α-[3-[(1-oxoheptyl)oxy]-1- propenyl]-4'H-naphtho[3',2',1':10,9,11] estr-4-en-3-on
In Analogie zu Beispiel 1 werden 400 mg (0,77 mmol) (Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-9,11α-dihydro- 17β-hydroxy-17α-(3-hydroxy-1-propenyl)-4'H-naphtho[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-on unter Verwendung von Ηeptansäurechlorid umgesetzt. Man isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 345 mg (0,55 mmol, 71%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.
BEISPIEL 4
(Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-9,11α-dihydro-17β-hydroxy-17α-[3-[(1-oxononyl)oxy]-1- propenyl]-4'H-naphtho[3',2',1':10,9,11] estr-4-en-3-on
In Analogie zu Beispiel 1 werden 400 mg (0,77 mmol) (Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-9,11α-dihydro- 17β-hydroxy-17α-(3-hydroxy-1-propenyl)-4'H-naphtho[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-on unter Verwendung von Nonansäurechlorid umgesetzt. Man isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 373 mg (0,57 mmol, 73%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.
BEISPIEL 5
(Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-9,11α-dihydro-17β-hydroxy-17α-[3-[(1-oxododecyI)oxy]-1- propenyl]-4'H-naphtho[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-on
In Analogie zu Beispiel 1 werden 400 mg (0,77 mmol) (Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-9,11α-dihydro- 17β-hydroxy-17α-(3-hydroxy-1-propenyl)-4'H-naphtho[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-on unter Verwendung von Dodecansäurechlorid umgesetzt. Man isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 411 mg (0,59 mmol, 76%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.
BEISPIEL 6
(Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-9,11α-dihydro-17β-hydroxy-17α-[3-(1-oxo-2-methylpropoxy)-1- propenyl]-4'H-naphtho[3',2',1':10,9,11] estr-4-en-3-on
In Analogie zu Beispiel 1 werden 1 g (1,92 mmol) (Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-9,11α-dihydro- 17β-hydroxy-17α-(3-hydroxy-1-propenyl)-4'H-naphtho[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-on unter Verwendung von 2-Methylpropansäureanhydrid umgesetzt. Man isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 654 mg (1,11 mmol, 58%) der Titelverbindung als kristallinen Feststoff.
BEISPIEL 7
(Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-9,11α-dihydro-17α-[3-(3,3-dimethyl-1-oxobutoxy)-1-propenyl]- 17β-hydroxy-4'H-naphtho[3',2',1':10,9,11] estr-4-en-3-on
In Analogie zu Beispiel 1 werden 400 mg (0,77 mmol) (Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-9,11α-dihydro- 17β-hydroxy-17α-(3-hydroxy-1-propenyl)-4'H-naphtho[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-on unter Verwendung von 3,3-Dimethylbutansäurechlorid umgesetzt. Man isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 340 mg (0,55 mmol, 71%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.
BEISPIEL 8
(Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-17α-[3-(3-cyclopentyI-1-oxopropoxy)-1-propenyI]-9,11α-dihydro- 17β-hydroxy-4'H.naphtho[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-on
In Analogie zu Beispiel 1 werden 400 mg (0,77 mmol) (Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-9,11α-dihydro- 17β-hydroxy-17α-(3-hydroxy-1-propenyl)-4'H-naphtho[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-on unter Verwendung von 3-Cyclopentylpropionsäurechlorid umgesetzt. Man isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 384 mg (0,60 mmol, 77%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.
BEISPIEL 9
(Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-9,11α-dihydro-17α-[3-(1,4-dioxo-4-methoxybutoxy)-1-propenyl]- 17β-hydroxy-4'H-naphtho[3',2',1':10,9,11] estr-4-en-3-on
In Analogie zu Beispiel 1 werden 800 mg (1,54 mmol) (Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-9,11α-dihydro- 17β-hydroxy-17α-(3-hydroxy-1-propenyl)-4,H-naphtho[3',2',1,:10,9,11]estr-4-en-3-on unter Verwendung von 4-Methoxy-4-oxobutansäurechlorid umgesetzt. Man isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 911 mg (1,44 mmol, 93%) der Titelverbindung als kristallinen Feststoff.
BEISPIEL 10
(Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-9,11α-dihydro-17α-[3-(1,4-dioxo-4-ethoxybutoxy)-1-propenyI]- 17β-hydroxy-4'H-naphtho[3',2',1':10,9,11] estr-4-en-3-on
In Analogie zu Beispiel 1 werden 400 mg (0,77 mmol) (Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-9,11α-dihydro- 17β-hydroxy-17α-(3-hydroxy-1-propenyl)-4'H-naphtho[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-on unter Verwendung von 4-Ethoxy-4-oxobutansäurechlorid umgesetzt. Man isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 439 mg (0,68 mmol, 88%) der Titelverbindung als kristallinen Feststoff.
BEISPIEL 11
(Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-9,11α-dihydro-17α-[3-(3-ethoxy-1-oxopropoxy)-1-propenyI]-17β- hydroxy-4'H-naphtho[3',2',1':10,9,11] estr-4-en-3-on
In Analogie zu Beispiel 1 werden 500 mg (0,96 mmol) (Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-9,11α-dihydro- 17β-hydroxy-17α-(3-hydroxy-1-propenyl)-4'H-naphtho[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-on unter Verwendung von 3-Ethoxypropionsäurechlorid umgesetzt. Man isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 387 mg (0,62 mmol, 65%) der Titelverbindung als kristallinen Feststoff.
BEISPIEL 12
(Z)-17α-[3-[(Aminoacetyl)oxy]-1-propenyl]-6'-(4-cyanphenyl)-9,11α-dihydro-17β- hydroxy-4'H-naphtho[3',2',1':10,9,11] estr-4-en-3-on
780 mg (1,13 mmol) der nach Beispiel 13 dargestellten Verbindung versetzt man bei 0°C unter einer trockenen Atmosphäre aus Argon mit 5 ml Trifluoressigsäure und läßt 20 Minuten rühren. Man gießt in eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mehrfach mit Dichlormethan und trocknet die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat. Nach Filtration und Lösungsmittelabzug reinigt man den erhaltenen Rückstand durch Kristallisation aus Ethylacetat und isoliert 287 mg (0,49 mmol, 43%) der Titelverbindung als kristallinen Feststoff.
BEISPIEL 13
(Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-9,11α-dihydro-17α-[3-[[[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyI]- amino]acetyI]oxy]-1-propenyl]-17β-hydroxy-4'H-naphtho[3',2',1':10,9,11] estr-4-en-3-on
Die Lösung von 400 mg (0,77 mmol) (Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-9,11α-dihydro-17β-hydroxy- 17α-(3-hydroxy-1-propenyl)-4'H-naphtho[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-on in einem Gemisch aus 4 ml wasserfreiem Dichlormethan und 4 ml wasserfreiem Pyridin versetzt man unter einer Atmosphäre von trockenem Argon mit 200 mg N-(tert.-butoxycarbonyI)-glycin, 20 mg 4- Dimethylaminopyridin, 184 mg Dicyclohexylcarbodiimid und läßt 16 Stunden bei 23°C rühren. Man filtriert von ausgefallenem Harnstoff ab, wäscht mit wenig Dichlormethan nach und reinigt den nach Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand durch Chromatographie an 200 ml feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 373 mg (0,55 mmol, 72%) der Titelverbindung als farbloser Schaum.
BEISPIEL 14
[S-(Z)]-17α-[3-(2-Amino-1-oxopropoxy)-1-propenyl]-6'-(4-cyanphenyl)-9,11α-dihydro- 17β-hydroxy-4'H-naphtho[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-on
760 mg (1,1 mmol) der nach Beispiel 15 dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 12 um und isoliert nach Kristallisation 246 mg (0,42 mmol, 38%) der Titelverbindung als kristallinen Feststoff.
BEISPIEL 15
[S-(Z)]-6,-(4-Cyanphenyl)-9,11α-dihydro-17α-[3-[2-[[(1,1-dimethylethoxy)
carbonyl]amino]-1-oxopropoxy]-1-propenyl]-17β-hydroxy-4'H-naphtho[3',2',1':
10,9,11]estr-4-en-3-on
In Analogie zu Beispiel 13 werden 1 g (1,91 mmol) (Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-9,11α-dihydro- 17β-hydroxy-17α-(3-hydroxy-1-propenyl)-4'H-naphtho[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-on unter Verwendung von N-(tert.-butoxycarbonyl)-alanin umgesetzt. Man isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 1,27 g (1,84 mmol, 94%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.
BEISPIEL 16
[S-(Z)]-17α-[3-(2-Amino-3-methyl-1-oxobutoxy)-1-propenyl]-6'-(4-cyanphenyl)-9,11α- dihydro-17β-hydroxy-4'H-naphtho[3 ,2',1':10,9,11]estr-4-en-3-on
800 mg (1,16 mmol) der nach Beispiel 17 dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 12 um und isoliert 521 mg (0,84 mmol, 73%) der Titelverbindung als farblosen Feststoff.
BEISPIEL 17
[S-(Z)]-6'-(4-Cyanphenyl)-9,11α-dihydro-17α-[3-[2-[[(1,1-dimethylethoxy)
carbonyl]amino]-3-methyl-1-oxobutoxy]-17β-hydroxy-4'H-naphtho[3',2',1':
10,9,11]estr-4-en-3-on
In Analogie zu Beispiel 13 werden 700 mg (1,35 mmol) (Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-9,11α- dihydro-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxy-1-propenyl)-4'H-naphtho[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3- on unter Verwendung von N-(tert.-butoxycarbonyl)-valin umgesetzt. Man isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 810 mg (1,13 mmol, 83%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.
BEISPIEL 18
(Z)-9,11α-Dihydro-17β-hydroxy-17α-[3-(1-oxopropoxy)-1-propenyI]-6'-(3-pyridinyI)- 4'H-naphtho[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-on
In Analogie zu Beispiel 1 werden 500 mg (1,01 mmol) (Z)-9,11α-Dihydro-17β-hydroxy- 17α-(3-hydroxy-1-propenyl)-6'-(3-pyridinyl)-4'H-naphtho[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-on (Herstellung siehe DE 4216003) unter Verwendung von Propionsäurechlorid umgesetzt. Man isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 261 mg (0,47 mmol, 47%) der Titelverbindung als kristallinen Feststoff.
BEISPIEL 19
(Z)-9,11α-Dihydro-17β-hydroxy-17α-[3-[(1-oxopentyl)oxy]-1-propenyl]-6'-(3-pyridinyI)- 4'H-naphtho[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-on
In Analogie zu Beispiel 1 werden 500 mg (1,01 mmol) (Z)-9,11α-Dihydro-17β-hydroxy- 17α-(3-hydroxy-1-propenyl)-6'-(3-pyridinyl)-4'H-naphtho[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-on unter Verwendung von Pentansäureanhydrid umgesetzt. Man isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 325 mg (0,56 mmol, 56%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.
BEISPIEL 20
(Z)-9,11α-Dihydro-17β-hydroxy-17α-[3-[(1-oxoheptyI)oxy]-1-propenyI]-6'-(3-pyridinyl)- 4'H-naphtho[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-on
In Analogie zu Beispiel 1 werden 500 mg (1,01 mmol) (Z)-6'-(3-Pyridinyl)-9,11α-dihydro- 17β-hydroxy-17α-(3-hydroxy-1-propenyl)-4'H-naphtho[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-on unter Verwendung von Ηeptansäurechlorid umgesetzt. Man isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 255 mg (0,42 mmol, 42%) der Titelverbindung als kristallinen Feststoff.
BEISPIEL 21
(Z)-9,11α-Dihydro-17α-[3-(3,3-dimethyl-1-oxobutoxy)-1-propenyI]-6'-(3-pyridinyI)-17β- hydroxy-4'H-naphtho[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-on
In Analogie zu Beispiel 1 werden 1 g (2,02 mmol) (Z)-9,11α-Dihydro-17β-hydroxy-17α-(3- hydroxy-1-propenyl)-6'-(3-pyridinyl)-4'H-naphtho[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-on unter
Verwendung von 3,3-Dimethylbutansäurechlorid umgesetzt. Man isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 697 mg (1,20 mmol, 59%) der Titelverbindung als kristallinen Feststoff.
BEISPIEL 22
(Z)-9,11α-Dihydro-17α-[3-(1,4-dioxo-4-ethoxybutoxy)-1-propenyl]-17β-hydroxy-6'-(3- pyridinyl)-4'H-naphtho[3',2',1':10,9,11] estr-4-en-3-on
In Analogie zu Beispiel 1 werden 500 mg (1,01 mmol) (Z)-9,11α-Dihydro-17β-hydroxy- 17α-(3-hydroxy-1-propenyl)-6'-(3-pyridinyl)-4'H-naphtho[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-on unter Verwendung von 4-Ethoxy-4-oxo-butansäurechlorid umgesetzt. Man isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 265 mg (0,42 mmol, 42%) der Titelverbindung als blass gelben Schaum.
BEISPIEL 23
[S-(Z)]-17α-[3-(2-Amino-1-oxopropoxy)-1-propenyl]-9,11α-dihydro-17β-hydroxy-6'-(3- pyridinyl)-4'H-naphtho[3',2',1':10,9,11] estr-4-en-3-on
770 mg (1,15 mmol) der nach Beispiel 24 dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 12 um und isoliert nach Kristallisation 475 mg (0,84 mmol, 73%) der Titelverbindung als Feststoff.
BEISPIEL 24
[S-(Z)]-9,11α-Dihydro-17α-[3-[2-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl] amino]-1- oxopropoxy]-1-propenyI]-17β-hydroxy-6'-(3-pyridinyI)-4'H-naphtho[3',2',1':
10,9,11]estr-4-en-3-on
In Analogie zu Beispiel 13 werden 1 g (2,0 mmol) (Z)-9,11α-Dihydro-17β-hydroxy-17α-(3- hydroxy-1-propenyl)-6'-(3-pyridinyI)-4'H-naphtho[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-on unter
Verwendung von N-(tert.-butoxycarbonyl)-alanin umgesetzt. Man isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 995 mg (1,49 mmol, 75%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.
BEISPIEL 25
[S-(Z)]-9,11α-Dihydro-17α-[3-[2-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl] amino]-3-methyl-1- oxobutoxy]-1-propenyl]-17β-hydroxy-6'-(3-pyridinyl)-4'H-naphtho[3',2',1':
10,9,11]estr-4-en-3-on
In Analogie zu Beispiel 13 werden 496 mg (1,0 mmol) (Z)-9,11α-Dihydro-17β-hydroxy- 17α-(3-hydroxy-1-propenyl)-6'-(3-pyridinyl)-4'H-naphtho[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-on unter Verwendung von N-(tert.-butoxycarbonyl)-valin umgesetzt. Man isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 582 mg (838 μmol, 84%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.
BEISPIEL 26
(S)-17β-[3-(2-Amino-1-oxopropoxy)propyl]-11β-[4-(dimethylamino)phenyl]-17α- hydroxy-13α-estra-4,9-dien-3-on
275 mg (0,44 mmol) der nach Beispiel 27 dargestellten Verbindung versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 3,5 ml einer 4M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan und rührt 1 Stunde bei 23°C. Man engt im Vakuum ein und reinigt den erhaltenen Rückstand gegebenenfalls durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat, Ethanol und Triethylamin. Isoliert werden 141 mg ( 0,27 mmol, 62%) der Titelverbindung als gelber Schaum.
BEISPIEL 27
(S)-11β-[4-(Dimethylamino)phenyI]-17β-[3-[2-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl] amino]- 1-oxopropoxy]propyl]-17α-hydroxy-13α-estra-4,9-dien-3-on
In Analogie zu Beispiel 13 werden 450 mg (1,0 mmol) 11β-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17α- hydroxy-17β-(3-hydroxypropyl)-13α-estra-4,9-dien-3-on (Herstellung siehe DE 3468030) unter Verwendung von N-(tert.-butoxycarbonyl)-alanin umgesetzt. Man isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 475 mg (0,77 mmol, 77%) der Titelverbindung als gelben Schaum.
BEISPIEL 28
(S)-17β-[3-(2-Amino-3-methyl-1-oxobutoxy)propyl]-11β-[4-(dimethylamino) phenylj- 17α-hydroxy-13α-estra-4,9-dien-3-on
418 mg (064 mmol) der nach Beispiel 29 dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 27 um und isoliert 171 mg (0,31 mmol, 49%) der Titelverbindung als blassgelben Schaum.
BEISPIEL 29
(S)-11β-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17β-[3-[2-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl] amino]- 3-methyl-1-oxobutoxy]-1-propyl]-17α-hydroxy-13α-estra-4,9-dien-3-on
In Analogie zu Beispiel 13 werden 450 mg (1,0 mmol) 11β-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17α- hydroxy-17β-(3-hydroxypropyl)-13α-estra-4,9-dien-3-on unter Verwendung von N-(ter..- butoxycarbonyl)-valin umgesetzt. Man isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 539 mg (0,83 mmol, 83%) der Titelverbindung als kristallinen Feststoff.
BEISPIEL 30
[S-(Z)]-17α-[3-(2-Amino-1-oxopropoxy)-1-propenyl]-11β-[4-(dimethylamino) phenyl]- 17β-hydroxyestr-4-en-3-on
100 mg (0,16 mmol) der nach Beispiel 31 dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 27 um und isoliert nach Kristallisation aus Ethylacetat 71 mg (0,14 mmol, 85%) der Titelverbindung als farblosen Feststoff.
BEISPIEL 31
[S-(Z)]-11β-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17α-[3-[2-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyI] amino]-1-oxopropoxy]-1-propenyl]-17β-hydroxyestr-4-en-3-on
In Analogie zu Beispiel 13 werden 450 mg (1,0 mmol) (Z)-11β-[4-(Dimethylamino)phenyl]- 17β-hydroxy-17α-(3-hydroxypropenyl)estr-4-en-3-on (Herstellung siehe EP-A 0404283) unter Verwendung von N-(tert.-butoxycarbonyl)-alanin umgesetzt. Man isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 428 mg (0,69 mmol, 69%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.
BEISPIEL 32
[S-(Z)]-11β-[4-(Dimethylamino)phenyI]-17α-[3-[2-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl] amino]-3-methyl-1-oxobutoxy]-1-propenyl]-17β-hydroxyestr-4-en-3-on
In Analogie zu Beispiel 13 werden 450 mg (1,0 mmol) (Z)-11β-[4-(Dimethylamino)phenyl]- 17β-hydroxy-17α-(3-hydroxy-1-propenyl)estr-4-en-3-on unter Verwendung von N-(tert.- butoxycarbonyl)-valin umgesetzt. Man isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 411 mg (0,63 mmol, 63%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.
BEISPIEL 33
[S-(Z)]-4'-[17α-[3-[2-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyI]amino]-1-oxopropoxy]-1- propenyl]-17β-hydroxy-3-oxoestr-4-en-11β-yI][1,1'-biphenyI]-4-carbonitril
In Analogie zu Beispiel 13 werden 550 mg (1,08 mmol) (Z)-4'-[17α-(3-hydroxy-1-propenyl)- 17β-hydroxy-3-oxoestr-4-en-11β-yl][1,1'-biphenyl]-4-carbonitril (Herstellung siehe EP-A 0404283) unter Verwendung von N-(tert.-butoxycarbonyI)-alanin umgesetzt. Man isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 652 mg (0,96 mmol, 89%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.
BEISPIEL 34
[S-(Z)]-4'-[17α-[3-[2-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino]-3-methyl-1-oxobutoxy]-1- propenyl]-17β-hydroxy-3-oxoestr-4-en-11β-yl][1,1'-biphenyl]-4-carbonitriI
In Analogie zu Beispiel 13 werden 520 mg (1,02 mmol) (Z)-4'-[17α-(3-hydroxy-1-propenyl)- 17β-hydroxy-3-oxoestr-4-en-11β-yl][1,1'-biphenyl]-4-carbonitril unter Verwendung von N- (tert.-butoxycarbonyl)-valin umgesetzt. Man isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 612 mg (0,866 mmol, 85%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.
BEISPIEL 35
[S-(Z)]-9,11α-Dihydro-17α-[3-[[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]acetyloxy]-1- propenyl]-17β-hydroxy-6'-(3-pyridinyl)-4'H-naphtho[3',2',1': 10,9,11]estr-4-en-3-on
In Analogie zu Beispiel 13 werden 1 g (2,0 mmol) (Z)-9,11α-Dihydro-17β-hydroxy-17α-(3- hydroxy-1-propenyl)-6'-(3-pyridinyl)-4'H-naphtho[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-on unter
Verwendung von N-(tert.-butoxycarbonyl)-glycin umgesetzt. Man isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 574 mg (0,88 mmol, 44%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.
BEISPIEL 36
(S)-11β-[4-(Dimethylamino)phenyI]-17β-[3-[[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyI]
amino]acetyloxy]propyl]-17α-hydroxy-13α-estra-4,9-dien-3-on
In Analogie zu Beispiel 13 werden 1 g (2,2 mmol) 11β-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17α- hydroxy-17β-(3-hydroxypropyl)-13α-estra-4,9-dien-3-on (Herstellung siehe DE 3468030) unter Verwendung von N-(tert.-butoxycarbonyl)-glycin umgesetzt. Man isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 1,11 g (1,83 mmol, 84%) der Titelverbindung als gelben Schaum.
BEISPIEL 37
[S-(Z)]-11β-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17α-[3-[[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl] amino]acetyloxy]-1-propenyI]-17β-hydroxyestr-4-en-3-on
In Analogie zu Beispiel 13 werden 1 g (2,2 mmol) (Z)-11β-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17β- hydroxy-17α-(3-hydroxypropenyl)estr-4-en-3-on (Herstellung siehe EP-A 0404283) unter Verwendung von N-(tert.-butoxycarbonyl)-glycin umgesetzt. Man isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 1,25 g (2,06 mmol, 94%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.
BEISPIEL 38
[S-(Z)]-4'-[17α-[3-[[[(1,1-DimethyIethoxy)carbonyl]amino]acetyloxy]-1-propenyI]-17β- hydroxy-3-oxoestr-4-en-11β-yl][1,1'-biphenyI]-4-carbonitril
In Analogie zu Beispiel 13 werden 1,0 g (1,97 mmol) (Z)-4'-[17α-(3-hydroxy-1-propenyl)- 17β-hydroxy-3-oxoestr-4-en-11β-yl][1,1'-biphenyl]-4-carbonitril (Herstellung siehe EP-A 0404283) unter Verwendung von N-(tert.-butoxycarbonyl)-glycin umgesetzt. Man isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 1,18 g (1,77 mmol, 90%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.
BEISPIEL 39
[S-(Z)]-4'-[17α-[3-[2-Amino-3-methyI-1-oxobutoxy]-1-propenyI]-17β-hydroxy-3- oxoestr-4-en-11β-yI][1,1 '-biphenyl]-4-carbonitril
In Analogie zu Beispiel 26 werden 495 mg (0,70 mmol) der nach Beispiel 34 dargestellten Verbindung umgesetzt. Man isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 202 mg (0,333 mmol, 48%) der Titelverbindung als blassgelben Schaum.
Beispiel 40
[S-(Z)]-17α-[3-(2-Amino-1-oxopropoxy)-1-propenyl]-6'-(4-fluorphenyl)-9,llα-dihydro- 17β-hydroxy-4'H-naphtho[3',2',1': 10,9,11]estr-4-en-3-on
100 mg (0,15 mmol) der nach Beispiel 41 dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 26 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 62 mg (106 μmol, 71%) der Titelverbindung als blass gelben Schaum.
1Η-NMR (CDCl3): δ= 0,50 (3H), 1,03-1,48 (4H), 1,37 (3H), 1,56-2,12 (11H), 2,26 (1H), 2,33-2,71 (4H), 2,79 (1H), 3,28 (1H), 3,33 (1H), 3,60 (1H), 4,93 (1H), 5,22 (1H), 5,53 (1H), 5,72 (1H), 5,89 (1H), 7,11 (2H), 7,25 (1H), 7,37 (1H), 7,43-7,62 (3H) ppm.
Beispiel 41
[S-(Z)]-6'-(4-Fluorphenyl)-9,11α-dihydro-17α-[3-[2-[[(1,1-dimethylethoxy)
carbonyl]amino]-1-oxopropoxy]-1-propenyl]-17β-hydroxy-4'H-naphtho[3',2',1':
10,9,11]estr-4-en-3-on
737 mg (1,44 mmol) der nach Beispiel 41a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 13 unter Verwendung von N-(tert.-butoxycarbonyl)-alanin um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 985 mg (1,44 mmol, 100%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.
1Η-NMR (CDCl3): δ= 0,50 (3Η), 1,03-1,39 (4H), 1,41 (3H), 1,46 (9H), 1,62-1.88 (5H), 1,96 (2H), 2,08 (1H), 2,28 (1H), 2,33-2,72 (5H), 2,80 (1H), 3,30 (1H), 3,33 (1H), 4,34 (1H), 4,97 (1H), 5,05 (1H), 5,22 (1H), 5,53 (1H), 5,72 (1H), 5,89 (1H), 7,12 (2H), 7,25 (1H), 7,37 (1H), 7,45-7,61 (3H) ppm.
Beispiel 41a
(Z)-6'-(4-Fluorphenyl)-17α-(3-hydroxyprop-1-enyl)-9,11α-dihydro-17β-hydroxy-4'H- naphtho[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-on
Die Lösung von 435 mg (852 μmol) der nach Beispiel 41b dargestellten Verbindung in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt man mit 43 mg Palladium/Bariumsulfat (10%ig), 0,44 ml Pyridin und hydriert bei einer Atmosphäre bis zur Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an feinem Kieselgel unter Verwendung eines Gradientensystems aus n-Ηexan, Ethylacetat und Methanol. Isoliert werden 318 mg (620 μmol, 73%) der Titelverbindung als kristalliner Feststoff.
1H-NMR (CDCI3): δ= 0,50 (3H), 1,16 (1H), 1,28-1,48 (3H), 1,59-1,91 (5H), 1,91-2,14 (3H), 2,27 (1H), 2,33-2,53 (2H), 2,55-2,72 (2H), 2,80 (1H), 2,91 (1H), 3,30 (1H), 3,34 (1H), 4,34 (2H), 5,68 (1H), 5,73 (1H), 5,89 (1H), 7,12 (2H), 7,25 (1H), 7,36 (1H), 7,43-7,61 (3H) ppm.
Beispiel 41b
6'-(4-FluorphenyI)-17α-(3-hydroxyprop-1-inyl)-9,11α-dihydro-17β-hydroxy-4'H- naphtho[3',2',1': 10,9,11]estr-4-en-3-on
Die Lösung von 3,4 g (4,86 mmol) der nach Beispiel 41c dargestellten Verbindung in 170 ml Aceton versetzt man unter einer Atmosphäre aus Argon mit 10 ml einer 4N Salzsäure und erwärmt 2,5 Stunden auf 50°C. Man gießt in eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mit Dichlormethan und trocknet die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an feinem Kieselgel unter Verwendung eines Gradientensystems aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 2,32 g (4,54 mmol, 93%) der Titelverbindung als farbloser Schaum.
1Η-NMR (CDCl3): δ= 0,45 (3H), 1,15-2,73 (19H), 2,81 (1H), 3,31 (1H), 3,40 (1H), 4,39 (2H), 5,90 (1H), 7,11 (2H), 7,26 (1H), 7,37 (1H), 7,49 (1H), 7,54 (2H) ppm.
Beispiel 41c
6'-(4-FIuorphenyl)-3-(3,3-dimethyltrimethylendioxy)-17α-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)- prop-1-inyl]-9,11α-dihydro-4'H-naphtho[3',2',1':10,9,11]estran-5α,17β-dioI
Die Lösung von 15,6 g (17,3 mmol) 6'-(4-Nonafluorbutylsulfonyloxy)-3-(3,3- dimethyltrimethylendioxy)-17α-[3-(tetrahydropyran-2-yIoxy)-prop-1-inyl]-9,11α-dihydro- 4'H-naphtho[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-5α,17β-diol, das man in Analogie zu dem in DE 4216003 beschriebenen Verfahren hergestellt hat, in einem Gemisch aus 140 ml Toluol und 60 ml Ethanol versetzt man unter einer Atmosphäre aus Argon mit 0,4 ml einer 2M Natriumcarbonatlösung, 1,45 g Lithiumchlorid, 2,62 g 4-Fluorbenzolboron-säure, 988 mg Tetrakistriphenylphosphinpalladium (0) und erhitzt 1 Stunde auf 95°C. Zur Vervollständigung der Reaktion wird nochmals die gleiche Menge Katalysator zugegeben und weitere 1,5 Stunden erhitzt. Die erkaltete Mischung wird mit Ethylacetat verdünnt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an feinem Kieselgel unter Verwendung eines Gradientensystems aus n-Ηexan und Ethylacetat. Isoliert werden 10,2 g (14,6 mmol, 84%) der Titelverbindung als farbloser Schaum.
1Η-NMR (CDCl3): δ= 0.40 (3H), 0,93 (3H), 0,98 (3H), 1,22 (1H), 1,37-2,32 (24H), 2,56 (1H), 2,74 (1H), 3,18 (1H), 3,21 (1H), 3,44-3,68 (5H), 3,90 (1H), 4,37 (2H), 4,47 (1H), 4,88 (1H), 7,09 (2H), 7,22 (1H), 7,32 (1H), 7,45 (1H), 7,53 (2H) ppm.
Beispiel 42
(S)-6'-(4-FluorphenyI)-9,11α-dihydro-17α-[3-[2-[[(1,1-dimethylethoxy)
carbonyl]amino]-1-oxopropoxy]-1-propinyl]-17β-hydroxy-4'H-naphtho[3',2',1':
10,9,11]estr-4-en-3-on
1,0 g (1,96 mmol) der nach Beispiel 41b dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu
Beispiel 13 unter Verwendung von N-(tert.-butoxycarbonyl)-alanin um und isolieπ nach
Aufarbeitung und Reinigung 1,18 g (1,73 mmol, 88%) der Titelverbindung als farblosen
Schaum.
1H-NMR (CDCl3): δ= 0,44 (3H), 1,12-2,73 (18H), 1,41 (3H), 1,45 (9H), 2,81(1H), 3,30
(1H), 3,40 (1H), 4,36 (1H), 4,82 (2H), 5,02 (1H), 5,90 (1H), 7,12 (2H), 7,26 (1H), 7,37 (1H),
7,48 (1H), 7,53 (2H) ppm.
Beispiel 43
(S)-6'-(4-Fluorphenyl)-9,11α-dihydro-17α-[3-[2-[[(1,1-dimethylethoxy)
carbonyl]amino]-1-oxopropoxy]-1-propyl]-17β-hydroxy-4'H-naphtho[3',2',1':
10,9,11]estr-4-en-3-on
1,0 g (1,94 mmol) der nach Beispiel 43a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu
Beispiel 13 unter Verwendung von N-(tert.-butoxycarbonyl)-alanin um und isoliert nach
Aufarbeitung und Reinigung 1,10 g (1,60 mmol, 83%) der Titelverbindung als farblosen
Schaum.
1Η-NMR (CDCl3): δ= 0,47 (3Η), 1,08-2,72 (34H), 2,80 (1H), 3,31 (1H), 3,39 (1H), 4,11-
4,39 (3H), 5,06 (1H), 5,89 (1H), 7,11 (2H), 7,25 (1H), 7,34 (1H), 7,48 (1H), 7,53 (2H) ppm.
(1H), 7,54 (2H) ppm.
Beispiel 43a
6'-(4-FluorphenyI)-17α-(3-hydroxypropyl)-9,11α-dihydro-17β-hydroxy-4'H- naphtho[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-on
603 mg (858 μmol) der nach Beispiel 43b dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 41b um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 278 mg (540 μmol, 63%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.
1Η-NMR (CDCl3): δ= 0,48 (3H), 1,03-1,41 (4H), 1,44-2,19 (14H), 2,27 (1H), 2,34-2,72 (4H), 2,80 (1H), 3,31 (1H), 3,38 (1H), 3,73 (2H), 5,89 (1H), 7,11 (2H), 7,25 (1H), 7,35 (1H), 7,48 (1H), 7,53 (2H) ppm.
Beispiel 43b
6'-(4-Fluorphenyl)-3-(3,3-dimethyltrimethylendioxy)-17α-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)- propyl]-9,11α-dihydro-4'H-naphtho[3',2',1':10,9,11]estran-5α,17β-diol
Die Lösung von 800 mg (1,14 mmol) der nach Beispiel 41c dargestellten Verbindung in 30 ml wasserfreiem Ethanol versetzt man mit 10 mg Palladium/Kohle (10%ig) und hydriert bei einer Atmosphäre bis zur Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an feinem Kieselgel unter Verwendung von n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 640 mg (910 μmol, 80%) der Titelverbindung als farbloser Schaum.
1H-NMR (CDCI3): δ= 0,42 (3H), 0,94 (3H), 0,98 (3H), 1,20 (1H), 1,30-2,22 (28H), 2,46 (1H), 2,74 (1H), 3,17 (1H), 3,20 (1H), 3,40-3,68 (6H), 3,75-3,97 (2H), 4,45 (1H), 4,63 (1H), 7,10 (2H), 7,22 (1H), 7,31 (1H), 7,44 (1H), 7,53 (2H) ppm.
Claims
1. Steroidester und -amide der Formel I
,
R1 einen α- oder β-ständigen C1-C3-Alkylrest,
Sk -C≡C-(CH2)r-R2, (E) oder (Z) -CH=CH-(CH2)r-R2, -(CH2)2-(CH2)r-R2
r 1, 2 oder 3
R2 -O-(Xi 1-Xi 2-Xi 3-...-Xi p)-R5, -C(=O)-(Yi 1-Yi 2-Yi 3-...-Yi p)-OR5,
-OC(=O)R3, -NHC(=O)R3,
R3 -L-R4,
L eine n-gliedrige, gerad- oder verzweigtkettige Alkylengruppe,
n falls St für ein ABC-Ringsystem der Teilformel B, R1 für eine α-ständige
Methylgruppe sowie Sk für einen Rest der Formel -(CH2)3-O-C(=O)-L-R4 und R4 für ein Wasserstoffatom steht, eine ganze Zahl von 11 bis 20, falls St für ein ABC- Ringsystem der Teilformel B, R1 für einen ß-ständigen C1-C2-Alkylrest sowie Sk für einen Rest der Formel -CH=CH-CH2-O-C(=O)-L-R4 und R4 für ein
Wasserstoffatom steht, eine ganze Zahl von 9 bis 20,sowie in allen anderen Fällen, in denen St für B, R2 für -OC(=O)R3 und R4 für ein Wasserstoffatom steht, eine ganze Zahl von 5 bis 20, oder
falls St für ein ABC-Ringsystem der Teilformel A und Sk für einen Rest der Formel (E) oder (Z) -CH=CH-(CH2)r-O-C(=O)-L-R4 und R4 für ein Wasserstoffatom steht, eine ganze Zahl von 5 bis 20, falls St für ein ABC-Ringsystem der Teilformel A und Sk für einen Rest der Formel -(CH2)2-(CH2)r-O-C(=O)-L-R4 und R4 für ein Wasserstoff atom steht, eine ganze Zahl von 11 bis 20 oder
falls St für ein ABC-Ringsystem der Teilformel C, R2 für -OC(=O)R3 und R4 für ein Wasserstoffatom steht, eine ganze Zahl von 5 bis 20, sowie
in allen anderen Fällen eine ganze Zahl von 2 bis 20,
p eine ganze Zahl von 1 bis 6,
R4 Wasserstoff, -O-(Xi 1-Xi 2-Xi 3-...-Xi p) -R5,
-C(=O)-(Yi 1-Yi 2-Yi 3-...-Yi p)-OR5- -OR5, einen C3-C10-Cycloalkylrest,
-C(=O)R5a,
R5 Wasserstoff, einen C1-C10-Alk ylrest, R5a Wasserstoff, einen C1-C10-Alkylrest, einen C1-C10-Alkoxyrest bedeutet,
Xi 1...p gleich oder verschieden sind und—[-C(O)-W-NH-]— = X bedeuten, wobei X als
HO-X-H eine an ihrem C-terminalen Ende angeknüpfte α-, β- oder γ- Aminosäure ist,
Yi 1...p gleich oder verschieden sind und—[-NH-W-C(O)-]— = Y bedeuten, wobei Y als
H-Y-OH eine an ihrem N-terminalen Ende angeknüpfte α-, β- oder γ- Aminosäure ist,
St eines der steroidalen ABC-Ringsysteme der Teilformel A, B, oder C darstellt,
R6 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Halogen,
R7 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Halogen, wobei außerdem zwischen den
Kohlenstoffatomen 6 und 7 der Ringsysteme A, B und C eine zusätzliche
Bindung enthalten sein kann,
R8 eine Gruppe Z oder ein durch eine Gruppe Z substituierter Arylrest,
Z Wasserstoff, Halogen, -OH, -NO2, -N3, -CN, -NR9aR9b, -NHSO2R9, -CO2R9, C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alk oxy, C1-C10-Acyloxy, C1-C10-Acyl bedeutet,
R9a,b gleich oder verschieden sind und eine der unter R9 genannten Bedeutungen haben, R9 Wasserstoff oder C1-C10-Alkyl, und, falls R9 Wasserstoff ist, außerdem deren
physiologisch verträgliche Salze mit Basen (Z = -CO2H) bzw. Säuren
(Z = -NR9aR9b) bedeutet.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R1 eine Methylgruppe ist.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, worin Sk ein Rest der Formel
(E) oder (Z) -CH=CH-(CH2)r-R2 mit r = 1 oder 2 oder -(CH2)2-(CH2)r-R2 ist.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, worin der Rest R2 eine der Gruppen
-O-(Xi 1-Xi 2-Xi 3-...-Xip), -C(=O)-(Yi 1-Yi 2-Yi 3-...-Yi p) oder -OC(=O)R3 ist.
5. Verbindungen nach Anspruch 1, worin p den Wert 1 besitzt.
6. Verbindungen nach Anspruch 1, worin Xi 1...p b zw. Yi 1 p als HO-X-H bzw. H-Y-
OH aus der Gruppe der Aminosäuren Glycin, Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Prolin ausgewählt ist.
7. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R8 eine Dialkylaminogruppe -NR9aR9b, eine C1-C10-Alkoxy- oder ein C1-C10-Acylrest ist.
8. Verbindungen nach Anspruch 7, worin R8 die Dimethylaminogruppe, die
Methoxygruppe, der Formyl- oder Acetylrest ist.
9. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R8 der Phenyl-, Naphtyl-, Furyl-, Benzofuryl-,
Thienyl-, Pyridyl-, 4-Cyanophenyl- oder 4-HalogenphenyI-, insbesondere 4-Fluorphenylrest ist.
10. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R6 und R7 je ein Wasserstoffatom bedeuten.
11. Verbindungen nach Anspruch 1, worin sich zwischen den Kohlenstoffatomen 6 und 7 eine Einfachbindung befindet.
12. (Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-9,11α-dihydro-17β-hydroxy-17α-[3-(1-oxopropoxy)-1- propenyl]-4'H-naphtho[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-on
(Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-9,11α-dihydro-17β-hydroxy-17α-[3-[(1-oxopentyl)oxy]-1-propenyl]- 4'H-naphtho[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-on
(Z)-6'-(4-CyanphenyI)-9,11α-dihydro-17β-hydroxy-17α-[3-[(1-oxoheptyl)oxy]-1-propenyl]- 4'H-naphtho[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-on (Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-9,11α-dihydro-17β-hydroxy-17α-[3-[(1-oxononyl)oxy]-1-propenyl]- 4,H-naphtho[3',2,,1':10,9,11]estr-4-en-3-on
(Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-9,11α-dihydro-17β-hydroxy-17α-[3-[(1-oxododecyl)oxy]-1- propenyl]-4'H-naphtho[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-on
(Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-9,11α-dihydro-17β-hydroxy-17α-[3-(1-oxo-2-methylpropoxy)-1- propenyl]-4'H-naphtho[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-on
(Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-9,11α-dihydro-17α-[3-(3,3-dimethyl-1-oxobutoxy)-1-propenyl]-17β- hydroxy-4'H-naphtho[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-on
(Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-17α-[3-(3-cyclopentyl-1-oxopropoxy)-1-propenyl]-9,11α-dihydro- 17β-hydroxy-4'H-naphtho[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-on
(Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-9,11α-dihydro-17α-[3-(1,4-dioxo-4-methoxybutoxy)-1-propenyl]- 17β-hydroxy-4'H-naphtho[3',2',1':10,9,11] estr-4-en-3-on
(Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-9,11α-dihydro-17α-[3-(1,4-dioxo-4-ethoxybutoxy)-1-propenyl]-17β- hydroxy-4'H-naphtho[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-on
(Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-9,11α-dihydro-17α-[3-(3-ethoxy-1-oxopropoxy)-1-propenyl]-17β- hydroxy-4'H-naphtho[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-on
(Z)-17α-[3-[(Aminoacetyl)oxy]-1-propenyl]-6'-(4-cyanphenyl)-9,11α-dihydro-17β-hydroxy- 4'H-naphtho[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-on
(Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-9,11α-dihydro-17α-[3-[[[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]- amino]acetyl]oxy]-1-propenyl]-17β-hydroxy-4'H-naphtho[3',2',1':10,9,11] estr-4-en-3-on
[S-(Z)]-17α-[3-(2-Amino-1-oxopropoxy)-1-propenyl]-6'-(4-cyanphenyl)-9,11α-dihydro-17β- hydroxy-4'H-naphtho[3',2',1':10,9,11] estr-4-en-3-on
[S-(Z)]-6'-(4-Cyanphenyl)-9,11α-dihydro-17α-[3-[2-[[(1,1-dimethylethoxy)
carbonyl]amino]-1-oxopropoxy]-1-propenyl]-17β-hydroxy-4'H-naphtho[3',2',1':10,9,11] estr- 4-en-3-on
[S-(Z)]-17α-[3-(2-Amino-3-methyl-1-oxobutoxy)-1-propenyI]-6'-(4-cyanphenyl)-9,11α- dihydro-17β-hydroxy-4'H-naphtho[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-on
[S-(Z)]-6'-(4-Cyanphenyl)-9,11α-dihydro-17α-[3-[2-[[(1,1-dimethylethoxy)
carbonyl]amino]-3-methyl-1-oxobutoxy]-17β-hydroxy-4'H-naphtho[3',2',1':10,9,11] estr-4- en-3-on (Z)-9,11α-Dihydro-17β-hydroxy-17α-[3-(1-oxopropoxy)-1-proρenyl]-6,-(3-pyridinyl)-4'H- naphtho[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-on
(Z)-9,11α-Dihydro-17β-hydroxy-17α-[3-[(1-oxopentyl)oxy]-1-propenyl]-6'-(3-ρyridinyl)- 4,H-naphtho[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-on
(Z)-9,11α-Dihydro-17β-hydroxy-17α-[3-[(1-oxoheptyl)oxy]-1-propenyl]-6'-(3-pyridinyl)- 4,H-naphtho[3',2',1,:10,9,11]estr-4-en-3-on
(Z)-9,11α-Dihydro-17α-[3-(3,3-dimethyl-1-oxobutoxy)-1-propenyl]-6'-(3-pyridinyl)-17β- hydroxy-4'H-naphtho[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-on
(Z)-9,11α-Dihydro-17α-[3-(1,4-dioxo-4-ethoxybutoxy)-1-propenyl]-17β-hydroxy-6'-(3- pyridinyl)-4Η-naphtho[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-on
[S-(Z)]-17α-[3-(2-Amino-1-oxopropoxy)-1-propenyl]-9,11α-dihydro-17β-hydroxy-6'-(3- pyridinyI)-4Η-naphtho[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-on
[S-(Z)]-9,11α-Dihydro-17α-[3-[2-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl] amino]-1-oxopropoxy]-1- propenyl]-17β-hydroxy-6'-(3-pyridinyl)-4'H-naphtho[3',2',1': 10,9,11]estr-4-en-3-on
[S-(Z)]-9,11α-Dihydro-17α-[3-[2-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl] amino]-3-methyl-1- oxobutoxy]-1-propenyl]-17β-hydroxy-6'-(3-pyridinyl)-4'H-naphtho[3',2',1':10,9,11] estr-4- en-3-on
(S)-17β-[3-(2-Amino-1-oxopropoxy)propyl]-11β-[4-(dimethylamino)phenyl]-17α-hydroxy- 13α-estra-4,9-dien-3-on
(S)-11β-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17β-[3-[2-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl] amino]-1- oxopropoxy]propyl]-17α-hydroxy-13α-estra-4,9-dien-3-on
(S)-17β-[3-(2-Amino-3-methyl-1-oxobutoxy)propyl]-11β-[4-(dimethylamino) phenyl]-17α- hydroxy-13α-estra-4,9-dien-3-on
(S)-11β-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17β-[3-[2-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl] amino]-3- methyl-1-oxobutoxy]-1-propyl]-17α-hydroxy-13α-estra-4,9-dien-3-on
[S-(Z)]-17α-[3-(2-Amino-1-oxopropoxy)-1-propenyl]-11β-[4-(dimethylamino) phenyl]-17β- hydroxyestr-4-en-3-on
[S-(Z)]-11β-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17α-[3-[2-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl] amino]- 1-oxopropoxy]-1-propenyl]-17β-hydroxyestr-4-en-3-on [S-(Z)]-11β-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17α-[3-[2-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl] amino]- 3-methyl-1-oxobutoxy]-1-propenyl]-17β-hydroxyestr-4-en-3-on
[S-(Z)]-4'-[17α-[3-[2-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino]-1-oxopropoxy]-1-propenyl]- 17β-hydroxy-3-oxoestr-4-en-11β-yl][1,1'-biphenyl]-4-carbonitril
[S-(Z)]-4'-[17α-[3-[2-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino]-3-methyl-1-oxobutoxy]-1- propenyl]-17β-hydroxy-3-oxoestr-4-en-11β-yl][1,1'-biphenyI]-4-carbonitril
[S-(Z)]-9,11α-Dihydro-17α-[3-[[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]acetyloxy]-1- propenyl]-17β-hydroxy-6'-(3-pyridinyl)-4'H-naphtho[3',2',1':10,9,11] estr-4-en-3-on
(S)-11β-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17β-[3-[[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]
amino]acetyloxy]propyl]-17α-hydroxy-13α-estra-4,9-dien-3-on
[S-(Z)]-11β-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17α-[3-[[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl] amino]acetyloxy]-1-propenyl]-17β-hydroxyestr-4-en-3-on
[S-(Z)]-4'-[17α-[3-[[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino]acetyloxy]-1-propenyl]-17β- hydroxy-3-oxoestr-4-en-11β-yl][1,1'-biphenyl]-4-carbonitril
[S-(Z)]-4'-[17α-[3-[2-Amino-3-methyl-1-oxobutoxy]-1-propenyI]-17β-hydroxy-3-oxoestr-4- en-11β-yl][1,1'-biphenyl]-4-carbonitril.
[S-(Z)]-17α-[3-(2-Amino-1-oxopropoxy)-1-propenyl]-6'-(4-fluorphenyl)-9,11α-dihydro-17β- hydroxy-4'H-naphtho[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-on
[S-(Z)]-6'-(4-Fluorphenyl)-9,11α-dihydro-17α-[3-[2-[[(1,1-dimethylethoxy)
carbonyl]amino]-1-oxopropoxy]-1-propenyl]-17β-hydroxy-4'H-naphtho[3',2',1':10,9,11] estr- 4-en-3-on
(S)-6'-(4-Fluorphenyl)-9,11α-dihydro-17α-[3-[2-[[(1,1-dimethylethoxy) carbonyl]amino]-1- oxopropoxy]-1-propinyl]-17β-hydroxy-4'H-naphtho[3',2',1':10,9,11] estr-4-en-3-on
(S)-6'-(4-Fluorphenyl)-9,11α-dihydro-17α-[3-[2-[[(1,1-dimethylethoxy) carbonyl]amino]-1- oxopropoxy]-1-propyl]-17β-hydroxy-4'H-naphtho[3',2',1':10,9,11] estr-4-en-3-on
13. Verfahren zur Herstellung von Steroidestern und -amiden der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II, 
die in der Seitenkette Sk' eine endständige, freie Hydroxylgruppe trägt (R2' = OH) und in der alle anderen Substituenten die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben und in St vorhandene funktionelle Gruppen gegebenenfalls nach in dem Fachmann bekannter Weise geschützt sein können, mit einer an der Aminogruppe gegebenenfalls geschützten (R5 ≠ H) Aminosäure HO-X-R5 oder einem an den Aminogruppen gegebenenfalls geschützten Peptid H-O-(Xi 1-Xi 2-Xi 3-...-Xi p)-R5 (p>1) oder einem Carbonsäurehalogenid oder -anhydrid R3-C(=O)Hal (Hal = Cl, Br) bzw. [R3-C(=O)-]2O verestert oder, wenn R2 in der Verbindung der allgemeinen Formel I ein Rest -C(=O)-(Yi 1-Yi 2-Yi 3-...-Yi p)-OR5 sein soll, die endständige Hydroxylgruppe R2' zunächst vollständig zur Carboxylgruppe oxidiert, anschließend die erhaltene Carbonsäure, gegebenenfalls nach Aktivierung, mit einer an der Aminogruppe gegebenenfalls geschützten (R5≠ H) Aminosäure R5-Y-OR5' oder einem an der Aminogruppe gegebenenfalls geschützten Peptid R5-(Yi 1-Yi 2-Yi 3-...-Yi p)-OR5 (p>1) oder einem gegebenenfalls geschützten Amin HNR5C(=O)R3 zum entsprechenden Amid umgesetzt wird sowie gegebenfalls in St, der Aminosäure, dem Peptid oder dem Amin vorhandene Schutzgruppen abgespalten werden.
14. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
15. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln.
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