DE69119992T2

DE69119992T2 - 4-Amino-delta4-Steroide und ihre Verwendung als Inhibitoren von 5alpha-Reduktase

Info

Publication number: DE69119992T2
Application number: DE69119992T
Authority: DE
Inventors: Thomas R Blohm; Joseph P Burkhart; Philip M Weintraub
Original assignee: Merrell Dow Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1990-08-01
Filing date: 1991-07-30
Publication date: 1997-02-06
Anticipated expiration: 2011-07-31
Also published as: ATE138931T1; GR3020672T3; IE912705A1; KR920004409A; PT98518A; CA2048242C; FI102377B1; HU210046B; CA2048242A1; FI913657A; NZ239142A; NO180339B; HU912558D0; IE75198B1; HUT59156A; IL98999A0; EP0469548A3; JP3021819B2; IL98999A; FI913657A0

Description

Säugetiersteroid-5α-Reduktase, ein Enzym, das in Säugetiergeweben, einschließlich Haut, männlichen Genitalien und Prostatadrüsen vorhanden ist, katalysiert die Umwandlung des Steroidhormons Testosteron zum Steroidhormon Dihydrotestosteron (17β-Hydroxy-5α-androstan-3-on). Testosteron und Dihydrotestosteron (DHT) sind beide androgene Hormone und sind die primären androgenen Steroide in Männern. Diese Steroide sind verantwortlich für die physischen Eigenschaften, die Männer von Frauen unterscheiden. Jedoch ist DHT als Androgen viel wirksamer als Testosteron und dient als Endorganeffektor in bestimmten Geweben, insbesondere bei der Vermittlung des Wachstums. Ferner ereignet sich die Bildung von DHT hauptsächlich in den Zielzellen selbst als Ergebnis der Reduktion von Testosteron durch 5α-Reduktase.
Es ist bekannt, daß die Haut auf Androgene reagiert und eine aktive Region des Androgenmetabolismus darstellt. Insbesondere wird Testosteron in der Haut durch die Wirkung von 5α-Reduktase zu DHT umgewandelt. Der Testosteronmetabolismus in der Haut kann zu bestimmten Zeiten unnormal stark sein und unerwünschte Wirkungen als Ergebnis der Bildung von DHT haben. Es bestehen daher beträchtliche Beweisanzeichen, daß DHT in die Pathogenese von Akne, einschließlich Akne vulgaris, sowie anderen mit Androgenen verbundenen Zuständen verwickelt ist [siehe Price, Arch. Dermatol. 111 (1975)1496]. Mittel, die zur Blockierung der Bildung von DHT aus Testosteron in der Haut, wie zum Beispiel durch Hemmung der Ativität von 5α-Reduktase, fähig sind, würden daher bei der Behandlung von Akne nützlich sein.
Außerdem sind auch andere physische Zustände und Krankeitsstadien, einschließlich gutartiger Prostatahypertrophie, androgenem Haarausfall (gewöhnliche Kahlköpfigkeit, die durch Androgene bei genetisch anfällgen Männern und Frauen verursacht wird), Seborrhö und weiblichem Hirsutismus, mit erhöhter Androgenaktivität verbunden und können durch Verabreichung von 5α- Reduktaseinhibitoren behandelt werden [siehe T. Liang et al., Endocrinology 117 (1985) 571, JR. Brooks et al., Steroids 47 (1986) 1; J.R. Carlin et al., Journal of Chromatography 427 (1988) 79]. Daher würden Mittel, die zur Blockierung der Bildung von DHT aus Testosteron durch Hemmung der Wirkung von 5α-Reduktase fähig sind, auch wirksam bei der Behandlung dieser Zustände sein.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Gruppe von Verbindungen, die 4- Amino-Δ&sup4;-steroide sind, und die Verwendung dieser Verbindungen als Inhibitoren von 5α-Reduktase. Die Erfindung betrifft weiterhin gewisse neue 4-Azidosteroide, die als Zwischenstufen für die Aminosteroide dienen. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Aminosteroidverbindungen der folgenden allgemeinen Formel 1
in der R ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest bedeutet; R¹ einen C&sub2;&submin;&sub6;- Alkanoylrest, einen Rest -(C&sub1;-Alkyl)-OZ², -(C&sub2;&submin;&sub6;-Alkyl)-(OZ²)&sub2; oder -A-C(O)-Y bedeutet; Z² ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, (Y¹-substituierten Phenyl)-(C&sub1;&submin;&sub4;- alkyl)-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl-, Benzoyl- oder Y¹-substituierten Benzoylrest bedeutet, wobei Y¹ eine Methylgruppe, ein Halogenatom oder eine Methoxygruppe bedeutet; A fehlt oder als Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen vorhanden ist; Y einen Rest -OH, O(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl) oder -NR³R&sup4; bedeutet; R² ein Wasserstoffatom bedeutet oder R¹ und R² kombiniert sein können, um eine Gruppe-O-CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;- zu ergeben; R³ und R&sup4; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylrest bedeuten oder kombiniert sein können, um einen Rest -(CH&sub2;)n- zu ergeben, wobei n eine ganze Zahl von 4 bis 6 bedeutet; R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet; X O oder (H)(H) bedeutet; Z ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeutet; Z¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methylengruppe bedeutet; und jede der gestrichelten Linien in den Ringen die wahlweise Gegenwart einer Doppelbindung anzeigt, mit der Maßgabe, daß eine 9,11-Doppelbindung nur vorhanden sein kann, wenn X(H) bedeutet, und der Maßgabe, daß, wenn eine 16,17-Doppelbindung vorhanden ist, R² fehlt.
Die verschiedenen Alkylgruppen, auf die vorstehend Bezug genommen wurde, können gerad- oder verzweigtkettig sein und können innerhalb der vorgesehenen Kohlenstoffgrenzen durch Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek-Butyl-, tert.- Butyl-, Pentyl- und Hexylgruppen beispielhaft erläutert werden. Sind die Alkylreste durch zwei -OZ²-Gruppen substituiert, befinden sich die zwei OZ²-Gruppen an verschiedenen Kohlenstoffatomen Einige Beispiele der zwei Arten von OH-substituierten Alkylresten, auf die vorstehend Bezug genommen wurde, sind Hydroxymethyl-, 1-Hydroxyethyl- 1,2- Dihydroxyethyl-, 1-Methyl-2-hydroxyethyl-, 1-Hydroxypropyl und 3- Hydroxypropylgruppen. Beispiele von veretherten R¹-Gruppen (d.h., Z² bedeutet einen Alkyl- oder Phenylalkylrest) sind 2-Methoxy-1-methylethyl- und 2-(Phenylmethoxy)-1- methylethylgruppen. Beispiele von veresterten R¹-Gruppen (d.h., Z² bedeutet einen Alkanoyl-, Benzoyl- oder substituierten Benzoylrest) sind 2-Acetoxy-1-methylethyl- und 2- Benzoyloxy-1-methylethylgruppen. Falls optische Isomerie im R¹-Substituenten möglich ist, sind die einzelnen reinen optischen Isomeren jeweils Teil dieser Erfindung. Beispiele der Halogensubstituenten, auf die vorstehend Bezug genommen wurde, sind Fluor-, Chlorund Bromatome. Die C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoylreste, auf die vorstehend Bezug genommen wurde, können gerade- oder verzweigtkettig sein und können durch Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl- und Hexanoylgruppen beispielhaft erläutert werden. Die C&sub1;&submin;&sub6;- Alkanoylgruppen können entsprechend beispielhaft erläutert werden und schließen auch Formylgruppen ein. Die C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylreste können durch Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cycopentyl- und Cyclohexylgruppen beispielhaft erläutert werden. Werden R³ und R&sup4; kombiniert, um den Rest (CH&sub2;)n zu ergeben, dann kann der Rest -NR³R&sup4; durch 1-Pyrrolidinyl-, 1- Piperidinyl- oder Hexahydro-1H-azepin-1-yl-Gruppen veranschaulicht werden. Bedeutet R¹ den Rest-A-C(O)-Y und A fehlt, dann ist die Carbonylfunktion direkt an den Steroidring gebunden. Bedeutet A einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, sind Beispiele von A Methylen-, Ethylen-, Ethyliden-, Propylen- und Tetramethylengruppen. Werden R¹ und R² zu der Gruppe-O-CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;- kombiniert, ergibt sich eine Spirotetrahydrofuranstruktur.
Eine bevorzugte Gruppe dier Verbindungen sind die, in denen R² ein Wasserstoffatom bedeutet und X (H)(H) bedeutet Stärker bevorzugt sind die Verbindungen, in denen R² ein Wasserstoffatom und R&sup5; eine Methylgruppe bedeutet. Noch stärker bevorzugt als 5-Reduktaseinhibitoren sind die Verbindungen, in denen R¹ den Rest, -C(O)NR³R&sup4; bedeutet, wobei R³ und R&sup4; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeuten. Außerdem sind die Verbindungen, in denen R¹ einen Rest-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)-OZ² bedeutet, wobei Z² die vorstehend gegebene Bedeutung hat, und insbesondere die, in denen R¹ den Rest -CH(CH&sub3;)-CH&sub2;OZ² bedeutet, ferner nützlich, da sie zusätzlich zu ihrer Aktivität als Inhibitoren von 5α-Reduktase, auch die C&sub1;&sub7;&submin;&sub2;&sub0;-Lyase hemmen.
Säureadditionssalze der vorstehend genannten Verbindungen, in denen R ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeutet, mit pharmazeutisch verträglichen Säuren sind für die Zwecke der vorliegenden Erfindung äquivalent zu den vorstehend genannten Aminen. Erläuternd für derartige Salze sind Salze mit anorganischen Säuren, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und ähnlichen Säuren, mit organischen Carbonsäuren, wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure und Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4- Aminobenzoesäure, 4-Hydroxybenzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, 4- Aminosalicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Mandelsäure und ähnlichen Säuren, und mit organischen Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure und p- Toluolsulfonsäure.
Beispiele von Verbindungen der vorliegenden Erfindung lauten folgendermaßen:
4-Aminopregn-4-en-3,20-dion.
4-Aminopregna-1,4-dien-3,20-dion.
4-Aminopregna-4,9(11)-dien-3,20-dion.
4-Amino-7-methylpregn-4-en-3,20-dion.
4-Amino-19-norpregn-4-en-3,20-dion.
4-Amino-3-oxandrost-4-en-17β-carboxamid.
4-Amino-N-(1,1-dimethylethyl)-3-oxoandrosta-4-en-17β-carboxamid.
4-Amino-N-(1,1-dimethylethyl)-6-methylen-3-oxoandrost-4-en-17β-carboxamid.
4-Amino-N,N-diethyl-3-oxoandrost-4-en-17β-carboxamid.
4-Amino-N-cyclohexyl-3-oxoandrost-4-en-17β-carboxamid.
4-Amino-N,N-pentamethylen-3-oxoandrost-4-en-17β-carboxamid.
2-[4-Amino-N-(1,1-dimethylethyl)-3-oxoandrost-4-en-17β-yl]acetamid.
4-Amino-3-oxopregn-4-en-20-carbonsäure.
4-Amino-3-oxopregn-4-en-20-carbonsäuremethylester.
4-Amino-N,N-diethyl-3-oxopregn-4-en-20-carboxamid.
4',5'-Dihydrospiro[4-aminoandrosta-4-en-17,2'(3'H)-füran]-3-on.
4-Amino-N,N-bis(1-methylethyl)-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carboxainid.
4-Aminopregn-4-en-3,11,20-trion.
4-Amino-17β-hydroxymethylandrost-4-en-3-on.
4-Amino-20-hydroxypregn-4-en-3-on.
4-Amino-N-(1,1-dimethylethyl)-7-methyl-3-oxoandrost-4-en-17β-carboxamid.
4-(Methylamino)-N-(1,1-dimethylethyl)-3-oxoandrost-4-en-17β-carboxamid.
(20S)-4-Amino-21-hydroxy-20-methylpregn-4-en-3-on.
(20S)-4-(Methylamino)-21-hydroxy-20-methylpregn-4-en-3-on.
(20S)-4-Amino-21-methoxy-20-methylpregn-4-en-3-on.
(20S)-4-Amino-21-(phenylmethoxy)-20-methylpregn-4-en-3-on.
Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin ein Arzneimittel zur Behandlung eines Patienten bereit, der unter einer DHT vermittelten Krankheit oder einem Zustand leidet,
das eine wirksame 5α-Reduktase hemmende Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung umfaßt. Der Ausdruck "Patient", wie er in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, bezieht sich auf einen Warmblüter, wie einen Menschen, der unter einer DHT-vermittelten Krankheit oder einem Zustand leidet. DHT-vermittelte Krankheiten oder Zustände sind solche, die infolge von überhöhter Bildung von DHT mit gesteigerter Androgenaktivität verbunden sind. Derartige DHT-vermittelte Krankheiten oder Zustände schließen Akne, Akne vulgaris, gutartige Prostatahypertrophie, androgenen Haarausfall (gewöhnliche Kahlköpfigkeit, die durch Androgen in genetisch anfälligen, Männern und Frauen verursacht wird), Seborrhö und weiblichem Hirsutismus ein. Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin Arzneimittel zur Behandlung der besonderen, vorstehend beschriebenen DHT-vermittelten Krankheiten und Zuständen.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin 4-Azidosteroide, die als Zwischenstufen für die vorstehend beschriebenen Aminosteroide dienen. Insbesondere betrifft sie auch neue 4-Azidosteroide, die die folgende Struktur 2
aufweisen, in der R¹, R², R&sup5;, X, Z und Z¹ die vorstehend gegebenen Bedeutungen haben, mit der Maßgabe, daß R¹ keinen C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoylrest bedeutet. Einige dieser Azidoverbindungen sind ebenfalls als 5α-Reduktaseinhibitoren nützlich.
Die 4-Amino-4-en-Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden durch Umsetzung einer Azidoverbindung der Struktur 2a
in der R¹, R² R&sup5;, X, Z und Z¹ die vorstehend gegebenen Bedeutungen haben, unter Erhitzen mit Triphenylphosphin in einem wäßrigen inerten Lösungsmittel hergestellt. Wäßriges Tetrahydrofuran ist ein Beispiel eines nützlichen Lösungsmittels für die Umsetzung. Die derart erhaltene Aminoverbindung kann mit einem geeigneten Anhydrid umgesetzt werden, wobei das entsprechende 4-Amid erhalten wird. Im Falle der Formamidoverbindung wird ein gemischtes Ameisensäure-/Essigsäureanhydrid, das in situ hergestellt wird, verwendet.
Die 4-Azidosteroid-4-en-Verbindung, die als Ausgangsmaterial der vorstehend genannten Formel 2a verwendet wird, wird durch Umsetzung der entsprechenden 4,5- Epoxyverbindung mit Natriumazid in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid in Gegenwart einer katalytischen Menge Schwefelsäure erhalten. Das Umsetzungsgemisch wird auf 60ºC erhitzt, wobei die Azidoverbindung erhalten wird. Die 4,5- Epoxyverbindung wird ihrerseits durch Base-katalysierte Epoxidation der entsprechenden 4-en-Verbindung unter Verwendung von 30%igem wäßrigen Wasserstoffperoxid erhalten. Für die Verbindungen, die eine Doppelbindung in 1-Position enthalten, ist es günstiger, diese Doppelbindung nach der Bildung des Epoxides, aber vor dessen Umsetzung mit Natriumazid einzuführen. Daher ergibt beispielsweise die Behandlung eines 4,5-Epoxy-3- ketons mit Dichlordicyanochinon die entsprechende Δ¹-Epoxidverbindung. Das erhaltene Epoxidprodukt ist im allgemeinen ein Gemisch der α- und β-Epoxide, wobei das β- Epoxid das vorherrschende Produkt ist. In einigen Beispielen wird nur ein einzelnes Epoxid gebildet. In jedem Fall ergibt die weitere Umsetzung der Epoxide mit Natriumazid, wie vorstehend beschrieben, das gewünschte 4-Azidosteroid-4-en.
Die Ausgangsmaterialien, die in den vorstehend genannten Synthesen verwendet werden, sind bekannte Verbindungen und/oder können nach bekannten Standardverfahren hergestellt werden. Um beispielsweise die Verbindungen zu erhalten, in denen Z¹ eine Methylengruppe bedeutet, wird das geeignete 3-Oxo-Δ&sup4;-steroid mit Formaldehyddiethylacetal, Phosphoroxychlorid und trockenem Natriumacetat unter Erhitzen in Chloroform umgesetzt, wobei das entsprechende 6-Methylen-3-oxo-Δ&sup4;-steroid erhalten wird. Die Behandlung dieser Verbindung mit 30%igem Wasserstoffperoxid bei 15ºC ergibt das 4,5-Epoxid, das anschließend, wie vorstehend beschrieben, umgesetzt wird.
Bei den Verbindungen, in denen R&sup5; ein Wasserstoffatom bedeutet, kann Östron- 3-methylether als Ausgangsmaterial verwendet werden. Die gewünschte Substitution in 17-Position wird nach Standardverfahren eingeführt. Birch-Reduktion des aromatischen A-Rings, gefolgt von Ansäuern ergibt das entsprechende 3-Oxo-Δ&sup4;-19-norsteroid, das anschließend zum Epoxid umgewandelt und ferner, wie vorstehend beschrieben, umgesetzt wird. Änderungen in diesem Verfahrens und in der Reihenfolge, in der die Umsetzungen ausgeführt werden, sind auch ebenso möglich. Daher ist es ausgehend von dem geeignet substituierten Steroid möglich, die Birch-Reduktion auszuführen und ein 20-Hydroxy-19-norpregn-4-en-3-on zu erhalten. Die Behandlung dieser Verbindung mit Wasserstoffperoxid ergibt dann das entsprechende 4,5-Epoxid und die Oxidation der 20- Hydroxygruppe ergibt ein 4,5-Epoxy-19-norpregnan-3,20-dion, das anschließend, wie vorstehend beschrieben, umgesetzt wird.
Die Steroid-4-ene, die vorstehend als Ausgangsmaterialien verwendet werden, sind ihrerseits bekannte Verbindungen oder sie können nach bekannten chemischen Standardverfahren hergestellt werden. Die Ausgangsmaterialien, die eine Ethergruppe im 17-Substituenten enthalten, können aus dem entsprechenden Alkohol hergestellt werden. Daher wird beispielsweise ein 17-Hydroxyalkyl-substituiertes Steroid-4-en-3-on zunächst durch Umsetzung mit Trimethylorthoformat und einer Spur von p-Toluolsulfonsäure in Dioxan als Lösungsmittel in das entsprechende 3-Methoxysteroid-3,5-dien umgewandelt. Pyridin wird verwendet, um das Reaktiongemisch aufzuarbeiten. Wahlweise kann das 3- Keton als Ethylenketal geschützt werden.
In jedem Fall wird der erhaltene Alkohol dann mit Natriumhydrid in Dimethylformamid umgesetzt, wobei das entsprechende Natriumsalz erhalten wird, das anschließend mit einem geeigneten Halogenid, wie Methyliodid oder Benzylbromid, umgesetzt wird, wobei die entsprechende Verbindung erhalten wird, die eine Ethergruppe als Teil des 17-Substituenten enthält. Dieser Ether wird anschließend mit 10%iger Chlowasserstoffsäure entweder als Teil eines allgemeinen Isolierungsverfahrens oder nach Isolierung des Rohprodukts behandelt, wobei die 3-Enoletherstruktur zu dem gewünschten Steroid-4- en-3-on umgewandelt wird.
Die 4-Aminoverbindungen der vorliegenden Erfindung, in denen R¹ -COOH oder eine ähnliche Säuregruppe bedeutet, können durch alkalische Hydrolyse der entsprechenden Alkylester erhalten werden. Die 4-Aminoverbindungen, in denen R einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest bedeutet, werden durch Umsetzung einer geeigneten 4,5-Epoxyverbindung mit einem geeigneten Alkylamin erhalten.
Die vorstehend genannten Synthesen sind erläuternd für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen und viele andere übliche Umsetzungen und Kombinationen dieser Reaktionen können verwendet werden, um die erfindungsgemäßen Verbindungen herzustellen oder ineinander überzuführen. Diese üblichen Reaktionen und Bedingungen können beispielsweise in Fieser et al., "Steroids" (Reinhold, New York, 1959); Djerassi, Ed., "Steroid Reactions" (Holden-Day, San Francisco, 1963); Kirk et al., "Steroid Reaction Mechanisms" (Elsevier, Amsterdam, 1968); Carruthers, "Some Modern Methods of Organic Synthesis" (Cambridge U. Press, Cambridge, 1971); und Harrison et al., "Compendium of Organic Synthetic Methods" (Wiley-Interscience, New York, 1971) gefünden werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in pharmazeutischen Präparaten verwendet, die als 5α-Reduktase-Inhibitoren nützlich sind. Folglich sind sie nützlich bei der Behandlung der verschiedenen Krankheiten und Zustände, die durch derartige, vorstehend beschriebene Inhibitoren beeinflußt werden können.
Die Akivität der erfindungsgemäßen Verbindungen als 5α- Reduktaseinhibitoren kann durch die folgenden Standardtestverfahren aufgezeigt werden. Mikrosomale Präparationen des Steroid-5α-Reduktaseenzyms (Proteins) wurden aus menschlichem Prostatagewebe gewonnen und in Aliquoten aufbewahrt. Die Proteinkonzentration wurde vor der Verwendung der Proben bestimmt. Im Verfahren selbst enthielten die einzelnen Tests zur 5α-Reduktaseaktivitätsbestimmung 0,1 M Phosphatcitratpuffer, pH 5,6, 1 mM EDTA, 7 bis 22 µg mikrosomales Protein, 1 mM NADPH, s mM Glucose-6-phosphat, 1 IU/ml Glucose-6-phosphatdehydrogenase, 1,2-³H- Testosteron und die Testverbindung, gelöst in Dimethylsulfoxid und wurden anschließend in einem Phosphat-Citratpuffer verdünnt, wobei eine finale Testkonzentration von 0,1 % (Vol./Vol.) Dimethylsulfoxid erhalten wurde. Der gleiche Puffer und die gleiche Menge Dimethylsufoxid ohne jede Testverbindung wurden für den Kontrolltest verwendet. Das gesamte Testvolumen betrug 100 µl. Die Tests wurden zweimal durchgeführt. Die Umsetzung wurde durch Zugabe von Testosteron gestartet und 30 Minuten bei 25ºC inkubiert. Der Test ist innerhalb von 30 Minuten linear.
Abhängig von der Natur der Hemmung, wurde die Testosteronkonzentration typischerweise von 0,15 µM (ungefähr 0,5 Km) bis 10 Km mit einer radioaktiven Markierungs-Konstante von 0,15 µCi pro Test verändert. Die Menge der zugegebenen Testverbindung wurde variiert, um Endkonzentrationen von 1 nM bis 100 µM bereitzustellen. Die Umsetzung wurde durch Zugabe von 50 Volumen Chloroform:Methanol (2:1) gequentscht. Die Steroide wurden anschließend extrahiert, durch HPLC getrennt und die Mengen des vorhandenen Testosterons und Dihydrotestosterons gemessen, um die Prozent Umwandlung des Testosterons in Dihydrotestosteron zu bestimmen und die 5α-Reduktaseaktivität zu berechnen. Die Aktivität der Testverbindung wurde dann als IC&sub5;&sub0; oder die Konzentration der Testverbindung ausgedrückt, die eine 50%ige Hemmung der Testosteronumwandlung erzeugt. Wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen derart getestet, wurden die folgenden Ergebnisse beobachtet:
Um die gewünschte Wirkung gegen Akne oder Seborrhö zu erzielen, kann das Arzneimittel, das die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen enthält, einem Patienten, der die Behandlung benötigt, oral, parenteral, beispielsweise, intramuskulär und subcutan, und topisch verabreicht werden. Bevorzugt ist die topische Verabreichung. In Verbindung mit der Behandlung von Akne oder Ölhaut bedeutet der Begriff "Patient" einen warmblütigen Säuger; beispielsweise Primaten, menschliche Männer und Frauen, mit einer Akneerkrankung oder einer Ölhauterkrankung, die eine Behandlung benötigen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder mit passendem Zusatz in Form einer pharmazeutischen Präparation dem zu behandelnden Patienten verabreicht werden. Die Menge der verabreichten Verbindung variiert mit der Schwere der Akneerkrankung oder der Ölhauterkrankung und wiederholte Behandlung kann erwünscht sein. Bei der oralen und parenteralen Verabreichung beträgt die Menge der zu verabreichenden Verbindung, d.h. die gegen Akne oder gegen Seborrhö wirksame Menge, 0,001 bis 10 mg pro kg Körpergewicht pro Tag und bevorzugt von 0,01 bis 1,0 mg pro kg Körpergewicht pro Tag. Die Einheitsdosierungen für die orale oder parenterale Verabreichung können beispielsweise 0,2 bis 100 mg Wirkstoff enthalten. Bei der topischen Verabreichung kann sich die gegen Anne oder Seborrhö wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen auf Prozentgrundlage von 0,001 bis 5 %, bevorzugt von 0,005 bis 1 %, verändern. Bei der topicalen Verabreichung kann der formulierte Wirkstoff, d.h. eine erfindungsgemäße Verbindung, direkt in der Region angewendet werden, in der die Behandlung erforderlich ist, oder kann in die Mund- oder Nasenschleimhaut verabreicht werden. Die Formulierung tragende Applikationsstäbchen können bei der Verabreichung der Verbindungen verwendet werden.
Bei der Behandlung von gutartiger Prostatahypertrophie(BPH) können die Arzneimittel, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, in verschiedener Weise den zu behandelnden Patienten verabreicht werden, um die gewünschte Wirkung zu erzielen. Bei der Behandlung von BPH bedeutet der Begriff "Patient", wie er in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, männliche Warmblüter, wie männliche Hunde und männliche Menschen. Die Verbindungen können allein oder in Verbindung miteinander verabreicht werden. Ebenso können die Verbindungen in Form einer pharmazeutischen Präparation verabreicht werden. Die Verbindungen können oral, parenteral, beispielsweise intravenös, intraperitonal, intramuskulär oder subkutan, einschließlich der direkten Injektion des Wirkstoffs in die Prostata, verabreicht werden. Implantate mit verzögerter Freisetzung können ebenso verwendet werden. Die Menge der zu verabreichenden Verbindung wird innerhalb eines weiten Bereiches verändert und kann jede wirksame Menge sein. Abhängig vom zu behandelnden Patienten, dem zu behandelnden Zustand und der Art der Verabreichung variiert die wirksame Menge der zu verabreichenden Verbindung von ungefänr 0,001 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag, bevorzugt von 0,01 bis 1,0 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Einheitsdosierungen zur oralen oder parenteralen Verabreichung können beispielsweise von 0,2 bis 100 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten.
Diese Dosierungsbereiche stellen die Menge der Verbindung dar, die wirksam bei der Verringerung der Größe der Prostata ist, d.h. die bei der Behandlung von BPH wirksame Menge der Verbindung. Die Verbindungen können von Beginn der Hypertrophie der Prostata bis zur Rückbildung der Symptome verabreicht werden und können zur Vorbeugung vewendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder als einzelne therapeutische Mittel oder als Gemische mit anderen therapeutischen Mitteln verabreicht werden. Sie können alleine verabreicht werden, werden aber im allgemeinen in Form von Arzneimitteln, d.h. als Gemische der Wirkstoffe mit geeigneten pharmazeutischen Trägern oder Verdünnungsmitteln, verabreicht. Beispiele derartiger Mittel schließen Tabletten, Pastillen, Kapseln, Pulver, Aerosolsprays, wäßrige oder ölige Suspensionen, Sirupe, Elixiere und wäßrige Lösungen für die Injektion ein. Die Verbindungen werden am stärksten bevorzugt in oralen Dosierungsformen verabreicht.
Die Natur des Arzneimittels und des pharmazeutischen Trägers oder Verdünnungsmittels hängt natürlich vom gewünschten Weg der Verabreichung, d.h. oral oder parenteral, ab. Orale Mittel können in Form von Tabletten oder Kapseln vorliegen und können übliche Arzneimittelträgersubstanzen, wie Bindemittel, beispielsweise Sirup, Gummiarabicum, Gelatine, Sorbitol, Tragacanthgummi und Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffe, (beispielsweise Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbitol oder Glycin), Schmiermittel (beispielsweise Magnesiumstearat, Talk, Polyethylenglykol oder Siliciumdioxid), Mittel zum Auflösen (beispielsweise Stärke) oder Benetzungsmittel (beispielsweise Natriumlaurylsulfat) enthalten. Orale flüssige Präparationen können in Form von wäßrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen, Elixieren etc. vorliegen, oder können als trockenes Produkt zum Wiederauflösen mit Wasser oder anderen geeigneten Trägern vor der Verwendung dargereicht werden. Derartige flüssige Präparationen können übliche Additive, wie Suspendierungsmittel, Geschmacksmittel, Verdünnungsmittel oder Emulsionsmittel enthalten. Bei der parenteralen Verabreichung können Lösungen oder Suspensionen der erfindungsgemäßen Verbindung mit üblichen pharmazeutischen Trägern verwendet werden, beispielsweise als eine wäßrige Lösung zur intravenösen Injektion oder als ölige Suspension zur intramuskulären Injektion. Die vorstehend diskutierten Verfahren zur Herstellung von Mitteln sind in Standardtexten, wie Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania beschrieben.
Die folgenden Beispiele sind erläuternde, für die orale Verabreichung geeignete pharmazeutische Formulierungen, die bei der Ausführung der vorliegenden Erfindung verwendet werden können.

Tablette

(a) N-(t-Butyl)4-amino-3-oxoandrost-4-en-17β-carboxamid 75 g
(b) Lactose 1,216 kg
(c) Kornstärke 0,3 kg
Der Wirkstoff, die Lactose und die Kornstärke werden einheitlich vermischt. Es wird mit 10%iger Starkepaste eine Granulation gebildet. Diese wird bis zu einem Feuchtigkeitsgehalt von ungefähr 2,5 % getrocknet. Sie wird durch ein Sieb (Nr.12 mesh) gesiebt. Die folgenden Stoffe werden zugegeben und es wird gemischt:
(a) Magnesiumstearat 0,015 kg
(b) Kornstärke qs ad 1,725 kg
Das Gemisch wird in einer passenden Tablettierungsmaschine zu einem Gewicht von 0,115 g pro Tablette zusammengepreßt.

Weichgelatinekapseln

(a) N-(t-Butyl)4-amino-3-oxoandrost-4-en-17β-carboxamid 0,25 kg
(b) Polysorbat 80 0,25 kg
(c) Kornöl qs ad 25,0 kg
Die Stoffe werden gemischt und in 50 000 Weichgelatinekapseln gefüllt.
Die folgenden Beispiele sind aufgeführt, um die vorliegende Erfindung zu erläutern, aber sie sollten nicht verwendet werden, um diese in irgendeiner Weise einzuschränken.

Beispiel 1

N-(1,1-Dimethylethyl)-4,5-epoxy-3-oxoandrostan-17β-carboxamid

Eine Lösung von N-(1,1-Dimethylethyl)-3-oxoandrost-4-en-17β-carboxamid (4,77 g, 12,8 mMol) in Methanol (55 ml) und Dichlormethan (11 ml) wurde auf 12ºC gekühlt und in einem Teil mit 30%igem wäßrigem Wasserstoffperoxid (3,3 ml) und nachfolgend durch tropfenweise Zugabe einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung, die durch Lösen von Natriumhydroxid (0,38 g) in Wasser (2,2 ml) hergestellt wurde, behandelt. Nach 1 Stunde wurde das Kühlbad entfernt und die Reaktionslösung weitere 3 Stunden gerührt. Der Großteil des Lösungsmittels wurde anschließend im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und durch Blitzchromatographie (Hexan/20 % Ethylacetat und Hexan/40 % Ethylacetat) gereinigt, wobei N-(1,1-Dimethylethyl)4,5-epoxy-3- oxoandrostan-17β-carboxamid (3,3 g, 66,2 %) als fester Schaum erhalten wurde Dieses Material war ein Gemisch der 4α,5α- und 4β,5β-Isomere und wurde in dieser Form in den weiteren Umsetzungen verwendet.

Beispiel 1A

Wenn das Verfahren nach Beispiel 1 unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien wiederholt wurde, wurden die folgenden Verbindungen, gewöhnlich als ein Gemisch der zwei isomeren Epoxide, erhalten:
N,N-Bis(1-methylethyl)4,5-epoxy-3-oxoandrostan-17β-carboxamid (73,5%).
(20S)-4,5-Epoxy-3-oxopregnan-20-carbonsäure-methylester (61,3%).
4,5-Epoxypregnan-3,20-dion (87,6%).
4,5-Epoxy-17α-hydroxypregnan-3,20-dion (79,1%).
4,5-Epoxypregnan-3,11,20-trion (41,8%).
(20S)-4,5-Epoxy-21-hydroxy-20-methylpregnan-3-on (73,1%).
(20S)-4,5-Epoxy-21-methoxy-20-methylpregnan-3-on (64%).
4,5-Epoxy-20-hydroxypregnan-3-on (46,0%).
4,5-Epoxypregn-9(11)-en-3,20-dion (75,5 %).

Beispiel 2

N-(1,1,-Dimethylethyl)-4-azido-3-oxoandrost-4-en-17β-carboxamid

Eine Lösung von N-(1,1-Dimethylethyl)-4,5-epoxy-3-oxoandrost-4-en-17β- carboxamid (3,6 g, 9,29 mMol) in Dimethylsulfoxid (50 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde in ein auf 60ºC erwärmtes Ölbad gestellt. Die Lösung wurde heftig gerührt, während Natriumazid (9,74 g, 149,8 mMol) langsam zugegeben wurde. Anschließend wurde konzentrierte Schwefelsäure (0,6 ml) zugetropft und das Gemisch 90 Minuten bei 60ºC gerührt. Der Reaktionskolben wurde vom Ölbad entfernt und auf Raumtemperatur gekühlt. Die erhaltene feste Masse wurde aufgebrochen und in eiskaltes Wasser (500 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 30 bis 45 Minuten gerührt. Danach wurde der Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und trocken gesaugt, wobei das rohe Azid erhalten wurde. Das Azid wurde in Dichlormethan aufgenommen und durch Blitzchromatographie über eine Kieselgelsäule gereinigt, wobei mit Hexan/15 % Ethylacetat und Hexan/30 % Ethylacetat eluiert wurde. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt, wobei N- (1,1-Dimethylethyl)-4-azido-3-oxoandrost-4-en-17β-carboxamid als weißer Feststoff (1,7 g, 44,4 %) erhalten wurde, das in Diethylether/Hexan umkristallisiert wurde.
IR 3422,2114, 1672, 1592(w) cm&supmin;¹;
MS (CI) m/z 413 (40%, M&spplus; + 1), 385 (100 %, M&spplus; + 1-N&sub2;), (EI) m/z 413 (4 %,M&spplus; + 1), 58( 100%);
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 0,71 (3H, s, C&sub1;&sub8;-Me), 1,18 (s, C&sub1;&sub9;-Me), 1,35 (s, tBu-Mes), 3,03 (1H, dq, C&sub6;β-H), 5,08 ppm (1H, s, NH);
¹³C NMR (nur Signale bei tiefen Feld, CDCl&sub3;) δ 128,53, 154,84, 171,58, 193,14 ppm.
Diese Verbindung weist die folgende Struktur auf:

Beispiel 2A

Wenn das Verfahren nach Beispiel 2 unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien wiederholt wurde, wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

4-Azido-N,N-bis(1-methylethyl)-3-oxoandrost-4-en-17β-carboxamid:

IR 3435,2110, 1680, 1635, 1595 (w) cm&supmin;¹;
MS (CI) m/z 441 (15 %, M&spplus; + 1), 413 (100 %); (EI) m/z 412 (5 %, M&spplus; - N&sub2;), 86 (100%);
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 0,78 (3H, s, C&sub1;&sub8;-Me), 1,12 (d, 1/2 iPrMe), 1,18 + 1,21 (s + d, C&sub1;&sub9;-Me + 1/2 iPrMe), 1,39 + 1,41 (pr d, iPrMe), 2,98-3,08 (1H, br m), 3,40 (1H, hept, iPrCH);
¹³C NMR 128,49,154,99,171,73, 193,18.

(20S)-4-Azido-3-oxopregn-4-en-20-carbonsäuremethylester (enthält das Ausgangsepoxid als Verunreinigung):

IR 2110, 1736, 1676 cm&supmin;¹;
MS (CI) m/z 400 (30 %, M&spplus; + 1), 372 (100 %); (EI) m/z 400 (2 %, M&spplus; + 1), 399 (1 %, M), 256 (100 %);
¹H NMR (CDCl&sub3; δ 058 + 0,59 (brs, 2 x C&sub1;&sub8;-Me), 1,15 + 1,17 (br s, 2 x C&sub1;&sub9;-Me), 1,18 (d, C&sub2;&sub1;-Me), 2,97 + 3,10 (s + br q, C&sub4;-H + C&sub6;α-H), 3,64 (s, CH&sub3;O);
¹³C NMR (CDCl&sub3;) δ 128,47, 155,03, 177,08, 177,11, 193,17, 206,69.

4-Azidopregn-4-en-3,20-dion:

IR 2115, 1710, 1670, 1590;
MS (CI) m/z 356 (20 %, M&spplus; + 1), 328 (100 %); (EI) m/z 355 (1 %, M&spplus;), 43 (72 %);
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 0,67 (3H, s, C&sub1;&sub8;-Me), 1,19 (s, C&sub1;&sub9;-Me), 2,12 (3H, s, C&sub2;&sub1;-Me), 2,42-2,62 (3H, m), 3,20 (1H, dq);
¹³C NMR (CDCl&sub3;) δ 128,52, 154,71, 193,15, 209,26.

4-Azido-17α-hydroxypregn-4-en-3,20-dion:

IR 3495, 2112, 1702, 1678 (sh), 1658 cm&supmin;¹;
MS (CI) m/z 372 (10%, M&spplus; + 1) 344 (100%);
(EI) m/z 371 (1 %, M&spplus;), 43 (100 %);
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 0,78 (3H, s, C&sub1;&sub8;-Me), 1,18 (3H, s, C&sub1;&sub9;-Me), 2,26 (3H, s, C&sub2;&sub1;- Me);
¹³C NMR (CDCl&sub3;) δ 89,70, 128,57, 154,68, 193,14, 211,50.

4-Azidopregn-4-en-3,11,20-trion:

Analyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub3;: ber.: C 68,27; H 7,37; N 11,37;
gef.: C 67,67; H 7,68; N 8,14.
IR 3484, 2112, 1726, 1698, 1666 cm&supmin;¹;
MS (CI) 388 (40 %, M&spplus; + 1), 360 (100 %); (EI) 359 (0,8 %), 43 (100 %);
¹H NMR DMSO-D&sub6;) δ 0,45 + 0,51 (3H, br s 4:1, C&sub1;&sub8;-Me), 1,27 + 1,33 (brs 4:1), 2,04 + 2,06 (br s), 4,26 (1H, s), 5,06 (1H, s);
¹³C NMR (DMSO-D&sub6;) δ 205,38, 208,04, 210,48.

(20S)-4-Azido-21-hydroxy-20-methylpregn-4-en-3-on:

IR 3408, 2112, 1676 cm&supmin;¹;
MS (CI) m/z 372 (5 %, M&spplus; + 1), 344 (100 %, M&spplus; + 1 - N&sub2;); (EI) m/z 371 (3 %, M), 55 (100%);
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 0,70 (3H, s, C&sub1;&sub8;-Me), 1,04 (d, C&sub2;&sub1;-Me), 1,18 (s, C&sub1;&sub9;-Me), 2,41 - 2,60 (2H, m), 3,20 (1H, dq, C&sub6;-H), 3,38 (1H dd 1/2 C&sub2;&sub1;-CH&sub2;), 3,63 (1H, dd, 1/2 C&sub2;&sub1;-CH&sub2;);
¹³C NMR (CDCl&sub3;) δ 128,39, 155,34, 193,26.

4-Azidopregna-4,9(11)-dien-3,20-dion:

IR 2118, 1706, 1668, 1638 cm&supmin;¹;
MS (CI) m/z 354 (20 %, M&spplus; + 1), 326 (100 %, M&spplus; + 1-N&sub2;); (EI) m/z 353(0,1 % M&spplus;) 43(100 %).

4-Azid-20-hydroxypregn-4-en-3-on:

IR 3560, 2114, 1670, 1592 cm&supmin;¹;
MS (CI) m/z 358 (15%, M&spplus; + 1), 330 (100% M&spplus; + 1 - N&sub2;);
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 0,71 (minor) + 0,78 (3H, s + s, C&sub1;8-Mes, 1:19); 1,14 (d, C&sub2;&sub2;- Me), 1,18 (s, C&sub1;&sub9;-Me), 3,02 (1H, dq, C&sub6;α-H), 3,67-3,78 (1H, m, C&sub2;&sub0;-H);
¹³C NMR (CDCl&sub3;) δmajor 128,41, 155,34, 193,29.

(20S)-4-Azido-21-hydroxy-20-methylpregn-4-en-3-on-Benzoat:

IR 3436, 2112, 1710, 1676, 1594, 1274 cm&supmin;¹;
MS (CI) m/z 476 (10%, M&spplus; + 1), 326 (100%, M&spplus; + 1 - N&sub2; - PhCO&sub2;H);
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 0,76 (3H, s, C&sub1;&sub8;-Me), 1,12 (d, C&sub2;&sub0;-Me), 1,18 (s, C&sub1;&sub9;-Me), 3,02 (1H, dq, C&sub6;α-H), 4,04 (1H, dd, 1/2 C&sub2;&sub1;-CH&sub2;), 4,32 (1H, dd, 1/2 C&sub2;&sub1;-CH&sub2;), 7,45 (2H, t), 7,52-7,60 (1H, m), 8,04 (2H, dd);
¹³C NMR (CDCl&sub3;) δ 128,31, 128,42, 129,46, 130,47, 132,80, 155,22, 166,66, 193,22.

(20S)-4-Azido-21-methoxy-20-methylpregn-4-en-on:

IR 3437, 2108, 1673, 1634(m) cm&supmin;¹;
MS (CI) m/z 386 (25 % M&spplus; + 1), 358 (100 %, M&spplus; + 1 -N2);
¹H NMR δ 0,71 (3H, s, C&sub1;&sub8;-Me), 1,02 (d, C&sub2;&sub0;-Me), 1,17 (s, C&sub1;&sub9;-Me), 2,40-2,60 (2H, m), 3,01 (1H, dq, C&sub6;α-H), 3,10 (1H, dd, 1/2 C&sub2;&sub1;-CH&sub2;), 3,31 + 3,32 (4H, s + dd, MeO + 1/2 C&sub2;&sub1;-CH&sub2;);
¹³C NMR δ 78,08, 128,44, 155,40, 193,29.

Beispiel 3

4-Amino-N-(1,1-dimethylethyl)-3-oxoandrost-4-en-17β-carboxamid

Zu einer gerührten Lösung von N-(1,1-Dimethylethyl)4-azido-3-oxoandrost-4- en-17β-carboxamid (1,3 g, 3,15 mMol) in Tetrahydrofuran (20 ml) Wasser (7 ml) wurde Triphenylphosphin (1,41 g, 5,38 mMol) gegeben. Die Umsetzung wurde bei Rückflußtemperatur 16 Stunden erhitzt. Der Großteil an Tetrahydrofuran wurde im Vakuum entfernt. Dichlormethan wurde zu dem Gemisch gegeben und die organische Lösung auf eine Kieselgelsäule gegeben und blitzchromatographiert (Hexan/30 % Ethylacetat). Die Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt und zu einem weißen Feststoff eingeengt, der in Diethylether umkristallisiert wurde, wobei 4-Amino-N- (1,1-dimethylethyl)-3-oxoandrost-4-en-17β-carboxamid (0,67 g, 54,9 %) erhalten wurde.
IR 3476, 3442, 3382, 1672, 1659, 1620 (m), 1580 (m) cm&supmin;¹;
MS (CI) m/z 387 (100 %, M&spplus; + 1); (EI) m/z 386 (10 %, M&spplus;), 343 (100 %);
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 0,72 (3H, s, C&sub1;&sub8;-Me), 1,16 (s, C&sub1;&sub9;-Me), 1,34 (s, tBu-Mes), 3,49 (2H, br, s, NH&sub2;), 5,08 (1H, s, NHCO);
¹³C NMR (CDCl&sub3;) δ 132,97, 138,39, 171,69, 194,22.
Diese Verbindung weist die folgende Struktur auf:

Beispiel 3A

Wenn das Verfahren nach Beispiel 3 unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien wiederholt wurde, wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

4-Amino-N,N-bis(1-methylethyl)-3-oxoandrost-4-en-17β-carboxamid:

IR 1668, 1634 cm&supmin;¹,
MS (CI) m/z 415 (100 %,M&spplus; + 1); (EI) m/z 414 (95 %, M&spplus;), 371 (100 %);
¹H NMR (CDCl&sub3;) 0,80 (s, C&sub1;&sub8;-Me), 1,12 + 1,21 (pr d, 2 x iPr-Me), 1,15 (s, C&sub1;&sub9;- Me), 1,38 + 1,41 (pr d, 2 x iPr-Me), 2,8-3,3 (2H, br) NH&sub2;), 3,38 (1H, hept, iPr-CH), 4,19 (1H, hept, iPrCH);
¹³C NMR (CDCl&sub3;) δ 121,83, 132,16, 132,64, 136,23, 171,63, 194,29.

(20S)-4-Amino-3-oxopregn-4-en-20-carbensäure-methylester:

IR 3464, 3370, 1728, 1666, 1624, 1586, 1172 cm&supmin;¹;
MS (CI) m/z 374 (100 %, M&spplus; + 1); (EI) m/z 373 (70%, M&spplus;), 330 (100%);
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 0,73 (3H, s, C&sub1;&sub8;-Me), 1,16 (s, C&sub1;&sub9;-Me), 1,19 (d, C&sub2;&sub1;-Me), 3,45 (2H, br&sub1;, NH&sub2;), 3,65 (3H, s, CH&sub3;O);
¹³C NMR (CDCl&sub3;) δ 132,93, 138,66, 177,19, 194,27.

4-Aminopregn-4-en-3,20-dion:

IR 3460, 3360, 1700, 1670, 1615, 1580 cm&supmin;¹,
MS (CI) m/z 330 (100%, M&spplus; + 1);
(EI) m/z 329 (40 %, M&spplus;), 286 (100%);
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 0,67 (3H, s, C&sub1;&sub8;-Me), 1,15 (s, C&sub1;&sub9;-Me), 2,12 (s, C&sub2;&sub1;-Me), 3,47 (2H, br s, NH&sub2;); ¹³C NMR 132,95, 138,12, 194,11, 209,22.

4-Amino-17α-hydroxypregn-4-en-3,20-dion:

IR 3462, 3362, 1704, 1654, 1618, 1588 cm&supmin;¹;
MS (CI) m/z 346 (100 %, M&spplus; + 1); (EI) m/z 345 (45 %, M&spplus;), 32 (100 %);
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 0,76 (3H, s, C&sub1;&sub8;-Me), 1,15 (3H, s, C&sub1;&sub9;-Me), 2,28 (3H, s, C&sub2;&sub1;- Me), 3,3-3,6 (2H, br, s, NH&sub2;);
¹³C NMR (CDCl&sub3;) δ 89,85, 133,05, 138,23, 194,23, 211,59.

(20S)-4-Amino-21-hydroxy-20-methylpregn-4-en-3-on:

IR 3510, 3470,3384, 1648, 1614, 1576 cm&supmin;¹;
MS (CI) 346 (100 %, M&spplus; + 1); (EI) 345 (65 %, M&spplus;), 302 (100 %);
¹HNMR δ (CDCl&sub3;) 0,73 (3H, s, C&sub1;&sub8;-Me), 1,04 (d, C&sub2;&sub1;-Me), 1,15 (s, C&sub1;&sub9;-Me), 2,42 -2,56 (3H, m), 3,73 (sehr br., NH&sub2;) 3,36 1H, dd, 1/2 C&sub2;&sub1;-CH&sub2;), 3,63 (1H, dd, 1/2 C&sub2;&sub1;-CH&sub2;);
¹³C NMR δ (CDCl&sub3;) 132,85, 139,15, 194,38.

4-Aminopregn-4-en-3,11,20-trion:

IR 3450, 3354, 1702, 1668, 1614, 1758 cm&supmin;¹;
MS (CI) m/z 344 (100 %, M&spplus; + 1); (EI) m/z 343 (95 %, M&spplus;), 328 (100 %);
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 0,63 (3H, s, C&sub1;&sub8;-Me), 1,48 (s, C&sub1;&sub9;-Me), 2,11 (s, C&sub2;&sub1;-Me), 3,50 (2H, s, NH&sub2;);
¹³C NMR (CDCl&sub3;) δ 133,53, 135,50, 194,59, 207,83, 208,72.

4-Amino-20-hydroxypregn-4-en-3-on:

IR 3410, 1670,1622, 1586 cm-1;
MS (CI) m/z 332 (100 %, M&spplus; + 1), 314 (30%, M&spplus; + 1-H&sub2;O);
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 0,78 (major) +0,82, (s + s, C&sub1;&sub8;-Me's), 1,14 (s, 1/2 C&sub2;&sub1;-Me), 1,16 (s, C&sub1;&sub9;-Me), 3,00 (2H, sehr br., NH&sub2;), 3,67-3,79 (1H, m, C&sub2;&sub0;-H).

(20S)-4-Amino-21-hydroxy-20-methylpregn-4-en-on-21-Benzoat:

IR 3448, 3361, 1720, 1665, 1618, 1602, 1582, 1278 cm&supmin;¹
MS (CI) m/z 450 (90 %, M&spplus; + 1), 328 (100 %, M&spplus; + 1-PhCO&sub2;H);
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 0,77 (311, s, C&sub1;&sub8;-Me), 1,12 (d, C&sub2;&sub2;-Me), 1,14 (s, C&sub1;&sub9;-Me), 3,38 (2H, sehr br., NH&sub2;), 4,05 (1H dd, 1/2 C&sub2;&sub1;-CH&sub2;), 4,32 (1H, dd, 1/2 C&sub2;&sub1;-CH&sub2;), 7,40- 7,47 (2H, m), 7,53-7,59 (1H, m), 8,01-8,07 (2H, m);
¹³C NMR (CDCl&sub3;) δ 128,32, 129,48, 130,51, 132,80, 132,89, 138,89, 166,71, 194,31.

(20S)-4-Amino-21-methoxy-20-methylpregn-4-en-3-on:

IR 3478, 3361, 1675, 1620, 1580 cm&supmin;¹.

Beispiel 4

4-Acetamido-N-(1,1-dimethyiethyl)-3-oxoandrost-4-en-17β-carboxamid

Eine Lösung von 4-Amino-N-(1,1-dimethylethyl)-3-oxoandrost-4-en-17β- carboxamid (0,9 g, 2,34 mMol) in Essigsäureanhydrid (3 ml) und Pyridin (6 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zugegeben und das Gemisch 3 Stunden gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, wobei ein brauner Feststoff erhalten wurde, der durch Blitzchromatographie (Hexan/50 % Ethylacetat, danach Ethylacetat) gereinigt wurde, wobei 4-Acetamido-N-(1,1-dimethylethyl-3-oxoandrost-4-en-17β- carboxamid erhalten wurde. Diese Verbindung wies die folgende Struktur auf:

Beispiel 4A

Wenn das Verfanren nach Beispiel 4 unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien wiederholt wird, werden die folgenden Verbindungen erhalten:
4-Acetamidopregn-4-en-3,20-dion.
4-Acetamido-N,N-bis(1-methylethyl-3-oxoandrost-4-en-17β-carboxamid.
(20S)-4-Acetamido-21-hydroxy-20-methylpregn-4-en-3-on-acetat.

Beispiel 5

4-Formamido-N-(1,1-dimethylethyl)-3-oxoandrost-4-en-17β-carboxamid

Eine Lösung von Ameisensäure (0,22 ml, 5,84 mMol) und Essigsäureanhydrid (0,46 ml, 4,76 mMol) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre bei Rückflußtemperatur 2 Stunden erhitzt. Die gekühlte Lösung wurde mit Tetrahydrofuran (5 ml) verdünnt und eine Lösung von 4-Amino-N-(1,1-dimethylethyl-3-oxoandrost-4-en-17β-carboxamid (0,35 g, 0,91 mMol) in Tetrahydrofuran (10 ml) zugegeben. Die Reaktionslösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Wasser (25 ml) verdünnt. Ein gummiartiges Material schied sich ab, das in Diethylether-Dichlormethan extrahiert wurde und mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen wurde. Die getrocknete Lösung wurde zu einem gelben Schaum eingeengt, der durch Blitzchromatographie Hexan/50 % Ethylacetat, dann Ethylacetat) gereinigt wurde, wobei 4-Formamido-N-(1,1- dimethylethyl)-3-oxoandrost-4-en-17β-carboxamid (0,25 g, 67,6 %; Diethylether) erhalten wurde.

Beispiel 5A

Wenn das Verfahren nach Beispiel 5 unter Vewendung der geeigneten Ausgangsmaterialien wiederholt wird, werden die folgenden Verbindungen erhalten:
4-Formamidopregn-4-en-3,20-dion.
4-Formamido-N,N-bis(1-methylethyl)-3-oxoandrost-4-en-17β-carboxamid.

Beispiel 6

(20S)-4-Amino-N,N-diethyl-3-oxopregn-4-en-20-carboxamid

Eine gerührte Suspension von 3-Oxopren-4-en-20-carbonsäure (2,0 g, 5,8 mMol) in Benzol (40 ml) wurde mit Pyridin (0,59 ml, 7,3 mMol) gemischt, in einem Eisbad gekühlt und mit Oxalylchlorid (0,65 ml, 7,5 mMol) behandelt. Das Kühlbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde anschließend in einem Eisbad gekühlt und mit Diethylamin (3,48 ml, 33,7 mMol) behandelt. Nach 45 Minuten wurde das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid (100 ml) verdünnt und mit 7%iger Salzsäure (100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Magnesiumsulfät getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Lösungsmittel wurde anschließend entfernt, wobei ein weißer Feststoff zurückblieb, der in Methylenchlorid gelöst wurde und durch Blitzchromatographie (Ethylacetat/50 % Hexan) gereinigt wurde. Der erhaltene Feststoff wurde aus wäßrigem Methanol umkristallisiert, wobei (20S)-N,N-Diethyl-3-oxopregn-4-en-20-carboxamid erhalten wurde, das bei 198- 199ºC schmolz.
Wenn das durch die vorstehende Umsetzung erhaltene Produkt mit 30%igem wäßrigen Wasserstoffperoxid nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt wird, wird das entsprechende 4,5-Epoxid erhalten. Dieses Epoxid wird anschließend mit Natriumazid nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren umgesetzt:, wobei das entsprechende 4-Azid erhalten wird, das anschließend mit Triphenylphosphin nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren umgesetzt: wird, wobei (20S)-4-Amino-N,N-diethyl-3- oxopregn-4-en-20-carboxamid erhalten wird.

Beispiel 7

(20S)-4-Amino-N-(1,1-dimethylethyl)-3-oxopregn-4-en-20-carboxamid

Eine gerührte Suspension von 3-Oxopregn-4-en-20-carbonsäure (1,7 g, 5,0 mMol) in Benzol (35 ml) wurde mit Pyridin (0,56 ml, 6,25 mMol) gemischt, in einem Eisbad gekühlt und mit Oxalylchlorid (0,56 ml, 6,45 mMol) behandelt. Das Kühlbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch 1,5 Stunden gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde anschließend in Eis gekühlt und langsam mit tert.-Butylamin (2,9 ml, 29 mMol) behandelt. Nach 30 Minuten wurde das Gemisch mit Methylenchlorid (100 ml) verdünnt, mit 5%iger Salzsäure extrahiert, mit Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das erhaltene Filtrat wurde eingeengt, wobei ein gelber Feststoff erhalten wurde, der in Methylenchlorid gelöst und durch Blitzchromatographie (Hexan/40% Ethylacetat) gereinigt wurde. Das derart erhaltene Produkt wurde wiederum einer Blitzchromatographie (Hexan/30 % Ethylacetat) unterworfen und das erhaltene Produkt in Aceton umkristallisiert, wobei N-(1,1-Dimethylethyl)-3-oxopregn-4-en-20- carboxamid erhalten wurde. IR 3445, 3375, 1670 cm&supmin;¹.
Wenn das durch die vorstehende Reaktion erhaltene Produkt mit 30%igem Wasserstoffperoxid nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt wird, wird das entsprechende 4,5-Epoxid erhalten. Dieses Epoxid wird anschließend mit Natriumazid gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren umgesetzt, wobei das entsprechende 4- Azid erhalten wird, das anschließend mit Triphenylphosphin gemäß dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren umgesetzt wird, wobei (20S)-4-Amino-N-(1,1-dimethylethyl)-3- oxopregn-4-en-20-carboxamid erhalten wird.

Beispiel 8

(20S)-4-Amino-21-hydroxy-21-methylpregnen-4-en-3-on

Zu einer gerührten Lösung von (20S)-21-Hydroxy-20-methylpregn-4-en-3-on (15,0 g, 45,38 mMol), Essigsäureanhydrid (8,6 ml, 90,76 mMol) und Triethylamin (9,5 ml, 68,07 mMol) in Methylenchlorid (25 ml) wurde 4-Dimethylaminopyridin (277 mg, 277 mMol) gegeben. Nach 3 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in einem Eis-Wasserbad gekühlt und Methanol (4 ml) zugegeben. Nach 15 Minuten wurde das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid verdünnt und nacheinander mit 0,5 N Salzsäure, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und anschließend Kochsalzlösung gewaschen. Die erhaltene Lösung wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein gelber Feststoff erhalten wurde, der aus einem Gemisch von Ether und Hexan umkristallisiert wurde. Dabei wurde (20S)-21-Hydroxy-20-methylpregn- 4-en-3-on-acetat als weißer Feststoff (13,75 g, 81 %) erhalten.
Zu einer gerührten Lösung von (20S)-21-Hydroxy-20-methylpregn-4-en-3-on- acetat (10,2 g, 27,38 mMol) in Pyridin (100 ml), die auf 15ºC gekühlt wurde, wurde Sulfurylchlorid (4,4 ml, 54,76 mMol) zugetropft. Nach 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch in 1 N Salzsäure gegossen und mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit 1 N Salzsäure, Wasser, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wurde anschließend mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein oranger Feststoff entstand. Die Blitzchromatographie dieses Materials [Elution mit Ethylacetat/Hexan (3:7)] ergab (20S)-4-Chlor-21-hydroxy-20-methylpregn-4-en-3-on-acetat als weißen Feststoff (8,.5 g, 72 %).
Ammoniak (ungefähr 8 ml) wurde in eine Carius-Röhre kondensiert, die (20S)- 4-Chlor-21-hydroxy-20-methylpregn-4-en-3-on-acetat (1,5 g, 3,69 mMol) enthielt und die auf -78ºC gekühlt wurde. Die Röhre wurde verschlossen, 1 Stunde auf 70ºC erhitzt und anschließend bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Der Inhalt der Röhre wurde in ein Gemisch aus Ether und Wasser gegossen und die zwei Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit 0,5 N Salzsäure extrahiert und die erhaltene saure, wäßrige Lösung mit Ether gewaschen und anschließend mit 1 N wäßrigem Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Das erhaltene, alkalische wäßrige Gemisch wurde mit Ether extrahiert und die Etherextrakte mit Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem gelben, schaumartigen Feststoff eingeengt. Dieser Rückstand wurde in Methanol (25 ml) und 2 N Salzsäure (2 ml) gelöst und das erhaltene Gemisch unter Rückfluß 15 Minuten erhitzt und anschließend auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das Gemisch wurde mit Ether extrahiert, anschließend mit festem Natriumcarbonat alkalisch gemacht und mit Ether extrahiert. Die organischen Extrakte der alkalischen wäßrigen Lösung wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei (20S)-4-Amino-21-hydroxy-20- methylpregn-4-en-3-on als weißer Feststoff (50 mg, 4 %) erhalten wurde. Diese Verbindung wies die folgende Struktur auf:
Um die entsprechende 4-Methylaminoverbindung zu erhalten, wurde eine Suspension von (20S)-4-Chlor-21-hydroxy-20-methylpregn-4-en-3-on-Acetat in Methanol mit 40%igem wäßrigen Methylamin gemischt und 30 Minuten refluxiert. Weiteres 40%iges Methylamin wurde zugegeben, und das Refluxieren weitere 30 Minuten fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde anschließend abgedampft und der Rückstand wie vorstehend für die 4-Aminoverbindung beschrieben, gereinigt, wobei (20S)-4- (Methylamino)-21-hydroxy-20-methylpregn-4-en-3-on erhalten wurde.

Beispiel 9

(20S)-4,5-Epoxy-21-hydroxy-20-methylpregnan-3-on-Acetat

Zu einer Lösung von (20S)-21-Hydroxy-20-methylpregn-4-en-3-on-Acetat (10,6 g, 28,3 mMol) in Methanol (60 ml) und Dichlormethan (15 ml), die in einem kalten Wasserbad auf 15ºC gekühlt wurde, wurde 30%iges wäßriges Wasserstoffperoxid (6,8 ml) gegeben und anschließend eine Lösung von Natriumhydroxid (0,49 g) in Wasser (3,2 ml) zugetropft. Nach 30 Minuten wurde das kalte Bad entfernt und das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur geruhrt. Die Lösungsmittel wurden unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand in Dichlormethan (300 ml) aufgenommen und mit Kochsalzlösung (100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Feststoff eingeengt, der durch Blitzchromatographie über Kieselgel gereinigt wurde, wobei (20S)-4,5-Epoxy-21-hydroxy- 20-methylpregnan-3-on-Acetat (6,1 g, 55,6 %) als ein Gemisch der 4α,5α- und 4β,5β- Isomere erhalten wurde.

Beispiel 10

(20S)-4-Azid-21-hydroxy-20-methylpregn-4-en-3-on-Acetat

Zu einer heftig gerühten Lösung von (20S)-4,5-Epoxy-21-hydroxy-20- methylpregnan-3-on-Acetat (3,0 g, 7,72 mMol), das in dem vorstehenden Beispiel erhalten wurde, in Dimethylsulfoxid (100 ml), wurde Natriumazid (8,2 g) und anschließend konzentrierte Schwefelsäure (0,55 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden auf 60ºC erhitzt und das gekühlte Gemisch in kaltes Wasser (700 ml) gegossen. Nach 30minütigem Rühren wurde der Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und Saugen getrocknet. Der erhaltene Feststoff wurde durch Blitzchromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei (20S)-4-Azido-21-hydroxy-20-methylpregn-4-en-3-on-Acetat als weißer Feststoff (1,6 g, 50,1 %) erhalten wurde, das nach Umkristallisation in wäßrigem Aceton unter Zersetzung bei 137-138ºC schmolz.
IR 2120, 1736, 1670, 1588 (m), 1254 cm&supmin;¹;
MS (CI) 386 (3 %, M&spplus; + 1 -N&sub2;), 326 (100 %. M&spplus; + 1 - N&sub2; -AcOH);
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 0,72 (3H, s, C&sub1;&sub8;-Me), 1,01 (d, C&sub2;&sub2;-Me), 1,14 (s, C&sub1;&sub9;-Me), 2,06 (s, Ac-Me), 3,02 (1H, dq, C&sub6;-H), 3,77 (1H, dd, 1/2 C&sub2;&sub1;-CH&sub2;), 4,08 (1H, dd, 1/2 C&sub2;&sub1;-CH&sub2;).

Beispiel 11

(20)-Amino-21-hydroxy-20-methylpregn-4-en-3-on-21-Acetat

Ein Gemisch von (20S)-4-Azido-21-hydroxy-20-methylpregn-4-en-3-on-Acetat (1,4 g, 3,39 mMol), Triphenylphosphin (1,08 g), Tetrahydrofuran (25 ml) und Wasser (7 ml) wurde bei Rückflußtemperatur unter Argon und Rühren 18 Stunden erhitzt. Die Lösungsmsittel wurden von der gekühlten Reaktionslösung entfernt und der Rückstand durch Blitzchromatographie gereinigt, wo bei (20S)-4-Amino-21-hydroxy-20-methylpregn- 4-en-3-on-Acetat (1,1 g, 84 %) erhalten wurde.
IR 3470, 3366, 1732, 1674, 1618, 1584, 1254 cm&supmin;¹;
MS (CI) 388 (100 %, M&spplus; + 1), 328 (70 % M&spplus; + 1 - AcOH);
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 0,72 (3H, s, C&sub1;&sub8;-Me), 1,00 (d, C&sub2;&sub2;-Me), 1,14 (s, C&sub1;&sub9;-Me), 2,04 (s, Ac-Me), 3,43 (2H, sehr br., NH&sub2;), 3,76 (1H, dd, 1/2 C&sub2;&sub1;-CH&sub2;), 4,07 (1H, dd, 1/2 C&sub2;&sub1; CH&sub2;).
Diese Verbindung wies die folgende Struktur auf:

Beispiel 12

(20S)-21-Hydroxy-20-methylpregn-4-en-3-on-Benzoat

Eine Lösung von (20S)-21-Hydroxy-20-methylpregn-4-en-3-on (8,0 g, 24,2 mMol) in Dichlormethan (200 ml) wurde in einem Eis-Wasserbad gekühlt und nacheinander mit Triethylamin (3,69 ml, 26,6 mMol) und Benzoylchlorid (3,09 ml, 26,6 mMol) behandelt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan (200 ml) verdünnt worden war, wurde es mit Ether extrahiert, mit Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert und das Filtrat zu einem Feststoff eingeengt, der durch Blitzchromatographie gereinigt wurde, wobei (20S)-21-Hydroxy-20- methylpregn-4-en-3-on-Benzoat (9,4 g, 89,5 %) erhalten wurde, das nach der Umkristallisation aus Aceton bei 193-195ºC schmolz.
IR 1716, 1676, 1614 (m), 1284 cm&supmin;¹;
MS (CI) 435 (100%, M&spplus; + 1), 313 (70 %, M&spplus; + 1 - PhCOOH);
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 0,77 (3H, s, C&sub1;&sub8;-Me), 1,04 (d, C&sub2;&sub2;-Me), 1,19 (s, C&sub1;&sub9;-Me), 4,05 (1H, dd, 1/2 C&sub2;&sub1;-H&sub2;), 4,34 (1H, dd, 1/2 C&sub2;&sub1;-CH&sub2;), 5,72 (1H, s, C&sub4;-H), 7,45 (2H, t), 7,56 (1H, t), 8,04 (2H, dd).

Beispiel 13

(20S)-4,5-Epoxy-21-hydroxy-20-methylpregnan-3-on-Benzoat

Eine Lösung von (20S)-21-Hydroxy-20-methylpregn-4-en-3-on-Benzoat (8,9 g, 20,5 mMol) in Methanol (80 ml) und Dichlormethan (80 ml) wurde auf 15ºC gekühlt und nacheinander; mit 30%igem Wasserstoffperoxid (5,0 ml) und Natriumhydroxid (1,09 g) in Wasser (6,7 ml) behandelt. Nach 4 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Produkt aus dem Reaktionsgemisch gemäß dem gleichen, in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren isoliert, wobei (20S)-4,5-Epoxy-21-hydroxy-20-methylpregnan-3-on-Benzoat (1,6 g, 17,3 %) erhalten wurde.
IR 1720, 1280 cm&supmin;¹
MS (CI) 451 (95 %, M&spplus; + 1), 329 (100 %, M&spplus; + 1 - PhCOOH);
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 0,76 (3H, s, C&sub1;&sub8;-Me), 1,13 (d, C&sub2;&sub2;-Me), 1,16 (s, C&sub1;&sub9;-Me), 2,98 +3,04 (1H, s + s, C&sub4;-H), 4,04 (1H, dd, 1/2 C&sub2;&sub1;-CH&sub2;), 4,32 (1H, dd, 1/2 C&sub2;&sub1;-CH&sub2;), 7,46 (2H, t), 7,57 (1H, t), 8,04 (1H, dd).

Beispiel 14

Wenn die in Beispiel 1 bis 3 beschriebenen Verfahren unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien wiederholt werden, werden die folgenden Verbindungen erhalten:
(20S)-4-Amino-21-hydroxy-20-methylpregn-4-en-3-on-Benzoat.
4-Amino-17β-(hydroxymethyl)androst-4-en-3-on.
(20S)-4-Amino-20-hydroxypregn-4-en-3-on.
(20R)-4-Amino-20-hydroxypregn-4-en-3-on.
(20S)-4-Amino-20-hydroxypregna-4,16-dien-3-on.
(20R)-4-Amino-20-hydroxypregna-4,16-dien-3-on.
(20S)-4-Amino-20,21-dihydroxypregn-4-en-3-on.
4-Amino-21-hydroxypregn-4-en-3-on.
(20S)-4-Amino-21-methoxy-20-methylpregn-4-en-3-on.
(20R)-4-Amino-21-methoxy-20-methylpregn-4-en-3-on.
(20S)-4-Amino-21-(phenylmethoxy)-20-methylpregn-4-en-3-on.
(20R)-4-Amino-21-(phenylmethoxy)-20-methylpregn-4-en-3-on.
(20S)-4-Amino-21-[(4-chlorphenyl)methoxy]-20-methylpregn-4-en-3-on.
(20S)-4-Amino-21-[(4-methylphenyl)methoxy]-20-methylpregn-4-en-3-on.
(20S)-4-Amino-21-ethoxy-20-methylpregn-4-en-3-on.
(20S)-4-Amino-21-(2-phenylethoxy)-20-methylpregn-4-en-3-on.

Claims

1. Verbindung der Formel 1

in der R ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest bedeutet; R¹ einen C&sub2;&submin;&sub6;- Alkanoylrest, einen Rest -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)-OZ², -(C&sub2;&submin;&sub6;-Alkyl)-(OZ²)&sub2; oder -A-C(O)-Y bedeutet; Z² ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, Phenyl-(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)-, (Y¹-substituierten Phenyl)-(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl-, Benzoyl- oder Y¹-substituierten Benzoylrest bedeutet, wobei Y¹ eine Methylgruppe, ein Halogenatom oder eine Methoxygruppe bedeutet; A fehlt oder als ein Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen vorhanden ist; Y einen Rest -OH, -O(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl) oder -NR³R&sup4; bedeutet; R² ein Wasserstoffatom bedeutet oder R¹ und R² verknüpft sein können, um den Rest -O-CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;--- zu ergeben; R³ und R&sup4; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylrest bedeuten oder verknüpft sein können, um den Rest -(CH&sub2;)n- zu ergeben, wobei n eine Zahl von 4 bis 6 bedeutet; R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet; X O oder (H)(H) bedeutet; Z ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeutet; Z¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methylengruppe bedeutet; und jede der gestrichelten Linien in den Ringen die wahlweise Gegenwart einer Doppelbindung anzeigt, mit der Maßgabe, daß eine 9,11-Doppelbindung nur vorhanden sein kann, wenn X (H) bedeutet, und mit der Maßgabe, daß wenn eine 16,17-Doppelbindung vorhanden ist, R² fehlt.

2. Verbindung nach Anspruch 1, die die Formel 1a

aufweist, in der R ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest bedeutet; R¹ einen C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoylrest, oder einen Rest -CH(CH&sub3;)-CH&sub2;OZ², -CH(CH&sub3;)-COO (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl) oder -C(O)-NR³R&sup4; bedeutet; R² ein Wasserstoffatom bedeutet oder R¹ und R² verknüpft sein können, um den Rest -O-CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;--- zu ergeben; Z² ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoylrest bedeutet; R³ und R&sup4; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder C&sub3;&submin;&sub6;- Cycloalkylrest bedeuten oder verknüpft sein können, um einen Rest -(CH&sub2;)n- zu ergeben, wobei n eine Zahl von 4 bis 6 bedeutet.

3. Verbindung nach Anspruch 2, die die Formel 1b

aufweist, in der R ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest bedeutet; R³ und R&sup4; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylrest bedeuten oder verknüpft sein können, um einen Rest -(CH&sub2;)n- zu ergeben, wobei n eine ganze Zahl von 4 bis 6 bedeutet.

4. Verbindung nach Anspruch 3, die die Formel 1c

aufweist, in der R³ und R&sup4; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeuten.

5. Verbindung nach Anspruch 4, nämlich 4-Amino-N-(1,1-dimethylethyl)-3- oxoandrost-4-en-17β-carboxamid.

6. Verbindung nach Anspruch 4, nämlich 4-Amino-N,N-bis(1-methylethyl)-3- oxoandrost-4-en-17β-carboxamid.

7. Verbindung nach Anspruch 1, die die Formel 1d

aufweist, in der R ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest bedeutet; R¹ einen Rest -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)-OZ² oder (C&sub2;&submin;&sub6;-Alkyl)-(OZ²)&sub2; bedeutet; Z² ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, Phenyl (C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)-, (Y¹-substituierten Phenyl)-(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl-, Benzoyl- oder Y¹-substituierten Benzoylrest bedeutet, wobei Y¹ eine Methylgruppe, ein Halogenatom oder eine Methoxygruppe bedeutet; R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet; X O oder (H)(H) bedeutet; Z ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeutet; Z¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methylengruppe bedeutet; und jede der gestrichelten Linien in den Ringen die wahlweise Gegenwart einer Doppelbindung anzeigt, mit der Maßgabe, daß eine 9,11-Doppelbindung nur dann vorhanden sein kann, wenn X (H) bedeutet.

8. Verbindung nach Anspruch 7, die die Formel 1e

aufweist, in der Z² ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, Phenyl-(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)-, (Y¹-substituierten Phenyl)-(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl-, Benzoyl- oder Y¹- substituierten Benzoylrest bedeutet, wobei Y¹ eine Methylgruppe, ein Halogenatom oder eine Methoxygruppe bedeutet; R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet; Z ein Wasserstoffatom oder einen C &sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeutet; Z¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methylengruppe bedeutet; und jede der gestrichelten Linien in den Ringen die wahlweise Gegenwart einer Doppelbindung anzeigt.

9. Verbindung nach Anspruch 7, nämlich (20S)-4-Amino-21-hydroxy-20-methylpregn- 4-en-3-on.

10. Verbindung der Formel 2b

in der R¹ einen Rest -CH(OH)-CH&sub3;, -CH(CH&sub3;)-CH&sub2;OH, -A-C(O)-Y bedeutet, wobei A fehlt oder als ein Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen vorhanden ist; Y einen Rest -OH, -O(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl) oder NR³R&sup4; bedeutet; R² ein Wasserstoffatom bedeutet oder R¹ und R² verknüpft sein können, um den Rest -O-CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;--- zu ergeben; R³ und R&sup4; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder C&sub3;&submin;&sub6;- Cycloalkylrest bedeuten oder kombiniert sein können, um einen Rest -(CH&sub2;)n- zu ergeben, wobei n eine Zahl von 4 bis 6 bedeutet; R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet; X O oder (H)(H) bedeutet; Z ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeutet; Z¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methylengruppe bedeutet; und jede der gestrichelten Linien in den Ringen die wahlweise Gegenwart einer Doppelbindung anzeigt, mit der Maßgabe, daß eine 9,11-Doppelbindung nur vorhanden sein kann, wenn X (H) bedeutet, und der Maßgabe daß, wenn eine 16,17-Doppelbindung vorhanden ist, R² fehlt.

11. Verbindung nach Anspruch 10, nämlich 4-Azido-N-(1,1-dimethylethyl)-3- oxoandrost-4-en-17β-carboxamid.

12. Verbindung nach Anspruch 10, nämlich 4-Azido-N,N-bis(1-methylethyl)-3- oxoandrost-4-en-17β-carboxamid.

13. Verbindung nach Anspruch 10, nämlich (20S)-4-Azido-21-hydroxy-20-methylpregn- 4-en-3-on.

14. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9.

15. Arzneimittel zur Behandlung eines Patienten, der von einer DHT-vermittelten Krankheit oder Zustand geplagt wird, das eine wirksame 5α-Reduktase hemmende Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 umfaßt.

16. Arzneimittel nach Anspruch 15, das 4-Amino-N-(1,1-dimethylethyl)-3-oxoandrost-4- en-17β-carboxamid umfaßt.

17. Arzneimittel nach Anspruch 15, das (20S)-4-Amino-21-hydroxy-20-methylpregn-4- en-3-on umfaßt.

18. Arzneimittel zur Behandlung von gutartiger Prostatahypertrophie, das eine wirksame 5α-Reduktase hemmende Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 umfaßt.

19. Arzneimittel nach Anspruch 18, das (20S)-4-Amino-21-hydroxy-20-methylpregn-4- en-3-on umfaßt.

20. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1

in der R¹ einen C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoyl-, -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)-OZ²-, -(C&sub2;&submin;&sub6;-Alkyl)-(OZ²)&sub2; -oder -AC(O)-Y Rest bedeutet; Z² ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, Phenyl-(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)-, (Y¹-substituierten Phenyl)-(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl-, Benzoyloder Y¹-substituierten Benzoylrest bedeutet, wobei Y¹ eine Methylgruppe, ein Halogenatom oder eine Methoxygruppe bedeutet; A fehlt oder als ein Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen vorhanden ist; Y einen Rest -OH, -O(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl) oder -NR³R&sup4; bedeutet; R² ein Wasserstoffatom bedeutet oder R¹ und R² kombiniert sein können, um den Rest -OCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;--- zu ergeben, R und R&sup4; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylrest bedeuten oder kombiniert sein können, um einen Rest -(CH&sub2;)n- zu ergeben, wobei n eine Zahl von 4 bis 6 bedeutet; R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet; X O oder (H)(H) bedeutet; Z ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeutet; Z¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methylengruppe bedeutet; und jede der gestrichelten Linien in den Ringen die wahlweise Gegenwart einer Doppelbindung anzeigt, mit der Maßgabe, daß eine 9,11-Doppelbindung nur vorhanden sein kann, wenn X (H) bedeutet, und mit der Maßgabe, daß wenn eine 16,17-Doppelbindung vorhanden ist, R² fehlt; umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel 2a

mit Triphenylphosphin in einem wäßrigen, inerten Lösungsmittel unter Erhitzen.

21. Verfahren nach Anspruch 20 zur Herstellung von 4-Amino-N-(1,1-dimethylethyl)-3- oxoandrost-4-en-17β-carboxamid, umfassend die Umsetzung von N-(1,1- Dimethylethyl)-4-azido-3-oxoandrost-4-en-17β-carboxamid mit Triphenylphosphin.

22. Verfahren nach Anspruch 20 zur Herstellung von (20S)-4-Amino-21-hydroxy-20- methylpregn-4-en-3-on, umfassend die Umsetzung von (20S)-4-Azid-21-hydroxy- 20-methylpregn-4-en-3-on mit Triphenylphosphin.

23. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Arzneimittels.