PT98518B - Processo para a preparacao de 4-amino-delta-4-esteroides com accao inibidora da5alfa-redutase - Google Patents

Processo para a preparacao de 4-amino-delta-4-esteroides com accao inibidora da5alfa-redutase Download PDF

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Description

COM ACÇÃO INIBIDORA DA 5ô(-REDUTASE
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
O esteróide 50(-redutase dos mamíferos, um enzima presente nos tecidos dos mamíferos incluindo a pele, os órgãos genitais masculinos e a glândula prostática, catalisa a conversão da testosterona, hormona esteróide, na hormona esteróide di-hidrotestos^ terona (17^-hidroxi-5o(-androstan-3-ona) . A testosterona e a di-hidrotestosterona (DHT) são ambas hormonas androgénicas e são os principais esteróides androgénicos nos seres masculinos. Estes esteróides são responsáveis pelas características físicas que di. ferenciam os seres masculinos dos femininos. A DHT, porém, é mui to mais potente do que a testosterona, como um androgénio, e actua como um efector orgânico final em certos tecidos, particularmente na mediação do crescimento. Além disso, a formação da DHT ocor re principalmente nas próprias células alvo, como um resultado da redução da testosterona pela 5o(-redutase.
Sabe-se que a pele responde aos androgénios e é um sítio activo do metabolismo androgénico. Em particular, a testosterona converte-se na DHT, na pele, pela acção da 5$(-redutase. 0 metabo lismo da testosterona na pele pode, ãs vezes, ser anormalmente ex cessivo e ter efeitos indesejáveis, em consequência da DHT forma da. Assim, há considerável evidência de que a DHT está envolvida na patogénese do acne, incluindo o acne vulgar, assim como nou tras situações relacionadas com os androgénios [ver Price, Arch.
Dermatol,, 111 (1975) 1496] . Os agentes que são capazes de blo
quear a formação da DHT a partir da testosterona, na pele, tal co mo por meio da inibição da actividade da 5$(-retudase, poderão por consequência, ser úteis no tratamento do acne.
Como complemento, outros estádios de doenças e de condições físicas, incluindo a hipertrofia prostática benigna, a alopécia androgénica (a calvice vulgar causada pelos androgénios em homens e mulheres susceptiveis sob o ponto de vista genético), a seborreia e o hirsutismo feminino estão também associados à elevada actividade androgénica e poderão ser tratados por meio da administração de inibidores da 5(/-redutase [ver T. Liang et al., Endocrinology, 117 (1985) 571; J.R. Brooks et al., Steroids, 47, (1986) 1; J.R. Carlin et al., Journal of Chromatography, 427 (1988), 79]. Assim, os agentes que são capazes de bloquear a formação de DHT a partir da testosterona por meio da inibição dos efeitos da 5p(-redutase poderão ser eficazes também no tratamento destas situações .
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO
A presente invenção diz respeito a um grupo de compostos que são ^^πιίηο-Δ^-θΒίβΓόΐάεε e ã utilização destes compostos co mo inibidores de 5p(-redutase. Além disso, a presente invenção diz respeito a determinados novos 4-azidosterõides que servem como compostos intermédios para os aminosteróides. Mais particularmen te, a presente invenção diz respeito a compostos aminosteróides que possuem a seguinte fórmula geral
na qual
R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo
C cl-4' representa um grupo alcanoílo C2 g ou um grupo de fõr mula geral -(alquil C1_g)-OZ2, -(alquil C2_g)-(OZ2)2 ou -A-C(O)-Y, em que Z2 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C^_g, fenil-(alquilo Cg_4) , alcanoi. 1° ou um grupo de fórmula geral (fenilo comportando como substituinte um radical Y^)-(alquilo °u benzoílo comportando, eventualmente, como substituinte um radical representado pelo sim bolo Yjy representando Y^ um átomo de halogéneo ou um grupo metilo ou metoxi;
A representa, quando presente, um grupo alquileno C^-g' e Y representa um grupo -OH ou -0(alquilo Ci_g) ou um grupo de fórmula geral -NR^R^ na qual Rg e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou cicloalquilo C^_g ou Rg θ R4 formam, considera dos conjuntamente, um grupo de fórmula geral -(CH2)n na qual n representa um numero inteiro de 4 a 6;
-4·«
R2 representa um átomo de hidrogénio ou R^ e R2 formam, considerados conjuntamente, um grupo -O-CE^CI^Cí^-;
representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo;
X representa um átomo de oxigénio ou uma molécula (Η) (H);
Z representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo
C ±-6'
Z^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metileno; e cada uma das linhas ponteadas , presentes nos núcleos, indica a presença eventual de uma ligação dupla, com a condição da ligação dupla 9,11 se encontrar presente apenas quando o símbolo X repre senta uma molécula (Η) (H) e com a condição de R2 não se encontrar presente quando se encontra presente a ligação dupla 16,17.
Os vários grupos alquilo referidos antes podem ser de ca deia simples ou ramificada e podem exemplificar-se com as limita ções do carbono; com os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, tent-butilo, pentilo e hexilo. Quando os grupos alquilo são substituídos por dois grupos os dois grupos -OZ2 es tão situados em átomos de carbono diferentes. Alguns exemplos dos dois tipos de grupos alquilo, substituídos com HO, referidos antes são os grupos hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 1,2-di-hidroxietilo, l-metil-2-hidroxietilo, 1-hidroxipropilo e 3-hidroxipropi lo. São exemplos de grupos esterificados R^ (isto é, o símbolo Z2 representa um grupo alquilo ou fenilalquilo) os grupos 2-metoxi-1-metiletilo e 2-(fenilmetoxi)-1-metiletilo. São exemplos de gru pos esterificados R^ (isto é, o símbolo Z2 representa um grupo alcanoílo, benzoílo ou benzoílo substituído) os grupos 2-acetoxi^ -1-metiletilo e 2-benzoiloxi-l-metiletilo. Nos casos em que o iso merismo óptico é possível no substituinte R^, os isõmeros ópticos
puros individuais são, cada um, parte da presente invenção. São exemplos de substituintes halogenados referidos antes o flúor, o cloro e o bromo. Os grupos alcanoílo C2_g referidos antes podem ser de cadeia simples ou ramificada e podem ser exemplificados pelos grupos acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo e hexanoílo. Os grupos alcanoílo C^_g podem ser exemplificados de modo semelhante e incluem também o grupo formilo. Os grupos cicloalquj. lo podem ser exemplificados pelos grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo. Quando os símbolos R2 θ R^ se combinam para formarem um grupo de fórmula geral então o grupo de fórmula geral -NR^R^ pode ser exemplificado pelos grupos 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo e hexa-hidro-lH-azepin -1-ilo. Quando o símbolo R^ representa um grupo de fórmula geral -A-C(O)-Y e o símbolo A está ausente, então a função carbonilo está ligada directamente ao núcleo esteróide; quando o símbolo A representa um grupo alquileno com 1 a 6 átomos de carbono, são exemplos do símbolo A os grupos metileno, etileno, etilideno, pro pileno e tetrametileno. Quando os símbolos R^ e R2 se combinam para formarem um grupo -O-CH2CH2CH2-, resulta uma estrutura espi rotetra-hidrofurãnica.
Um grupo preferido de compostos inclui aqueles em que o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio e o símbolo X repre senta uma molécula (Η) (H). São também preferidos os compostos em que o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio e o símbolo R5 representa um grupo metilo. Ainda mais preferidos, como inibidores da 5$(-redutase, são os compostos em que o símbolo R^ represen ta o grupo de fórmula geral -CÍOJNR^R^, na qual os símbolos R^ θ R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo cj_g· Além disso, os compostos em que o .V símbolo R^ representa um grupo de fórmula geral -(alquil C^_g)-OZ2 na qual Z2 tem o significado definido antes, e particularmente, em que o símbolo R1 representa um grupo de fórmula geral -CH(CH3)-CH2OZ2, são úteis também porque, além da sua actividade como inibidores da 5^(-redutase, inibem também a liase cxy_2Q·
Os sais de adição de ácidos dos compostos citados antes, em que o simbolo R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ^_θ, com ãcidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêu tico, são equivalentes às aminas anteriores para os objectivos da presente invenção. Ilustrativos desses sais são os sais com ácidos inorgânicos, tais como, por exemplo, ácido clorídrico,áci do bromídrico, ãcido sulfurico, ácido fosfórico e similares; com ãcidos orgânicos carboxílicos, tais como, por exemplo, ãcido acé tico, ãcido propiónico, ãcido glicólico, ácido láctico, ãcido pi rúvico, ãcido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido má lico, ácido tartárico, ãcido cítrico, ãcido ascórbico, ãcido maleico, ãcido hidroximaleico, ãcido di-hidroximaleico, ãcido benzóico, ácido fenilacético, ácido-4-aminobenzóico, ãcido-4-hidroxibenzóico, ãcido antranílico, ácido cinâmico, ácido salicílico, ãcido 4-amino-salicílico, ácido 2-fenoxibenzóico, ácido 2-acetoxibenzõico, ãcido mandélico e similares; e com ãcidos orgânicos sulfónicos, tais como, ácido metano-sulfónico e ãcido p-tolueno-sulfónico.
São exemplos de compostos da presente invenção os seguin tes:
4-aminopregna-4-eno-3,20-diona.
4-aminopregna-l,4-dieno-3,20-diona.
4-aminopregna-4,9(11)-dieno-3,20-diona.
4-amino-7-metilpregna-4-eno-3,20-diona.
4-Amino-19-norpregna-4-eno-3,20-diona.
4-Amino-3-oxoandrost-4-eno-178-carboxamida.
4-Amino-N-(1,1-dimetiletil)-3-oxoandrosta-4-eno-17^-carboxamida.
4-Amino-N-(1,1-dimetiletil)-6-metileno-3-oxoandrost-4-eno-17^-carboxamida.
4-Amino-N,N-dietil-3-oxoandrost-4-eno-17 ^-carboxamida. 4-Amino-N-ciclo-hexil-3-oxoandrost-4-eno-17^-carboxamida. 4-Amino-N,N-pentametileno-3-oxoandrost-4-eno-17^-carboxa mida.
2- [4-Amino-N- (1,1-dimetiletil) -3-oxoandrost-4-eno-17j^-ilo]acetamida.
Ácido 4-Amino-3-oxopregna-4-eno-20-carboxílico.
Éster metílico do ácido 4-Amino-4-oxopregna-20-carboxíli co.
4-Amino-N,N-dietil-3-oxopregna-4-eno-20-carboxamida.
4’,5’-Di-hidrospiro[4-aminoandrosta-4-eno-17,2’(3’H)-furan]-3-ona.
4-Amino-N,N-bis(1-metiletil)-3-oxoandrosta-l,4-dieno 17 β-carboxamida.
4-Aminopregna-4-eno-3,11,20-triona. 4-Amino-17^-hidroximetilandrost-4-eno-3-ona. 4-Amino-20-hidroxipregna-4-eno-3-ona.
4-Amino-N-(1,1-dimetiletil)-7-metil-3-oxoandrosta-4-eno-17fi-carboxamida.
4-(Metilamino)-N-(1,1-dimetiletil)-3-oxoandrosta-4-eno-17#-carboxamida.
(20S)-4-Amino-21-hidroxi-20-metilpregna-4-eno-3-ona.
(20S)-4-(Metilamino)-21-hidroxi-20-metilpregna-4-eno-3-ona.
-8(2OS)-4-Amino-21-metoxi-20-metilpregna-4-eno-3-ona.
(20S)-4-Amino-21-(fenilmetoxi)-20-metilpregna-4-eno-3-ona.
A presente invenção proporciona também um método para o tratamento de doentes afectados por doenças ou situações mediadas pela DHT, que consiste em administrar aos referidos doentes uma quantidade eficaz, inibidora da redutase, de um composto da presente invenção. Utilizado aqui, o termo doentes refere-se a animais de sangue quente, tais como os seres humanos, que sejam afectados por uma doença ou situações mediadas pela DHT. As doen ças ou situações mediadas pela DHT são aquelas que estão associa das a uma elevada actividade androgênica devida â excessiva formação de DHT. Tais doenças ou situações mediadas pela DHT incluem o acne, acne vulgar, hipertrofia prostática benigna, alopêcia an drogénica (calvície vulgar causada pelos androgénios nos homens e mulheres susceptiveis sob o ponto de vista genético), seborreia e hirsutismo feminino. A presente invenção diz também respeito ao tratamento das doenças e das situações particulares mediadas pela DHT descritas antes.
A presente invenção diz também respeito aos 4-azidosterõides que servem de compostos intermédios aos aminosterõides dess critos antes. Especificamente, diz também respeito aos novos 4azidosteróides que possuem a seguinte estrutura geral
na qual os símbolos R^, R2, R^, X, Z e Z^ têm os significados de finidos antes, com a condição de que o símbolo não represente um grupo alcanóilo C2-6* Al9uns destes compostos azido são tam bém úteis como inibidores da 5o(-redutase.
Os compostos 4-amino-4-eno da presente invenção preparam -se mediante reacção de um composto azido de estrutura geral
na qual os símbolos R^, R2, R$, X, Z e Z^ têm os significados, de finidos antes, com trifenilfosfina, com aquecimento, no seio de um dissolvente aquoso inerte. 0 tetra-hidrofurano aquoso é um exemplo de um dissolvente apropriado para a reacção. 0 composto amino, obtido por este processo, pode reagir depois com um anidrido apropriado para se obter a 4-amida correspondente. No caso do composto formamida, utiliza-se o anidrido misto acético e fór mico, preparado in situ.
composto 4-azidosteróide-4-eno, utilizado como composto inicial anteriormente, obtém-se por meio da reacção do compos. to 4,5-epoxi correspondente com azoto de sódio no seio de um dis solvente inerte, tal como dimetilsulfóxido, na presença de uma quantidade catalítica de ácido sulfúrico. Aquece-se a mistura reaccional à temperatura de 60°C para se obter o composto azido. 0 composto 4,5-epoxi obtém-se por meio da epoxidação, catalisada por uma base, do correspondente 4-eno, utilizando peróxido de hi. drogénio aquoso a 30%. Para aqueles compostos que contêm uma dupla ligação na posição 1, é mais conveniente introduzir essa insaturação depois do epóxido estar formado, mas antes de ele reagir com o azido de sódio. Assim, por exemplo, o tratamento de uma 4,_5 -epoxi-3-cetona com diclorodicianoquinona origina o corresponden te composto ίΔ1-βρόχϊάο. O composto epóxido obtido é, geralmente, uma mistura de ¢(- e j^-epóxidos com preponderância do composto f}-epóxido. Em alguns casos, apenas se forma um único epóxido. Em qualquer caso, a reacção subsequente dos epóxidos com o azido de sódio, como se descreveu antes, origina o 4-azidosteroid-4-eno pretendido.
Os compostos iniciais utilizados nas sínteses anteriores são compostos conhecidos e/ou podem preparar-se por meio de processos conhecidos convencionais. Por exemplo, para se obterem com postos em que o símbolo Z^ representa um grupo metileno, faz rea gir o 3-oxo-2l4-esteróide apropriado com o acetal dietílico de formaldeído, oxicloreto de fósforo e acetato de sódio anidro em clorofórmio, com aquecimento, para originar o 6-metileno-3-oxo-Δ^-esteróide correspondente. O tratamento deste composto com peróxido de hidrogénio a 30% à temperatura de 15°C origina o 4,5_ -epóxido que depois se faz reagir como se descreveu antes.
Para os compostos em que o símbolo Rj. representa um átomo de hidrogénio, pode utilizar-se como composto inicial, o éter
3-metilico da estrona. A substituição desejada na posição 17 é introduzida por meio de processos convencionais. A redução de Birch do núcleo aromático A, seguida de acidificação, origina o 3-oxo-^4-19-norsteróide correspondente que se converte depois no epóxido e se faz reagir, posteriormente, como se descreveu antes. São possíveis também modificações deste processo e da ordem pela qual se efectuam as reacções. Assim, a partir do esteróide, apro priadamente substituído, é possível efectuar uma redução de Birch e obter a 20-hidroxi-19-norpregn-4-en-3-ona. 0 tratamento deste composto com peróxido de hidrogénio origina, depois, o 4,5-epôxi do correspondente e a oxidação do grupo 20-hidroxi origina a 4,5. -epoxi-19-norpregnano-3,20-diona que, depois, se faz reagir como se descreveu antes.
Os esteróides 4-enos, que se utilizaram como compostos iniciais anteriormente são compostos conhecidos ou podem preparar -se por meio de processos químicos convencionais. Os compostos iniciais que contêm um grupo éter no substituínte 17 podem prepa rar-se a partir do álcool correspondente. Assim, por exemplo, uma 17-(hidroxialquil-substituído)-esteróide-4-en-3-ona ê convertida, em primeiro lugar, na correspondente 3-metoxiesteróide-3,5-dieno por meio da reaeção com ortoformato de trimetilo e traços de ác_i do £-tolueno-sulfónico em dioxano, como dissolvente. Utiliza-se a piridina para processar esta mistura reaccional. Como alternativa, a 3-cetona pode ser protegida com cetal de etileno. Em qual, quer caso, faz-se reagir depois o álcool resultante, com hidreto de sódio em dimetilformamida para se obter o sal de sódio corres pondente que, em seguida, se faz reagir com o halogeneto apropria
-12do, tal como iodeto de metilo ou brometo de benzilo, para se obter o composto correspondente contendo um grupo éter como parte do substrtuinte 17. Depois, trata-se este éter com ácido clorídrico a 10%, quer como parte do processo de isolamento geral ou depois do isolamento do composto impuro, para converter de novo a estru tura do éter 3-enólico na desejada esteróide-4-eno-3-ona.
Os compostos 4-amino da presente invenção, em que o símbolo R^ representa um grupo -COOH ou um grupo ácido semelhante, podem obter-se por meio da hidrólise alcalina do éster alquílico correspondente. Os compostos 4-amino, em que o símbolo R represen ta um grupo alquilo , obtêm-se por meio da reacção de um com posto 4,5-epoxi apropriado com uma alquilamina apropriada.
As sínteses anteriores são ilustrativas da preparação dos compostos presentes e muitas outras reacções convencionais e com binações destas reacções podem utilizar-se para produzir ou para interconverter os compostos da presente invenção. Estas reacções e condições convencionais podem encontrar-se, por exemplo, em: Fieser et al., Steroids, Nova Iorque, Reinhold, 1959; Djerassi, Ed., Steroid Reactions, San Francisco, Holden-Day, 1963; Kirk et al., Steroid Reaction Mechanisms, Amsterdão, Elsevier, 1968; Car ruthers, Some Modern Methods of Organic Syntesis, Cambridge, Cam bridge e U. Press, 1971; e Harrison et al., Compendium of Organic Synthetic Methods, Nova Iorque, Wiley-InterScience, 1971.
Os compostos da presente invenção são úteis como inibido res da 5fl(-redutase. Portanto, são úteis no tratamento de várias doenças e situações que poderão ser afectadas por tais inibidores, como se descreveu antes.
A actividade dos compostos presente, como inibidores da 5X- redutase, pode demonstrar-se por meio do seguinte procedimen-13to de teste convencional. As preparações microssomáticas do enzi ma (proteína) esterõide 5(jf-redutase obtiveram-se a partir do tecido prostático humano e foram armazenadas em partes alíquotas. A concentração da proteína foi determinada antes da utilização das amostras. No próprio método, os ensaios individuais para a actividade da 5fl(-redutase incluíram um tampão de citrato e fosfa to O,1M, pH 5,6, EDTA lmM, 7 a 22 jig de proteína microssomática, NADPH 1 mM, glucose-6-fosfato 5 mM, 1 Ul/ml de desidrogenase glu cose-6-fosfato, 1,2-3H-testosterona e o composto do teste, dissol vidos em dimetilsulfóxido e, depois, diluídos em um tampão de c_i trato e fosfato para se obter uma concentração do ensaio final de 0,1% (V/V) de dimetilsulfóxido. Utilizaram-se o mesmo tampão e a mesma quantidade de dimetilsulfóxido, sem qualquer composto do teste para os ensaios de controlo. O volume do ensaio foi de 100 jil e os ensaios foram efectuados em duplicado. A reacção iniciou -se por meio da adição da testosterona e incubou-se durante 30 mi nutos à temperatura de 25°C. O ensaio é linear com o tempo para 30 minutos.
Dependendo da natureza da inibição, a concentração da tes^ tosterona variou, tipicamente, de 0,15 yiM (aproximadamente 0,5 K^) até 10 Km com o marcador radioactivo constante e igual a 0,15 jiCí por ensaio. Fez-se variar a quantidade do composto do teste adicionada para obter as concentrações finais de 1 nM a 100 jiM. Interrompeu-se a reacção por meio da adição de 50 volumes de cloro fórmio: metanol (2:1). Depois, extrairam-se os esteroides e sepa raram-se por meio de cromatografia líquida de alta pressão e mediram-se as quantidades de testosterona e di-hidrotestosterona pre sentes para determinar a percentagem de conversão da testosterona em di-hidrotestosterona e para calcular a actividade de 5^-re
4dutase. Depois, exprimiu-se a actividade do composto como α^θ ou seja a concentração do composto do teste que produziu 50% de ini, bição da conversão da testosterona. Quando os compostos da presen te invenção foram testados por este processo, observaram-se os re sultados seguintes;
Composto do teste
4-Aminopregna-4-eno-3,20-diona
N,N-Diisopropil-4-amino-3-oxoandrost-4-eno-17 ^-carboxamida
N- (t-Butil) -4-amino-3-oxoandrost-4-eno-17jJ-carboxamida (2OS)-4-Amino-21-hidroxi-20-metil-pregn-4-eno-3-ona
ÇI5O (nM) 50
104
Para se obterem os desejados efeitos anti-acne ou anti-seborreia, os compostos utilizados na presente invenção podem administrar-se por via oral, por via parentérica, por exemplo, via intramuscular ou via subcutânea, ou por via tópica a doentes com necessidade de tratamento. É preferível a administração tõpi. ca. Usado aqui, em associação com o tratamento do acne ou da pele oleosa, o termo doente é considerado como um mamífero de san gue quente, por exemplo, os primatas, homens e mulheres com uma situação de acne ou uma situação de pele oleosa com necessidade de tratamento. Os compostos da presente invenção podem administrar -se isoladamente ou misturados, apropriadamente, sob a forma de uma preparação farmacêutica, aos doentes a serem tratados.Aquan tidade do composto administrado variará com a gravidade da situa ção do acne ou da situação da pele oleosa e podem ser necessários tratamentos repetitivos. Para a administração oral e parentérica,
Μ5a quantidade de composto administrada, isto é, a quantidade eficaz anti-acne ou anti-seborreia é de 0,001 a 10 mg/Kg de peso do corpo, por dia, e, de preferência, 0,01 a 1,0 mg/Kg de peso do cor po, por dia. As unidades de dosagem para a administração oral ou parentérica podem conter, por exemplo, 0,2 a 100 mg de ingredien te activo. Para a administração tópica, a quantidade eficaz anti -acne ou anti-seborreia dos compostos da presente invenção, em percentagem, pode variar de 0,001% a 5% e, de preferência, de 0,005% a 1%. Para a administração tópica, o ingrediente activo for mulado, isto é, um composto da presente invenção pode aplicar-se directamente no local que requere tratamento ou aplicar-se na mu cosa oral ou nasal. Podem utilizar-se varetas de aplicação (sticks) transportando a formulação a ser utilizada na administração dos compostos.
No tratamento da hipertrofia prostãtica benigna (BPH), os compostos da presente invenção podem administrar-se de várias ma neiras aos doentes a serem tratados para se obterem os efeitos de sejados. Usado aqui no tratamento da BPH, o termo doente refere-se a animais machos de sangue quente, tais como cães machos e seres humanos masculinos. Os compostos podem administrar-se isoladamente ou em combinações com outro. Os compostos podem adminis trar-se também sob a forma de uma preparação farmacêutica. Os com postos podem administrar-se por via oral, por via parentérica, por exemplo, por via intravenosa, por via intraperitoneal, por via in tramuscular ou por via subcutânea, incluindo a injecção do ingre diente activo, directamente na próstata. Também se podem utilizar implantes de libertação retardada. A quantidade de composto admi nistrada poderá variar em larga escala e pode ser qualquer quan tidade eficaz. Dependendo do doente a tratar, da situação a trapl* tar e do modo de administração, a quantidade eficaz do composto administrado poderá variar de cerca de 0,001 a 10 mg/Kg de peso do corpo, por dia, e de preferência, de 0,01 a 1,0 mg/Kg de peso do corpo, por dia. As unidades de dosagem para administração oral ou parentérica podem conter, por exemplo, 0,2 a 100 mg de um com posto da presente invenção.
Estes intervalos de dosagem representam a quantidade do composto que será eficaz na redução da dimensão da próstata, isto é, a quantidade eficaz do composto no tratamento da BPH. Os compostos podem administrar-se desde o começo da hipertrofia da próstata até ã regressão dos sintomas e podem utilizar-se como uma medida preventiva.
Os compostos da presente invenção podem administrar-se, quer como agentes terapêuticos individuais, quer como misturas com outros agentes terapêuticos. Podem administrar-se isoladamen te, mas geralmente administram-se sob a forma de composições far macêuticas, isto é, misturas de agentes activos com veículos ou diluentes farmacêuticos, apropriados. Os exemplos dessas composi ções incluem os comprimidos, pastilhas, cápsulas, pós, sprays para aerossol, suspensões aquosas ou oleosas, xaropes, elixires e soluções aquosas para injecções. Os compostos administram-se, com maior preferência, sob as formas orais de dosagem.
A natureza da composição farmacêutica e o veículo ou o di. luente farmacêuticos dependerão, naturalmente, da via de admini^ tração desejada, isto é, via oral ou via parentérica. As composi, ções orais podem apresentar-se sob a forma de comprimidos ou de cápsulas e podem conter excipientes convencionais, tais como agen tes de ligação (por exemplo, xarope, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanto ou polivinilpirrolidona), agentes de enchimento (por
exemplo, lactose, açúcar, amido de milho, fosfato de cãlcio, sor bitol ou glicina), agentes lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco, polietilenoglicol ou sílica), agentes desintegrantes (por exemplo, amido) ou agentes humectantes (por exemplo, laurilsulfato de sódio). As preparações liquidas orais podem apresentar-se sob a forma de suspensões aquosas ou oleosas, solu ções, emulsões, xaropes, elixires, etc. ou podem apresentar-se sob a forma de um composto seco para reconstituição com água ou outro veículo apropriado, antes da utilização. Tais preparações liquidas podem conter aditivos convencionais, tais como agentes de suspensão, agentes correctivos do sabor, diluentes ou agentes emulsionantes. Para a administração parentêrica, podem utilizar-se soluções ou suspensões de um composto da presente invenção com veículos farmacêuticos convencionais, por exemplo, uma solução aquosa para injecção intravenosa ou uma suspensão oleosa para injecção intramuscular. Os processos para a preparação das com posições referidas antes, estão descritos em textos clássicos, tais como Remington's Pharmaceutical Sciences, Easton, Pennsylva nia, Mack Publishing Company.
Em seguida exemplificam-se formulações farmacêuticas apro priadas para administração oral que se podem utilizar na prática da presente invenção:
Comprimido (a) N-(t-Butil)-4-amino-3-oxoandrost-4-eno-17^-carboxamida 75 g (b) Lactose 1,216 Kg (c) Amido de cereais 0,3 Kg
Misturar o ingrediente activo, a lactose e o amido de ce reais, uniformemente. Granular com pasta de amido a 10%. Secar
18até uma mistura contendo cerca de 2,5%. Peneirar através de uma peneira de rede n° 12. Adicionar e misturar o seguinte:
(a) Estearato de magnésio 0,015 Kg (b) Amido de cereais q.s. 1,725 Kg
Comprimir numa máquina apropriada para comprimidos até um peso de 0,115 g/comprimido.
Cápsula de Gelatina Mole (a) N-(t-Butil)-4-amino-3-oxoandrost-
(b) -4-eno-17p-carboxamida Polissorbato 80 0,25 Kg
0,25 Kg
(c) Adicionar óleo de cereais q.s. 25,0 Kg
Misturar e encher 50 000 cápsulas de gelatina mole.
Os exemplos seguintes são apresentados para ilustrar a presente invenção, mas não devem ser considerados como limitativos do seu âmbito, sob qualquer aspecto.
EXEMPLO 1
Ν- (1,1-dimetiletil)-4,5-epoxi-3-oxoandrostano-17^-carboxamida
Arrefeceu-se até ã temperatura de 12°C uma solução de 4,77 g (12,8 mmoles) de Ν-(1,1-dimetiletil)-3-oxoandrost-4-eno-17^-car boxamida em 55 ml de metanol e 11 ml de diclorometano e tratou-se, em uma única porção, com 3,3 ml de peróxido de hidrogénio aquoso a 30%, a que se seguiu a adição, gota a gota, de uma solução de hidróxido de sódio aquoso, preparada mediante dissolução de 0,38 g de hidróxido de sódio em 2,2 ml de água. Após 1 hora, removeu-se o banho de arrefecimento e agitou-se a mistura reaccional du rante mais 3 horas. Depois, eliminou-se a maior parte do dissolven te in vacuo. Dissolveu-se o resíduo em diclorometano e purificou
-se por cromatografia rápida (hexano-acetato de etilo a 20% e he
-19c xano-acetato de etilo a 40%) para se obterem 3,3 g (66,2%) de N- (1,1-dimetiletil) -4,5-epoxi-3-oxoandrostano-17jJ-carboxamida, sob a forma de um sólido espumoso. Este produto era uma mistura dos isómeros 4^(, 5p(- e 4f}, e utilizou-se, tal e qual nas reacções subsequentes.
EXEMPLO IA
Quando se repetiu o procedimento do Exemplo 1 utilizando os compostos iniciais apropriados, obtiveram-se os compostos seguintes, ususalmente sob a forma duma mistura de dois epóxidos isoméricos:
Ν,Ν-Bis(1-metiletil)-4,5-epoxi-3-oxoandrostano-17^-carbo xamida (73,5%) .
Éster metílico do ácido (20S)-4,5-Epoxi-3-oxopregnano-20^ -carboxílico (61,3%).
4.5- Epoxipregnano-3,20-diona (87,6%) .
4.5- Epoxi-17o(-hidroxipregnano-3,20-diona (79,1%) .
4.5- Epoxipregnano-3,11,20-triona (41,8%) .
(20S)-4,5-Epoxi-21-hidroxi-20-metilpregnan-3-ona (73,1%) .
(20S)-4,5-Epoxi-21-metoxi-20-metilpregnan-3-ona (64%) .
4.5- Epoxi-20-hidroxipregnan-3-ona (46,0%) .
4.5- Epoxipregn-9(11)-eno-3,20-diona (75,5%) .
EXEMPLO 2
Ν-(1,1-dimetiletil)-4-azido-3-oxoandrost-4-eno-17p-carboxamida
Colocou-se em um banho de óleo, aquecido à temperatura de 60°C, uma solução de 3,6 g (9,29 mmoles) de Ν-(1,1-dimetiletil)-4,5-epoxi-3-oxoandrost-4-eno-17j^-carboxamida em 50 ml de dimetil_ sulfõxido, sob atmosfera de azoto. Agitou-se a solução vigorosamente e adicionaram-se lentamente 9,74 g (149,8 mmoles) de azeto de sódio. Depois, adicionou-se, gota a gota, 0,6 ml de ãcido súl
fúrico concentrado e agitou-se a mistura ã temperatura de 60°C du rante 90 minutos. Retirou-se o balão da reacção do banho de óleo e arrefeceu-se até à temperatura ambiente. Quebrou-se a massa só lida resultante e verteu-se em 500 ml de ãgua arrefecida com gelo. Agitou-se a mistura durante 30 a 45 minutos, apõs o que se recolheram os sólidos por meio de filtração, lavaram-se com água e secaram-se por sucção para se obter o azido impuro. Retomou-se o azido· com diclorometano e purificou-se por meio de cromatografia rãpida através de uma coluna de gel de sílica eluindo-se com hexano-acetato de etilo a 15% e hexano-acetato de etilo a 30%. Reu niram-se as fracções contendo o composto desejado e concentraram -se in vacuo para se obter a N-(1,1-dimetiletil)-4-azido-3-oxoan drost-4-eno-17j^-carboxamida, sob a forma de um sólido branco (1,7 g; 44,4%) que foi cristalizado com éter dietílico-hexano. IV 3422, 2114, 1672, 1592 (w) cm_1; MS (Cl) m/z 413 (40%, M+ + 1), 385 (100%, M+ + 1- N2), (EI) m/z 413 (4%, M+ + 1), 58 (100%); RMN 2H (CDClg) é 0,71 (3H, s, Clg-Me) , 1,18 (s, C^-Me) , 1,35 (s, ^u-Me^), 3,03 (ÍH, dq, Cg^-H) , 5,08 ppm (ÍH, s, NH) ; RMN (apenas sinais abai, xo do campo) (CDCip & 128,53, 154,84, 171,58, 193,14 ppm. Este composto possui a seguinte estrutura:
O ll
21EXEMPLO 2A
Repetindo o procedimento do Exemplo 2, utilizando os com postos iniciais apropriados, obtiveram-se os compostos seguintes:
4-Azido-N,N-bis(1-metiletil)-3-oxoandrost-4-eno-17^-carboxamida, IV 3435, 2110, 1680, 1635, 1595(w) cm-1; EM (Cl) m/z 441 (15%, M+ + 1), 413 (100%); (EI) m/z 412 (5%, M+ - N2), 86 (100%); RMN 1H (CDCl3) i 0,78 (3H, s, C^-Me) , 1,12 (d, 1/2 ^rMe), 1,18 + 1,21 (s + d, C^g-Me + 1/2 ^PrMe), 1,39 + 1,41 (pr d, ‘‘PrMe) , 2,98-3,08 (1H, pr m) , 3,40 (1H, hept, ^TrCH) ; RMN 13C 128,49, 154,99, 171,73, 193,18.
Éster metílico do ãcido (20S)-4-Azido-3-oxopregn-4-eno-20-carboxilico, (contém epóxido inicial como impureza) IV 2110, 1736, 1676 cm1; MS (Cl) m/z 400 (30%, M+ + 1), 372 (100%); (EI) m/z 400 (2%, M+ + 1), 399 (1%, M), 256 (100%); RMN 1H (CDC13) 0,58 + 0,59 (pr s, 2 x C^g-Me) , 1,15 + 1,17 (pr s, 2 x C^-Me) , 1,18 (d, C21-Me) , 2,97 + 3,10 (s + pr q, C4~H + C^-H) , 3,64 (s, CH3O) ; RMN 13C (CDCl-j) & 128,47, 155,03, 177,08, 177,11, 193,17, 206,69.
4-Azidopregn-4-eno-3,20-diona, IV 2115, 1710, 1670, 1590;
MS (Cl) m/z 356 (20%, M+ + 1) , 328 (100 %); (EI) m/z 355 (1%, M+)
43 (72%); RMN1H (CDC13)5 0,67 (3H, s, C18-Me), 1,19 (s, C19-Me),
2,12 (3H, s, C21-Me), 2,42-2,62 (3H, m), 3,20 (1H, dq); RMN13C (CDCL3) 6 128,52, 154,71, 193,15, 209,26.
4-Azido-17: -hidroxipregn-4-eno-3,20-diona, IV 3495, 2112, 1702, 1678sh, 1658 cm-1; EM (Cl) m/z 372 (10%, M+ + 1) 344 (100%); (EI) m/z 371 (1%, M+) , 43 (100%); RMN1H (CDCl-j) 6 0,78 (3H, s, Clg-Me), 1,18 (3H, s, Clg-Me), 2,26 (3H, s, C21~Me); RMN13C (CDC13) h 89,70, 128,57, 154,68, 193,14, 211,50.
4-Azidopregn-4-eno-3,11,20-triona, Anãl. Cale. para
2^23^27^3^3: Η, 7,37; Ν, 11,37; Encontrado: C, 67,67; Η,
7,68; Ν, 8,14. IV 3484, 2112, 1726, 1698, 1666 cm1; EM (CI) 388 (40%, Μ+ + 1), 360 (100%); (ΕΙ) 359 (0,8%), 43 (100%); RMN 1Η (DMSO-Dg) b 0,45 + 0,51 (3Η, pr s 4:1, Clg-Me), 1,27 + 1,33 (pr s 4:1), 2,04 + 2,06 (pr s), 4,26 (IH, s), 5,06 (IH, s); RMN 13C (DMSO-Dg) b 205,38, 208,04, 210,48.
(20S)-4-Azido-21-hidroxi-20-metilpregn-4-eno-3-ona, IV 3408, 2112, 1676 cm1; EM (CI) m/z 372 (5%, M+l), 344 (100%, M+ +1-N2); (EI) m/z 371 (3%, Μ) , 55 (100%); RMN 1H (CDCl-j) & 0,70 (3H, s Clg-Me), 1,04 (d, C21-Me), 1,18 (S, C^-Me) , 2,41 - 2,60 (2H, m) , 3,20 (IH, dq, Cg-H) , 3,3.8 (IH, dd, 1/2 C21-CH2) , 3,63 (IH, dd, 1/2 C21-CH2); RMN 13C (CDC13) £ 128,39, 155,34, 193,26.
4-Azidopregna-4,9(11)-dieno-3,20-diona, IV 2118, 1706, 1668, 1638 cm1; MS (CI) m/z 354 (20%, M+ + 1), 326 (100%, M+ + + 1-N2); (EI)m/a 353(0,1%, M+), 43(100%).
4-Azido-20-hidroxipregn-4-eno-3-ona, IV 3560, 2114, 1670, 1592 cm1; EM (CI) m/z 358 (15%, M+ + 1), 330 (100% M+ + 1-N ); RMN XH (CDC13) § 0,71 (menor) + 0,78 (3H, s + s, Clg-Me's, 1:19); 1,14 (d, C22-Me) , 1,18 (s, C^-Me) , 3,02 (IH, dq, C^-H) , 3,67-3,78 (IH, m, C^-H) ; RMN 13C (CDCl-j) £ ma3°r 128,41, 155,34, 193,29.
Benzoato de (20S)-4-Azido-21-hidroxi-20-metilpregn-4-eno-3-ona, IV 3436, 2112, 1710, 1676, 1594, 1274 cm1; EM (CI) m/z 476 (10%, M+ + 1), 326 (100%, M+ + l-N2~PhCO2H); RMN XH (CDC13) 6 0,76 (3H, s, Clg-Me) , 1,12 (d, C2QMe), 1,18 (s, C^-Me) , 3,02 (IH, dq, C^-H) , 4,04 (IH, dd, 1/2 C^-CH^ , 4,32 (IH, dd, 1/2 C21-CH2), 7,45 (2H, t), 7,52-7,60 (IH, m), 8,04 (2H, dd); RMN 13C (CDC13) b 128,31, 128,42, 129,46, 130,47, 132,80, 155,22, 166,66, 193,22.
(20S)-4-Azido-21-metoxi-20-metilpregn-4-eno-3-ona, IV 3437, 2108, 1673, 1634(m) cm1; EM (CI) m/z 386 (25% M+ +1), 358 (100%, M+ + 1 -N2); RMN 1H & 0,71 (3H, s, C^-Me) , 1,02 (d, C2Q-Me) , 1,17 (s, C19-Me) , 2,40-2,60 (2H, m) , 3,01 (IH, dq, C^-H) , 3,10 (IH, dd, 1/2 C21CH2), 3,31 + 3,32 (4H, s + dd, MeO + 1/2 C21-CH2); RMN 13C & 78,08, 128,44, 155,40, 193,29.
EXEMPLO 3
4-amino-N- (1,1-dimetiletil) -3-oxoandrost-4-eno-l7^-carboxamida
A uma solução agitada de 1,3 g (3,15 mmoles) de N-(l,l-dimetiletil) -4-azido-3-oxoandrost-4-eno-17jp-carboxamida em 20 ml de tetra-hidrofurano e 7 ml de água adicionaram-se 1,41 g (5,38 mmoles) de trifenilfosfina. Aqueceu-se a mistura reaccionalàtem peratura de refluxo durante 16 horas. Eliminou-se a maior parte do tetra-hidrofurano sob vazio. Adicionou-se diclorometano ã mis tura e colocou-se a solução orgânica no topo de uma coluna de gel de sílica e efectuou-se a cromatografia rápida (hexano-acetato de etilo a 30%). Reuniram-se as fracções contendo o composto e concentraram-se para originarem um sólido branco que foi cristaliza do com éter dietilico obtendo-se 0,67 g (54,9%) da 4-amino-N-(l,l-dimetiletil)-3-oxoandrost-4-eno-17p-carboxamida. IV 3476, 3442, 3382, 1672, 1659, 1620(m), 1580(m) cm1; MS (CI) m/z 387 (100%,
M+ + 1); (EI) m/z 386 (10%, M+) , 343 (100%); RMN 1H (CDCl-j) 5 0,72 (3H, s, Clg-Me) , 1,16 (s, -Me) , 1,34 (s, Su-Me^), 3,49 (2H, br s, NH2), 5,08 (IH, s, NHCO); RMN 13C (CDCl-j) 6 132,97, 138,39, 171,69, 194,22. Este composto possui a seguinte estrutura:
EXEMPLO 3A
Repetindo o procedimento do Exemplo 3, utilizando os com postos iniciais apropriados, obtiveram-se os seguintes compostos: IV 1668, 1634 cm1; MS (CI) m/z 415 (100%, M+ + 1); (EI) m/z 414 (95%, M+) , 371 (100%); RMN 1H (CDC13) 0,80 (s, C-^-Me) , 1,12 + + 1,21 (pr d, 2 x XPr-Me), 1,15 (s, Cig-Me), 1,38 + 1,41 (pr d, x 1Pr-Me) , 2,8-3,3 (2H, br, NH2) , 3,38 (IH, hept, ^Tr-CH), 4,19 (IH, hept, ^TrCH); RMN 13C (CDC13) & 121,83, 132,16,132,64,136,23, 171,63, 194,29.
Éster metílico do ácido (20S)-4-Amino-3-oxopregn-4-eno-20-carboxílico, IV 3464, 3370, 1728, 1666, 1624, 1586, 1172 cm1; EM (CI) m/z 374 (100%, M+ + 1); (EI) m/z 373 (70%, M+), 330 (100%); RMN 1H (CDCip <$ 0,73 (3H, s, C-^-Me) , 1,16 (s, C-^-Me) , 1,19 (d, C21-Me) , 3,45 (2H, br, NE^) , 3,65 (3H, s, CH-^O) ; RMN 13C (CDCL^) <£
132,93, 138,66, 177,19, 194,27.
4-Aminopregn-4-eno-3,20-diona, IV 3460, 3360, 1700, 1670, 1615, 1580 cm_1; EM (CI) m/z 330 (100%, M+ + 1); (EI) m/z 329 (40%, M+) , 286 (100%); RMN 1H (CDC13) è 0,67 (3H, s, C^-Me) ,
1,15 (s, Clg-Me), 2,12 (s, C21~Me), 3,47 (2H, br s, NH2); RMN 13C 132,95, 138,12, 194,11, 209,22.
4-Amino-17^-hidroxipregn-4-eno-3,20-diona, IV 3462, 3362, 1704, 1654, 1618, 1588 cm”1; EM (CI) m/z 346 (100%, M+ + 1); (EI)
wjz 345 (45%, M+), 32 (100%); RMN 1H (CDC13) <5 0,76 (3H, s, Clg-Me), 1,15 (3H, s, C19~Me), 2,28 (3H, s, C21~Me), 3,3-3,6 (2H, br s, NH2); RMN 13C (CDC13) £ 89,85, 133,05, 138,23, 194,23, 211,59.
(20S)-4-Amino-21-hidroxi-20-metilpregn-4-eno-3-ona, IV 3510, 3470, 3384, 1648, 1614, 1576 cm-1; EM (CI) 346 (100%, M+ + + 1) (EI) 345 (65%, M+) , 302 (100%); RMN 1H & (CDC13) 0,73 (3H, s, Clg-Me), 1,04 (d, C21-Me), 1,15 (s, C19-Me), 2,42 - 2,56 (3H,
m) , 3,73 (v br, NH^ 3,36 (1H, dd, 1/2 C -CI! ), 3,63 (1H, dd,
1/2 C21-CH2); RMN13C £ (CDC13) 132,85, 139,15, 194,38.
4-Aminopregn-4-eno-3,11,20-triona, IV 3450, 3354, 1702, 1668, 1614, 1758 cm1; EM (CI) m/z 344 (100%, M+ + 1) (EI) m/z 343 (95%, M+) , 328 (100%);RMN 1H (CDC13) £ 0,63 (3H, s, Clg-Me), 1,48 (s, C19-Me), 2,11 (s, C^-Me) , 3,50 (2H, s, NH2); RMN 13C (CDC13) £ 133,53, 135,50, 194,59, 207,83, 208,72.
4-Amino-20-hidroxipregn-4-eno-3-ona, IV 3410, 1670, 1622, 1586 cm-1; EM (CI) m/z 332 (100%, M+ + 1), 314 (30%, M+ + 1-H2O); RMN 1H (CDC13) £ 0,78 (major) + 0,82, (s + s, Clg-Me's), 1,14 (s, 1/2 C21-Me) , 1,16 (s, C-^-Me) , 3,00 (2H, v br, NH2) , 3,67-3,79 (1H, m, C2QH).
Benzoato de (20S)-4-Amino-21-hidroxi-20-metilpregn-4-eno -3-ona-21, IV 3448, 3361, 1720, 1665, 1618, 1602, 1582, 1278 cm-1 EM (CI) m/z 450 (90%, M+ + 1) , 328 (100%, M+ + l-PhCC>2H) ; RMN 1H (CDC13) £ 0,77 (3H, s, C^-Me) , 1,12 (d, C^-Me) , 1,14 (s, C19~ -Me) , 3,38 (2H, v br, NH2) , 4,05 (1H dd, 1/2 C^-CHp , 4,32 (1H, dd, 1/2 C21-CH2), 7,40-7,47 (2H, m) , 7,53-7,59 (1H, m) , 8,01-8,07 (2H, m); RMN 13C (CDC13) £ 128,32, 129,48, 130,51, 132,80,132,89, 166,71, 194,31.
(2 OS)-4-Amino-21-metoxi-20-metilpregna-4-eno-3-ona, IV 3478, 3361, 1675, 1620, 1580 cm1.
EXEMPLO 4
4-acetamida-N- (1,1-dimetiletil) -3-oxoandrost-4-eno-17â-carboxamida
Agitou-se durante a noite, à temperatura ambiente, uma solução de 0,9 g (2,34 mmoles) de 4-amino-N-(1,1-dimetiletil)-3-oxoa.ndrosta-4-eno-17p-carboxamida em 3 ml de anidrido acético e 6 ml de piridina. Adicionou-se água e agitou-se a mistura durante 3 horas. Recolheram-se os sólidos por meio de filtração obten do-se um sólido castanho que se purificou por cromatografia rápi. da (hexano-acetato de etilo a 50% e, depois, acetato de etilo) para se obter a 4-acetamida-N-(1,1-dimetiletil)-3-oxoandrost-4-eno-17fl-carboxamida. Este composto possui a seguinte estrutura:
O
O
EXEMPLO 4A
Repetindo o procedimento do Exemplo 4, utilizando os com postos iniciais apropriados, obtiveram-se os seguintes compostos:
4-Acetamidopregna-4-eno-3,20-diona.
4-Acetamido-N,N-bis(1,metiletil)-3-oxoandrost-4-eno-17^-carboxamida.
Acetato de (20S)-4-Acetamido-21-hidroxi-20-metilpregn-4-eno-3-ona.
EXEMPLO 5
4-formamido-N- (1,1-dimetiletil) -3-oxoandrost-4-eno-17g-carboxamida
Aqueceu-se à temperatura de refluxo durante 2 horas, sob atmosfera de azoto, uma solução de 0,22 ml (5,84 mmoles) de ácido fõrmico e 0,46 ml (4,76 mmoles) de anidrido acético. Diluiu-se a solução arrefecida com 5 ml de tetra-hidrofurano e adicionou-se uma solução de 0,35 g (0,91 mmoles) de 4-amino-N-(1,1-dimetiletil]_ -3-oxoandrost-4-eno-17j)-carboxamida com 10 ml de tetra-hidrofura no. Agitou-se a mistura reaccional durante a noite, ã temperatura ambiente, e depois diluiu-se com 25 ml de ãgua. Extraiu-se um produto gomoso que se separou, com éter dietílico-diclorometano e lavou-se com hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado. Con centrou-se a solução seca obtendo-se uma espuma amarela que se purificou por meio de cromatografia rápida (hexano-acetato de eti lo a 50% e, depois, acetato de etilo) para se obter a 4-formamido-N- (1,1-dimetiletil) -3-oxoandrost-4-eno-17|)-carboxamida (0,25 g; 67,6%; éter dietílico).
EXEMPLO 5A
Repetindo o procedimento do Exemplo 5, utilizando os com postos iniciais apropriados, obtiveram-se os seguintes compostos:
4-Formamidopregn-4-eno-3,20-diona.
4-Formamido-N,N-bis(1-metiletil)-3-oxoandrost-4-eno-17^-carboxamida.
EXEMPLO 6 (20S)-4-amino-N,N-dietil-3-oxopregn-4-eno-20-carboxamida
Misturou-se uma suspensão agitada de 2,0 g (5,8 mmoles) de ãcido 3-oxopregna-4-eno-20-carboxílico em 40 ml de benzeno com 0,59 ml (7,3 mmoles) de piridina, arrefeceu-se em um banho de ãgua e gelo e tratou-se com 0,65 ml (7,5 mmoles) de cloreto de oxalilo. Retirou-se o banho de arrefecimento e agitou-se a mistu ra reaccional durante 1 hora ã temperatura ambiente. Depois, arrefeceu-se a mistura em um banho de ãgua e gelo e tratou-se com 3,48 ml (33,7 mmoles) de dietilamina. Após 45 minutos, diluiu-se a mistura reaccional com 100 ml de cloreto de metileno e extraiu -se com 100 ml de ácido clorídrico a 7%. Separou-se a fase orgânica, secou-se sobre sulfato de magnésio, tratou-se com carvão e filtrou-se. Então^ eliminou-se o dissolvente para se obter um só lido branco que foi redissolvido em cloreto de metileno e purif^ cado por cromatografia rápida (acetato de etilo a 50% - hexano). Recristalizou-se o sólido resultante com metanol aquoso para se obter a (20S)-N,N-dietil-3-oxopregn-4-eno-20-carboxamida, com pon to de fusão de 198°-199°C.
Quando o composto obtido na reacção anterior reage com o peróxido de hidrogénio aquoso a 30%, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, obtém-se o 4,5-epóxido correspondente. Depois, este epóxido reage com azido de sódio, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2, para se obter o 4-azido correspondente que, depois, reage com a trifenilfosfina, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 3, para se obter a (20S)-4-amino-N,N-dietil-3-oxopregn-4-eno-20-carboxamida.
EXEMPLO 7 (20S)-4-amino-N-(1,1-dimetiletil)-3-oxopregn-4-eno-20-carboxamida
Misturou-se uma suspensão agitada de 1,7 g (5,0 mmoles) de ácido 3-oxopregn-4-eno-20-carboxílico em 35 ml de benzeno com 0,56 ml (6,25 mmoles) de piridina, arrefeceu-se em um banho de ãgua e gelo e tratou-se com 0,56 ml (6,45 mmoles) de cloreto de oxalilo. Retirou-se o banho de arrefecimento e agitou-se a mistu ra reaccional durante 1,5 horas. Depois, arrefeceu-se com gelo a
9mistura resultante e tratou-se, lentamente, com 2,9 ml (29 mmoles) de tert-butilamina. Após 30 minutos, diluiu-se a mistura com 100 ml de cloreto de metileno, extraiu-se com ácido clorídrico a 5%, secou-se sobre sulfato de magnésio, tratou-se com carvão e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado resultante para se obter um só lido amarelo que foi dissolvido em cloreto de metileno e purificado por meio de cromatografia rápida (hexano-acetato de etilo a 40%). 0 produto obtido por este processo foi submetido, novamente, a cromatografia rápida (hexano-acetato de etilo a 30%) e o produto resultante foi recristalizado com acetona para se obter a N-(1,1-dimetiletil)-3-oxopregn.-4-eno-20-carboxamida. IV 3445, 3375, 1670 cm-1.
Quando o composto obtido na reacção anterior reage com o peróxido de hidrogénio aquoso a 30%, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, obtém-se o 4,5-epóxido correspondente. Depois, faz-se reagir este epóxido com azido de sódio, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2, para se obter o 4-azido correspondente que se faz reagir com a trifenilfosfina, de acor do com o procedimento descrito no Exemplo 3, para se obter a (20S)-4-amino-N-(1,1-dimetiletil)-3-oxopregn-4-eno-20-carboxamida.
EXEMPLO 8 (20S)-4-amino-21-hidroxi-20-metilpregn-4-eno-3-ona
A uma solução agitada de 15,0 g (45,38 mmoles) de (20S)-21-hidroxi-20-metilpregn-4-en-3-ona, 8,6 ml (90,76 mmoles) de ani drido acético e 9,5 ml (68,07 mmoles) de trietilamina em 25 ml de cloreto de metileno adicionaram-se 277 mg (277 mmoles) de 4-dime tilaminopiridina. Após 3 horas à temperatura ambiente, arrefeceu -se a mistura reaccional em um banho de ãgua e gelo e adicionaram -se 4 ml de metanol. Após 15 minutos, diluiu-se a mistura reaccio
30nai com cloreto de metileno e lavou-se, sucessivamente, com áci do clorídrico 0,5 N, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado, água e depois uma solução concentrada de cloreto de sódio. Secou -se a solução resultante sobre sulfato de magnésio e concentrou-se para se obter um sólido amarelo que foi recristalizado com uma mistura de éter e hexano. Isto originou 13,75 g (81%) de ace tato de (20S)-21-hidroxi~20-metilpregn-4-en-3-ona, sob a forma de um sólido branco.
A uma solução agitada de 10,2 g (27,38 mmoles) de acetato de (20S)-21-hidroxi-20-metilpregn-4-en-3-ona em 100 ml de piridina, arrefecida até ã temperatura de 15°C, adicionaram-se, go ta a gota, 4,4 ml (54,76 mmoles) de cloreto de sulfurilo. Após 30 minutos, verteu-se a mistura reaccional em ãcido clorídrico IN e extraiu-se com éter. Lavaram-se os extractos orgânicos reunidos, sucessivamente, com ácido clorídrico IN, água, hidrogeno carbona to de sódio aquoso saturado e com uma solução concentrada de clo reto de sódio. Depois, secou-se a solução sobre sulfato de magné sio e concentrou-se para se obter um sólido cor de laranja. A cro matografia rãpida deste produto [eluindo com acetato de etilo-he xano (3:7)]originou 8,5 g (72%) de acetato de (20S)-4-cloro-21-hidroxi-20-metilpregn-4-en-3-ona, sob a forma de um sólido branco .
Condensaram-se cerca de 8 ml de amoníaco em um tubo de Ca rius que continha 1,5 g (3,69 mmoles) de acetato de (20S)-4-cloro-21-hidroxi-20-metilpregn-4-en-3-ona e que se arrefeceu até ã temperatura de -78°C. Selou-se o tubo, aqueceu-se até ã temperatura de 70°C durante 1 hora e depois deixou-se ã temperatura ambiente durante a noite.
Verteu-se o conteúdo do tubo em uma mistura de éter e água
-31e separaram-se as duas fases. Extraiu-se a fase orgânica com ãci. do clorídrico 0,5N e lavou-se a solução aquosa, acidificada, resultante com éter e, depois, alcalinizou-se com hidróxido de sódio aquoso IN. A mistura aquosa, alcalinizada, resultante, foi extraída com éter e os extractos etéreos foram secos sobre sulfa to de magnésio e foram concentrados para se obter um sólido espu moso, amarelo. Dissolveu-se este resíduo em 25 ml de metanol e 2 ml de ãcido clorídrico 2N e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 15 minutos e, depois, arrefeceu-se até à temperatura ambiente. Extraiu-se a mistura com éter, depois alcalinizou-se com carbonato de sódio sólido e extraiu-se com éter. Secaram-se os ex tractos orgânicos da solução aquosa alcalina sobre sulfato de magnésio e concentraram-se para se obterem 50 mg (4%) de (20S)-4-amino-21-hidroxi-20-metilpregn-4-en-3-ona, sob a forma de um sólido esbranquiçado. Este composto possui a seguinte estrutura:
CHLOH i
Para se obter o correspondente composto 4-metilamino, mis turou-se uma suspensão de acetato de (20S-4-cloro-21-hidroxi-20-metilpregn-4-en-3-ona em metanol, com metilamina aquosa a 40% e submeteu-se a refluxo durante 30 minutos. Adicionou-se mais meti].
amina aquosa a 40% e manteve-se sob refluxo durante mais 30 minu
tos. Depois, evaporou-se o dissolvente e purificou-se o resíduo, como se descreveu antes para o composto 4-amino, para se obter a (20S)-4-(metilamino)-21-hidroxi-20-metilpregn-4-en-3-ona.
EXEMPLO 9
Acetato de (20S)-4,5-epoxi-21-hidroxi-20-metilpregnan-3-ona
A uma solução de acetato de (20S)-21-hidroxi-20-metilpregn -4-en-3-ona (10,6 g; 28,3 mmoles) em 60 ml de metanol e 15 ml de diclorometano, arrefecida até à temperatura de 15°C em um banho de água fria, adicionaram-se 6,8 ml de peróxido de hidrogénio a 30% e, depois, gota a gota, uma solução de 0,49 g de hidróxido de sódio em 3,2 ml de ãgua. Após 30 minutos, retirou-se o banho frio e agitou-se a mistura reaccional durante 4 horas à temperatura am biente. Depois, eliminaram-se os dissolventes sob pressão reduzi, da, dissolveu-se o resíduo em 300 ml de diclorometano e extraiu-se com 100 ml de uma solução concentrada de cloreto de sódio. Se parou-se a fase orgânica, secou-se sobre sulfato de magnésio, fil trou-se e concentrou-se para se obter um sólido que se purificou por meio de cromatografia rápida sobre gel de sílica para se obte rem 6,1 g (55,6%) de acetato de (20S)-4,5-epoxi-21-hidroxi-20-me tilpregnan-3-ona, sob a forma de uma mistura de: isómeros 4^, 5tX
EXEMPLO 10
Acetato de (20S)-4-azido-21-hidroxi-20-metilpregn-4-en-3-ona
A uma solução vigorosamente agitada de 3,0 g (7,72 mmoles) de acetato de (20S)-4,5-epoxi-21-hidroxi-20-metilpregnan-3-ona, obtida no exemplo precedente, em 100 ml de dimetilsulfóxido, ad_i cionaram-se 8,2 g de azido de sódio e, depois, 0,55 ml de ãcido sulfúrico concentrado. Aqueceu-se a mistura à temperatura de 60° C durante 1,5 horas e verteu-se a mistura arrefecida em 700 ml
-33« de água fria. Após agitação durante 30 minutos, recolheram-se os sólidos por filtração, lavaram-se com água e secaram-se por sucção. Purificou-se o sólido resultante por cromatografia rãpida so bre gel de sílica para se obterem 1,6 g (50,1%) de acetato de (20S)-4-azido-21-hidroxi-20-metilpregn-4-en-3-ona, sob a forma de um sólido branco, com ponto de fusão de 137°-138°C, com decom posição, após recristalização em acetona aquosa. IV 2120, 1736, 1670, 1588 (m), 1254 cm1; EM (Cl) 386 (3%, Μ + 1 -N2), 326 (100%, Μ + 1 - N2 - AcOH) ; RMN 1H (CDClg) & 0,72 (3H, s, C-^-Me) , 1,01 (d, C22~Me) , 1,14 (s, C^-Me) , 2,06 (s, Ac-Me), 3,02 (ÍH, dq, Cg-H), 3,77 (ÍH, dd, 1/2 C21-CH2), 4,08 (ÍH, dd, 1/2 C21CH2).
EXEMPLO 11
Acetato de (20S)-4-amino-21-hidroxi-20-metilpregn-4-en-3-ona
Aqueceu-se à temperatura de refluxo, sob atmosfera de ár_ gon, durante 18 horas, uma mistura agitada de 1,4 g (3,39 mmoles) de acetato de (20S)-4-azido-21-hidroxi-20-metilpregn-4-en-3-ona, 1,08 g de trifenilfosfina, 25 ml de tetra-hidrofurano e 7 ml de água. Eliminaram-se os dissolventes da mistura reaccional arrefe cida e purificou-se o resíduo por cromatografia rãpida para se obterem 1,1 g (84%) de acetato de (20S)-4-amino-21-hidroxi-20-me tilpregn-4-en-3-ona. IV 3470, 3366, 1732, 1674, 1618, 1584, 1254 cm-1; EM (Cl) 388 (100%, M + 1), 328 (70% Μ + 1 - AcOH); RMN 1H (CDClg) á 0,72 (3H, s, C-^-Me) , 1,00 (d, C^-Me) , 1,14 (s, Clg-Me), 2,04 (s, Ac-Me), 3,43 (2H, v br, NH2), 3,76 (ÍH, dd, 1/2 C21_C'II2^ f 4/07 (ÍH, dd, 1/2 C2i~CH2) . Este composto possui a seguinte estrutura:
CH„OCOCH., | Z 3
EXEMPLO 12
Benzoato de (20S)-21-hidroxi-20-metilpregn-4-en-3-ona
Arrefeceu-se em um banho de água e gelo uma solução de
8,0 g (24,2 mmoles) de (20S)-21-hidroxi-20-metilpregn-4-en-3-ona em 200 ml de diclorometano e tratou-se sequencialmente, com 3,69 ml (26,6 mmoles) de trietilamina e com 3,09 ml (26,6 mmoles) de cloreto de benzoílo e agitou-se durante 16 horas ã temperatura am biente. Após a diluição da mistura reaccional com 200 ml de diclo rometano, extraiu-se com éter, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se o filtrado em um sólido que se purificou por cromatografia rápida para se obterem 9,4 g (89,5%) de benzoato de (20S)-21-hidroxi-20-metilpregn-4-en-3-ona, com pon to de fusão de 193°-195°C, após recristalização em acetona. IV 1716, 1676, 1614 (m), 1284 cm1; EM (Cl) 435 (100%, M + 1), 313 (70%, Μ + 1 - PhCOOH) ; RMN 1H (CDC13) £> 0,77 (3H, s, C-^-Me) , 1,04 (d, C22-Me) , 1,19 (s, C^-Me) , 4,05 (ÍH, dd, 1/2 C21-CH2) , 4,34 (ÍH, dd, 1/2 C21~CH2), 5,72 (ÍH, s, C4~H), 7,45 (2H, t), 7,56 (ÍH, t), 8,04 (2H, dd).
-35EXEMPLO 13
Benzoato de (20S)-4,5-epoxi-21-hidroxi-20-metilpregnan-3-ona
Arrefeceu-se até à temperatura de 15°C uma solução de 8,9 g (20,5 mmoles) de benzoato de (20S)-21-hidroxi-20-metilpregn-4-en-3-ona em 80 ml de metanol e 80 ml de diclorometano e tratou-se sequencialmente com 5,0 ml de peróxido de hidrogénio a 30% e com 1,09 g de hidróxido de sódio em 6,7 ml de água. Após 4 horas ã temperatura ambiente, isolou-se o composto a partir da mistura reaccional pelo mesmo procedimento descrito no Exemplo 9 para se obterem 1,6 g (17,3%) de benzoato de (20S)-4,5-epoxi-21-hidroxi-20-metilpregnan-3-ona. IV 1720, 1280 cm EM (CI) 451 (95%, M + + 1), 329 (100%, Μ + 1 - PhCOOH); RMN 1H (CDC13) & 0,76 (3H, s,
C18-Me), 1, 13 (d, C22-Me) , 1,16 (s, C1 g' -Me) , 2,98 + 3,04 (1H, s +
+ s, C^-H), 4,04 (1H, dd, 1/2 C21-CH2), 4,32 (1H, dd, 1/2 C2l“
-CH2), 7,46 (2H, t), 7,57 (1H, t), 8,04 (1H, dd) .
EXEMPLO 14
Se se repetirem os procedimentos descritos nos Exemplos 1 a 3, utilizando os compostos iniciais apropriados, obtêm-se os seguintes compostos:
Benzoato de (20S)-4-Amino-21-hidroxi-20-metilpregn-4-en-3-ona.
4-Amino-17j$- (hidroximetil) androst-4-en-3-ona.
(20S)-4-Amino-20-hidroxipregn-4-en-3-ona.
(20R)-4-Amino-20-hidroxipregn-4-en-3-ona.
(20S)-4-Amino-20-hidroxipregna-4,16-dien-3-ona.
(20R)-4-Amino-20-hidroxipregna-4,16-dien-3-ona.
(20S)-4-Amino-20,21-dihidroxipregn-4-en-3-ona.
4-Amino-21-hidroxipregn-4-en-3-ona.
(2OS)-4-Amino-21-metoxi-20-metilpregn-4-en-3-ona.
'6-
(2 OR)-4-Amino-2l-metoxi-2 0-metilpregn-4-en-3-ona.
(20S)-4-Amino-21-(fenilmetoxi)-20-metilpregn-4-en-3-ona. (20R)-4-Amino-21-(fenilmetoxi)-20-metilpregn-4-en-3-ona. (20S)-4-Amino-21-[(4-clorofenil)metoxi]-20-metilpregn-4en-3-ona.
(20S)-4-Amino-21-[(4-metilfenil)metoxi]-20-metilpregn-4en-3-ona.
(2OS)-4-Amino-21-etoxi-20-metilpregn-4-en-3-ona.
(20S)-4-Amino-21-(2-feniletoxi)-20-metilpregn-4-en-3-ona.

Claims (16)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1,- Processo para a preparação de fórmula geral
    NHR 7 na qual
    R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_^,
    R^ representa um grupo alcanoilo ou um grupo de fórmula geral -(alquil C2_g)-OZ2,
    -(alquil C2_g)-(OZ2)2 ou -A-C-(O)-Y em que Z2 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C^_g, fenil-(alquilo alcanoilo C^_g, benzoílo ou alcanoilo C^_g ou um grupo de fórmula geral (fenilo comportando como substituinte um radical Υρ-(alquilo C^_^) ou ^en2°íl° comportando, eventualmente, como substituinte um radical representado pelo símbolo Y^ representando Y^ um átomo de halogéneo ou um grupo metilo ou metoxi;
    A representa, quando presente, um grupo alquileno ; e Y representa um grupo -OH ou -0(alquilo ou um grupo de fórmula geral
    -NR^R^ na qual e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_g ou cicloalquilo ou R^ e R^ formam, considerados conjuntamente, um grupo de fórmula geral -(CH2)n- na qual n representa um número inteiro de 4 a 6;
    R2 representa um átomo de hidrogénio ou R^ e R2 formam, considerados conjuntamente, um grupo
    -O-CH2CH2CH2-;
    representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo;
    X representa um átomo de oxigénio ou uma molécula (H) (H);
    Z representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_g;
    representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metileno; e cada uma das linhas ponteadas presentes nos núcleos indica a presença eventual de uma ligação dupla, com a condição da ligação dupla 9, 11 se encontrar presente apenas quando X representa uma molécula (H) (H) e com a condição de não se encontrar presente quando se encontra presente a ligação dupla 16,17, caracterizado pelo facto de,para a preparação de compostos de fórmula geral
    NH2 zi
    R^, 1^2» R^, X, Z, e cada uma das linhas ponteadas presentes nos núcleos têm os significados definidos antes, de se fazer reagir um composto de fórmula geral na qual na qual
    R^, R2’ ^5» X» 2 e Zq têm os significados definidos antes, com trifenilfosfina no seio de um dissolvente inerte aquoso mediante aquecimento.
  2. 2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepara ção de compostos de fórmula geral na qual
    R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_gj
    R^ representa um grupo alcanoílo Cg_g ou
    -CH(CHg)-COO(alquilo C^_g) ou um grupo de fórmula geral -CH(CHg)-CH2QZ2 ou -C(O)-NRgR4 em que Z2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_g ou alcanoílo C^_g e Rg e R^ representam, cada um independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_g ou cicloalquilo Cg_g ou Rg e R^ formam, considerados conjuntamente, um grupo de fórmula geral -(CHg) - na qual n representa um numero inteiro de 4 a 6; e
    R2 representa um átomo de hidrogénio ou R^ e Rg, formam, considerados conjuntamente, um grupo
    -o-ch9ch2ch2-, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  3. 3.- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a pre paração de compostos de fórmula geral
    II na qual
    R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_g; e
    Rg e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo G^_g ou cicloalquilo Cg_g ou Rg e R^ formam, quando considerados conjuntamente, um grupo de fórmula geral - na qual n representa um número inteiro de 4 a 6, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  4. 4.- Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de compostos de fórmula geral
    O
    II na qual
    Rg e representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_g, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  5. 5.- Processo de acordo com a reivindicação 4, para a prepara ção de 4-amino-N-(l,l-dimetiletil)-3-oxoandrost-4-eno-17 -carboxamida, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  6. 6. - Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação de 4-amino-N,N-bis(l-metiletil)-3-oxoandrost-4-eno-17 -carboxamida,caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  7. 7. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepara ção de compostos de fórmula geral na qual
    R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo
    R^ representa um grupo de fórmula geral -(alquil C^_g)-OZ2 on
    -(alquil em °ue representa
    45um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C^_g, fenil (alquilo alcanoílo ou benzoílo ou um grupo de fórmula geral (fenilo comportando como substituinte um radical repre sentado pelo símbolo Yp-(alquilo C-^p ou ben zoilo comportando como substituinte um radical representado pelo símbolo Y^ em que Y^ representa um átomo de halogéneo ou um grupo metilo ou metoxi;
    R^ representa um átomo de hidrogénio ou um gru po metilo;
    X representa um átomo de oxigénio ou uma molécula de (H) (H);
    Z representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo
    Z^ representa um átomo de hidrogénio ou um gru po metileno; e cada uma das linhas ponteadas presentes nos núcleos representa a presença aventual de uma ligação dupla com a condição de a ligação dupla 9,11 se encontrar presente apenas quando X representa uma molécula (Η) (Η), caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  8. 8.- Processo de acordo com a reivindicação 7, para a preparação de compostos de fórmula geral na qual
    Z2 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C^_g, fenil-(alquilo alcanoílo
    C^_g ou benzoílo ou um grupo de fórmula geral (fenilo comportando como substituinte um radicai representado pelo símbolo Yp-(alquilo C^_^) ou benzoílo comportando como substituinte um radical represntado pelo símbolo Y^ em que Y^ representa um átomo de halogéneo ou um grupo metilo ou metoxi;
    R- representa um átomo de hidrogénio ou um grupe metilo;
    Z representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_g;
    representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metileno; e cada uma das linhas ponteadas indica a presença eventual de uma ligação dupla, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  9. 9. - Processo de acordo com a reivindicação 7, para a preparação de (20S)-4-amino-21-hidroxi-20-metilpregn-4-en-3-ona, caracte rizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  10. 10. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparração de compostos intermédios de fórmula geral na qual
    R^ representa um grupo -CH(OH)-CHg ou
    -CH( CHg)-CHgOH ou um grupo de fórmula geral -A-C(O)-Y na qual A representa, quando presente, um grupo alquileno C^_g e Y representa um grupo -OH ou -O(alquilo C^g) ou um grupo de fórmula geral -NRgR^ na qual Rg e R^ representam, cada um independentemente, um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_g ou ciloalquilo Cg_g ou Rg e R^ formam, considerados conjuntamente, um grupo de fór mula geral “(CHg^- na qual n representa um número inteiro de 4 a 6;
    Rg representa um átomo de hidrogénio ou R^ e Rg formam, considerados conjuntamente, um grupo -O-GHgCHgCHg-;
    Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo;
    X representa um átomo de oxigénio ou uma molécula (H) (H);
    Z representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_g;
    representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo metileno; e cada uma das linhas ponteadas presentes nos núcleos indica a presença eventual de uma ligação dupla com a condição de a ligação dupla 9,11 se encontrar presente apenas quando X representa uma molécula (Η) (H) e com a condição de R2 n^° se encontrar presente quando se encontra presente a ligação dupla 16,17, caracterizado pelo facto de se fazer reagir o composto 4,5-epoxi correspondente com azida sódica no seio de um dissolvente inerte e na presença de uma quantidade catalítica de ãcido sulfúrico ã temperatura de 60°C.
  11. 11. - Processo de acordo com a reivindicação 10, para a preparação de 4-azido-N-(1,1-dimetiletil)-3-oxoandrost-4-eno-17 -carboxamida, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  12. 12. - Processo de acordo com a reivindicação 10, para a preparação de 4-azido-N,N-bis(l-metiletil)-3-oxoandrost-4-eno-17 -carboxamida, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  13. 13. - Processo de acordo com a reivindicação 10, para a prepa ração de (20S)-4-azido-21-hidroxi-20-metilpregn-4-en-3-ona, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  14. 14.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre/-50paração de 4-amino-N —(l,l-dimetiletil)-3-oxoandrost-4-eno-17 carboxamida, caracterizado pelo facto de se fazer reagir a N-(l,l-dimetiletil)-4-azido-3-oxoandrost-4-eno-17 -carboxamida com trifenilfosfina.
  15. 15. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de (20S)-4-amino-21-bidroxi-20-metilpregn-4-en-3-ona, caracterizado pelo facto de se fazer reagir a (20S)-4-azida-21-hidroxi-20-metilpregn-4-en-3-ona com trifenilfosfina.
  16. 16. - Método para o tratamento de doenças associadas com a actividade de androgênios como, por exemplo, acne e hipertrofia prostática benigna, caracterizado pelo facto de se administrar diariamente, a um doente, uma quantidade terapeuticamente eficaz, compreendida entre 0,001 e 10 mg/kg de peso do corpo desse doente, de um composto de fórmula geral
    NHR T preparado pelo processo de acordo com as reivindicações 1, 5,14 e 15, com acção inibidora da 5 ^6 -redutase, o Agente Oficial da Propriedade Industriai
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5143909A (en) * 1991-03-19 1992-09-01 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Aminosteroids in a method for inhibiting c17-20 lyase
US5543406A (en) * 1991-12-20 1996-08-06 Glaxo Wellcome, Inc. Inhibitors of 5-α-testosterone reductase
US5302589A (en) * 1992-08-07 1994-04-12 Glaxo, Inc. Heterocyclic inhibitors of 5-α-testosterone reductase
US5486511A (en) * 1993-05-25 1996-01-23 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 4-amino-17β-(cyclopropyloxy)androst-4-en-3-one, 4-amino-17β-(cyclopropylamino)androst-4-en-3-one and related compounds as C17-20 lyase and 5α-reductase
TW369521B (en) * 1993-09-17 1999-09-11 Smithkline Beecham Corp Androstenone derivative
US5356935A (en) * 1993-12-13 1994-10-18 Eli Lilly And Company Reduced phenanthrenes
US5541322A (en) * 1994-10-14 1996-07-30 Glaxo Wellcome Inc. Synthesis of 6-azaandrostenones
US20100047338A1 (en) 2008-03-14 2010-02-25 Angela Brodie Novel C-17-Heteroaryl Steroidal CYP17 Inhibitors/Antiandrogens, In Vitro Biological Activities, Pharmacokinetics and Antitumor Activity
US20110312916A1 (en) 2009-02-05 2011-12-22 Tokai Pharmaceuticals, Inc. Novel prodrugs of steroidal cyp17 inhibitors/antiandrogens
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BR112016002970A2 (pt) 2013-08-12 2017-09-12 Tokai Pharmaceuticals Inc biomarcadores para o tratamento de distúrbios neoplásicos que usa terapias direcionadas ao androgênio

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3780070A (en) * 1972-09-21 1973-12-18 Schering Corp 4-azido-17alpha-alkinyl-4-gonen-17beta-ol-3-ones and method for their preparation
CA1154008A (en) * 1979-05-02 1983-09-20 Thomas R. Blohm STEROID 5.alpha.-REDUCTASE INHIBITORS
GB8503940D0 (en) * 1985-02-15 1985-03-20 Erba Farmitalia 4-substituted androstendione derivatives
GB8622330D0 (en) * 1986-09-17 1986-10-22 Erba Farmitalia 4-substituted 6-alkylidenandrostene-3,17-dione derivatives
GB8711579D0 (en) * 1987-05-15 1987-06-17 Erba Farmitalia 4-amino-androstenedione derivatives

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