KR100186812B1

KR100186812B1 - 4-아미노-텔타4-스테로이드 및 5알파-환원효소 억제제로서의 그의 용도

Info

Publication number: KR100186812B1
Application number: KR1019910013238A
Authority: KR
Inventors: 마빈 웨인트롭 필립; 폴 버크하트 조셉; 로버트 블롬 토마스
Original assignee: 게리 디. 스트리트; 메렐 다우 파마슈티칼스 인크.
Priority date: 1990-08-01
Filing date: 1991-07-31
Publication date: 1999-04-01
Also published as: FI102377B1; IE75198B1; PT98518B; AU8136291A; EP0469548A2; IL98999A0; DK0469548T3; IL98999A; HU210046B; NO180339C; JP3021819B2; CA2048242C; IE912705A1; FI913657A; ES2090184T3; HU912558D0; PT98518A; EP0469548A3; JPH06172379A; DE69119992T2

Abstract

본 발명은 5α-환원효소 억제제로서 유용한 4-아미노-Δ⁴-스테로이드에 관한 것이다. 이들 화합물은 적절한 4-아지도-스테로이드를 수용성의 불활성 용매 중에서 가열시키면서 트리페닐포스핀과 반응시킴으로써 제조한다.

Description

4-아미노-△4-스테로이드 및 5α-환원효소 억제제로서의 그의 용도

본 발명은 4-아미노-△⁴-스테로이드 및 5α-환원효소 억제제로서의 그의 용도에 관한 것이다.

피부, 남성 생식기 및 전립선과 같은 포유 동물의 조직 중에 존재하는 효소인 포유동물의 스테로이드 5α-환원효소는 스테로이드계 호르몬 테스토스테론을 스테로이드계 호르몬 디히드로테스토스테론(17β-히드록시-5α-안드로스탄-3-온)으로 전환시키는 반응의 촉매 역할을 한다. 이들 테스토스테론 및 디히드로테스토스테론(DHT)는 모두 안드로겐 호르몬이며 이들은 남성의 1차 안드로겐 스테로이드이다. 이들 스테로이드류는 남성을 여성과 구별시키는 신체적 특성에 관여한다. 그러나, DHT는 안드로겐으로서 테스토스테론보다 더 효력이 있고 특정 조직에서, 특히 성장을 매개하는 말단 기관 이펙터(effector)로서 작용한다. 또한, DHT는 테스토스테론을 5α-환원효소에 의해 환원시킨 결과 표적 세포 자체에서 주로 생성된다.

피부가 안드로겐에 대해 반응하며 안드로겐 대사의 활성 부위임은 공지되어 있다. 더 구체적으로 말하자면, 테스토스테론은 피부 내에서 5α-환원효소의 작용에 의해 DHT로 전환된다. 피부 내의 테스토스테론 대사는 경우에 따라 비정상적으로 과다해질 수 있으며 DHT가 형성된 결과 바람직하지 못한 효과를 가져올 수 있다. 따라서, DHT가 심상성좌창을 포함한 좌창의 발명 및 다른 안드로겐 관련 질환에 관련되어 있다는 증거가 있다. [프라이스(Price)의 Arch. Dermatol. 제111권, 제1496페이지(1975년) 참조]. 따라서, 5α-환원효소의 활성을 억제함으로써 피부 내의 테스토스테론으로부터 DHT의 형성을 차단시킬 수 있는 약제가 좌창의 치료에 유용하다.

또한, 양성 전립선 비대증, 안드로겐에 의한 탈모증 (유전적으로 감수성인 남성 및 여성에 있어서 안드로겐에 기인하는 일반적인 탈모증), 지루 및 여성 다모증을 포함한 다른 신체적 상태 및 질병 상태도 역시 안드로겐 활성의 상승에 관련되며, 5α-환원효소 억제제를 투여함으로써 치료할 수 있다. [티. 리앙(T. Liang) 등의 Endocrinology 제117권, 제571페이지(1985년); 제이.알. 브룩스(J. R. Brooks)등의 Steroids 제47권, 제1페이즈(1986년); 제이.알. 칼린(J.R. Carlin)등의 Journal of Chromatography, 제427권, 제79페이지(1988년) 참조.] 따라서, 5α-환원효소의 효과를 억제함으로써 테스토스테론으로부터 DHT의 형성을 차단할 수 있는 약제는 이러한 질환의 치료에도 효과적이다.

본 발명은 4-아미노-△⁴-스테로이드류 화합물군 및 이들의 5α-환원효소 억제제로서의 그의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 아미노스테로이드류의 중간체로서 작용하는 특정한 신규 4-아지도스테로이드류에 관한 것이다. 더욱 상세하게 말하자면, 본 발명은 다음 일반식을 가지는 아미노스테로이드 화합물에 관한 것이다.

상기 식에서, R은 수소 또는 C_1-4알킬이고; R¹은 C_2-6알카노일, -(C_1-6알킬)-OZ², -(C_2-6알킬)-(OZ²)₂또는 -A-C(O)-Y 이고; Z²는 수소, C_1-6알킬, 페닐-(C_1-4알킬), (Y¹-치환페닐)-(C_1-4알킬), C_1-6알카노일, 벤조일 또는 Y¹-치환 벤조일 (여기서, Y¹은 메틸, 할로겐 또는 메톡시임)이고; A는 존재하지 않거나 또는 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬렌으로 존재하고; Y는 -OH, -O(C_1-6알킬) 또는 -NR³R⁴이고; R²는 수소이거나, 또는 R¹및 R²는 결합하여 -O-CH₂CH₂CH₂---를 형성하고; R³및 R⁴는 각각 독립적으로 수소, C_1-6알킬, C_3-6시클로알킬이거나, 또는 결합하여 -(CH₂)n-(여기서, n은 4 내지 6임)를 형성하고; R⁵는 수소 또는 메틸이고; X는 O 또는 (H)(H)이고; Z는 수소 또는 C_1-6알킬이고; Z¹은 수소 또는 메틸렌이고; 고리 내부의 각 점선은 임의로 존재하는 이중 결합을 나타내고, 단 9,11-이중 결합은 X가 (H)(H)일 경우에만 존재할 수 있고, 16,17-이중 결합이 존재할 경우에는 R²가 존재하지 않는다.

상기 각종 알킬기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있으며 탄소 원자를 제한시켜 예시하면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실을 들 수 있다. 알킬기가 두개의 -OZ²기로 치환된 경우, 이 두 OZ²기는 상이한 탄소원자 상에 위치한다. 상기 두 종류의 HO- 치환 알킬기의 몇몇 예로는 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 1,2-디히드록시에틸, 1-메틸-2-히드록시에틸, 1-히드록시프로필 및 3-히드록시프로필을 들 수 있다. 에테르화된 R¹기 (즉, Z²는 알킬 또는 페닐알킬임)의 예로는 2-메톡시-1-메틸에틸 및 2-(페닐메톡시)-1-메틸에틸을 들 수 있다. 에스테르화된 R¹기 (즉, Z²는 알카노일, 벤조일 또는 치환 벤조일임)의 예로는 2-아세톡시-1-메틸에틸 및 2-벤조일옥시-1-메틸에틸을 들 수 있다. 광학 이성질체화가 R¹-치환체에 의해 가능한 경우, 개개의 순수 광학 이성질체들 각각은 본 발명의 일부이다. 상기 할로겐 치환체의 예로는 불소, 염소 및 브롬을 들 수 있다. 상기 C_2-6알카노일기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있으며, 그 예로는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴 및 헥사노일을 들 수 있다. C_1-6알카노일기는 이와 유사하게 예시할 수 있으며 포르밀도 포함한다. C_3-6시클로알킬기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 들 수 있다. R³과 R⁴가 결합하여 -(CH₂)_n-를 형성할 경우, -NR³R⁴의 예로는 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐 또는 헥사히드로-1H-아제핀-1-일을 들수 있다. R¹이 -A-C(O)-Y이고, A가 존재하지 않는 경우, 카르보닐 관능기가 스테로이드 고리에 직접 결합되고; A가 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬렌인 경우, A의 예로는 메틸렌, 에틸렌, 에틸리덴, 프로필렌 및 테트라메틸렌을 들 수 있다. R¹및 R²가 -O-CH₂CH₂CH₂---로서 결합하는 경우, 스피로테트라히드로푸란 구조가 형성된다.

바람직한 화합물군은 R²가 수소이고 X가 (H)(H)인 것이다. 더 바람직한 화합물군은 R²가 수소이고 R⁵가 메틸인 것이다. 5α-환원효소 억제제로서 한층 더 바람직한 화합물은 R¹이 -C-(O)NR³R⁴(여기서 R³및 R⁴는 각각 수소 또는 C_1-6알킬임)인 화합물이다. 또한, R¹이 -(C_1-6알킬)-OZ²(여기서, Z²는 상기 정의한 바와 같음)이고, 특히, R¹이 -CH(CH₃)-CH₂OZ²인 경우의 이들 화합물은 5α-환원효소 억제제로서의 이들의 활성 이외에도 C_17-20리아제를 억제할 수 있기 때문에 더 유용하다.

R이 수소 또는 C_1-6알킬인 경우의 상기 화합물의 제약상 허용되는 산과의 산부가염은 본 발명의 목적상 상기 아민에 대응한다. 이러한 염의 예로는, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 등의 무기산과의 염; 예를 들면, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 히드록시말레산 및 디히드록시말레산, 벤조산, 페닐 아세트산, 4-아미노벤조산, 4-히드록시벤조산, 안트라닐산, 신남산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 2-페녹시벤조산, 2-아세톡시벤조산, 만델산 등의 유기 카르복실산과의 염; 및 메탄술폰산 및 p-톨루엔술폰산 등의 유기 술폰산과의 염을 들 수 있다.

본 발명의 화합물의 예를 들면 다음과 같다 :

4-아미노프레근-4-엔-3,20-디온.

4-아미노프레그나-1,4-디엔-3,20-디온.

4-아미노프레그나-4,9(11)-디엔-3,20-디온.

4-아미노-7-메틸프레근-4-엔-3,20-디온.

4-아미노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온.

4-아미노-3-옥소안드로스트-4-엔-17β-카르복스아미드.

4-아미노-N-(1,1-디메틸에틸)-3-옥소안드로스타-4-엔-17β-카르복스아미드.

4-아미노-N-(1,1-디메틸에틸)-6-메틸렌-3-옥소안드로스트-4-엔-17β-카르복스아미드.

4-아미노-N,N-디에틸-3-옥소안드로스트-4-엔-17β-카르복스아미드.

4-아미노-N-시클로헥실-3-옥소안드로스트-4-엔-17β-카르복스아미드.

4-아미노-N,N-펜타메틸렌-3-옥소안드로스트-4-엔-17β-카르복스아미드.

2-[4-아미노-N-(1,1-디메틸에틸)-3-옥소안드로스트-4-엔-17β-일]아세트아미드.

4-아미노-3-옥소프레근-4-엔-20-카르복실산.

4-아미노-3-옥소프레근-20-카르복실산 메틸 에스테르.

4-아미노-N,N-디에틸-3-옥소프레근-4-엔-20-카르복스아미드.

4',5'-디히드로스피로[4-아미노안드로스타-4-엔-17,2'(3'H)-푸란]-3-온.

4-아미노-N,N-비스(1-메틸에틸)-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복스아미드.

4-아미노프레근-4-엔-3,11,20-트리온.

4-아미노-17β히드록시메틸안드로스트-4-엔-3-온.

4-아미노-20-히드록시프레근-4-엔-3-온.

4-아미노-N-(1,1-디메틸에틸)-7-메틸-3-옥소안드로스트-4-엔-17β카르복스아미드.

4-(메틸아미노)-N-(1,1-디메틸에틸)-3-옥소안드로스트-4-엔-17β-카르복스아미드.

(20S)-4-아미노-21-히드록시-20-메틸프레근-4-엔-3-온.

(20S)-4-(메틸아미노)-21-히드록시-20-메틸프레근-4-엔-3-온.

(20S)-4-아미노-21-메톡시-20-메틸프레근-4-엔-3-온.

(20S)-4-아미노-21-(페닐메톡시)-20-메틸프레근-4-엔-3-온.

또한, 본 발명은 DHT-관련 질병 또는 질환으로 고통받는 환자에게 본 발명의 화합물을 5α-환원효소 억제 유효량으로 투여함으로써 이 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 여기에서 사용한 환자라는 용어는 DHT-관련 질병 또는 질환으로 고통받는 인간과 같은 온혈 동물을 의미한다. DHT-관련 질병 또는 질환은 과다 형성된 DHT에 기인한 안드로겐 활성의 상승과 관련한다. 이와 같은 DHT-관련 질병 또는 질환에는 좌창, 심상성좌창, 양성 전립선 비대증, 안드로겐에 의한 탈모증(유전적으로 감수성인 남성 및 여성에 있어서 안드로겐에 기인하는 일반적인 탈모증), 지루 및 여성 다모증이 포함된다. 또한 본 발명은 상기 특정 DHT-관련 질병 및 질환의 치료 방법에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 상기 아미노스테로이드의 중간체로서 작용하는 4-아지도스테로이드에 관한 것이다. 더 구체적으로 말하자면, 다음 일반식을 가지는 신규한 4-아지도스테로이드에 관한 것이다.

상기 식에서, R¹, R², R⁵, X, Z 및 Z¹은 R¹이 C_2-6알카노일이 아닌 것을 제외하고는 상기 정의한 바와 같다. 이들 아지도 화합물의 일부는 5α-환원효소 억제제로서도 유용하다.

본 발명의 4-아미노-4-엔 화합물은 다음 일반식을 가지는 아지도 화합물을 수성 불활성 용매 중에서 가열하면서 트리페닐포스핀과 반응시킴으로써 제조된다.

상기 식에서, R¹, R², R⁵, X, Z 및 Z¹은 상기 정의한 바와 같다. 수용성 테트라히드로푸란은 이 반응에 유용한 용매의 예이다. 이어서 이와 같은 방법으로 얻어진 아미노 화합물을 적절한 무수물과 반응시켜 대응하는 4-아미드를 얻을 수 있다. 포름아미도 화합물의 경우, 동일 반응기에서 제조된 혼합 포름산 아세트산 무수물이 사용된다.

상기 출발 물질로서 사용된 4-아지도스테로이드-4-엔 화합물은 대응하는 4,5-에폭시 화합물을 촉매량의 황산의 존재하에 디메틸술폭시드와 같은 불활성 용매 중에서 소듐 아지드와 반응시킴으로써 얻는다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 가열하여 아지도 화합물을 얻는다. 4,5-에폭시 화합물 자체는 30% 과산화수소수를 사용하여 대응하는 4-엔을 염기 촉매 에폭시화함으로써 얻어진다. 1-위치에 이중 결합을 포함하는 화합물의 경우, 에폭시드가 형성된 후이지만, 아지드화 나트륨과 반응시키기 전에 불포화하는 것이 더 편리하다. 따라서, 예를 들면, 4,5-에폭시 3-케톤을 디클로로 디시아노퀴논으로 처리하여 대응하는 △¹-에폭시드 화합물을 얻는다.

얻어진 에폭시드 화합물은 일반적으로 α- 및 β-에폭시드의 혼합물이며 β-에폭시드가 우세하게 생성된다. 경우에 따라서는 단일 에폭시드만이 형성된다. 모든 경우, 상기한 바와 같이 에폭시드를 아지드화 나트륨과 추가 반응시켜 목적하는 4-아지도스테로이드-4-엔을 얻는다.

상기 합성 과정에 사용된 출발 물질은 공지의 화합물이며 (화합물이거나) 공지된 표준 공정에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면, Z¹이 메틸렌인 화합물을 얻기 위해서는 적절한 3-옥소-△⁴-스테로이드를 클로로포름 중에서 가열하면서 포름알데히드 디에틸아세탈, 옥시염화인 및 무수 아세트산 나트륨과 반응시켜 대응하는 6-메틸렌-3-옥소-△⁴-스테로이드를 얻는다. 이 화합물을 15℃에서 30% 과산화수소로 처리하여 4,5-에폭시드를 얻은 후 상기한 바와 같이 반응시킨다.

R⁵가 수소인 화합물의 경우, 에스트론 3-메틸 에테르를 출발 물질로서 사용할 수 있다. 표준 공정에 의해 17-위치에 목적하는 치환체를 도입한다. 방향족 A-고리의 버치(Birch) 환원에 이어 산성화하여 대응하는 3-옥소-△⁴-19-노르스테로이드를 얻은 후 에폭시드로 전환시키고 상기한 바와 같이 추가 반응시킨다. 반응이 수행되는 반응 공정 및 그 순서의 변형도 역시 가능하다. 따라서, 적절히 치환된 스테로이드를 출발 물질로 하여 버치 환원을 수행하여 20-히드록시-19-노르프레근-4-엔-3-온을 얻을 수 있다. 이어서, 이 화합물을 과산화수소로 처리하여 대응하는 4,5-에폭시드를 얻고, 20-히드록시기를 산화시켜 4,5-에폭시-19-노르프레그난-3,20-디온을 얻는 후 상기한 바와 같이 반응시킨다.

상기 출발 물질로서 사용된 스테로이드 4-엔 자체는 공지의 화합물이거나 공지 된 표준 화학 반응에 의해 제조할 수 있다. 17-치환체에 에테르기를 포함하는 출발 물질은 대응하는 알콜로부터 제조할 수 있다. 따라서, 예를 들면, 17-(히드록시알킬 치환)스테로이드-4-엔-3-온은 먼저 용매인 디옥산 중에서 트리메틸 o-포르메이트와 미량의 p-톨루엔술폰산을 반응시킴으로써 대응하는 3-메톡시스테로이드-3,5-디엔으로 전환된다. 피리딘은 이 반응 혼합물을 처리하는데 사용된다. 별법으로, 3-케톤은 에틸렌 케탈로서 보호될 수 있다. 두 경우 모두 생성된 알콜을 디메틸포름아미드 중에서 수소화나트룸과 대응시켜 대응하는 나트륨염을 얻은 후, 요오드화메틸 또는 브롬화벤질과 같은 적절한 할로겐화물과 반응시켜 17-치환체의 일부로서 에테르기를 포함하는 대응 화합물을 얻는다. 이어서, 일반적인 단리 과정의 일부로서, 또는 조생성물을 단리한 후, 에테르를 10% 염산으로 처리하여 3-에놀 구조를 다시 목적하는 스테로이드-4-엔-3-온으로 전환시킨다.

R¹이 -COOH 또는 유사한 산기인 본 발명의 4-아미노 화합물은 대응하는 알킬 에스테르를 염기성 가수분해하여 얻을 수 있다. R이 C_1-4알킬인 4-아미노 화합물은 적절한 4,5-에폭시 화합물을 적절한 알킬아민과 반응시킴으로써 얻어진다.

상기 합성 방법은 본 발명의 화합물의 제조예이며 다른 많은 통상적인 반응 및 이들 반응을 조합하여 본 발명의 화합물을 제조하거나 또는 이들 화합물을 상호 전환시키는데 사용할 수 있다. 이들 통상적인 반응 및 그 조건들은 예를 들면, 문헌 [피서(Fieser)등의 Steroids (뉴욕, 레인홀드 1959년); 드제라시(Djerassi)편지, Steroid Reactions(샌프란시스코, 홀든-데이, 1963년); 커크(kirk) 등의 Steroid Reaction Mechanism (암스테르담, 엘세비에르, 1968년); 캐루터스(Carruthers)의 Some Modem Mothods of Organic Synthesis (캠브리지, 캠브리지 유. 프레스, 1971년); 및 헤리슨(Harrison)등의 Compendium of Organic Synthetic Methods (뉴욕, 윌리-인터사이언스 1971년)]에 기재되어 있다.

본 발명의 화합물은 5α-환원효소 억제제로서 유용하다. 따라서, 이들 화합물은 상기한 바와 같이 이러한 억제제에 의해 영향받는 각종 질병 및 질환의 치료에 유용하다.

본 발명의 화합물의 5α-환원원소 억제제로서의 활성은 다음 표준 시험방법에 의해 입증할 수 있다. 스테로이드 5α-환원효소(단백질)의 마이크로좀 제제를 인간의 전립선 조직으로부터 얻어 분액으로 저장하였다. 시료들을 사용하기에 앞서 단백질 농도를 측정하였다. 이 방법 자체에 있어서, 5α-환원효소 활성에 대한 개별적인 분석은 0.1M 포스테이트 시트레이트 완충액, pH5.6, 1mM EDTA, 마이크로좀 단백질 7내지 22㎍, 1mM NADPH, 5mM 글루코스-6-포스페이트, 1 IU/ml 글루코스-6-포스페이트 탈수소효소, 1,2-³H-테스토스테론, 및 시험 화합물을 디메틸 술폭시드중에 용해시킨 후 포스페이트-시트레이트 완충액 중에서 희석시켜 0.1%(v/v)디메틸 술폭시드의 최종 분석 농도를 얻는 것을 포함한다. 어떠한 시험 시료도 포함하지 않는 동일한 완충액 및 등량의 디메틴 술폭시드를 대조 분석용으로 사용하였다. 총 분석 부피는 100㎕였고 분석은 2회 실시하였다. 이 반응은 테스토스테론을 첨가함으로써 개시하여 25℃에서 30분 동안 인큐베이션시켰다. 이 분석은 30분이 될 때가지 경시적으로 수행한다.

억제 특성에 따라, 테스토스테론 농도를 분석당 0.15μCi의 방사선 표지 상수에서 0.15μM(약 0.5Km)내지 10Km으로 전형적으로 변화시켰다. 시험 화합물의 첨가량을 변화시켜 1μM 내지 100μM의 최종 농도를 얻었다. 이 반응물에 50부피의 클로로포름:메탄올(2:1)을 첨가함으로써 급냉시켰다. 이어서, 스테로이드를 추출하고 고압 액체 크로마토그래피에 의해 분리하고 테스토스테론 및 디히드로테스토스테론의 존재량을 측정하여 테스토스테론의 디히드로테스토스테론으로의 전환율을 측정하고 5α-환원효소 활성을 계산하였다. 시험 화합물의 활성은 IC₅₀, 즉, 테스토스테론 전환을 50%억제시키는 시험 화합물의 농도로서 표시하였다. 본 발명의 화합물을 이러한 방법으로 시험하여, 다음 결과를 얻었다.

시험 화합물 IC₅₀(nM)

4-아미노프레근-4-엔-3,20-디온 50

N,N-디이소프로필-4-아미노-3-옥소안드로스트- 104

4-엔-17β-카르복스아미드

N-(t-부틸)-4-아미노-3-옥소안드로스트- 59

4-엔-17β-카르복스아미드

(20S)-4-아미노-21-히드록시-20- 54

메틸프레근-4-엔-3-온

목적하는 항좌창 또는 항지루 효과를 얻기 위하여 본 발명에 사용된 화합물은 치료를 요구하는 환자에게 경구 투여, 비경구 투여, 예를 들면 근육내 투여 및 피하투여 및 국소투여의 방법으로 투여할 수 있다. 국소투여가 바람직하다. 좌창 또는 지성 피부와 관련하여 사용할 경우, 환자라는 용어는 치료를 요하는 좌창 질환 또는 지성 피부를 가진 온혈 동물, 예를 들면 영장 동물, 인간 남성 및 여성을 의미한다. 본 발명 화합물은 단독으로 또는 제약학적 제형으로 적당하게 혼합되어 치료할 환자에게 투여될 수 있다. 화합물의 투여량은 좌창 질환 또는 지성 피부 상태의 정도에 따라 다양할 것이며 반복 치료가 요망된다. 경구 및 비경구 투여를 위한 화합물의 투여량, 즉, 항좌창 또는 항지루의 유효량은 1일 체중 1kg당 0.001 내지 10mg, 바람직하기로는 1일 체중 1kg 당 0.01 내지 1.0㎎이다. 경구 또는 비경구 투여를 위한 단위 투여량은 예를 들면, 0.2내지 100mg의 활성 성분을 함유 할 수 있다. 국소 투여하기 위한 본 발명의 화합물의 항좌창 또는 항지루 유효량은 백분율을 기준으로 하여 0.001 내지 5%, 바람직하기로는 0.005 내지 1%로 다양하다. 제형화된 활성 성분, 즉 본 발명의 화합물을 국소 투여하기 위하여 치료를 요하는 부위에 직접 투여하거나 또는 경구 또는 비내 점막 투여할 수 있다. 제제를 함유하는 도포구 막대를 화합물 투여에 이용할 수 있다.

양성 전립선 비대중(BPH)의 치료에서, 본 발명의 화합물은 목적하는 효과를 얻기 위해 치료를 요하는 환자에게 다양한 방법으로 투여될 수 있다. BPH의 치료에서 사용된 바와 같이, 환자라는 용어는 온혈 동물 수컷, 예를 들면 수캐 및 인간 남성을 의미한다. 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 서로 조합하여 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 제약학적 제형의 형태로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 활성 성분을 전립선에 직접 주사하는 것을 포함하여 경구 투여, 비경구 투여, 예를 들면 정맥내 투여, 복강내 투여, 근육내 투여, 또는 피하 투여 될 수 있다. 서방형 임플랜트를 사용될 수 있다. 화합물의 투여량은 광범위한 범위를 걸쳐 변화시킬 수 있으며 임의의 유효량이 될 수 있다. 치료할 환자, 치료해야 할 질병 및 투여 방식에 따라, 화합물의 유효 투여량은 1일 체중 1kg당 0.001 내지 10mg, 바람직하기로는 1일 체중 1kg당 0.01 내지 1.0mg이다. 경구 또는 비경구 투여를 위한 단위 투여량은 본 발명의 화합물을 0.2 내지 100mg 함유할 수 있다.

투여 범위는 전립선의 크기를 감소시키는 화합물의 유효량, 즉, BPH를 치료하는 화합물의 유효량을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 전립선 비대증 발병으로부터 증상이 회복될 때까지 투여할 수 있으며, 예방 수단으로 이용될 수도 있다.

본 발명의 화합물은 개별적인 치료제 또는 다른 치료제와의 혼합물로서 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로 조성물, 즉, 활성 성분과 적절한 제약학적 담체 또는 희석제와의 혼합물의 형태로 투여된다. 이러한 조성물의 예로는 정제, 로진지제, 캡술제, 분말제, 에어로졸 스프레이제, 수성 또는 유성 현탁제, 시럽제, 엘릭시르제 및 주사용액제를 들 수 있다. 본 화합물의 가장 바람직한 투여 형태는 경구 투여 형태이다.

제약 조성물 및 제약학적 담체 또는 희석제의 성질은 물론, 원하는 투여 경로, 즉, 경구 또는 비경구 경로에 의존한다. 경구용 조성물은 정제 또는 캡슐제의 형태일 수 있고 결합제(예를 들면, 시럽제, 아카시아, 젤라틴, 스르비톨, 트라가칸트 또는 폴리비닐피롤리돈), 충전제(예를 들면, 락토오스, 설탕, 옥수수 전분, 인산칼슘, 소르비톨 또는 글리신), 윤할제(예를 들면, 스테아르산 마그네슘, 활석, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카), 붕해제(예를 들면, 전분) 또는 습윤제(예를 들면, 라우릴 황산 나트륨)와 같은 통상적인 부형제를 함유할 수 있다. 경구용 액상 제제는 수성 또는 유성 현탁제, 용액제, 에멀션제, 시럽제, 엘릭시르제 등의 형태일 수 있고, 또는 사용 전에 물 또는 다른 적절한 부형제와 함께 희석하기 위한 건조 생성물로서 존재할 수 있다. 이러한 액상 제제는 현탁제, 향미제, 희석제 또는 유화제와 같은 통상적인 첨가제를 함유할 수 있다. 비경구 투여용으로, 통상의 제약학적 부형제와 함께 본 발명의 화합물의 용액 또는 현탁액은 예를 들면, 정맥내 주사를 위한 수용액으로서 또는 근육내 주사를 위한 유성 현탁액으로서 사용 될 수 있다. 상기한 조성물의 제법은 펜실바니아주, 이스턴 소재, 맥 퍼블리싱캄파니 출판사, 레밍톤스 파마슈티칼 사이언스(Remington's Pharmaceutical Science)와 같은 표준 참고서에 기재되어 있다.

이하 경구 투여용으로 적당하고 본 발명의 실시에 사용할 수 있는 제약적 제형을 설명한다.

정제

(a) N-(t-부틸)-4-아미노-3-옥소안드로스트- 75g

4-엔-17β-카르복스아미드

(b)락토스 1.216kg

(c)옥수수전분 0.3kg

활성 성분, 락토스 및 옥수수전분을 균일하게 혼합하였다. 10% 전분 페이스트로 과립화하였다. 수분 함량이 약 2.5%로 되도록 건조시켰다. 제25호 메쉬 스크린을 통하여 스크리닝하였다. 다음 성분을 첨가 및 혼합하였다 :

(a)마그네슘 스테아레이트 0.015kg

(b)옥수수전분(적당량) 1.725kg

0.115g/정제 중량이 되도록 적절한 타정기 상에서 압축시켰다.

연질 젤라틴 캡슐

(a)N-(t-부틸)-4-아미노-3-옥소안드로스트- 0.25kg

4-엔-17β-카르복스아미드

(b)폴리소르베이트 80 0.25kg

(c)콘 오일(적당량) 25.0kg

원료들을 혼합하여 50,000 연질 젤라틴 캡슐에 충전하였다.

다음 실시예로서 본 발명을 예시하지만, 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하는 것은 아니다.

[실시예 1]

N-(1,1-디메틸에틸)-4, 5-에폭시-3-옥소안드로스탄-17β-카르복스아미드

메탄올 55ml 및 디클로로메탄 11ml 중의 N-(1,1-디메틸에틸)-3-옥소안드로스트-4-엔-17β-카르복스아미드 4.77g(12.8 밀리몰)의 용액을 12℃로 냉각시키고 30%과산화수소 용액 3.3ml로 한번에 처리한 후, 물 2.2ml 중에 수산화 나트륨 0.38g을 용해시켜 제조한 수산화나트륨 수용액을 적가하였다. 한시간 후, 냉각조를 제거하고 이 반응물을 3시간 동안 더 교반하였다. 이어서, 용매의 대부분을 진공 상태에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고 플래쉬 크로마토그래피(용출제 : 헥산-20% 에틸 아세테이트 및 헥산-40% 에틸 아세테이트)시켜 정제하여 고상 발포체로서 N-(1,1-디메틸에틸)-4,5-에폭시-3-옥소안드로스탄-17β-카르복스아미드 3.3g(66.2%)을 얻었다. 이 물질은 4α,5α-이성질체 및 4β,5β-이성질체의 혼합물이고 그대로 후속 반응에 사용하였다.

[실시예 1a]

적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 1의 반응을 반복하여 다음 화합물들을 일반적으로 2개의 에폭시드 이성질체의 혼합물로서 얻었다.

N,N-비스(1-메틸에틸)-4,5-에폭시-3-옥소안드로스탄-17β-카르복스아미드(73.5%)

(20S)-4,5-에폭시-3-옥소프레그난-20-카르복실산 메틸 에스테르(61.3%)

4,5-에폭시프레그난-3,20-디온 (87.6%)

4,5-에폭시-17α-히드록시프레그난-3,20-디온 (79.1%)

4,5-에폭시프레그난-3,11,20-트리온 (41.8%)

(20S)-4,5-에폭시-21-히드록시-20-메틸프레그난-3-온 (73.1%)

(20S)-4,5-에폭시-21-메톡시-20-메틸프레그난-3-온 (64%)

4, 5-에폭시-20-히드록시프레그난-3-온 (46.0%)

4, 5-에폭시프레근-9(11)-엔-3,20-디온(75.5%)

[실시예 2]

N-(1,1-디메틸에틸)-4-아지도-3-옥소안드로스트-4-엔-17β-카르복스아미드

디메틸 술폭시드 50ml 중의 N-(1,1-디메틸에틸)-4,5-에폭시-3-옥소안드로스트-4-엔-17β-카르복스아미드 3.6g(9.29 밀리몰)의 용액을 질소 분위기 하에 60℃로 가열시킨 오일조에 넣었다. 이 용액에 아지드화 나트륨 9.74g(149.8 밀리몰)을 서서히 첨가하면서 격렬하게 교반하였다. 이어서, 진한 황산 0.6ml를 적가하고 이 혼합물을 60℃에서 90분 동안 교반하였다. 반응 플라스크를 오일조로부터 제거하여 실온까지 냉각시켜 생성된 고체 덩어리를 분쇄시켜 차가운 빙수 500ml에 부었다. 이 혼합물을 30 내지 45분 동안 교반시킨 후 여과시켜 고상물을 회수하여 물로 세척하고 흡인 건조시켜 아지드 조생성물을 얻었다. 이 아지드를 디클로로메탄에 용해시키고 실리카 겔 컬럼을 통해 헥산-15% 에틸 아세테이트 및 헥산-30% 에틸 아세테이트를 용출제로 하여 플래쉬 크로마토그래피시켜 정제하였다. 목적물을 함유하는 분획물을 합하여 진공 중에서 농축시켜 백색 고상물로서 N-(1,1-디메틸에틸)-4-아지도-3-옥소안드로스트-4-엔-17β-카르복스아미드 1.7g(44.4%)을 얻어 디에틸 에테르-헥산으로 결정화시켰다.

IR 3422, 2114, 1672, 1592(w) cm^-1; MS(CI) m/z 413 (40%, M⁺+1),385(100%, M⁺+1-N₂), (EI)m/z 413 (4%, M⁺+1), 58(100%); 1H NMR(CDC1₃) δ0.71(3H, s, C₁₈-Me), 1.18(s, C₁₉-Me), 1.35(s, tBu-Me's), 3.03(1H, dq, C₆β-H), 5.08ppm(1H, S, NH);¹³C NMR(다운 필드 신호만 나타냄) (CDC1₃)δ128.53, 154.84, 171.58, 193.14ppm.

이 화합물은 다음 구조를 갖는다 :

[실시예 2a]

적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 2의 방법을 반복함으로써 다음 화합물들을 얻었다 :

4-아지도-N, N-비스(1-메틸에틸)-3-옥소안드로스트-4-엔-17β-카르복스아미드, IR 3435, 2110, 1680, 1635, 1595(w) cm^-1; MS(CI) m/z 441(15%, M⁺+1), 413(100%); (EI) m/z 412(5%, M⁺-N2), 86(100%);¹H NMR (CDC1₃)δ 0.78(3H, s, C₁₈-Me), 1.12(d, 1/2ⁱPrMe), 1.18+1.21(s+d, C₁₉-Me+1/2ⁱPrMe), 1.39+1.41(pr d,ⁱPrMe), 2.98-3.08(1H, pr m), 3.40(1H, hept,iPrch);¹³C NMR 128.49, 154.99, 171.73, 193.18.

(20S)-4-아지도-3-옥소프레근-4-엔-20-카르복실산 메틸에스테르, (불순물로서 출발 에폭시드 함유) 1R 2110, 1736, 1676 cm^-1; MS(CI),m/z 400(30%, M⁺+1), 372(100%); (EI) m/z 400(2%, M⁺+1), 399(1%,M), 256(100%);¹H NMR(CDC1₃) δ 0.58+0.59(pr s, 2×C₁₈-Me), 1.15+1.17(pr s, 2×C₁₉-Me), 1.18(d, C₂₁-Me), 2.97+3.10(s+pr q, C₄-h+C₆α-H), 3.64(s, CH₃O);¹³C NMR(CDC1₃)δ 128.47, 155.03, 177.08, 177.11, 193.17, 206.69.

4-아지도프레근-4-엔-3,20-디온, IR 2115, 1710, 1670, 1590; MS(CI) m/z356(20%, M⁺+1), 328(100%); (EI) m/z 355(1%, m⁺) 43(72%);¹H NMR(CDC1₃)δ0.67(3H, s, C₁₈-Me), 1.19(s, C₁₉-Me), 2.12(3H, s, C₂₁-Me), 2.42-2.62(3H, m), 3.20(1H, dp);¹³C NMR(CDC1₃) δ 128.52, 154.71, 193.15, 209.26.

4-아지도-17α-히드록시프레근-4-엔-3,20-디온, IR 3495, 2112, 1702, 1678sh, 1658 cm^-1;MS (CI) m/z 372(10%, M⁺+1) 344(100%); (EI) m/z 371(1%, M⁺), 43(100%);¹H NMR(CDC1₃) δ 0.78(3H, s, C₁₈-Me), 1.18(3H, s, C₁₉-Me), 2.26(3H, s, C₂₁-Me);¹³C NMR(CDC1₃) δ 89.70, 128.57, 154.68, 193.14, 211.50.

4-아지도프레근-4-엔-3,11,20-트리온, C₂₁H₂₇N₃O₃에 대한 원소

분석치 : C, 68.27; H, 7.37; N, 11.37;

실측치 : C, 67.67; H, 7.68; N, 8.14.

IR 3484, 2112, 1726, 1698, 1666 cm-1; MS(CI)388(40%, M⁺+1), 360(100%); (EI) 359(0.8%), 43(100%);¹H NMR(DMSO-D₆) δ0 .45+0.51(3H, pr s 4:1, C₁₈-Me), 1.27+1.33(pr s 4:1), 2.04+2.06(pr s), 4.26(1H, s), 5.06(1H, s);¹³C NMR(DMSO-D6) δ 205.38, 208.04, 210.48.

(20S)-4-아지도-21-히드록시-20-메틸프레근-4-엔-3-온

IR 3408, 2112, 1676 cm^-1; MS(CI) m/z 372(5%, M+1), 344(100%, M+1-N₂); (EI) m/z 371(3%, M), 55(100%);¹H NMR(CDCI₃) δ 0.70(3H, s, C₁₈-Me), 1.04(d, C₁₈-Me), 1.18(S, C₁₉-Me), 2.41-2.60(2H, m), 3.20(1H, dq, C₆-H), 3.38(1H, dd, 1/2 C₂₁-CH₂), 3.63(1H, dd, 1/2 C₂₁-CH₂),¹³C NMR(CDCI₃) δ 128.39, 155.34, 193.26.

4-아지도프레그나-4,9(11)-디엔-3.20-디온, IR 2118, 1706, 1668, 1638 cm^-1; MS(CI) m/z 354(20%, M⁺+1), 326(100%, M⁺+1-N₂); (EI)m/z 353(0.1%, M⁺), 43(100%).

4-아지도-20-히드록시프레근-4-엔-3-온, IR 3560, 2114, 1670, 1592 cm^-1; MS(CI) m/z 358(15%, M⁺+1), 330(100%, M⁺+1-N₂);¹H NMR(CDCI₃) δ 0.71(minor)+0.78(3H, s+s, C₁₈-Me's, 1:19); 1.14(d, C₂₂-Me), 1.18(s, C₁₉-Me), 3.02(1H, dq, C_6α-H), 3.67-3.78(1H, m, C₂₀-H);¹³C NMR(CDCI₃) δ^major128.41, 155.34, 193.29.

(20S)-4-아지도-21-히드록시-20-메틸프레근-4-엔-3-온

벤조에이트, IR 3436, 2112, 1710, 1676, 1594, 1274 cm^-1; MS(CI) m/z 476(10%, M⁺+1), 326(100%, M⁺+1 -N₂-PhCO₂H);¹H NMR(CDC1₃) δ 0.76(3H, s, C₁₈-Me), 1.12(d, C₂₀-Me), 1.18(s, C₁₉-Me), 3.02(1H, dp, C₆α-H), 4.04(1H, dd, 1/2 C₂₁-CH₂), 4.32(1H, dd, 1/2 C₂₁-CH₂), 7.45(2H,t), 7.52-7.60(1H, m), 8.04(2H, dd);¹³C NMR(CDCI₃) δ 128.31, 128.42, 129.46, 130.47, 132.80, 155.22, 166.66, 193.22.

(20S)-4-아지도-21-메톡시-20-메틸프레근-4-엔-3-온, IR 3437, 2108, 1673, 1634(m)cm^-1; MS(CI)m/z 386(25% M⁺+1), 358(100%, M⁺+1 -N₂);¹H NMR δ0.71 (3H, s, C_18-Me), 1.02 (d, C₂₀-Me), 1.17 (s, C₁₉-Me), 2.40-2.60 (2H, m), 3.01 (1H, dq, C₆α-H), 3.10 (1H, dd, 1/2 C₂₁-CH₂), 3.31 + 3.32 (4H, s + dd, MeO + 1/2 C₂₁-CH₂);¹³C NMR δ 78.08, 128.44, 155.40, 193.29.

[실시예 3]

4-아미노-N-(1,1-디메틸에틸)-3-옥소안드로스트-4-엔-17β-카르복스아미드

테트라히드로푸란 20ml - 물 7ml 중의 N-(1,1-디메틸에틸)-4-아지도-3-옥소안드로스트-4-엔-17β-카르복스아미드 1.3g(3.15 밀리몰)의 교반 용액에 트리페닐포스핀 1.41g(5.38 밀리몰)을 첨가하였다. 이 반응물을 환류 온도에서 16시간 동안 가열하였다. 대부분의 테트라히드로푸란을 진공하에 제거시키고 이 혼합물에 디클로로메탄을 첨가하여 유기 용액을 실리카겔 컬럼 상부에 위치시켜 플래쉬 크로마토그래피(용출제:헥산 - 30% 에틸 아세테이트)시켰다. 목적물을 함유하는 분획물을 합하여 백색 고상물로 농축시키고 디에틸 에테르로 결정화하여 4-아미노-N-(1,1-디메틸에틸)-3-옥소안드로스트-4-엔-17β-카르복스아미드 0.67g (54.9%)을 얻었다.

IR 3476, 3442, 3382, 1672, 1659, 1659, 1620(m), 1580(m) ㎝^-1; MS (CI) m/z 387 (100%, M⁺+ 1) ; (EI) m/z 386 (10%, M⁺), 343 (100%) ;¹H NMR (CDCl₃) δ 0.72 (3H, s, C₁₈-Me), 1.16 (s, C₁₉-Me), 1.34 (s, tBu-Me's), 3.49 (3H, br s, NH₂), 5.08 (1H, s, NHCO) ;¹³C NMR (CDCl₃) δ 132.97, 132.39, 171.69, 194.22.

이 화합물의 다음 구조를 갖는다 :

[실시예 3a]

적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 3의 방법을 반복함으로써 다음 화합물들을 얻었다:

4-아미노-N,N-비스(1-메틸에틸)-3-옥소안드로스트-4-엔-17β-카르복스아미드, IR 1668, 1634 ㎝^-1; MS (CI) m/z 415 (100%, M⁺+ 1); (EI) m/z 414 (95%, M⁺), 371 (100%);¹H NMR (CDCI₃) 0.80 (s, C₁₈-Me), 1.12 + 1.21 (pr d, 2 xⁱPr-Me), 1.15 (s, C₁₉-Me), 1.38 + 1.41 (pr d, 2 xⁱPr-Me), 2.8-3.3 (2H, br, NH₂), 3.38(1H, hept,ⁱPr-CH), 4.19 (1H, hept,ⁱPrCH);¹³C NMR (CDCl₃) δ 121.83, 132.16, 132.64, 136.23, 171.63, 194.29.

(20S)-4-아미노-3-옥소프레근-4-엔-20-카르복실산 메틸에스테르, IR 3464, 3370, 1728, 1666, 1624, 1586, 1172 ㎝^-1; MS (CI) m/z 374 (100%, M⁺+ 1); (EI)m/z 373 (70%, M⁺), 330 (100%);¹H NMR (CDCl₃) δ 0.73 (3H, s, C₁₈-Me), 1.16(s, C₁₉-Me), 1.19 (d, C₂₁-Me), 3.45 (2H, br, NH₂), 3.65 (3H, s, CH₃O),¹³C NMR (CDCl₃) δ 132.93, 138.66, 177.19, 194.27.

4-아미노프레근-4-엔-3,20-디온, IR 3460, 3360, 1700, 1670, 1615, 1580 ㎝^-1; MS (CI) m/z 330 (100%, M⁺+ 1); (EI) m/z 329 (40%, M⁺), 286 (100%);¹H NMR (CDCl₃) δ 0.67 (3H, s, C₁₈-Me), 1.15 (s, C₁₉-Me), 2.21 (s, C₂₁-Me), 3.47 (2H, br s, NH₂);¹³C NMR 132.95, 138.12, 194.11, 209.22.

4-아미노-17α-히드록시프레근-4-엔-3,20-디온, IR 3462, 3362, 1704, 1654, 1618, 1588 ㎝^-1; MS (CI) m/z 346 (100%, M⁺+ 1); (EI) m/z 345 (45%, M⁺), 32 (100%);¹H NMR (CDCl₃) δ 0.76 (3H, s, C₁₈-Me), 1.15(3H, s, C₁₉-Me), 2.28 (3H, s, C₂₁-Me), 3.3-3.6 (2H, br s, NH₂),¹³C NMR (CDCl₃) δ 89.85, 133.05, 138.23, 194.23, 211.59.

(20S)-4-아미노-21-히드록시-20-메틸프레근-4-엔-3-온, IR 3510, 3470, 3384, 1648, 1614, 1576 ㎝^-1; MS (CI) 346 (100%, M⁺+ 1); (EI) 345 (65%, M⁺), 302 (100%);¹H NMR (CDCl₃) δ 0.73 (3H, s, C₁₈-Me), 1.04 (d, C₂₁-Me), 1.15 (s, C₁₉-Me), 2.42-2.56 (3H, m), 3.73 (v br, NH₂), 3.36 (1H, dd, 1/2 C₂₁-CH₂), 3.63 (1H, dd 1/2 C₂₁-CH₂);¹³C NMR δ (CDCl₃) 132.85, 139.15, 194.38.

4-아미노프레근-4-엔-3,11,20-트리온, IR 3450, 3354, 1702, 1668, 1614, 1758 ㎝^-1; MS (CI) m/z 344 (100%, M⁺+ 1) (EI) m/z 343 (95%, M⁺), 328 (100%);¹H NMR (CDCl₃) δ 0.63 (3H, s, C₁₈-Me), 1.48 (s, C₁₉-Me), 2.11 (s, C₂₁-Me), 3.50 (2H, s, NH₂),¹³C NMR (CDCl₃) δ 133.53, 135.50, 194.59, 207.83, 208.72.

4-아미노-20-히드록시프레근-4-엔-3-온, IR 3410, 1670, 1622, 1586 ㎝^-1; MS (CI) m/z 332 (100%, M⁺+ 1); 314 (30%, M⁺+ 1-H₂0;¹H NMR (CDCl₃)δ 0.78 (major) + 0.82, (s + s, C₁₈-Me's), 1.14 (s, 1/2 C₂₁-Me), 1.16 (s, C₁₉-Me), 3.00 (2H, v br, NH₂), 3.67-3.79 (1H, m, C₂₀-H).

(20S)-4-아미노-21-히드록시-20-메틸프레근-4-엔-3-온 21-벤조에이트, IR 3448, 3361, 1720, 1665, 1618, 1602, 1582, 1278 ㎝^-1; MS (CI) m/z 450 (90%, M⁺+ 1), 328 (100%, M⁺+ 1-PhCO₂H);¹H NMR (CDCl₃) δ 0.77 (3H, s, C₁₈-Me), 1.12 (d, C₂₂-Me), 1.14 (s, C₁₉-Me), 3.38 (2H, v br, NH₂), 4.05 (1H dd, 1/2 C₂₁-CH₂), 4.32 (1H, dd, 1/2 C₂₁-CH₂), 7.40-7.47 (2H, m), 7.53-7.59 (1H, m), 8.01-8.07(2H, m);¹³C NMR (CDCl₃) δ 128.32, 129.48, 130.51, 132.80, 132.89, 138.89, 166.71, 194.31.

(20S)-4-아미노-21-메톡시-20-메틸프레근-4-엔-3-온, IR 3478, 3361, 1675, 1620, 1580 ㎝^-1.

[실시예 4]

4-아세트아미도-N-(1,1-디메틸에틸)-3-옥소안드로스트-4-엔-17β-카르복스아미드

아세트산 무수물 3ml 및 피리딘 6ml 중의 4-아미노-N-(1,1-디메틸에틸)-3-옥소안드로스트-4-엔-17β-카르복스아미드 0.9g(2.34 밀리몰)의 용액을 실온에서 철야 교반하였다. 이 혼합물에 물을 첨가하고 3시간 동안 교반하였다. 고상물을 여과하여 갈색 고상물을 회수하고 이 물질을 프래쉬 크로마토그래피(용출제 : 헥산 - 50% 에틸 아세테이트, 이후, 에틸 아세테이트)시켜 4-아세트아미도-N-(1,1-디메틸에틸)-3-옥소안드로스트-4-엔-17β-카르복스아미드를 얻었다.

이 화합물은 다음 구조를 갖는다.

[실시예 4a]

적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 4의 방법을 반복함으로써 다음 화합물들을 얻었다 :

4-아세트아미도프레근-4-엔-3,20-디온

4-아세트아미도-N,N-비스(1-메틸에틸)-3-옥소안드로스트-4-엔-17β-카르복스아미드(20S)-4-아세트아미도-21-히드록시-20-메틸프레근-4-엔-3-온-아세테이트

[실시예 5]

4-포름아미도-N-(1,1-디메틸에틸)-3-옥소안드로스트-4-엔-17β-카르복스아미드

포름산 0.22ml(5.84 밀리몰) 및 아세트산 무수물 0.46ml(4.76 밀리몰)의 용액을 질소 분위기 하에 환류 온도에서 2시간 동안 가열하였다. 이 용액을 냉각시켜 테트라히드로푸란 5ml로 희석시키고 테트라히드로푸란 10ml 중의 4-아미노-N-(1,1-디메틸에틸)-3-옥소안드로스트-4-엔-17β-카르복스아미드 0.35g(0.91 밀리몰)을 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 철야 교반한 후, 물 25ml로 희석시켰다. 점착성 물질을 분리하여 디에틸 에테르-디클로로메탄으로 추출하고 중탄산나트륨 포화수 용액으로 세척하였다. 이 용액을 건조 농축시켜 황색 발포체를 얻고, 이 물질을 플래쉬 크로마토그래피(용출제 : 헥산 - 50% 에틸 아세테이트, 이후, 에틸 아세테이트)시켜 4-포름아미도-N-(1,1-디메틸에틸)-3-옥소안드로스트-4-엔-17β-카르복스아미드 0.25g(67.6%, 디에틸 에테르)을 얻었다.

[실시예 5a]

적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 5의 방법을 반복함으로써 다음 화합물들을 얻었다.

4-포름아미도프레근-4-엔-3,20-디온.

4-포름아미도-N,N-비스(1-메틸에틸)-3-옥소안드로스트-4-엔-17β-카르복스아미드

[실시예 6]

(20S)-4-아미노-N,N-디에틸-3-옥소프레근-4-엔-20-카르복스아미드

벤젠 40ml 중의 3-옥소프레근-4-엔-20-카르복실산 2.0g(5.8 밀리몰)의 교반 현탁액을 피리딘 0.59ml(7.3 밀리몰)과 혼합하고 빙수조 중에서 냉각시켜 옥살릴 염화옥살산 0.65ml(7.5 밀리몰)로 처리하였다. 냉각조를 제거하고 반응 화합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 빙수조 중에서 냉각시키고 디에틸아민 3.48ml(33.7 밀리몰)로 처리하였다. 45분 후, 이 반응물을 염화 메틸렌 100ml로 희석시키고 7% 염산 100ml로 추출하였다. 유기층을 분리하여 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 목탄으로 처리하고 여과하였다. 이어서, 용매를 제거하여 얻은 백색 고상물을 염화메틸렌 중에 재용해시키고 플래쉬 크로마토그래피 (용출제 : 에틸 아세테이트 - 50% 헥산)시켜 정제하였다. 생성된 고상물을 메탄올 수액으로부터 재결정시켜 (20S)-N,N-디에틸-3-옥소프레근-4-엔-20-카르복스아미드 (융점 : 198-199℃)를 얻었다.

상기 반응에 의해 얻은 생성물을 상기 실시예 1에 기재된 방법에 따라 30% 과산화수소 수용액과 반응시킴으로써 대응하는 4,5-에폭시드를 얻었다. 이어서, 이 에폭시드를 상기 실시예 2에 기재된 방법에 따라 아지드화 나트륨과 반응시켜 대응하는 4-아지드를 얻은 후, 실시예 3에 기재된 방법에 따라 트리페닐포스핀과 반응 시켜 (20S)-4-아미노-N,N-디메틸-3-옥소프레근-4-엔-20-카르복스아미드를 얻었다.

[실시예 7]

(20S)-4-아미노-N-(1,1-디메틸에틸)-3-옥소프레근-4-엔-20-카르복스아미드

벤젠 35ml 중의 3-옥소프레근-4-엔-20-카르복실산 1.7g(5.0 밀리몰)의 교환 현탁액을 피리딘 0.56ml(6.25 밀리몰)과 혼합하고 빙수조 중에서 냉각시켜 염화 옥살산 0.56ml(6.45 밀리몰)로 처리하였다. 냉각조를 제거하고 반응 혼합물을 1시간 30분 동안 교반하였다. 이어서 생성된 혼합물을 얼음 중에서 냉각시키고 t-부틸아민 2.9ml(29 밀리몰)로 서서히 처리하였다. 30분 후, 이 혼합물을 염화 메틸렌 100ml로 희석시키고 5% 염산으로 추출하여 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 목탄으로 처리하여 여과하였다. 생성된 여액을 농축시켜 얻은 황색 고상물을 염화 메틸렌 중에 용해시키고 플래쉬 크로마토그래피(용출제:헥산-40% 에틸 아세테이트)시켜 정제하였다. 이와 같이 하여 얻어진 생성물을 다시 플래쉬 크로마토그래피(용출제:헥산-30% 에틸 아세테이트)시키고 생성된 화합물을 아세톤으로 재결정시켜 N-(1,1-디메틸에틸)-3-옥소프레근-4-엔-20-카르복스아미드를 얻었다.

IR 3445, 3775, 1670㎝^-1

상기 반응으로 얻은 생성물을 상기 실시예 1에 기재된 방법에 따라 30% 과산화수소 수용액과 반응시킴으로써 대응하는 4,5-에폭시드를 얻었다. 이어서, 이 에폭시드를 실시예 2에 기재된 방법에 따라 아지드화 나트륨과 반응시켜 대응하는 4-아지드를 얻은 후 실시예 3에 기재된 방법에 따라 트리페닐포스핀과 반응시켜 (20S)-4-아미노-N-(1,1-디메틸에틸)-3-옥소프로근-4-엔-20-카르복스아미드를 얻었다.

[실시예 8]

(20S)-4-아미노-21-히드록시-20-메틸프레근-4-엔-3-온

염화메틸렌 25ml 중의 (20S)-21-히드록시-20-메틸프레근-4-엔-3-온 15.0g(45.38 밀리몰), 아세트산 무수물 8.6ml(90.76 밀리몰) 및 트리에틸아민 9.5ml(68.07 밀리몰)의 교반 용액에 4-디메틸아미노피리딘 277mg(277 밀리몰)을 첨가하였다. 실온에서 3시간 후, 이 반응 혼합물을 빙수조 중에서 냉각시키고 메탄올 4ml를 첨가하였다. 15분 후, 이 반응물을 염화메틸렌으로 희석시키고 0.5N 염산, 중탄산나트륨 포화 수용액, 물 및 염수로 연속하여 세척하였다. 생성된 용액을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 얻은 황색 고상물을 에테르와 헥산의 혼합액으로 재결정시켜 백색 고상물로서 (20S)-21-히드록시-20-메틸프레근-4-엔-3-온 아세테이트 13.75g (81.1%)을 얻었다.

15℃로 냉각된 피리딘 100ml 중의 (20S)-21-히드록시-20-메틸 프레근-4-엔-3-온 아세테이트 10.2g(27.38 밀리몰)의 교반 용액에 술퍼릴 클로라이드 4.4ml(54.76 밀리몰)를 적가하였다. 30분 후, 이 반응 혼합물을 1N 염산에 붓고 에테르로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 1N 염산, 물, 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염수로 연속하여 세척하였다. 용액을 황산 마그네슘 상에서 건조 농축시켜 등황색 고상물을 얻었다. 이 물질을 플래쉬 크로마토그래피(용출제;에틸 아세테이트:헥산= 3.7)시켜 백색 고상물로서 (20S)-4-클로로-21-히드록시-20-메틸프레근-4-엔-3-온 아세테이트 8.5g(72%)를 얻었다.

약 8ml의 암모니아를 (20S)-4-클로로-21-히드록시-20-메틸프레근-4-엔-3-온 아세테이트 1.5g(3.69 밀리몰)이 포함된 카리우스(Carius)관에 응축시켜 -78℃로 냉각시켰다. 이 관을 봉합하여 1시간 동안 70℃까지 가열한 후 실온에서 철야 방치하였다. 이 관의 내용물을 에테르와 물의 혼합액에 붓고 두 층을 분리하였다 유기 층을 0.5N 염산으로 추출하여 생성된 산성 수용액을 에테르로 세척하고 1N 수산화나트륨 수용액을 사용하여 알칼리성으로 만들었다. 생성된 알칼리성의 수용성 혼합물을 에테르로 추출하고 이 에테르 추출물을 황산 마그네슘 상에서 건조 농축시켜 황색 발포성 고상물을 얻었다. 잔류물을 에탄올 25ml 및 2N 염산 2ml 중에 용해시켜 생성된 혼합물을 15분 동안 환류 온도까지 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 이 혼합물을 에테르로 추출한 후 고상 중탄산나트륨을 사용하여 알칼리성으로 만들고, 에테르로 추출하였다. 이 알칼리성 유기 추출물 수용액을 황산 마그네슘상에서 건조 농축시켜 희백색 고상물로서 (20S)-4-아미노-21-히드록시-20-메틸프레근-4-엔-3-온50mg(4%)을 얻었다. 이 화합물은 다음 구조를 갖는다.

대응하는 4-메틸아미노 화합물을 얻기 위해, 메탄올 중의 (20S)-4-클로로-21-히드록시-20-메틸프레근-4-엔-3-온 아세테이트의 현탁액을 40% 메틸아민 수용액과 혼합하고 30분 동안 환류시켰다. 40% 메틸아민 수용액을 더 첨가하고 30분 더 계속하여 환류시켰다. 이어서, 용매를 증발시키고 잔류물을 4-아미노 화합물에 대해서 상기한 바와 같이 정제하여 (20S)-4-(메틸아미노)-21-히드록시-20-메틸프레근-4-엔-3-온을 얻었다.

[실시예 9]

(20S)-4,5-에폭시-21-히드록시-20-메틸프레근-3-온 아세테이트

메탄올 60ml 및 디클로로메탄 15ml 중의 (20S)-21-히드록시-20-메틸프레근-4-엔-3-온 아세테이트 10.6g(28.3 밀리몰)의 용액을 빙수조 중에서 15℃로 냉각시키고 이 용액을 30% 과산화수소 수용액 6.8ml을 가한 후, 물 3.2ml 중의 수산화나트륨 0.49g의 용액을 적가하였다. 30분 후, 냉각조를 제거하고 이 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 디클로로메탄 300ml 중에 용해시켜 염수 100ml로 추출하였다. 유기층을 분리하여 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 얻은 고상물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피시켜 정제함으로써 4α,5α- 및 4β,5β-이성질체의 혼합물로서 (20S)-4,5-에폭시-21-히드록시-20-메틸-프레그난-3-온 아세테이트 6.1g(55.6%)을 얻었다.

[실시예 10]

(20S)-4-아지도-21-히드록시-20-메틸프레근-4-엔-3-온 아세테이트

디메틸 술폭시드 100ml 중의 상기 실시예에서 얻은 (20S)-4,5-에폭시-21-히드록시-20-메틸프레그난-3-온 아세테이트 3.0g(7.72 밀리몰)을 격렬히 교반한 용액에 아지드화 나트륨 8.2g에 이어 진한 황산 0.55ml를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 1시간 30분 동안 가열한 후 냉각된 혼합물을 빙수 700ml에 부었다. 30분 동안 교반한 후, 여과하여 회수한 고상물을 물로 세척하고 흡인 건조시켰다. 생성된 고상물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피시켜 정제하고 아세톤 수용액으로 재결정시켜 백색 고상물로서 (20S)-4-아지도-21-히드록시-20-메틸프레근-4-엔-3-온 아세테이트 1.6g(50.1%, 융점 : 137-138℃, 분해됨)를 얻었다.

IR 2120, 1736, 1670, 1588(m), 1254㎝^-1; MS(CI) 386(3%, M + 1 - N₂), 326(100%, M + 1 - N₂-AcOH);¹H NMR(CDCl₃) δ 0.72(3H, s, C₁₈-Me), 1.01(d, C₂₂-Me), 1.14(s, C₁₉-Me), 2.06(s, Ac-Me), 3.02(1H, dq, C₆-H), 3.77(1H, dd, 1/2 C₂₁-CH₂), 4.08(1H, dd, 1/2 C₂₁-CH₂).

[실시예 11]

(20S)-4-아미노-21-히드록시-20-메틸프레근-4-엔-3-온 21-아세테이트

(20S)-4-아지도-21-히드록시-20-메틸프레근-4-엔-3-온 아세테이트 1.4g(3.39 밀리몰), 트리페닐포스핀 1.08g, 테트라히드로푸란 25ml 및 물 7ml의 교반 혼합물을 아르곤 분위기하의 환류 온도에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응물로부터 용매를 제거하고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피시켜 정제하여 (20S)-4-아미노-21-히드록시-20-메틸 프레근-4-엔-3-온 아세테이트 1.1g(84%)를 얻었다.

IR 3470, 3366, 1732, 1674, 1618, 1584, 1254㎝^-1; MS(CI) 338(100%, M + 1), 328(70% M + 1 - AcOH);¹H NMR(CDCl₃) δ 0.72(3H, s, C₁₈-Me), 1.00(d, C₂₂-Me), 1.14(s, C₁₉-Me), 2.04(s, Ac-Me), 3.43(2H, v br, NH₂), 3.76(1H, dd, 1/2 C₂₁-CH₂), 4.07(1H, dd, 1/2 C₂₁-CH₂).

이 화합물은 다음 구조를 갖는다.

[실시예 12]

(20S)-21-히드록시-20-메틸프레근-4-엔-3-온 벤조에이트

디클로로메탄 200ml 중의 (20S)-21-히드록시-20-메틸프레근-4-엔-3-온 8.0g(24.2 밀리몰)을 빙수조 중에서 냉각시켜 트리에틸아민 3.69ml(26.6 밀리몰)및 벤조일 클로라이드 3.09ml(26.6 밀리몰)로 연속하여 처리하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 디클로로메탄 200ml로 희석시키고 에테르로 추출하고 황산 마그네숨 상에서 건조시키고 여과하여 그 여액을 농축시켜 얻은 고상물을 플래쉬 크로마토그래피시켜 정제하고 아세톤으로 재결정시켜 (20S)-21-히드록시-20-메틸프레근-4-엔-3-온 벤조에이트 9.4g(89.5%, 융점 : 193-195℃)을 얻었다.

IR 1716, 1676, 1614(m), 1284cm^-1; MS(CI) 435(100%, M + 1), 313 (70%, M + 1 - PhCOOH):¹H NMR(CDCl₃) δ 0.77(3H, s, C₁₈-Me), 1.04 (d, C₂₂-Me), 1.19(s, C₁₉-Me), 4.05(1H, dd, 1/2 C₂₁-CH₂), 4.34(1H, dd, 1/2 C₂₁-CH₂), 5.72(1H, s, C₄-H), 7.45(2H, t), 7.56(1H, t), 8.04(2H, dd).

[실시예 13]

(20S)-4,5-에폭시-21-히드록시-20-메틸프레그난-3-온 벤조에이트

메탄올 80ml 및 디클로로메탄 80ml 중의 (20S)-21-히드록시-20-메틸프레그난-4-엔-3-온 벤조에이트 8.9g(20.5 밀리몰)의 용액을 15℃로 냉각시키고 30% 과산화수소 수용액 5.0ml 및 물 6.7ml 중의 수산화나트륨 1.09g의 용액을 연속하여 처리하였다. 실온에서 4시간 후, 실시예 9에 기재된 바와 동일한 방법으로 반응 혼합물로부터 생성물을 단리시켜 (20S)-4,5-에폭시-21-히드록시-20-메틸프레그난-3-온 벤조에이트 1.6g(17.3%)을 얻었다.

IR 1720, 1280cm^-1; MS(CI) 451(95%, M + 1), 329(100%, M + 1 - PhCOOH);¹H NMR(CDCl₃) δ 0.76(3H, s, C₁₈-Me), 1.13(d, C₂₂-Me), 1.16(s, C₁₉-Me), 2.98 + 3.04(1H, s + s, C₄-H), 4.04(1H, dd, 1/2 C₂₁-CH₂), 4.32(1H, dd, 1/2 C₂₁-CH₂), 7.46(2H, t), 7.57(1H, t), 8.04(1H, dd).

[실시예 14]

적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 1 내지 3에 기재된 방법을 반복함으로써 다음 화합물들을 얻었다..

(20S)-4-아미노-21-히드록시-20-메틸프레근-4-엔-3-온 벤조에이트.

4-아미노-17β-(히드록시메틸)안드로스트-4-엔-3-온.

(20S)-4-아미노-20-히드록시프레근-4-엔-3-온.

(20R)-4-아미노-20-히드록시프레근-4-엔-3-온.

(20S)-4-아미노-20-히드록시프레그나-4,16-디엔-3-온.

(20R)-4-아미노-20-히드록시프레그나-4,16-디엔-3-온.

(20S)-4-아미노-20,21-디히드록시프레근-4-엔-3-온.

4-아미노-21-히드록시프레근-4-엔-3-온.

(20S)-4-아미노-21-메톡시-20-메틸프레근-4-엔-3-온.

(20R)-4-아미노-21-메톡시-20-메틸프레근-4-엔-3-온.

(20S)-4-아미노-21-(페닐메톡시)-20-메틸프레근-4-엔-3-온.

(20R)-4-아미노-21-(페닐메톡시)-20-메틸프레근-4-엔-3-온.

(20S)-4-아미노-21-[(4-클로로페닐)메톡시]-20-메틸프레근-4-엔-3-온.

(20S)-4-아미노-21[(4-메틸페닐)메톡시]-20-메틸프레근-4-엔-3-온.

(20S)-4-아미노-21-에톡시-20-메틸프레근-4-엔-3-온.

(20S)-4-아미노-21-(2-페닐에톡시)-20-메틸프레근-4-엔-3-온.

Claims

하기 일반식의 화합물.

상기 식에서, R은 수소 또는 C_1-4알킬이고; R¹은 C_2-6알카노일, -(C_1-6알킬)-OZ², -(C_2-6알킬)-(OZ²)₂또는 -A-C(O)-Y이고; Z²는 수소, C_1-6알킬, 페닐-(C_1-4알킬), (Y¹-치환페닐)-(C_1-4알킬), C_1-6알카노일, 벤조일 또는 Y¹-치환 벤조일 (여기서 Y¹은 메틸, 할로겐 또는 메톡시임)이고; A는 존재하지 않거나 또는 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬렌으로 존재하고; Y는 -OH, -O(C_1-6알킬) 또는 -NR³R⁴이고; R²는 수소이거나, 또는 R¹및 R²는 결합하여 -O-CH₂CH₂CH₂---를 형성하고; R³및 R⁴는 각각 독립적으로 수소, C_1-6알킬, C_3-6시클로알킬이거나, 또는 결합하여 -(CH₂)n-(여기서, n은 4 내지 6임)을 형성하고; R⁵는 수소 또는 메틸이고; X는 O 또는 (H)(H)이고; Z는 수소 또는 C_1-6알킬이고; Z¹은 수소 또는 메틸렌이고; 고리 내부의 각 점선은 임의로 존재하는 이중 결합을 나타내고, 단, 9,11-이중 결합은 X가 (H)(H)일 경우에만 존재할 수 있고, 16,17-이중 결합이 존재할 경우에는 R²가 존재하지 않는다.
제1항에 있어서, 하기 일반식을 갖는 화합물.

상기 식에서, R은 수소 또는 C_1-6알킬이고; R¹은 C_2-6알카노일, -CH(CH₃)-CH₂OZ², -CH(CH₃)-COO(C_1-6알킬) 또는 -C(O)-NR³R⁴이고; R²는 수소이거나, 또는 R¹및 R²는 결합하여 -O-CH₂CH₂CH₂---를 형성하고; Z²는 수소, C_1-6-알킬 또는 C_1-6알카노일이고; R³및 R⁴는 각각 독립적으로 수소, C₁-C₆알킬, C_3-6시클로알킬이거나, 떠는 결합하여 -(CH₂)n- (여기서, n은 4 내지 6임)을 형성한다.
제2항에 있어서, 하기 일반식을 갖는 화합물.

상기 식에서, R은 수소 또는 C_1-6알킬이고; R³및 R⁴는 각각 독립적으로 수소, C_1-6알킬, C_3-6시클로알킬이거나, 또는 결합하여 -(CH₂)n-(여기서, n은 4 내지 6임)을 형성한다.
제3항에 있어서, 하기 일반식을 갖는 화합물.

상기 식에서, R³및 R⁴는 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬이다.
제4항에 있어서, 4-아미노-N-(1,1-디메틸에틸)-3-옥소안드로스트-4-엔-17β-카르복스아미드인 화합물.
제4항에 있어서, 4-아미노-N,N-비스(1-메틸에틸)-3-옥소안드로스트-4-엔-17β-카르복스아미드인 화합물.
제1항에 있어서, 하기 일반식을 갖는 화합물.

상기 식에서, R은 수소 또는 C_1-4알킬이고; R¹은 -(C_1-6알킬)-OZ²또는 -(C_2-6알킬)-(OZ²)₂이고; Z²는 수소, C_1-6알킬, 페닐-(C_1-4알킬), (Y¹-치환페닐)-(C_1-4알킬),-(C_1-6알카노일, 벤조일 또는 Y¹-치환 벤조일 (여기서 Y¹은 메틸, 할로겐 또는 메톡시임)이고; R⁵는 수소 또는 메틸이고; X는 O 또는 (H)(H)이고; Z는 수소 또는 C_1-6알킬이고; Z¹은 수소 또는 메틸렌이고; 고리 내부의 각 점선은 임의로 존재하는 이중 결합을 나타내고, 단, 9,11-이중 결합은 X가 (H)(H)일 경우에만 존재할 수 있다.
제7항에 있어서, 하기 일반식을 갖는 화합물.

상기 식에서, Z²는 수소, C_1-6알킬, 페닐-(C_1-4알킬), (Y¹-치환 페닐)-(C_1-4알킬), C_1-6알카노일, 벤조일 또는 Y¹-치환 벤조일 (여기서, Y¹은 메틸, 할로겐 또는 메톡시임)이고; R⁵는 수소 또는 메틸이고; Z는 수소 또는 C_1-6알킬이고, Z¹는 수소 또는 메틸렌이고; 고리 내부의 각 점선은 임의로 존재하는 이중 결합을 나타낸다.
제7항에 있어서, (20S)-4-아미노-21-히드록시-20-메틸프레근-4-엔-3-온인 화합물.
하기 일반식의 화합물.

상기 식에서, R¹은 -CH(OH)-CH₃, -CH(CH₃)-CH₂OH 또는 -A-C(O)-Y (여기서, A는 존재하지 않거나 또는 탄소 원자수 1 내지 6의 알키렌으로 존재함)이고; Y는 -OH, -O(C_1-6알킬) 또는 -NR³R⁴이고; R²는 수소이거나, 또는 R¹및 R²는 결합하여 -O-CH₂CH₂CH₂---를 형성하고; R³및 R⁴는 각각 독립적으로 수소, C_1-6알킬, C_3-6시클로알킬이거나, 또는 결합하여 -(CH₂)n-(여기서, n은 4 내지 6임)을 형성하고; R⁵는 수소 또는 메틸이고; X는 O 또는 (H)(H) 이고; Z는 수소 또는 C_1-6알킬이고; Z¹는 수소 또는 메틸렌이고; 고리 내부의 각 점선은 임의로 존재하는 이중 결합을 나타내고, 단, 9,11-이중 결합은 X가 (H)(H)일 경우에만 존재할 수 있고, 16,17-이중 결합이 존재할 경우에는 R²가 존재하지 않는다.
제10항에 있어서, 4-아지도-N-(1,1-디메틸에틸)-3-옥소안드로스트-4-엔-17β-카르복스아미드인 화합물.
제10항에 있어서, 4-아지도-N,N-비스(1-메틸에틸)-3-옥소안드로스트-4-엔-17β-카르복스아미드인 화합물.
제10항에 있어서, (20S)-4-아지도-21-히드록시-20-메틸프레근-4-엔-3-온인 화합물.
하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 수용성의 불활성 용매 중에서 가열시키면서 트리페닐포스핀과 반응시키는 것으로 이루어지는 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조 방법.

상기 식에서, R¹은 C_2-6알카노일, -(C_1-6알킬)-OZ², -(C_2-6알킬)-(OZ²)₂또는 -A-C(O)-Y이고; Z²는 수소, C_1-6알킬, 페닐-(C_1-4알킬), (Y¹-치환 페닐)-(C_1-4알킬), C_1-6알카노일, 벤조일 또는 Y¹-치환 벤조일 (여기서, Y¹은 메틸, 할로겐 또는 메톡시임)이고; A는 존재하지 않거나 또는 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬렌으로 존재하고; Y는 -OH, -O(C_1-6알킬) 또는 -NR³R⁴이고; R²는 수소이거나, 또는 R¹및 R²는 결합하여 -O-CH₂CH₂CH₂---를 형성하고; R³및 R⁴는 각각 독립적으로 수소, C_1-6알킬, C_3-6시클로알킬이거나, 또는 결합하여 -(CH₂)n- (여기서, n은 4 내지 6임)를 형성하고; R⁵는 수소 또는 메틸이고; X는 O 또는 (H)(H)이고; Z는 수소 또는 C_1-6알킬이고; Z¹은 수소 또는 메틸렌이고; 고리 내부의 각 점선은 임의로 존재하는 이중 결합을 나타내고, 단, 9,11-이중 결합은 X가 (H)(H)일 경우에만 존재할 수 있고, 16,17-이중 결합이 존재할 경우에는 R²가 존재하지 않는다.
제14항에 있어서, N-(1,1-디메틸에틸)-4-아지도-3-옥소안드로스트-4-엔-17β-카르복스아미드를 트리페닐포스핀과 반응시키는 것으로 이루어진 4-아미노-N-(1,1-디메틸에틸)-3-옥소안드로스트-4-엔-17β-카르복스아미드의 제조 방법.
제14항에 있어서, (20S)-4-아지드-21-히드록시-20-메틸프레근-4-엔-3온을 트리페닐포스핀과 반응시키는 것으로 이루어진 (20S)-4-아미노-21-히드록시-20-메틸프레근-4-엔-3-온의 제조 방법.