DE69225244T2 - Inhibitoren von testosteron-5-alpha reductase. - Google Patents
Inhibitoren von testosteron-5-alpha reductase.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte substituierte 17β-substituierte-6-Azaandrost-4-en-3-one und ihre Verwendung als 5α-Testosteronreduktase-Inhibitoren.
- Androgene sind für viele physiologische Funktionen in Männern und Frauen verantwortlich. Die Androgenwirkung wird durch spezifische intrazelluläre Hormonrezeptoren vermittelt, die in Zellen exprimiert werden, die auf Androgene ansprechen. Testosteron, das wichtigste zirkulierende Androgen, wird durch die Leydig-Zellen der Hoden unter der Stimulierung des aus der Hypophyse kommenden luteinisierenden Hormons (LH) ausgeschieden. Die Reduktion der 4,5-Doppelbindung von Testosteron zu Dihydrotestosteron (DHT) ist jedoch in einigen Zielgeweben, wie z.B. Prostata und Haut, für die Androgenwirkung erforderlich. Die Steroid-5α-Reduktase in Zielgeweben katalysiert die Umwandlung von Testosteron in DHT auf NADPH-abhängige Weise, wie in Schema A gezeigt wird: Schema A Testosteron 5-α-Reduktase Dihydrotestosteron
- Daß DHT in diesen Zielgeweben als Agonist wirken muß, wurde durch Untersuchungen von Personen mit einem Steroid-5α- Reduktasemangel deutlich gezeigt, die verkümmerte Prostatadrüsen haben und nicht an Akne vulgaris oder männlichem Haarausfall leiden (siehe McGinley, J., et al., J. Steroid Biochem., 11, 637-648, (1979)). Es steht daher zu erwarten, daß die Inhibierung der Umwandlung von Testosteron zu DHT in diesen Zielgeweben nützlich bei der Behandlung einer Reihe von Krankheiten, die auf Androgene ansprechen, ist, z.B. benigne Prostatahypertrophie, Prostatakrebs, Akne, männlicher Haarausfall und Hirsutismus.
- Aufgrund ihres wertvollen therapeutischen Potentials waren Testosteron-5α-Reduktase-Inhibitoren [nachstehend "5α- Reduktase-Inhibitoren"] Gegenstand weltweiter aktiver Forschung. Siehe z.B. Hsia, S. und Voight, W., J. Invest. Derm., 62, 224 (1973); Robaire, B., et al., J. Steroid Biochem., 8, 307 (1977); Petrow, V., et al., Steroids, 38, 121 (1981); Liang, T., et al., J. Steroid Biochem., 19, 395 (1983); Holt, D., J. Med. Chem., 33, 937 (1990); US Patent Nr. 4 377 584 und US Patent Nr. 5 017 568. Zwei besonders vielversprechende 5α-Reduktase-Inhibitoren, die gegenwärtig in klinischen Untersuchungen sind, sind MK-906 (Merck) und SKF-105657 (SmithKline Beecham), die in Schema B gezeigt werden. Schema B
- Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel (I):
- worin
- R¹ und R²
- i) unabhängig Wasserstoff oder Niederalkyl sind und die Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, die R¹ und R² tragen, eine Einfach- oder Doppelbindung ist, oder
- ii) zusammengenommen eine -CH&sub2;-Gruppe unter Bildung eines Cyclopropan-Rings sind und die Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, die R¹ und R² tragen, eine Einfachbindung ist;
- R³ Wasserstoff, -Alk¹-H, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, Niedercycloalkyl, Niedercycloalkylniederalkyl, Halogen, -(Alk¹)n-CO&sub2;H, -(Alk¹)n-CO&sub2;R&sup7;, - (Alk¹)n-Ar¹, - (Alk¹)n-CONR&sup8;R&sup9;, -(Alk¹)n-NR&sup8;R&sup9;, -(Alk¹)n-S(O)rR&sup7;, -(Alk¹)n-CN, -(Alk¹)-OH oder -(Alk¹)n-OR&sup7; ist;
- wobei
- Alk¹ Niederalkylen, Niederalkenylen oder Niederalkinylen ist;
- n 0 oder 1 ist;
- r 0, 1 oder 2 ist;
- R&sup7; -Alk¹-H, -(Alk¹)n-Ar¹ oder Niedercycloalkyl ist;
- R&sup8; und R&sup9; unabhängig Wasserstoff, -Alk¹-H oder Niedercycloalkyl sind;
- Ar¹ eine aromatische Gruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen ist;
- R&sup4; Wasserstoff, -Alk¹-H, Niedercycloalkyl, Niedercycloalkyl-niederalkyl, -(Alk¹)n-S(O)rR&sup7;, -(Alk¹)n-phthalimidyl, -(Alk¹)-CO&sub2;H, -(Alk¹)n-CO&sub2;R&sup7;, -(Alk¹)n-Ar¹, -(Alk¹)n-CONR&sup8;R&sup9;, -(Alk¹)n-NR&sup8;R&sup9;, -(Alk¹)n-OH oder -(Alk¹)n-OR&sup7; ist;
- X ist
- worin
- R¹&sup0;, R¹¹, R¹² und R¹³ unabhängig Wasserstoff oder Niederalkyl sind, p und q unabhängig entweder 0 oder 1 sind;
- Y Wasserstoff ist;
- Z -(Alk²)n-COR&sup5;, -(Alk²)n-CO&sub2;R&sup5;, -(Alk²)n-CO- thiopyridinyl oder -(Alk²)n-CONR¹&sup4;R¹&sup5; ist,
- worin
- Alk² (C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;)Alkylen, (C&sub2;&submin;&sub1;&sub2;)Alkenylen oder (C&sub2;&submin;&sub1;&sub2;)Alkinylen ist;
- R&sup5; Wasserstoff, -Alk¹-H, Niedercycloalkyl oder Adamantyl ist;
- R¹&sup4; und R¹&sup5;
- a) unabhängig Wasserstoff, -Alk²-H, Niedercycloalkyl, Niederalkoxy, Adamantyl, -Ar¹, Benzyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl oder -(Alk¹)n-norbornyl sind; oder
- b) zusammengenommen mit dem verbindenden Stickstoffatom eine 4- bis 8-atomige heterocyclische Gruppe
- bilden,
- worin Het -O-, -CH&sub2;-, -S(O)r-, -NH- oder -N(Alk¹-H)- darstellt, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren Niederalkyl-Gruppen substituiert ist;
- R&sup6; Wasserstoff oder Methyl ist;
- und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
- Ein zweiter Aspekt der Erfindung ist ein Verfahren zur Inhibierung von Testosteron-5α-Reduktase, umfassend das Inkontaktbringen der Testosteron-5α-Reduktase mit einer Verbindung der Formel (I).
- Ein weiterer Aspekt umfaßt pharmazeutische Formulierungen, die eine Verbindung der Formel (I) als Wirkstoff enthalten. Neue chemische Zwischenprodukte von Verbindungen der Formel (I), die in der hier gelehrten Synthese verwendet werden, liegen ebenfalls im Bereich der vorliegenden Erfindung.
- Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "nieder" im Zusammenhang mit Alkyl und Alkoxy 1 bis 6-Kohlenstoffatome mit linearen oder verzweigten Ketten, z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl und Hexyl; bzw. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentoxy und Hexoxy. Im Zusammenhang mit Alkenyl oder Alkinyl bedeutet "nieder" 2 bis 6 Kohlenstoffatome mit linearen oder verzweigten Ketten, z.B. Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl und Hexenyl bzw. Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl und Hexinyl. Im Zusammenhang mit Cycloalkyl bedeutet "nieder" 3 bis 6 Kohlenstoffatome, z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Der Begriff "Niedercycloalkyl-niederalkyl" bedeutet eine Niederalkyl- Gruppe, die eine Niedercycloalkyl-Gruppe trägt, z.B. Cyclopropylmethyl, das auch Methylen-cyclopropyl genannt werden kann.
- Der Begtriff "Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen" bezeichnet lineare oder verzweigte Alkylcarbonsäure-Gruppen mit insgesamt 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die an die Struktur der Formel (I) über ein Kohlenstoffatom des Alkyl-Teils der Gruppe gebunden sind, z.B. -CH&sub2;COOH, -(CH&sub2;)&sub2;COOH, -(CH&sub2;)&sub3;COOH, -(CH&sub2;)&sub4;COOH und -(CH&sub2;)&sub5;COOH.
- Der Begriff "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Jod. Halogenierte Alkyl-Gruppen sind vorzugsweise fluoriert, z.B. Trifluormethyl.
- Der Begriff "aromatische Gruppe" bedeutet homocyclische aromatische Gruppen mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen und schließt ein, ist aber nicht beschränkt auf Phenyl, Naphthyl und Anthracyl.
- Wenn R¹&sup4; und R¹&sup5; zusammen mit dem verbindenden Stickstoffatom eine 4- bis 8-atomige heterocyclische Gruppe bilden, schließen solche Gruppen, die gebildet werden können, nicht beschränkend ein: Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl oder Thiomorpholinyl, die jeweils gegebenenfalls mit einer oder mehreren Niederalkyl-Gruppen substituiert sein können.
- In einer bevorzugten Gruppe von Verbindungen der Formel (I) ist Z -COR&sup5;, -CO&sub2;R&sup5;, -CO-thiopyridinyl, -CONR¹&sup4;R¹&sup5; oder -CH=CHCOR&sup5;, insbesondere -COOH, -COOCH&sub3;, Adamantylcarbamoyl, t-Butylcarbamoyl, Dimethylcarbamoyl, Diethylcarbamoyl, Di-i- propylcarbamoyl, Di-t-butylcarbamoyl, 2- Methylpropylcarbamoyl, Pyridinylthiocarbonyl, Diphenylmethylcarbamoyl, Triphenylmethylcarbamoyl, Diphenylcarbamoyl, Naphthylcarbamoyl, Anthracylcarbamoyl, Carboadamantyloxy, Acrylyldiethylamid, Exonorbornylmethylcarbamoyl, Endonorbornylcarbamoyl oder Benzylcarbamoyl.
- In einer weiteren bevorzugten Gruppe von Verbindungen der Formel (I) ist R³ Wasserstoff, Niederalkyl, Trifluormethyl, Halogen, -(Niederalkyl)n-NR&sup8;R&sup9;, -(Niederalkyl)n-CN, insbesondere Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Cyano, Jodo, Bromo, Chloro oder Dimethylaminomethyl.
- In einer weiteren bevorzugten Gruppe von Verbindungen der Formel (I) ist R&sup4; Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkyl, Niedercycloalkyl, Niedercycloalkyl-niederalkyl, -(Niederalkyl)n-phthalimidyl, -(Niederalkyl)-CO&sub2;H, -(Niederalkyl)n-CO&sub2;R&sup7;, -(Niederalkyl)n-Ar¹ (z.B. Benzyl), -(Niederalkyl)n-OH oder -(Niederalkyl)n-OR&sup7;, worin R&sup7; Niederalkyl ist; und Ar¹ ist eine aromatische Gruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen (z.B. Phenyl, Naphthyl, Anthracyl), insbesondere Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, i-Propyl, Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Hexyl, 3-Hydroxypropyl, Propenyl, Methylen-cyclopropyl, Benzyl, 2-Methoxyethyl, 2-Essigsäure, 3-Propansäure, 4-Butansäure, 5-Pentansäure, 6-Hexansäure, Methyl-5-pentanoat, Ethyl-6-hexanoat, 3-Phthalimidylpropyl oder 4-Phthalimidylbutyl.
- In einer weiteren bevorzugten Gruppe von Verbindungen der Formel (I) ist Alk² Alk¹. Vorzugsweise ist Alk¹ C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylen oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkenylen, insbesondere -CH&sub2;-, -CH&sub2;CH&sub2;- oder -CH=CH-.
- Besondere Verbindungen mit der Formel (I) sind solche, in denen R¹ und R² darstellen:
- i) unabhängig Wasserstoff oder Niederalkyl, und die Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, die R¹ und R² tragen, ist eine Einfach- oder Doppelbindung, oder
- ii) zusammengenommen eine -CH&sub2;-Gruppe unter Bildung eines Cyclopropan-Rings, wobei die Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, die R¹ und R² tragen, eine Einfachbindung ist;
- R³ ist Wasserstoff, -Alk¹-H, perfluoriertes Niederalkyl, Niedercycloalkyl, Niedercycloalkyl-niederalkyl, Halogen, -(Alk¹)n-NR&sup8;R&sup9; oder -(Alk¹)n-CN,
- worin
- Alk¹ Niederalkylen oder Niederalkenylen ist;
- n 0 oder 1 ist; und
- R&sup8; und R&sup9; unabhängig Wasserstoff, -Alk¹-H oder Niedercycloalkyl sind;
- R&sup4; Wasserstoff, -Alk¹-H, Niedercycloalkyl, Niedercycloalkyl-niederalkyl, -(Alk¹)n-S(O)rR&sup7;, -(Alk¹)n-phthalimidyl, -(Alk¹)-CO&sub2;H, -(Alk¹)n-CO&sub2;R&sup7;, -(Alk¹)n-Ar-, -(Alk¹)n-OH oder -(Alk¹)n-OR&sup7; sind;
- worin r 0, 1 oder 2 ist;
- R&sup7; -Alk¹-H, -(Alk¹)n-Ar¹ oder Niedercycloalkyl ist; und
- Ar¹ eine aromatische Gruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen ist;
- X ist
- worin
- R¹&sup0;, R¹¹, R¹² und R¹³ unabhängig Wasserstoff oder Niederalkyl sind,
- p und q unabhängig entweder 0 oder 1 sind;
- Y Wasserstoff ist;
- Z -(Alk²)n-COR&sup5;, -(Alk²)n-CO&sub2;R&sup5;, -(Alk²)n-CO- thiopyridinyl oder -(Alk²)n-CONR¹&sup4;R¹&sup5; ist,
- worin
- Alk² (C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;)Alkylen, (C&sub2;&submin;&sub1;&sub2;)Alkenylen oder (C&sub2;&submin;&sub1;&sub2;)Alkinylen ist;
- R&sup5; Wasserstoff, -Alk¹, Niedercycloalkyl oder Adamantyl ist;
- R¹&sup4; und R¹&sup5;
- a) unabhängig Wasserstoff, -Alk²-H, Niedercycloalkyl, Niederalkoxy, Adamantyl, -Ar¹, Benzyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl oder -(Alk¹)n-norbornyl sind; oder
- b) zusammen mit dem Stickstoffatom eine 5- bis 7-atomige heterocyclische Gruppe
- bilden,
- worin Het -O-, -CH&sub2;-, -S(O)r-, -NH- oder -N(Alk¹-H)-, gegebenenfalls substituiert mit einer oder mehreren Niederalkyl-Gruppen bedeutet;
- R&sup6; Wasserstoff oder Methyl ist;
- und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
- Bevorzugte Verbindungen mit der Formel (I) sind solche, in denen R¹ und R²
- i) Wasserstoff sind und die Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, die R¹ und R² tragen, eine Einfach- oder eine Doppelbindung ist, oder
- ii) zusammengenommen eine -CH&sub2;-Gruppe unter Bildung eines Cyclopropan-Rings sind und die Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, die R¹ und R² tragen, eine Einfachbindung ist;
- R³ Wasserstoff, Niederalkyl, Trifluormethyl, Halogen, -(Niederalkyl)n-NR&sup8;R&sup9; oder
- -(Niederalkyl)n-CN ist;
- worin
- n 0 oder 1 ist;
- R&sup8; und R&sup9; unabhängig Wasserstoff oder Niederalkyl sind;
- R&sup4; Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkyl, Niedercycloalkyl, Niedercycloalkyl-niederalkyl, -(Niederalkyl)n-phthalimidyl, -(Niederalkyl)-CO&sub2;H, -(Niederalkyl)n-CO&sub2;R&sup7;, -(Niederalkyl)n-Ar¹ (z.B. Benzyl), -(Niederalkyl)n-OH oder -(Niederalkyl)n-OR&sup7; ist;
- worin
- R&sup7; Niederalkyl ist; und
- Ar¹ eine aromatische Gruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen (z.B. Phenyl, Naphthyl, Anthracyl) ist;
- X -CH&sub2;- oder -CH&sub2;CH&sub2;- ist;
- Y Wasserstoff ist;
- Z (Alk²)n-COR&sup5;, -(Alk²)n-CO&sub2;R&sup5;, -(Alk²)n-CO- thiopyridinyl oder (Alk²)n-CONR¹&sup4;R¹&sup5; ist,
- worin
- Alk² (C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;)Alkylen oder (C&sub2;&submin;&sub1;&sub2;)Alkenylen ist;
- R&sup5; Wasserstoff, Niederalkyl oder Adamantyl ist;
- R¹&sup4; und R¹&sup5;
- a) unabhängig Wasserstoff, (C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;)Alkyl, Niederalkoxy, Adamantyl, Ar¹, Benzyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl oder -(Niederalkyl)n-norbornyl sind; oder
- b) zusammengenommen mit dem verbindenden Stickstoffatom eine 5- bis 7-atomige heterocyclische Gruppe
- bilden,
- worin:
- Het -O-, -S- -NH- oder -N(Niederalkyl) bedeutet und gegebenenfalls mit einer oder mehreren Niederalkyl-Gruppen substituiert ist (z.B. Morpholino, Thiomorpholino, Piperazino);
- R&sup6; Wasserstoff oder Methyl ist;
- und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
- Besondere Gruppen von Verbindungen der Formel (I) sind die Verbindungen mit den Formeln (IA), (IB), (IC) und (ID).
- Die Verbindungen mit der Formel (I) schließen die Verbindungen der Formel (IE) ein:
- worin
- R¹, R², R&sup6;, R&sup7;-R¹³, p, q, Ar und X wie für Formel (I) definiert sind;
- R3a Wasserstoff, Niederalkyl, Niedercycloalkyl, Niedercycloalkyl-niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogen, -(CH&sub2;)n'-CO&sub2;R&sup7;, -(CH&sub2;)n'-Ar, -(CH&sub2;)n'-CONR&sup8;R&sup9;, -(CH&sub2;)n'-NR&sup8;R&sup9;, -(CH&sub2;)n'-CN oder -(CH&sub2;)n'-OR&sup7; ist,
- wobei
- n' 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist;
- R4a Wasserstoff, Niederalkyl, Niedercycloalkyl, Niedercycloalkyl-niederalkyl, Cycloalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, (CH&sub2;)m-Phthalimidyl, -(CH&sub2;)mCO&sub2;R&sup7;, -(CH&sub2;)n'Ar, -(CH&sub2;)mCONR&sup8;R&sup9;, -(CH&sub2;)mNR&sup8;R&sup9; oder -(CH&sub2;)n'OR&sup7; ist,
- worin
- m eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist;
- R5a Niederalkyl, Niederalkenyl, Niedercycloalkyl, Niederalkoxy, Thiopyridinyl, Adamantyl, NR14aR15a oder Ar-NR12aR13a ist,
- worin
- R14a und R15a
- i) unabhängig Wasserstoff oder Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Niedercycloalkyl, Niederalkoxy, Adamantyl, Aryl, Benzyl, Diphenylmethyl, Norbornyl sind oder
- ii) zusammen mit dem verbindenden Stickstoff eine 4- bis 8-atomige heterocyclische Gruppe
- bilden,
- worin
- Heta O, CH&sub2;, NH oder N(niederalkyl) darstellt und gegebenenfalls mit einer oder mehreren Niederalkyl-Gruppen substituiert ist;
- R&sup6; Wasserstoff oder Methyl ist;
- und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
- Die Verbindungen mit der Formel (I) schließen auch die Verbindungen der Formel (IF) ein:
- worin:
- R¹, R², R&sup6;-R&sup9;, p, q, Ar wie in Formel (I) definiert sind;
- R3b Wasserstoff, Niederalkyl, Niedercycloalkyl, Niedercycloalkyl-niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogen -(CH&sub2;)n'CO&sub2;R&sup7;, -(CH&sub2;)n'Ar, -(CH&sub2;)n'CONR&sup8;R&sup9;, -(CH&sub2;)n'NR&sup8;R&sup9;, -(CH&sub2;)n'CN oder -(CH&sub2;)n'OR&sup7; ist,
- worin
- n' 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist;
- R4b Wasserstoff, Niederalkyl, Niedercycloalkyl, Niedercycloalkyl-niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, (CH&sub2;)mphthalimidyl, -(CH&sub2;)n'CO&sub2;R&sup7;, -(CH&sub2;)n'Ar, -(CH&sub2;)mCONR&sup8;R&sup9;, -(CH&sub2;)n'NR&sup8;R&sup9; oder -(CH&sub2;)n'OR&sup7; ist,
- worin
- m eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist;
- Xa
- ist,
- worin,
- R¹&sup0; und R¹¹ unabhängig Wasserstoff oder Niederalkyl sind;
- R5b Niederalkyl, Niederalkenyl, Niedercycloalkyl, Niederalkoxy, Thiopyridinyl, Adamantyl, NR14bR15b oder Ar-NR14bR15b ist,
- wobei,
- R14b und R15b
- i) unabhängig Wasserstoff oder Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Niedercycloalkyl, Niederalkoxy, Adamantyl, Aryl, Benzyl, Diphenylmethyl, Norbornyl sind oder
- ii) zusammen mit dem verbindenden Stickstoffatom eine 4- bis 8-atomige heterocyclische Gruppe bilden,
- R&sup6; Wasserstoff oder Methyl ist;
- und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
- Die Verbindungen mit der Formel (I) schließen auch die Verbindungen der Formel (IG) ein:
- worin,
- R¹ und R² wie in Formel (I) definiert sind:
- R3c Wasserstoff ist;
- R4c Wasserstoff, Niederalkyl, Niedercycloalkyl, Niederalkenyl, Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, -(CH&sub2;)m-CO&sub2;R¹&sup6;, -(CH&sub2;)m-Ara, -(CH&sub2;)n'-CONR¹&sup7;R¹&sup8;, -(CH&sub2;)n'-NR¹&sup7;R¹&sup8; oder -(CH&sub2;)n'OR¹&sup6; ist,
- worin
- R¹&sup6; Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkenyl ist;
- R¹&sup7; und R¹&sup8; unabhängig Wasserstoff, Niederalkyl, Niedercycloalkyl oder Niederalkenyl sind;
- Ara eine aromatische Gruppe mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen ist;
- n' 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist;
- m eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist;
- R¹&sup9; und R²&sup0; unabhängig Wasserstoff oder Niederalkyl sind oder zusammengenommen
- R¹&sup9; und R²&sup0; eine Carbonyl-Gruppe(=O) bilden;
- R5c Niederalkyl, Niederalkenyl, Niedercycloalkyl, Niederalkoxy oder NR²¹R²² ist,
- wobei
- R²¹ und R²² unabhängig Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkenyl sind;
- und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
- Spezielle Verbindungen der Formel (I) sind:
- Einige der Substituenten der Verbindungen der Formel (I) können zu einer Asymmetrie an den Atomen führen, an die sie gebunden sind, was entweder zur stereochemischen α- oder β- Konfiguration führt. (Für eine detaillierte Erläuterung der stereochemischen Konfiguration siehe March, J. Advanced Organic Chemistry, 3. Auflage, Kapitel 4, John Wiley & Sons, New York (1985)). Soweit nicht anders angegeben, sind sowohl die α- als auch die β-Stereokonfigurationen für die Substituenten beabsichtigt.
- Die Verbindungen der Formel (I) können in Form eines Säureadditionssalzes, das sich von anorganischen oder organischen Säuren ableitet, verwendet werden. Wenn das Salz einer Verbindung der Formel (I) zu einer human- oder veterinärmedizinischen Anwendung verwendet werden soll, muß das Salz pharmazeutisch akzeptabel sein. Nicht pharmazeutisch akzeptable Salze von Verbindungen der Formel (I) können jedoch als Zwischenprodukte bei der Herstellung eines entsprechenden pharmazeutisch akzeptablen Salzes verwendbar sein. Pharmazeutisch akzeptable Salze schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Salze mit anorganischen Säuren wie Hydrochloride, Sulfate, Phosphate, Diphosphate, Hydrobromide und Nitratsalze oder Salze mit einer organischen Säure wie z.B. die Acetat-, Malat-, Maleat-, Fumarat-, Tartrat-, Succinat-, Citrat-, Lactat-, Methansulfonat-, p- Toluolsulfonsonat-, Palmitoat-, Salicylat- und Stearatsalze.
- Gemäß einem allgemeinen Verfahren (A) können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nach dem in Schritt 8 von Schema I gezeigten Verfahren hergestellt werden, worin R¹-R&sup4;, R&sup6;, Y und Z wie in Formel (I) definiert sind und "JO" eine geschützte Hydroxy-Gruppe ist: SCHEMA I Stufe SCHEMA I (Fortsetzung) Stufe
- In Stufe 1 von Schema I wird, wenn Z CO&sub2;H ist, die Säuregruppe in der 17-Position einer Verbindung der Formel (II) in das entsprechende Keton, den entsprechenden Ester oder das entsprechende Amid der Verbindung (III) umgewandelt, begleitet von Entschützung der Hydroxy-Gruppe in 3-Position. Alternativ kann eine Verbindung der Formel (III), worin Z CO&sub2;CH&sub3; ist, Y H ist aus Pregnenolon wie beschrieben von Rasmusson et al. J. Med. Chem., 27, 1690 (1984) hergestellt werden.
- Dies kann erreicht werden, indem man die Carbonsäure-Gruppe für eine nukleophile Ersetzung durch Behandlung mit einem Aktivierungsmittel wie N,N-Bis[2-oxo-3- oxazolidinyl]phosphorylchlorid (BOP-Cl) oder durch Umwandlung in die entsprechende Säurehalogenid-Gruppe durch Behandlung mit einem Halogenierungsmittel wie Oxalylchlorid oder Thionylchlorid in einem aprotischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder Toluol bei -5 bis 10ºC aktiviert. Die aktivierte Carbonsäure als Zwischenprodukt, z.B. ein Säurechlorid, kann mit H-NR¹&sup4;R¹&sup5; oder HOR&sup5; (worin R&sup5;, R¹&sup4; und R¹&sup5; wie für Formel (I) definiert sind) bei Raumtemperatur in einem aprotischen Lösungsmittel umgesetzt werden. Wenn R&sup5; Alkyl, Alkenyl, Niedercycloalkyl oder Adamantyl ist, wird die aktivierte Säure mit R&sup5;M (worin M ein Metall wie Magnesium oder Lithium ist) in einem polaren aprotischen Lösungsmittel wie THF oder Diethylether, das katalytisches CuI enthält, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis etwa -78ºC behandelt.
- In Stufe 2 wird eine Verbindung der Formel (III) mit einer geeigneten Hydroxy-Schutzgruppe wie z.B. einem Silicium- Derivat wie trisubstituiertem Silylhalogenid, einem Tetrahydropyran-Derivat oder einer Aralkyl-Gruppe wie z.B. einer Paramethoxybenzyl-Gruppe behandelt. Typischerweise wird die Verbindung der Formel (III) mit einem Trialkylsilylhalogenid, z.B. Triisopropylsilylchlorid, bei etwa 25 bis 75ºC in einem aprotischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid zum Schutz der Hydroxy-Gruppe in 3-Position behandelt, so daß die entsprechende trisubstituierte silylierte Verbindung der Formel (IV) entsteht.
- In Stufe 3 wird eine Verbindung der Formel (IV) mit Ozon in Methanol alleine oder als Mischung mit einem oder mehreren polaren protischen oder aprotischen Lösungsmitteln, z.B. Methylenchlorid und Methanol, bei einer Temperatur von deutlich unter 0ºC, z.B. von etwa -50 bis etwa -80ºC, behandelt, so daß eine entsprechende Verbindung der Formel (V) entsteht.
- In Stufe 4 wird die Verbindung der Formel (V) in Methanol alleine oder als Mischung mit einem oder mehreren polaren, protischen oder aprotischen Lösungsmitteln, z.B. Methylenchlorid und Methanol, bei etwa -20ºC mit einem Reduktionsmittel wie Zink und Essigsäure behandelt und dann langsam auf Raumtemperatur erwärmt, so daß der Aldehyd der Formel (VI) entsteht. Alternativ kann die Verbindung der Formel (V) direkt in Schritt 5 eingesetzt werden.
- In Schritt 5 wird eine Verbindung der Formel (V oder VI) mit einem Oxidationsmittel wie z.B. dem Jones Reagens (siehe Bowden et al., J. Chem. Soc., 39 (1946)) bei etwa 0ºC umgesetzt, so daß die entsprechende Verbindung der Formel (VII) entsteht.
- In Stufe 6 wird eine Verbindung der Formel (VII) in ein aktiviertes Carboxylat-Derivat wie z.B. ein Säurehalogenid, z.B. Chlorid, durch Behandlung mit einem Halogenierungsmittel, z.B. Oxalylchlorid umgewandelt. Das resultierende Säurehalogenid wird mit einem Alkalimetallazid, z.B. Natriumazid, bei etwa 0 bis 30ºC in einer wäßrigen Lösungsmittelmischung wie Wasser und Aceton umgesetzt, so daß die entsprechende Acylazid-Verbindung der Formel (VIII) entsteht. Alternativ wird die Säure mit Triphenylphosphorylazid in einem aprotischen Lösungsmittel wie Toluol behandelt, so daß direkt das Acylazid entsteht.
- In Stufe 7 wird eine Acylazid-Verbindung der Formel (VIII) unter Ringschluß durch Erwärmung auf Rückfluß in einem aprotischen Lösungsmittel wie Toluol umgelagert, um eine Umlagerung zum entsprechenden Isocyanat zu induzieren, gefolgt von Rühren mit einer schwachen Säure wie Kieselgel oder durch Reaktion mit einer starken sterisch gehinderten Base, z.B. Kalium-t-butoxid in einem protischen oder aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von etwa 90 bis etwa 180ºC, um die entsprechende Verbindung der Formel (IX) zu erzeugen.
- Schließlich wird in Stufe 8 (allgemeines Verfahren A) eine Verbindung der Formel (IX) entschützt und oxidiert. So können im allgemeinen Verfahren (A1) Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R&sup4; Wasserstoff ist, durch Umwandlung der geschützten Hydroxy-Gruppe einer Verbindung der Formel (IX) in die entsprechende Hydroxy-Gruppe hergestellt werden, d.h. die Hydroxy-Gruppe wird auf herkömmliche Weise entschützt. So kann beispielsweise eine trisubstituierte Silyl-Gruppe durch Reaktion einer Verbindung der Formel (IX) mit wäßrigem Fluorwasserstoff in einem polaren Lösungsmittel wie Acetonitril bei etwa 0ºC bis Raumtemperatur entfernt werden. Danach wird die Hydroxy-Gruppe durch Reaktion mit einem geeigneten Oxidationsmittel, z.B. mit Jones-Reagens, unter Migration der Doppelbindung zur 4,5-Position zur Erzeugung der entsprechenden Verbindung der Formel (I) oxidiert, wobei R&sup4; Wasserstoff ist.
- Alternativ wird im allgemeinen Verfahren (A2) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R&sup4; eine Acyl-Gruppe ist, die Verbindung der Formel (IX) mit einem Acylierungsmittel wie Di-t-butyldicarbonat behandelt, um den 6-Stickstoff unter Migration der Doppelbindung zur 4,5- Position zu acylieren. Die Hydroxy-Schutzgruppe wird dann auf herkömmliche Weise entfernt, z.B. kann eine trisubstituierte Silyl-Schutzgruppe mit einem Reagens wie Tetrabutylamminiumfluorid entfernt werden, und mit einem Oxidationsmittel wie Pyridiniumdichomat behandelt, um die entsprechende Verbindung der Formel (I) zu erzeugen, worin R&sup4; t-Butylcarboxy ist.
- Alternativ können nach einem weiteren allgemeinen Prozeß (B) die Verbindungen der Formel (I), worin X
- ist und sowohl p und q 1 sind, und R¹&sup0;, R¹¹, R¹² und R¹³ Wasserstoff sind, durch das in Stufe 5 von Schema II gezeigte Verfahren hergestellt werden, worin R¹&supmin;&sup6; wie in Formel (I) definiert sind: Schema II Stufe
- In Stufe 1 von Schema II wird die Enon-Funktion von Verbindung (X) als Ketal unter gleichzeitiger Migration der Doppelbindung zur 5,6-Position durch Refluxieren mit Ethylenglykol in Gegenwart einer Säure wie p- Toluolsulfonsäure in einem Lösungsmittel wie Toluol geschützt, was die azeotrope Entfernung von Wasser erlaubt, so daß die entsprechende Verbindung der Formel (XI) entsteht.
- In Stufe 2 wird eine Verbindung der Formel (XI) mit Ozon in Methanol alleine oder mit einem oder mehreren polaren, protischen oder aprotischen Lösungsmitteln in Mischung, z.B. Methylenchlorid und Methanol, bei einer Temperatur von deutlich unter 0ºC, z.B. von etwa -50 bis etwa -80ºC, gefolgt von einer Behandlung bei etwa -20ºC mit einem Reduktionsmittel wie Zink und Essigsäure behandelt und dann langsam auf Raumtemperatur erwärmt, so daß der Aldehyd der Formel (XII) entsteht.
- In Stufe 3 wird eine Verbindung der Formel (XII) mit einem selektiven Reduktionsmittel wie Lithiumtri-t- butoxyaluminiumhydrid in einem aprotischen Lösungsmittel wie THF oder Diethylether reduziert, so daß der entsprechende Alkohol der Formel (XIII) entsteht.
- In Stufe 4 wird die Alkoholfunktion einer Verbindung der Formel (XIII) in eine Abgangsgruppe, wie z.B. in das entsprechende Methansulfonat, durch Behandlung mit Methansulfonylchlorid in einem aprotischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid in Gegenwart einer gehinderten tertiären Aminbase wie Triethylamin umgewandelt. Nach der Umwandlung in eine Abgangsgruppe wird der Alkohol durch Behandlung mit einer Azid-Quelle wie z.B. Natriumazid in einem polaren aprotischen Lösungsmittel wie DMF ersetzt, so daß das entsprechende Alkylazid der Formel (XIV) entsteht.
- In Stufe 5 wird eine Verbindung der Formel (XIV) mit einem Reduktionsmittel wie Triphenylphosphin in THF bei Rückfluß, gefolgt von einer starken Protonensäure wie 4 M HCl behandelt, so daß die entsprechende Verbindung der Formel (I) entsteht, worin X -CH&sub2;CH&sub2;- ist.
- Alternativ kann nach einem weiteren allgemeinen Verfahren (C) eine Verbindung der Formel (I) in eine andere erfindungsgemäße Verbindung nach herkömmlichen Verfahren umgewandelt werden.
- So kann beispielsweise eine Doppelbindung zwischen dem Kohlenstoff in 1-Position und dem Kohlenstoff in 2-Position durch herkömmliche Mittel wie Dehydrierung mit 2,3-Dichlor- 5,6-dicyano-1,4-benzochinon durch Refluxieren in einem aprotischen Lösungsmittel wie Dioxan eingeführt werden, so daß eine Verbindung der Formel (I) hergestellt wird, die in 1,2-Position ungesättigt ist. Eine Verbindung der Formel (I) mit einer Doppelbindung in 1,2-Position kann dann mit dem Anion von Trimethylsulfoxoniumjodid, hergestellt durch Deprotonierung mit einer Base wie Natriumhydrid in einem aprotischen polaren Lösungsmittel wie DMSO behandelt werden, so daß eine Verbindung der Formel (I) entsteht, in der R¹ und R² zusammengenommen einen Cyclopropan-Ring bilden.
- Gegebenenfalls kann eine Verbindung der Formel (I), worin R³ H und R&sup4; Acyl oder Acyloxy wie z.B. t-Butylcarboxy ist, mit Brom bei 0ºC in einem aprotischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid behandelt werden, so daß die entsprechende Verbindung der Formel (I) entsteht, worin R³ Br ist, die dann mit einer zinnorganischen Verbindung wie Phenyltrimethylzinn in Gegenwart eines Palladium-Katalysators wie PdCl&sub2;(PPh&sub3;)&sub2; und Lithiumchlorid in einem polaren aprotischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid zur Herstellung der entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R³ Methyl ist, behandelt werden kann.
- Außerdem kann eine Verbindung der Formel (I), worin R&sup4; Acyl oder Acyloxy wie z.B. t-Butylcarboxy ist, mit einer starken gehinderten Base wie Lithiumdiisopropylamid bei -78ºC in einem aprotischen Lösungsmittel wie THF, gefolgt von einem Elektrophil wie Methyljodid behandelt werden, so daß Verbindungen der Formel (I) entstehen, in denen R² Methyl oder Niederalkyl ist.
- Eine Verbindung der Formel (I), in der R³ H ist, kann auch mit Kupfercyanid oder N,N-Dimethylmethylenammoniumjodid in polaren aprotischen Lösungsmitteln wie DMF oder Acetonitril behandelt werden, so daß Verbindungen der Formel (I) entstehen, in denen R³ -CN bzw. -CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2; ist.
- Außerdem kann eine Verbindung der Formel (I), in der R³ H ist, mit einem halogenierten Succinimid wie N-Jodsuccinimid in einem Lösungsmittel wie THF behandelt werden, so daß eine Verbindung der Formel (I) entsteht, in der R³ I ist.
- Die Verbindungen der Formel (I), in denen R&sup4; Wasserstoff ist, können über eine nukleophile Reaktion des entsprechenden Natrium- oder Kaliumsalzes mit L-Niederalkyl, L- Niederalkenyl, L-Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, L- Alk¹, L-Niedercycloalkyl, L-Niedercycloalkyl-niederalkyl, Cycloalkyl, L-(Alk¹)nS(O)rR&sup7;, L-(Alk¹)n-phthalimidyl, L- (Alk¹)-CO&sub2;H, L-(Alk¹)n-CO&sub2;R&sup7;, L-(Alk¹)n-Ar¹, L- (Alk¹)n-CONR&sup8;R&sup9;, L-(Alk¹)n-NR&sup8;R&sup9;, L-(Alk¹)n-OH oder L- (Alk¹)n-OR&sup7; bei einer Temperatur von etwa 5 bis etwa 100ºC in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid umgesetzt werden, so daß die Verbindungen der Formel (I) entstehen, in denen R&sup4; von Wasserstoff verschieden ist. Die Gruppen R&sup7;-R&sup9;, Ar¹ und n sind wie für Formel (I) definiert und L ist eine Abgangsgruppe wie z.B. definiert bei March J., Advanced Organic Chemistry, 3. Auflage, 179, John Wiley & Sons, New York (1985) und in Hendrickson, J. Et al., Organic Chemistry, 3. Auflage, 375-377, McGraw Hill, New York (1970), z.B. ein Halogenatom.
- Außerdem kann eine Verbindung der Formel (I), in der Z CO&sub2;R&sup7; und insbesondere in der R&sup7; CH&sub3; ist, mit einer starken Base wie Lithiumhydroxid in einem Lösungsmittelsystem wie THF oder Dioxan und Wasser zur Bildung einer Verbindung der Formel (I), worin Z CO&sub2;H ist, behandelt werden. Eine Säure dieser Formel kann dann wie in Stufe 1 beschrieben, zur Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel (I) behandelt werden, in denen Z COR&sup5;, CO&sub2;R&sup5; oder CONR¹&sup4;R¹&sup5; ist.
- Gegebenenfalls kann eine Verbindung der Formel (I), worin Z CO&sub2;R&sup7; ist und insbesondere worin R&sup7; CH&sub3; ist, mit einem Reduktionsmittel wie Diisobutylaluminiumhydrid reduziert und dann mit Collins Reagens (CrO&sub3;&supmin;2-pyridin) oder einem anderen milden Oxidationsmittel wieder oxidiert werden, so daß eine Verbindung der Formel (I) entsteht, worin Z CHO ist, die mit R&sup5;'M (worin M ein Metall wie Magnesium oder Lithium ist) und R&sup5;' Alk¹-H, Niedercycloalkyl oder Adamantyl ist, behandelt werden kann, was nach Oxidation mit Pyridiniumdichromat eine Verbindung der Formel (I) ergibt, in der Z COR&sup5; ist.
- Außerdem können die Verbindungen der Formel (I), in denen Z -CHO ist, mit einem Wittig-Reagens wie Et&sub2;OPOCH&sub2;COR&sup5;', Et&sub2;OPOCH&sub2;CO&sub2;R&sup5; oder Et&sub2;OPOCH&sub2;CONR¹&sup4;R¹&sup5; behandelt werden, so daß Verbindungen der Formel (I) entstehen, worin Z -CH=CH-COR&sup5;', CH=CH-CO&sub2;R&sup5; bzw. CH=CH-CONR¹&sup4;R¹&sup5; ist.
- Für die Fachleute ist ersichtlich, daß für bestimmte Substituenten einige Schritte in den in Schema I und Schema II gezeigten Verfahrensstufen inkompatibel mit dem Überleben der interessierenden funktionellen Gruppen sind. In diesen Fällen werden die Substituenten, z.B. R³ oder Z, entweder anschließend an den inkompatibelen Schritt eingeführt oder liegen in einer geschützten Form vor. Ein Beispiel für die erstere Alternative ist der Fall, daß R³ Halogen ist; in diesem Fall wird das Halogen durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (I) mit einem halogenierten Succinimid wie N- Bromsuccinimid eingeführt. Ein Beispiel für die letztere Alternative ist die Verwendung eines Esters oder Ethers zum Schutz einer Carbonsäure bzw. eines Alkohols.
- Somit kann gemäß einem weiteren allgemeinen Verfahren (D) eine Verbindung der Formel (I) gemäß der Erfindung oder ein Salz davon hergestellt werden, indem man ein geschütztes Derivat der Formel (I) oder ein Salz davon einer Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe oder Schutzgruppen unterwirft.
- So kann es in einem früheren Stadium bei der Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes davon notwendig und/oder vorteilhaft sein, eine oder mehrere empfindliche Gruppen im Molekül zu schützen, um unerwünschte Nebenreaktionen zu verhindern.
- Die bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (I) verwendeten Schutzgruppen können auf herkömmliche Weise eingesetzt werden. Siehe z.B. "Protective Groups in Organic Chemistry", Herausgeber J. F. W. McOmie (Plenum Press 1973) oder "Protective Groups in Organic Synthesis" von Theodora W. Greene (John Wiley and Sons 1981).
- Herkömmliche Amino-Schutzgruppen können z.B. Aralkyl-Gruppen wie Benzyl-, Diphenylmethyl- oder Triphenylmethyl-Gruppen und Acyl-Gruppen wie N-Benzyloxycarbonyl oder t-Butoxycarbonyl einschließen. So können Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin eine oder mehrere der Gruppen R¹ und R² Wasserstoff darstellen, durch Entschützung einer entsprechenden geschützten Verbindung hergestellt werden.
- Hydroxy-Gruppen können beispielsweise durch Aralkyl-Gruppen wie Benzyl-, Diphenylmethyl- oder Triphenylmethyl-Gruppen, Acyl-Gruppen wie Acetyl, Silicium-Schutzgruppen wie Trimethylsilyl oder t-Butyldimethylsilyl-Gruppen oder als Tetrahydropyran-Derivate geschützt werden.
- Die Entfernung beliebiger vorliegender Schutzgruppen kann durch herkömmliche Verfahren erreicht werden. So kann eine Aralkyl-Gruppe wie Benzyl durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Katalysators (z.B. Palladium auf Aktivkohle) gespalten werden; eine Acyl-Gruppe wie N-Benzyloxycarbonyl kann durch Hydrolyse mit beispielsweise Bromwasserstoff in Essigsäure oder durch Reduktion beispielsweise durch katalytische Hydrierung entfernt werden, Silicium-Schutzgruppen können beispielsweise durch Behandlung mit Fluoridionen oder Hydrolyse unter sauren Bedingungen entfernt werden; Tetrahydropyran-Gruppen können durch Hydrolyse unter sauren Bedingungen gespalten werden.
- Wie sich versteht, kann es in einem der oben beschriebenen allgemeinen Verfahren (A) bis (C) notwendig oder wünschenswert sein, etwaige empfindliche Gruppen im Molekül wie beschrieben zu schützen. So kann ein Reaktionsschritt, der eine Entschützung eines geschützten Derivats der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes davon involviert, im Anschluß an eines der oben beschriebenen Verfahren (A) bis (C) ausgeführt werden.
- Somit können gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung die folgenden Reaktionen, falls erforderlich und/oder gewünscht in einer beliebigen geeigneten Reihenfolge im Anschluß an eines der Verfahren (A) bis (C) durchgeführt werden:
- (i) Entfernung von Schutzgruppeen; und
- (ii) Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes davon in eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze.
- Wenn die Isolierung einer erfindungsgemäßen Verbindung als Salz, z.B. als Säureadditionssalz gewünscht wird, kann dies durch Behandlung der freien Base der allgemeinen Formel (I) mit einer geeigneten Säure, vorzugsweise mit einer äquivalenten Menge, oder mit Creatininsulfat in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. wäßrigem Ethanol) erreicht werden.
- Ebenso wie die oben angegebenen allgemeinen Methoden als letzter Hauptschritt in der Herstellungssequenz verwendet werden können, können diese Methoden zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Einführung der gewünschten Gruppen in einem Zwischenstadium bei der Herstellung der gewünschten Verbindung verwendet werden. Es sollte sich daher verstehen, daß in solchen mehrstufigen Verfahren die Reaktionsabfolge so gewählt werden sollte, daß die Reaktionsbedingungen nicht im Molekül vorhandene Gruppen, die im Endprodukt gewünscht werden, beeinträchtigen.
- Die Verbindungen der Formel (I) und die Zwischenverbindungen (II)-(XIV), die in den Schemata I und II gezeigt werden, können durch fachbekannte Methoden, z.B. Chromatographie oder Kristallisation, gereinigt werden.
- Die Enzymaktivität kann unter Verwendung von Mikrosomen, die aus Prostatagewebe von benigner Prostatahypertrophie (BPH)- Patienten oder aus Ratten-Prostatagewebe stammen, bestimmt werden. Prostatamikrosomen wurden durch Homogenisierung des Gewebes und anschließende Differentialzentrifugation der Homogenats hergestellt. Mikrosomenextrakte wurden mit 100 nM[1,2,6,7-³H]-Testosteron, 1 mM NADPH und unterschiedlichen Mengen von Verbindungen der Formel (I), d.h. einer Testverbindung, während 60 min bei 37ºC inkubiert. Entsprechende Inkubationen wurden ohne Testverbindung als Kontrollstudie ausgeführt. Der Prozentsatz Umwandlung von Testosteron in DHT in Gegenwart der Testverbindungen im Vergleich zu entsprechenden Umwandlung in der Kontrollstudie wurde mittels Hochdruckflüssigchromatographie (HPLC) und radiochemischer Detektion abgeschätzt. Die Ergebnisse dieses Assays als IC&sub5;&sub0;-Werte für Mikrosomen, die sich von humaner Prostata bzw. Rattengewebe ableiten, werden in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1 5-α-Reduktase-inhibitorische Wirksamkeit in vitro Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung)
- +++ = < 10 nM
- ++ = 10-100 nM
- + = 100-1000 nM
- nt = nicht getestet
- Die in vivo Aktivität von Steroid-5α-Reduktase-Inhibitoren kann sowohl in akuten als auch in chronischen Rattenmodellen bestimmt werden. Die akuten Modelle verwenden kastrierte männliche Ratten, die Testosteron (1 mg) subkutan, bzw. Testverbindung (10 mg/kg) p.o. 0,5 h bzw. 4,5 h vor der Opferung erhalten. Die DHT-Spiegel im Serum und der Prostata sind ein Anzeichen für die Fähigkeit der Testverbindung zur Inhibierung der Steroid-5α-Reduktase in einem akuten Rattenmodell. Bekannte Steroid-5α-Reduktase-Inhibitoren wurden parallel getestet, um die Konsistenz des Testverfahrens sicherzustellen.
- Das chronische Modell verwendet auch kastrierte männliche Ratten, die täglich subkutan mit Testosteron (20 ug/Ratte) und mit Testverbindung (0,01-10 mg/kg) p.o. 7 Tage dosiert werden. Die Tiere werden dann geopfert und ihre Prostata gewogen. Die Verringerung der Größe des Testosteron- stimulierten Prostatagewichts zeigte die Aktivität der Testverbindung. Bekannte Steroid-5α-Reduktase-Inhibitoren wurden parallel getestet, um die Konsistenz des Testverfahrens sicherzustellen.
- Im Hinblick auf die bekannten Speziesunterschiede zwischen menschlicher und Ratten-Steroid-5α-Reduktase in vivo wurden die Ergebnisse durch Vergleich der in vivo Aktivität gegen Ratten und menschliche Enzyme ausgewertet. Die Verfahren wurden durch pharmakokinetische Studien für Verbindungen mit vorhersagbar verringerter Effizienz im Rattenmodell gestützt.
- Die erfindungsgemäßen Steroid-5α-Reduktase-Inhibitoren sind bei der Behandlung von Krankheiten verwendbar, die auf Antrogene ansprechen, z.B. benignen und malignen Krankheiten der Prostata, insbesondere benigner Prostatahypertrophie. Zur Korrelation der in vitro bzw. in vivo Daten bei der Ratte und humanen klinischen Daten bei einem Inhibitor der 5α-Reduktase siehe Stoner, J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 37, 375 (1990); Brooks, et al., Steroids, 47, 1 (1986) und Rasmusson, J. Med. Chem., 29, 2298 (1986)). Sie sind auch verwendbar bei der Behandlung von Prostatitis, Prostatakrebs, Androgen- vermittelten Hautkrankheiten wie Akne, Hirsutismus und männlichem Haarausfall. Andere hormonverwandte Krankheiten, z.B. polycystische Eierstockkrankheiten dürften ebenfalls auf eine Behandlung mit diesen Inhibitoren ansprechen.
- Die Menge einer Verbindung der Formel (I), die zur Wirkung als 5α-Reduktase-Inhibitor erforderlich ist, wird selbstverständlich mit dem individuellen behandelten Säuger variieren und liegt im Ende im Ermessen des Arztes oder Tierarztes. Die in Betracht zu ziehenden Faktoren schließen das zu behandelnde Leiden, den Verabreichungsweg, die Natur der Formulierung, das Körpergewicht des Säugers, die Oberfläche, das Alter und den Allgemeinzustand und die speziell zu verabreichende Verbindung ein. Eine geeignete wirksame 5α-Reduktase inhibierende Dosis liegt jedoch im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 20 mg/kg pro Tag. Die Gesamttagesdosis kann als Einzeldosis, Mehrfachdosen, z.B. zwei- bis sechsmal täglich oder durch intravenöse Infusion während einer gewählten Zeitdauer gegeben werden. Dosen oberhalb oder unterhalb des oben zitierten Bereichs liegen im Bereich der vorliegenden Erfindung und können an den einzelnen Patienten, falls gewünscht und erforderlich verabreicht werden.
- Beispielsweise wäre für einen 75 kg-Säuger ein Dosierungsbereich etwa 50 bis etwa 1500 mg/Tag und eine typische Dosis würde etwa 200 mg/Tag betragen. Falls diskrete Mehrfachdosen indiziert sind, könnte eine Behandlung typischerweise aus 50 mg einer Verbindung der Formel (I) bestehen, die 4-mal täglich gegeben werden.
- Formulierungen der vorliegenden Erfindung zur medizinischen Anwendung umfassen eine wirksame Verbindung, d.h. eine Verbindung der Formel (I), zusammen mit einem akzeptablen Träger dafür und gegebenenfalls weiteren therapeutischen Wirkstoffen. Der Träger muß pharmazeutisch akzeptabel im Sinne von kompatibel mit den anderen Bestandteilen der Formulierung und nicht schädlich für seinen Empfänger sein.
- Die vorliegende Erfindung stellt daher außerdem eine pharmazeutische Formulierung zur Verfügung, welche eine Verbindung der Formel (I) zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger dafür umfaßt.
- Die Formulierungen schließen solche ein, die zur oralen, rektalen oder parenteralen (einschließlich subkutanen, intramuskulären und intravenösen) Verabreichung geeignet sind. Bevorzugt sind solche, die zur oralen oder parenteralen Verabreichung geeignet sind.
- Die Formulierungen können vorteilhaft in Dosierungseinheitenform präsentiert werden und können nach einer der wohlbekannten Methoden auf dem Gebiet der Pharmazie hergestellt werden. Alle Verfahren schließen den Schritt des In-Verbindung-Bringens des Wirkstoffs mit einem Träger ein, der aus einem oder mehreren Hilfsbestandteilen besteht. Im allgemeinen werden die Formulierungen hergestellt, indem man den Wirkstoff gleichmäßig und innig mit einem flüssigen oder feinverteilten festen Träger in Verbindung bringt und dann, falls erforderlich, das Produkt zu der gewünschten Dosierungseinheitenform formt.
- Formulierungen der vorliegenden Erfindung, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, können als diskrete Einheiten z.B. als Kapseln, Cachets, Tabletten oder Pastillen, die jeweils eine vorgegebene Menge Wirkstoff enthalten; als Pulver oder Granulat; oder als Suspension oder Lösung in einer wäßrigen oder nicht-wäßrigen Flüssigkeit, z.B. ein Sirup, ein Elixir, eine Emulsion oder Auszug dargereicht werden.
- Eine Tablette kann durch Pressen oder Formen, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Hilfsbestandteilen hergestellt werden. Preßtabletten können durch Pressen der Wirkverbindung in freifließender Form, z.B. als Pulver oder Granulat, gegebenenfalls gemischt mit Hilfsbestandteilen, z.B. Bindemitteln, Gleitmitteln, inerten Verdünnungsmitteln oberflächenaktiven Mitteln oder Dispergiermitteln, hergestellt werden. Formtabletten können durch Formung einer Mischung der gepulverten Wirkverbindung mit einem beliebigen geeigneten Träger hergestellt werden.
- Ein Sirup oder eine Suspension können durch Zugabe des Wirkstoffs zu einer konzentrierten wäßrigen Lösung eines Zuckers, z.B. Sucrose, hergestellt werden, zu dem auch beliebige Hilfsbestandteile gegeben werden können. Solche Hilfsbestandteile können Aromastoffe, Mittel zur Verzögerung der Kristallisation des Zuckers oder ein Mittel zur Erhöhung der Löslichkeit eines beliebigen anderen Bestandteils, z.B. als mehrwertigen Alkohol z.B. Glycerin oder Sorbit einschließen.
- Formulierungen zur rektalen Verabreichung können als Suppositorium mit einem herkömmlichen Träger, z.B. Kakaobutter oder Witepsol S55 (Marke von Dynamite Nobel Chemical, Deutschland) für eine Suppositoriengrundlage dargereicht werden.
- Zur transdermalen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen als Cremes, Gele, Salben oder Lotionen oder als transdermales Pflaster formuliert werden. Solche Zusammensetzungen können z.B. mit einer wäßrigen oder öligen Basis unter Zugabe geeigneter Verdickungsmittel, Geliermittel, Emulgiermittel, Stabilisiermittel, Dispergiermittel, Suspendiermittel und/oder Farbstoffen formuliert werden.
- Formulierungen, die zur parenteralen Verabreichung geeignet sind, umfassen vorteilhaft eine sterile wäßrige Zubereitung der aktiven Verbindung, die vorzugsweise isotonisch zum Blut des Empfängers ist. Solche Formulierungen umfassen geeignet eine Lösung oder Suspension eines pharmazeutisch und pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalzes einer Verbindung der Formel (I), die isotonisch zum Blut des Empfängers ist. So können solche Formulierungen vorteilhaft destilliertes Wasser, 5 % Dextrose in destilliertem Wasser oder Kochsalzlösung und ein pharmazeutisch und pharmakologisch akzeptables Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel (I), das eine geeignete Löslichkeit in diesen Lösungsmitteln hat, z.B. das Hydrochlorid, Isothionat und das Methansulfonatsalz, vorzugsweise letzteres, enthalten. Verwendbare Formulierungen umfassen auch konzentrierte Lösungen oder Feststoffe, die die Verbindung der Formel (I) enthalten und bei Verdünnung mit einem geeigneten Lösungsmittel eines Lösung ergeben, die zur obigen parenteralen Verabreichung geeignet ist.
- Neben den vorerwähnten Bestandteilen können die erfindungsgemäßen Formulierungen außerdem einen oder mehrere optionale Hilfsbestandteile, die auf dem Gebiet der pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden, z.B. Verdünnungsmittel, Puffer, Aromastoffe, Bindemittel, oberflächenaktive Mittel, Verdicker, Gleitmittel, Suspendiermittel, Koservierungsstoffe (einschließlich Antioxidantien) und dgl. einschließen.
- Die folgenden Beispiele erläutern Aspekte dieser Erfindung, sollten jedoch nicht als Beschränkung verstanden werden. Die Symbole und Konventionen, die in diesen Beispielen verwendet werden, sind konsistent mit denen aus der zeitgenössischen chemischen Literatur, z.B. dem Journal of the American Chemical Society.
- Zu einer Lösung von 3'-Acetoxyetionsäure (Org. Syn. 5, 8) (21,46 g, 60 mmol) in Methylenchlorid (150 ml) unter Stickstoff wird Triethylamin (16,6 ml, 120 mmol) gegeben, die Reaktionsmischung 10 min gerührt und dann auf 0ºC gekühlt. Dann wird N,N-Bis[2-oxo-3-oxazolidinyl]phosphorylchlorid (BOP-Cl, 15,3 g, 60 mmol) und Diethylamin (6,8 ml, 66 mmol) zugegeben und die Reaktion über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt. Eine wäßrige 1 N HCl-Lösung (100 ml) und Isopropanol (50 ml) wird dann zugegeben, die Mischung 10 min gerührt, Chloroform zugegeben (500 ml) und die organischen Schichten nacheinander mit 1 N HCl, Wasser und gesättigter wäßriger NaCl-Lösung gewaschen. Die Lösung wird dann über MgSO&sub4; getrocknet, zu einem gelben Feststoff konzentriert, der in Ethylacetat (150 ml) gelöst wird, mit Aktivkohle gekocht, durch Kieselgel filtriert und konzentriert, so daß 3'- Acetoxyetiensäurediethylamid als weißlicher Feststoff entsteht; Ausbeute 16,6 g (67 %) mit ausreichender Reinheit für die folgenden Schritte.
- Eine Lösung von 3β-Acetoxyetionsäurediethylamid (10,03 g, 24 mmol) in wasserfreiem Methanol (250 ml) wird mit wasserfreiem Kaliumcarbonat (5,0 g) behandelt und unter Stickstoff 1 h auf Rückfluß erhitzt. Das Methanol wird durch Einrotieren entfernt, der Feststoff in Ethylacetat (300 ml) gelöst, nacheinander mit Wasser und gesättigter wäßriger NaCl-Lösung gewaschen, und dann über MgSO&sub4; getrocknet, konzentriert und auf Kieselgel (0 bis 20 % Ethylacetat) flash-chromatographiert, was 3'-Hydroxyetionsäurediethylamid als weißen Feststoff ergibt; Ausbeute: 8,95 g (100 %).
- Zu einer Lösung von 3β-Hydroxyetionsäurediethylamid (8,95 g, 24 mmol) in Dimethylformamid (DMF, 25 ml) wird Imidazol (4,10 g, 60 mmol) und Triisopropylsilylchlorid (10,3 ml, 48 mmol) gegeben und die Reaktion etwa 5 h auf 60ºC erwärmt. Das DMF wird dann durch Einrotieren entfernt, Diethylether (100 ml) zugegeben und die Lösung mit 1 N HCl, gesättigter wäßriger NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und durch Einrotieren konzentriert. Das resultierende Konzentrat wird auf Kieselgel (0 bis 20 % Ethylacetat/Hexane) flash- chromatographiert, was 3β-Triisopropylsilyloxyetionsäurediethylamid als weißen Schaum ergibt; Ausbeute: 10,28 g (80 %).
- D. Eine Lösung von 3β-Triisopropylsilyloxyetionsäurediethylamid (10,28 g, 19 mmol) aus Teil C, Methylenchlorid (400 ml) und Methanol (300 ml) wird auf -78ºC gekühlt und mit Ozon behandelt, bis eine tiefblaue Farbe dauerhaft entsteht. Die Reaktion wird dann auf Raumtemperatur erwärmt, konzentriert und auf Kieselgel (15 bis 25 % Ethylacetat/Hexane) chromatographiert, so daß die Peroxy- Verbindung der Formel (V) entsteht [worin R¹, R², R³ und Y Wasserstoff sind und Z CONEt&sub2; ist] als weißer Schaum entsteht; Ausbeute: 8,70 g (74 %).
- FAB-Massenspektrum: MH&spplus; 610.
- E. Die in Teil D oben hergestellte Verbindung (8,70 g, 14 mmol) wird in Aceton gelöst und mit Jones Reagens (12 ml, 3,22 M, 39 mmol) bei 0ºC 15 min behandelt. Dann wird Isopropanol (25 ml) zugegeben, das Aceton durch Einrotieren entfernt, Ethylacetat zugegeben (100 ml) und die Lösung mit H&sub2;O und gesättigter wäßriger NaCl-Lösung gewaschen. Die Lösung wird dann über MgSO&sub4; getrocknet, konzentriert und der Rückstand auf Kieselgel flash-chromatographiert (15 bis 50 % Ethylacetat/Hexane), so daß die entsprechende Ketosäure- Verbindung der Formel (VII) als weißer Feststoff entsteht; Ausbeute: 4,09 g (50 %).
- FAB-Massenspektrum: MH&spplus; 578.
- F. Eine Lösung der in Teil E oben hergestellten Ketosäure- Verbindung mit der Formel (VII) (6,58 g, 6,2 mmol) in Methylenchlorid (50 ml) wird bei 0ºC mit wasserfreiem Pyridin (1,5 ml) und Oxalylchlorid (1,62 ml, 18,6 mmol) behandelt. Nach 30 min wird die Reaktion konzentriert, schließlich bei Hochvakuum, in Aceton (100 ml) gelöst und mit Natriumazid (2,0 g, 31 mmol) in H&sub2;O (7 ml) behandelt. Nach 30 min wird die Reaktion konzentriert, der Rückstand in Ethylacetat gelöst, mit H&sub2;O und gesättigter wäßriger NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und konzentriert, so daß die entsprechende Acylazido-Verbindung der Formel (VIII) als weißer Schaum entsteht; Ausbeute: 3,45 g, (92 %).
- Die in Teil F oben hergestellte Acylazido-Verbindung der Formel (VIII) (3,45 g, 5,7 mmol) wird in Toluol (40 ml) gelöst, 30 min auf Rückfluß erhitzt, konzentriert, in t- Butanol (100 ml), das katalytisches Kalium-t-butoxid enthält, gelöst, und 20 min auf Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird Diethylether (200 ml) zugegeben, die organische Lösung mit H&sub2;O und gesättigter wäßriger NaCl- Lösung gewaschen, die Lösung über MgSO&sub4; getrocknet, konzentriert und auf Kieselgel (50 bis 100 % Ethylacetat/Hexane) flash-chromatographiert, so daß 17β-N,N- Diethylcarbamoyl-3β-triisopropylsilyloxy-6-azaandrost-5-en (Verbindung der Formel (IX)) als leichtgelber Feststoff entsteht; Ausbeute: 2,66 g (81 %).
- FAB-Massenspektrum: MH&spplus; 531.
- Eine Lösung von 17β-N,N-Diethylcarbamoyl-3- triisopropylsilyloxy-6-azaandrost-5-en (1,51 g, 2,8 mmol) in Acetonitril (100 ml) bei 0ºC wird mit 48 % wäßriger HF (20 ml) behandelt, die Reaktion läßt man auf Raumtemperatur erwärmen und rührt 2 h. Die Lösung wird dann mit Methylenchlorid (200 ml) verdünnt, mit H&sub2;O und gesättigter wäßriger Hydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und zu einem weißlichen Feststoff konzentriert; Ausbeute 1,02 g roh (96 %). Eine Lösung dieses Feststoffs (0,48 g, 1,3 mmol) in Aceton (100 mmol) wird mit Jones- Reagens (1 ml, 3,22 M, 3,2 mmol) behandelt und auf Raumtemperatur erwärmt, dann wird Isopropanol (10 ml) zugegeben, die Reaktion konzentriert, der Rückstand in Ethylacetat (75 ml) gelöst, mit gesättigter wäßriger Hydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und konzentriert, so daß 17β-N,N-Diethylcarbamoyl-6-azaandrost-4- en-3-on als weißlicher Feststoff entsteht; Ausbeute: 0,22 g (46 %). Dieses Material wird dann mit Ether verrieben, wodurch 172 mg reinweißer Feststoff erhalten werden.
- Schmelzpunkt: 253-256ºC (Zers.).
- C H N
- berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub2;: 74,15; 9,74; 7,52;
- gefunden: 73,88; 9,77; 7,44.
- Zu einer Lösung von 17β-N,N-Diethylcarbamoyl-6-azaandrost-4- en-3-on (24 mg, 0,065 mmol) in DMF (2 ml) bei Raumtemperatur wird NaH (16 mg, 80 % Öl-Dispersion, 0,5 mmol) und nach 30 min Methyljodid (50 ul, Überschuß) zugegeben. Nach 30- minütigem Rühren wird Ethylacetat (30 ml) zugegeben, die Lösung mit H&sub2;O und gesättigter wäßriger NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, konzentriert und auf Kieselgel (100 % Ethylacetat nach 5 % Methanol/Chloroform) flash-chromatographiert, so daß 7β-N,N-Diethylcarbamoyl-6- methyl-6-azaandrost-4-en-3-on als weißer Feststoff entsteht; Ausbeute 19 mg (76 %). Dieses Material wird dann aus Hexanen/Methylenchlorid umkristallisiert, so daß 14 mg reinweißer Feststoff entstehen.
- Schmelzpunkt: 158-159ºC.
- C H N
- berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub8;N&sub2;O&sub2;: 74,57; 9,91; 7,25;
- gefunden: 74,38; 9,84; 7,18.
- Eine Suspension von 3β-Hydroxyetionsäuremethylester (J. Med. Chem., 27, 1690 (1984)) (516 g, 1,55 mmol) in DMF (800 ml) wird auf 55ºC erhitzt, Imidazol (2,64 g, 3,8 mol) unter kräftigem mechanischen Rühren zugegeben und anschließend Triisopropylsilylchlorid (360 g, 1,87 mol) zugetropft. Die Reaktion wird homogen, nachdem etwa die Hälfte des Triisopropylchlorids zugegeben ist, und die Reaktionstemperatur steigt auf etwa 70ºC. Die Reaktion ist gemäß DC (35 % Ethylacetat/Hexane) nach 1,5 h vollständig und eine dicke Aufschlämmung bildet sich. Die Reaktion wird dann wie in Beispiel 1, Teil C aufgearbeitet und aus Hexanen/Methanol kristallisiert, so daß 3β- Triisopropylsilyloxyetionsäuremethylester als weißer kristalliner Feststoff entstand, Ausbeute: 667 g (88 %).
- Schmelzpunkt: 124-125ºC.
- C H
- berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub5;&sub2;O&sub3;Si: 73,71; 10,72;
- gefunden: 73,79; 10,74.
- B. Eine Lösung von 3β-Triisopropylsilyloxyetionsäuremethylester (166 g, 0,34 mol) aus Teil A in Methylenchlorid (2 l) und Methanol (800 ml) wird auf -78ºC gekühlt und mit Ozon behandelt, bis eine blaue Farbe andauert. Die Peroxy- Verbindung von Formel (V) kann wie in Beispiel, Teil D isoliert und aus Hexanen umkristallisiert werden, so daß eine Analysenprobe entsteht.
- Schmelzpunkt: 119-121ºC.
- C H
- berechnet für C&sub3;&sub1;H&sub5;&sub6;O&sub7;Si: 65,45; 9,92;
- gefunden: 65,37; 9,86.
- Vorteilhafter läßt man jedoch die Reaktion unter einem Stickstoffstrom auf -50ºC erwärmen und gibt dann Zinkstaub (89 g, 1,36 mol) und anschließend Eisessig (150 ml) zu. Man läßt dann die Reaktion unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen, filtriert zur Entfernung des Zinks, wäscht die Lösung mit Wasser und gesättigter NaCl-Lösung und gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, trocknet über MgSO&sub4; und konzentriert durch Einrotieren zur Bildung des rohen Keto- Aldehyds der Formel (VI) als weißer Schaum; Ausbeute: 176 g (99 %).
- C. Die in Teil B oben hergestellte Verbindung (176 g, 0,34 mol) wird mit Jones Reagens wie in Beispiel 1, Teil E oxidiert, so daß die entsprechende Keto-Säure der Formel (VII) als weißlicher Feststoff entsteht; Ausbeute: 163 g (89 %). Umkristallisation aus Ethylacetat/Hexanen ergibt einen weißen kristallinen Feststoff.
- Schmelzpunkt: 143-145ºC.
- C H
- berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub5;&sub2;O&sub6;Si: 67,12; 9,76;
- gefunden: 67,21; 9,80.
- Ein Teil der oben hergestellten Keto-Säure der Formel (VII) (77 g, 0,14 mol) wird wie in Beispiel 1, Teil F in das Acylazid umgewandelt und dann in Toluol (500 ml) gelöst, 5 min auf Rückfluß erhitzt, auf 50ºC gekühlt und mit Kieselgel (150 g) behandelt. Man läßt die Reaktion über Nacht rühren, das Kieselgel wird durch Filtration entfernt und mit 4:1 Ethylacetat/Methanol (500 ml) gewaschen, so daß 17β- Carbomethoxy-3β-triisopropylsilyloxy-6-azaansrost-5-en (eine Verbindung der Formel (IX)) als weißer Schaum entsteht; Ausbeute: 66 g (94 %). Flash-Chromatographie auf Kieselgel (30 % Ethylacetat/Hexane) ergibt eine Analysenprobe als weißer Schaum.
- C H N
- berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub5;&sub1;NO&sub3;Si: 71,11; 10,49; 2,86;
- gefunden: 71,04; 10,51; 2,80.
- Rohes 17β-Carbomethoxy-3β-triisopropylsilyloxy-6-azaandrost- 5-en (66 g, 0,135 mol) wird in Pyridin (500 ml) gelöst, mit Di-t-butyldicarbonat (150 g, 0,69 mol) behandelt und über Nacht rühren gelassen. Das Pyridin wird durch Einrotieren entfernt und Tetrabutylammoniumfluorid (500 ml, 1M, 0,5 mol) in Tetrahydrofuran (THF) vorsichtig zugegeben und die Reaktion 5 min auf Rückfluß erwärmt. Das THF wird durch Rotationsverdampfung entfernt, der Rückstand in Ethylacetat (500 ml) gelöst, vorsichtig mit Wasser und gesättigter NaCl- Lösung gewaschen, mit MgSO&sub4; getrocknet und konzentriert. Dieser Stoff wird in DMF (500 ml) gelöst, mit Pyridiniumdichromat (153 g, 0,41 mol) behandelt und über Nacht rühren gelassen. Die Reaktion wird in Wasser (700 ml) gegossen und mit Ethylacetat (2 x 500 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser, 5 % wäßriger CuSO&sub4;- Lösung, gesättigtem wäßrigen NaCl gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, konzentriert und flash-chromatographiert (0-60 %, Diethylether/Hexane), so daß 17β-Carbomethoxy-6-t- butylcarboxy-6-azaandrost-4-en-3-on als weißlicher Schaum entsteht; Ausbeute: 37,5 g (64 %).
- FAB-Massenspektrum: MH&spplus; 432.
- Eine Lösung von 17β-Carbomethoxy-6-t-butylcarboxy-6- azaandrost-4-en-3-on (15,4 g; 36 mmol) aus Teil E in Dioxan (150 ml) und Wasser (100 ml) wird mit LiOH-H&sub2;O (3,31 g, 79 mmol) behandelt und über Nacht auf einem Wasserbad gerührt. Die Reaktion wird in gesättigtes wäßriges NaHSO&sub4; (150 ml) gegossen, mit Methylenchlorid (3 x 100 ml) extrahiert, die Extrakte mit gesättigter wäßriger NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und zu einem Volumen von 100 ml konzentriert. Zu diesem Zeitpunkt beginnen sich Kristalle zu bilden und 2:1 Hexane/Ethylacetat (50 ml) werden zugegeben, die Mischung verrieben, auf Raumtemperatur gekühlt und 17β-Carboxy-6-t-butylcarboxy-6-azaandrost-4-en-3-on als flockiges weißes Pulver gewonnen; Ausbeute: 9,44 g (63 %).
- Schmelzpunkt: 215-216ºC.
- C H N
- berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub5;NO&sub5; 1/4H&sub2;O: 68,30; 8,48; 3,32;
- gefunden: 68,45; 8,41; 3,28.
- Die Mutterlauge wird mit Methylenchlorid (100 ml) verdünnt, durch Kieselgel filtriert, das Kieselgel mit 1:1 Diethylether/Hexanen gewaschen und das Eluat konzentriert, so daß wiedergewonnenes 17β-Carbomethoxy-6-t-butylcarboxy-6- azaandrost-4-en-3-on erhalten wird; Ausbeute: 2,63 g (17 %). Das Kieselgelbett wird dann mit 1:9 Methanol/Methylenchlorid (250 ml) gewaschen, das Eluat konzentriert, der resultierende Feststoff mit 2:1 Hexanen/Ethylacetat (50 ml) verrieben, auf 0ºC gekühlt und 17β-Carboxy-6-t-butylcarboxy-6-azaandrost-4- en-3-on als weißes Pulver gewonnen; Ausbeute: 2,25 g (15 %). Die vereinigten Ausbeuten, bezogen auf das wiedergewonnene Ausgangsmaterial, sind 94 %.
- Eine Probe von 17β-Carboxy-6-t-butylcarboxy-6-azaandrost-4- en-3-on (2,03 g, 4,86 mmol) aus Teil F, wird mit t-Butylamin wie beschrieben in Beispiel 1, Teil A gekoppelt, so daß rohes 17β-N-t-Butylcarbamoyl-6-t-butylcarboxy-6-azaandrost-4-en-3- on entsteht, das in Methylenchlorid (30 ml) gelöst und mit Trifluoressigsäure (4 ml) bei Raumtemperatur behandelt wird. Nach 3 h wird die Reaktion konzentriert, Methanol (50 ml) und gesättigtes wäßriges Hydrogencarbonat (50 ml) zugegeben, die Schichten getrennt, Methylenchlorid mit gesättigtem wäßrigem NaCl gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, konzentriert und auf Kieselgel (0-10 % Methanol/Methylenchlorid) chromatographiert, so daß 17β-N-t-Butylcarbamoyl-6- azaandrost-4-en-3-on als weißer Feststoff entsteht; Ausbeute: 1,04 g (57 %). Umkristallisation aus Methylenchlorid/Hexanan ergibt eine Analysenprobe als weißen kristallinen Feststoff.
- Schmelzpunkt: 186-189ºC.
- C H N
- berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub2; 3/8H&sub2;O: 72,83; 9,77; 7,38;
- gefunden: 72,95; 9,85; 7,22.
- Eine Lösung von 17β-Carboxy-t-butylcarboxy-6-azaandrost-4-en- 3-on (486 mg, 1,16 mmol), Beispiel 31 Teil F, wird in Toluol (10 ml) gelöst und mit Triphenylphosphin (458 mg, 1,75 mmol) und Dipyridinyldisulfid (685 mg, 1,75 mmol) bei Raumtemperatur behandelt. Nach Rühren über Nacht wird die Reaktion in Ethylacetat (100 ml) gegossen, mit gesättigter NaHSO&sub4;-Lösung, 2 N NaOH und Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, konzentriert und auf Kieselgel chromatographiert (60 % Ethylacetat/Hexane), so daß rohes 17β-(2- Pyridinylthiocarbonyl)-6-t-butylcarboxy-6-azaandrost-4-en-3- on entsteht. Dieser Stoff wird in Methylenchlorid (15 ml) gelöst und mit Trifluoressigsäure (5 ml) behandelt und nach 2 h wie in Beispiel 3, Teil G aufgearbeitet und mit Diethylether verrieben, so daß 17β-(2-Pyridinylthiocarbonyl)- 6-azaandrost-4-en-3-on als leichtgelber Feststoff entsteht; Ausbeute: 181 mg (41 %).
- Schmelzpunkt: 190-202ºC.
- C H N S
- berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub2;S 1/4H&sub2;O: 69,45; 7,41; 6,75; 7,72;
- gefunden: 69,55; 7,31; 6,76; 7,72.
- Eine Lösung von 17β-Carbomethoxy-6-t-butylcarboxy-6- azaandrost-4-en-3-on (2,30 g, 5,33 mmol), Beispiel 3, Teil E, in Methylenchlorid (70 ml) bei -78ºC wird mit Diisobutylaluminiumhydrid (1,5 M in Toluol, 15 ml, 22,5 mmol) behandelt. Nach 20 min wird die Reaktion mit Ethanol (4 ml) gequencht, Methylenchlorid zugegeben (150 ml), mit 2 N NaOH und Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und konzentriert, so daß rohes 17β-Hydroxymethyl-3β-hydroxy-6-t-butylcarboxy-6- azaandrost-4-en mit ausreichender Reinheit, um in den folgenden Schritten fortzufahren, entstand; Ausbeute: 2,16 g (99 %).
- Eine Lösung von 17β-Hydroxymethyl-3β-hydroxy-6-t- butylcarboxy-6-azaandrost-4-en (182 mg, 0,448 mmol), die in Teil A oben hergestellt wurde, in Methylenchlorid (7 ml) wird zu frisch hergestelltem Collins Reagens (CrO&sub3; 2 Pyridin) in Methylenchlorid (12 ml) bei 0ºC gegeben. Nach 15 min wird das Lösungsmittel vom Teer abdekantiert, der Teer mit Methylenchlorid (2 x 30 ml) verrieben, die vereinigten Methylenchlorid-Phasen mit 2 N NaOH, gesättigter wäßriger NaHSO&sub4;-Lösung, gesättigter wäßriger NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, konzentriert und auf Kieselgel chromatographiert (50 % Ethylacetat/Hexane) so daß rohes 17β- Formyl-6-t-butylcarboxy-6-azaandrost-4-en-3-on mit ausreichender Reinheit, um in den folgenden Schritten fortzufahren, entsteht; Ausbeute: 125 mg (69 %).
- Eine Lösung des in Teil B oben hergestellten 17β-Formyl-6-t- butylcarboxy-6-azaandrost-4-en-3-ons (550 mg, 1,37 mmol) in THF (10 ml) wird mit Isobutylmagnesiumbromid (2,0 M in Diethylether, 2,0 ml, 4,0 mmol) bei 0ºC behandelt. Nach 20 min wird die Reaktion mit gesättigter wäßriger NaHSO&sub4;- Lösung gequencht, mit Ethylacetat (2 x 40 ml) extrahiert, über MgSO&sub4; getrocknet, konzentriert und auf Kieselgel (50 % Ethylacetat/Hexane) chromatographiert, so daß rohes 17β-(1- Hydroxy-3-methylbutyl)-6-t-butylcarboxy-6-azaandrost-4-en-3- on mit ausreichender Reinheit, um in den folgenden Schritten fortzufahren, entsteht; Ausbeute: 168 mg (26 %).
- FAB-Massenspektrum: MH&spplus; 460.
- Eine Lösung von 17β-(1-Hydroxy-3-methylbutyl)-6-t- butylcarboxy-6-azaandrost-4-en-3-on (160 mg, 0,349 mmol), die in Teil C oben hergestellt wurde, in DMF (10 ml) wird mit Pyridiniumdichromat (656 mg, 1,74 mmol) bei Raumtemperatur behandelt. Nach 10 h wird die Reaktion in Wasser gegossen, mit Ethylacetat (2 x 50 ml) extrahiert, die Extrakte über MgSO&sub4; getrocknet, konzentriert und auf Kieselgel (40 % Ethylacetat/Hexane) chromatographiert, so daß rohes 17β-(1- Oxo-3-methylbutyl)-6-t-butylcarboxy-6-azaandrost-4-en-3-on entsteht; Ausbeute: 135 mg (85 %). Ein Teil dieses Materials (81 mg, 0,18 mmol) wird mit Trifluoressigsäure wie in Beispiel 4 oben beschrieben behandelt, was nach Umkristallisation aus Diethylether/Hexanen 17β-(1-oxo-3- methylbutyl)-6-azaandrost-4-en-3-on als weißen kristallinen Feststoff ergibt; Ausbeute: 58 mg (92 %).
- Schmelzpunkt: 169-171ºC.
- C H N
- berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub5;NO&sub2; 1/4H&sub2;O: 76,30; 9,88; 3,87;
- gefunden: 76,48; 9,93; 3,89.
- Alternativ wird eine Lösung von 17β-Carboxy-6-t-butylcarboxy- 6-azaandrost-4-en-3-on (260 mg, 0,62 mmol), Beispiel 3, Teil F in Toluol (10 ml) gelöst und mit Pyridin (3 äq) und katalytischem Dimethylformamid behandelt, auf 0ºC gekühlt und Thionylchlorid (80 ul, 1,10 mmol) zugegeben. Man läßt dann die Reaktion auf Raumtemperatur ewärmen und rührt 1 h. Die Feststoffe werden dann durch Filtration entfernt, die Lösung konzentriert, das resultierende rohe Säurechlorid in THF (6 ml) gelöst, CuL zugegeben (120 mg, 0,62 mmol), auf -78ºC gekühlt und mit Isobutylmagnesiumbromid (2,0 M in Diethylether, 0,5 ml, 1 mmol) behandelt. Die Reaktion läßt man auf Raumtemperatur erwärmen, rührt 30 min und arbeitet dann wie in Teil C oben auf, so daß 17β-(1-Oxo-3- methylbutyl)-6-azaandrost-4-en-3-on entsteht.
- Eine Lösung von 17β-Carboxymethoxy-6-t-butylcarboxy-6- azaandrost-4-en-3-on (2,00 g, 4,63 mmol) hergestellt in Beispiel 3, Teil E in Dioxan (50 ml) wird mit 2,3-Dichlor- 5,6-dicyano-1,4-benzochinon (DDQ, 1,37 g, 6,02 mmol) und p- Nitrophenol (10 mg) behandelt. Die Reaktion wird 2 h auf Rückfluß erhitzt, in Eiswasser (150 ml) gegossen, mit Ethylacetat (3 x 100 ml) extrahiert, die Extrakte mit gesättigter wäßriger NaHSO&sub3;-Lösung, 2 N NaOH, gesättigter wäßriger NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, konzentriert und auf Kieselgel (40 % Ethylacetat/Hexane) chromatographiert, so daß rohes 17β-Carboxymethoxy-6-t- butylcarboxy-6-azaandrost-1,4-dien-3-on als brauner Feststoff mit ausreichender Reinheit, um in den folgenden Schritten fortzufahren, entsteht; Ausbeute: 1,53 g (76 %).
- Das in Teil A hergestellte rohe 17β-Carboxymethoxy-6-t- butylcarboxy-6-azaandrost-1,4-dien-3-on (1,50 g, 3,50 mmol), wird wie in Beispiel 3, Teil F hydrolysiert und dann mit Diethylamin wie beschrieben in Beispiel 1, Teil A gekuppelt, so daß nach Chromatographie (50 % Ethylacetat/Hexane) 17β- N,N-Diethylcarbamoyl-6-t-butylcarboxy-6-azaandrost-1,4-dien- 3-on als weißer Schaum entsteht; Ausbeute: 1,07 g (65 %).
- C H N
- berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub4;&sub2;N&sub2;O&sub4;: 71,45; 9,00; 5,95;
- gefunden: 71,38; 9,07; 5,90.
- Eine Probe von 17β-N,N-Diethylcarbamoyl-6-t-butylcarboxy-6- azaandrost-1,4-dien-3-on (188 mg, 0,400 mmol), hergestellt in Teil B oben, wird mit Trifluoressigsäure wie beschrieben in Beispiel 4 oben behandelt, um nach Verreibung mit Diethylether/Hexanen 17β-N,N-Diethylcarbamoyl-6-azaandrost- 1,4-dien-3-on als blaßgelben Feststoff zu ergeben; Ausbeute: 98 mg (66 %).
- Schmelzpunkt: > 250ºC.
- C H N
- berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub2; 1/2H&sub2;O: 72,78; 9,29; 7,38;
- gefunden: 72,89; 9,20; 7,43.
- Eine Lösung von 17β-N,N-Diethylcarbamoyl-6-t-butylcarboxy-6- azaandrost-1,4-dien-3-on (500 mg, 1,06 mmol), die wie in Beispiel 6, Teil B hergestellt wurde, in Dimethylsulfoxid (DMSO, 4 ml) wird zu einer Lösung von Trimethylsulfoxoniumjodid (1,31 g, 5,93 mmol), das mit Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl, 237 mg, 5,93 mmol) in DMSO (4 ml) 1 h gerührt wurde, gegeben. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird die Reaktion in Eiswasser gegossen, mit Diethylether (2 x 50 ml) extrahiert, die Extrakte mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und zu einem weißen Schaum konzentriert; Ausbeute: 411 mg (80 %). Dieser Stoff wird mit Trifluoressigsäure wie in Beispiel 4 oben beschrieben behandelt, was nach Kristallisation aus Diethylether/Hexanen 17β-N,N- Diethylcarbamoyl-6-azaandrost-1α,2α-cyclopropyl-4-en-3-on als blaßgelben Feststoff ergibt; Ausbeute: 186 mg (57 %).
- Schmelzpunkt: > 250ºC.
- C H N
- berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub2; 1/4H&sub2;O: 74,08; 9,45; 7,20;
- gefunden: 74,01; 9,40; 7,11.
- Eine Lösung von 17β-N,N-Diethylcarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3- on (Verbindung 1) (152 mg, 0,408 mmol) in THF (3 ml) wird mit N-Chlorosuccinimid (110 mg, 0,82 mmol) behandelt. Nach 4 h bei Raumtemperatur wird die Reaktion mit gesättigter wäßriger Na&sub2;SO&sub3;-Lösung gequencht, mit Wasser verdünnt, mit Methylenchlorid (2 x 30 ml) extrahiert, über MgSO&sub4; getrocknet, konzentriert und chromatographiert (0-30 %, i- Propanol in 70 % Ethylacetat/Hexane) so daß 17β-N,N- Diethylcarbamoyl-6-azaandrost-4-chlor-4-en-3-on als gelber Feststoff entsteht; Ausbeute: 81 mg (49 %).
- Schmelzpunkt: 134-136ºC.
- C H N
- berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub5;N&sub2;O&sub2;Cl 3/4H&sub2;O: 65,70; 8,75; 6,66;
- gefunden: 65,91; 8,96; 6,14.
- Diese Verbindung wird aus 17β-N,N-Diethylcarbamoyl-6- azaandrost-4-en-3-on (Verbindung 1) durch Behandlung mit N- Bromsuccinimid wie beschrieben in Beispiel 8 unter Bildung von 17β-N,N-Diethylcarbamoyl-6-azaandrost-4-bromo-4-en-3-on als weißes Pulver hergestellt.
- Schmelzpunkt: 205-207ºC.
- C H N
- berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub5;N&sub2;O&sub2;Br: 61,19; 7,81; 6,21;
- gefunden: 61,19; 8,15; 5,96.
- Diese Verbindung wird aus 17β-N,N-Diethylcarbamoyl-6- azaandrost-4-en-3-on (Verbindung 1) durch Behandlung mit N- Jodsuccinimid wie beschrieben in Beispiel 8 hergestellt, so daß 17β-N,N-Diethylcarbamoyl-6-azaandrost-4-jodo-4-en-3-on als schwachgelbe Kristalle entsteht.
- Schmelzpunkt: 195-197ºC.
- C H N
- berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub5;N&sub2;O&sub2;I: 55,42; 7,08; 5,62;
- gefunden: 55,42; 7,13; 5,54.
- Eine Lösung von 17β-N,N-Diethylcarbamoyl-6-t-butylcarboxy-6- azaandrost-4-en-3-on (5,20 g, 11,0 mmol), [hergestellt durch Kupplung von 17β-Carbonsäure-6-butylcarboxy-6-azaandrost-4- en-3-on (Beispiel 3, Teil F) und Diethylamin wie beschrieben in Beispiel 1, Teil A] in Methylenchlorid (100 ml), die wasserfreies K&sub2;CO&sub3; enthielt (10 g, 74 mmol), wird bei 0ºC mit Brom behandelt (1,7 ml, 33 mmol), in Methylenchlorid (10 ml) gelöst. Nach 2 h wurde die Mischung mit Wasser verdünnt, mit Methylenchlorid (3 x 50 ml) extrahiert, die Extrakte mit gesättigter wäßriger Na&sub2;SO&sub3;-Lösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, konzentriert und chromatographiert (50-70 % Ethylacetat/Hexane), so daß 17β-N,N-Diethylcarbamoyl-6-t- butylcarboxy-6-azaandrost-4-brom-4-en-3-on als weißer Feststoff entsteht; Ausbeute: 5,18 g (85 %). Umkristallisation aus Ethylacetat ergibt eine Analysenprobe.
- Schmelzpunkt: 215-216ºC (Zers.).
- C H N
- berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub4;&sub3;N&sub2;O&sub4;Br: 60,97; 7,86; 5,08;
- gefunden: 60,98; 7,92; 5,01.
- Eine Mischung von 17β-N,N-Diethylcarbamoyl-6-t-butylcarboxy- 6-azaandrost-4-bromo-4-en-3-on (250 mg, 0,453 mmol), hergestellt in Teil A, Phenyltrimethylzinn (320 mg, 1,33 mmol), PdCl&sub2;(PPh&sub3;)&sub2; (45 mg) und Lithiumchlorid (20 mg) in DMF (1,5 ml) wurde 8 h lang auf 140ºC erhitzt. Man ließ die Reaktion auf Raumtemperatur abkühlen, quencht mit 5 M wäßrigem Kaliumfluorid (5 ml), extrahiert mit Ethylacetat (3 x 30 ml), die Extrakte wurden mit 5 M wäßriger Kaliumfluorid-Lösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, konzentriert und chromatographiert (20-70 % Ethylacetat/Hexane), so daß 17β-N,N-Diethylcarbamoyl-6-t- butylcarboxy-6-azaandrost-4-methyl-4-en-3-on als klares Öl entsteht; Ausbeute 204 mg (93 %). Ein Teil dieses Materials (181 mg, 0,372 mmol) wird mit Trifluoressigsäure wie in Beispiel 4 oben beschrieben behandelt, um nach Chromatographie (0-30 % i-Propanol in 70 % Ethylacetat/Hexane) 17β-N,N-Diethylcarbamoyl-6-azaandrost-4- methyl-4-en-3-on als weißes Pulver zu ergeben; Ausbeute: 75 mg (52 %).
- Schmelzpunkt: 115-118ºC.
- C H N
- berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub8;N&sub2;O&sub2; 1/2i-Propanol: 73,51; 10,16; 6,72;
- gefunden: 73,79; 10,21; 6,79.
- Eine Mischung von 17β-N,N-Diethylcarbamoyl-6-t-butylcarboxy- 6-azaandrost-4-bromo-4-en-3-on (510 mg, 0,925 mmol), wie hergestellt in Beispiel 11, Teil A, Vinyltributylzinn (800 mg, 2,52 mmol), PdCl&sub2;(PPh&sub3;)&sub2; (70 mg) und Lithiumchlorid (50 mg) in DMF (1,5 ml) wird 4h auf 140ºC erhitzt. Man läßt die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen, quencht mit 5 M wäßriger Kaliumfluorid-Lösung (3 ml), extrahiert mit Ethylacetat (2 x 30 ml), wäscht die Extrakte mit wäßriger 5 M Kaliumfluorid-Lösung, trocknet über MgSO&sub4;, konzentriert und chromatographiert (20-70 % Ethylacetat/Hexane), so daß 17β- N,N-Diethylcarbamoyl-6-t-butylcarboxy-6-azaandrost-4-vinyl-4- en-3-on als weißer Schaum entsteht; Ausbeute 395 mg (84 %). Ein Teil dieses Materials (180 mg, 0,353 mmol) wird in i- Propanol gelöst und mit 20 % Palladiumhydroxid auf Kohle (100 mg) und Cyclohexen (2 ml) bei Rückfluß für 8 h behandelt. Die Reaktion wurde filtriert, konzentriert und chromatographiert (50 % Ethylacetat/Hexane), so daß 17β-N,N- Diethylcarbamoyl-6-t-butylcarboxy-6-azaandrost-4-ethyl-4-en- 3-on als amorpher Feststoff entsteht; Ausbeute: 173 mg (96 %). Schmelzpunkt: 163-165ºC. Ein Teil dieses Materials (157 mg, 0,306 mmol) wird mit Trifluoressigsäure wie in Beispiel 4 oben beschrieben behandelt, was nach Chromatographie (0-50 % i-Propanol in 70 % Ethylacetat/Hexane) 17β-N,N-Diethylcarbamoyl-6-azaandrost-4- ethyl-4-en-3-on als weißes Pulver ergibt; Ausbeute: 85 mg (67 %).
- Schmelzpunkt: 112-116ºC.
- C H N
- berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub4;&sub0;N&sub2;O&sub2; 3/8i-Propanol: 74,16; 10,24; 6,62;
- gefunden: 74,16; 10,28; 6,73.
- Eine Lösung von 17β-N,N-Diethylcarbamoyl-6-t-butylcarboxy-6- azaandrost-4-bromo-4-en-3-on (300 mg, 0,544 mmol), das in Beispiel 11, Teil A hergestellt wurde, in DMF (2 ml) wird mit Kupfercyanid (292 mg, 3,25 mmol) bei 140ºC 4 h behandelt. Man läßt die Reaktion auf Raumtemperatur abkühlen, verdünnt mit wäßriger 5%iger Natriumcyanid-Lösung, extrahiert mit Ethylacetat (3 x 20 ml); die Extrakte werden mit gesättigter wäßriger NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, konzentriert und chromatographiert (0-30 % i-Propanol in 70 % Ethylacetat/Hexanen) und aus Ethylacetat umkristallisiert, so daß 17β-N,N-Diethylcarbamoyl-6-azaandrost-4-cyano-4-en-3-on als brauner Feststoff entsteht; Ausbeute: 94 mg (43 %).
- Schmelzpunkt: < 240ºC.
- C H N
- berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub2;Br: 72,51; 8,87; 10,57;
- gefunden: 72,27; 8,91; 10,52.
- Eine Lösung von 17β-N,N-Diethylcarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3- on (Verbindung 1) (160 mg, 0,430 mmol) in Acetonitril (2 ml) wird mit N,N-Dimethylmethylenammoniumjodid(Eschenmosers Salz, 160 mg, 0,865 mmol) bei Raumtemperatur 4 h behandelt. Die Reaktion wird mit gesättigtem wäßrigen Natriumhydrogencarbonat verdünnt, mit Ethylacetat (2 x 30 ml) extrahiert, die Extrakte mit gesättigter wäßriger NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, konzentriert und chromatographiert (30 % i-Propanol in 70 % Ethylacetat/Hexanen, gefolgt von 10 % Ammoniumhydroxid in 20 % Acetonitril/Chloroform), so daß 17β-N,N- Diethylcarbamoyl-6-azaandrost-4-dimethylaminomethylen-4-en-3- on als weißer Feststoff entstand; Ausbeute: 110 mg (60 %).
- Schmelzpunkt: 84 bis 88ºC.
- C H N
- berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub4;&sub3;N&sub3;O&sub2; 1/4H&sub2;O: 71,93; 10,10; 9,68;
- gefunden: 72,18; 10,05; 9,67.
- Nach den Verfahrensschritten von Beispiel 1, Teil A oder Beispiel 3 Teil G zur Herstellung der Amide als Z-Substituent in Verbindungen der Formel (I); dem Verfahren von Beispiel 2 zur Einführung der R&sup4;-Substituenten in Verbindungen der Formel (I); dem Verfahren von Beispiel 5 zur Herstellung von Ketonen als Z-Substituent in Verbindungen der Formel (I); dem Verfahren von Beispiel 8 und 11 zur Einführung der R³- Substituenten in Verbindungen der Formel (I); und den Verfahren von Beispiel 6, Teil A oder Beispiel 7 zur Einführung einer Unsättigung oder einer Cyclopropyl- Substitution in 1,2-Position von Verbindungen der Formel (I) werden die folgenden Verbindungen hergestellt: (in einigen Fällen ist ein einfacher Entschützungsschritt erforderlich, um die im R&sup4;-Substituenten vorliegende Funktionalität freizusetzen und Verfahren, die im Stand der Technik weithin bekannt sind, werden verwendet (C. F. Green, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley-Interscience, 1981).
- Schmelzpunkt: 223-225ºC
- C H N
- berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub4;&sub2;N&sub2;O&sub3;: 72,51; 9,83; 6,51;
- gefunden: 72,60; 9,81; 6,43.
- Schmelzpunkt: 254-256ºC.
- C H N
- berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub8;N&sub2;O&sub2;: 74,57; 9,91; 7,25;
- gefunden: 74,33; 9,92; 7,17.
- Schmelzpunkt: 140-150ºC.
- C H N
- berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub4;&sub0;N&sub2;O&sub2; H&sub2;O: 71,96; 9,66; 5,60;
- gefunden: 72,13; 9,81; 5,57.
- FAB-Massenspektrum für C&sub2;&sub6;H&sub4;&sub2;N&sub2;O&sub2;: 414,64
- gefunden: 415 MH&spplus;.
- Schmelzpunkt: 197-199ºC.
- C H N
- berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub4;&sub2;N&sub2;O&sub2; 1/2H&sub2;O: 75,76; 9,43; 6,10;
- gefunden: 75,79; 9,43; 6,09.
- Schmelzpunkt: 262-264ºC
- C H N
- berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub4;&sub4;N&sub2;O&sub2;: 77,54; 9,54; 6,03;
- gefunden: 77,48; 9,70; 5,96.
- Schmelzpunkt: 230ºC (Zers.).
- C H N
- berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub3;: 69,97; 8,95; 7,77;
- gefunden: 69,89; 9,00; 7,80.
- Schmelzpunkt: 254-257ºC (Zers.).
- Schmelzpunkt: 238ºC (Zers.).
- C H N
- berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub9;NO&sub3; CF&sub3;CO&sub2;H: 59,32; 6,79; 3,14;
- gefunden: 59,29; 7,13; 3,46.
- Schmelzpunkt: 40-46ºC.
- ESI-Massenspektrum für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub7;NO&sub2;: 372,2903 MH&spplus;
- gefunden: 372,2890 MH&spplus;.
- Schmelzpunkt: 151-152ºC.
- C H N
- berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub2;: 74,96; 9,44; 7,29;
- gefunden: 74,86; 9,49; 7,28.
- Schmelzpunkt: 196-198ºC.
- C H N
- berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub2; 1/4H&sub2;O: 72,78; 9,29; 7,38;
- gefunden: 72,85; 9,24; 7,55.
- Schmelzpunkt: 174-175ºC.
- C H N
- berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub2; 1/2H&sub2;O: 74,09; 9,46; 7,20;
- gefunden: 73,72; 9,66; 6,87.
- Schmelzpunkt: 188ºC (Zers.)
- C H N
- berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub4;&sub0;N&sub2;O&sub2; 1/2H&sub2;O: 76,11; 8,81; 6,12;
- gefunden: 76,03; 9,01; 6,09.
- Schmelzpunkt: 242-243ºC.
- C H N
- berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub4;&sub2;N&sub2;O&sub2;: 77,88; 9,15; 6,06;
- gefunden: 77,33; 9,12; 5,91.
- Schmelzpunkt: 213-215ºC.
- C H N
- berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub8;N&sub2;O&sub2; 1/4H&sub2;O: 74,49; 9,63; 6,95;
- gefunden: 74,44; 9,62; 6,89.
- Schmelzpunkt: schäumt unterhalb 100ºC
- C H N
- berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub2; 1/2H&sub2;O: 73,24; 9,48; 7,12;
- gefunden: 73,47; 9,63; 7,13.
- Schmelzpunkt: 228-231ºC.
- C H N
- berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub8;N&sub2;O&sub2;: 75,33; 9,61; 7,03;
- gefunden: 75,10; 9,65; 6,93.
- Schmelzpunkt: 174-176ºC.
- C H N
- berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub4;&sub0;N&sub2;O&sub2;: 74,95; 10,07; 6,99;
- gefunden: 74,69; 10,12; 6,93.
- Schmelzpunkt: 158-160ºC.
- C H N
- berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub4;&sub2;N&sub2;O&sub2;: 75,31; 10,21; 6,76;
- gefunden: 75,19; 10,23; 6,72.
- Schmelzpunkt: 170-172ºC.
- C H N
- berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub4;&sub4;N&sub2;O&sub2;: 75,65; 10,35; 6,54;
- gefunden: 75,47; 10,27; 6,54.
- Schmelzpunkt: 94-97ºC.
- C H N
- berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub4;&sub8;N&sub2;O&sub2;: 76,26; 10,59; 6,14;
- gefunden: 76,34; 10,56; 6,14.
- Schmelzpunkt: 165-168ºC.
- C H N
- berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub4;&sub2;N&sub2;O&sub2; 1/2H&sub2;O: 73,71; 9,99; 6,61;
- gefunden: 73,96; 10,00; 6,69.
- Schmelzpunkt: 198-201ºC
- C H N
- berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub4;&sub4;N&sub2;O&sub2; 1/4H&sub2;O: 74,86; 10,35; 6,47;
- gefunden: 74,81; 10,22; 6,47.
- Schmelzpunkt: 180-182ºC.
- C H N
- berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub4;&sub2;N&sub2;O&sub2;: 74,43; 9,95; 6,43;
- gefunden: 74,65; 9,89; 6,48.
- Schmelzpunkt: 145-146ºC.
- C H N
- berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub4;&sub0;N&sub2;O&sub2;: 75,68; 9,77; 6,79;
- gefunden: 75,81; 9,87; 6,63.
- Schmelzpunkt: 193-194ºC.
- C H N
- berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub4;&sub2;N&sub2;O&sub2;: 77,88; 9,15; 6,05;
- gefunden: 77,72; 9,15; 5,98.
- Schmelzpunkt: 237-238ºC (Zers.).
- C H N
- berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub8;N&sub2;O&sub2;: 69,74; 8,90; 6,51;
- gefunden: 69,53; 8,95; 6,55.
- C H N
- berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub9;N&sub2;O&sub4; 7/2 H&sub2;O: 60,80; 9,03; 5,45;
- gefunden: 61,20; 8,05; 5,10.
- FAB-Massenspektrum für C&sub2;&sub7;H&sub4;&sub2;N&sub2;O&sub2;: 458,33.
- Gefunden: 459 MH&spplus;.
- C H N
- berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub4;&sub1;N&sub2;O&sub4; Li 3H&sub2;O: 62,53; 9,13; 5,40;
- gefunden: 62,42; 8,28; 5,33.
- Schmelzpunkt: 187ºC (Zers.).
- C H N
- berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub4;&sub3;N&sub2;O&sub4; Li 2H&sub2;O: 65,35; 9,21; 5,44;
- gefunden: 64,83; 8,83; 5,53.
- FAB-Massenspektrum für C&sub2;&sub9;H&sub4;&sub6;N&sub2;O&sub4;: 486,36.
- Gefunden: 487 MH&spplus;.
- Schmelzpunkt: 163ºC (Zers.).
- C H N
- berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub4;&sub5;N&sub2;O&sub4; Li 7/2H&sub2;O: 62,45; 8,43; 5,08;
- gefunden: 62,68; 9,43; 5,04.
- FAB-Massenspektrum für C&sub3;&sub1;H&sub5;&sub0;N&sub2;O&sub4;: 514,39.
- Gefunden: 515 MH&spplus;.
- Schmelzpunkt: 108-110ºC.
- C H N
- berechnet für C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub5;N&sub3;O&sub4; 1/2H&sub2;O: 71,80; 8,15; 7,39;
- gefunden: 71,96; 8,05; 7,43.
- Schmelzpunkt: 105-107ºC.
- C H N
- berechnet für C&sub3;&sub5;H&sub4;&sub7;N&sub3;O&sub4;: 73,27; 8,26; 7,32;
- gefunden: 73,07; 8,24; 7,33.
- Schmelzpunkt: 108-110ºC.
- C H N
- berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub4;&sub2;N&sub2;O&sub3;: 72,51; 9,83; 6,51;
- gefunden: 72,58; 9,88; 6,49.
- Schmelzpunkt: 181-187ºC (Zers.).
- C H Br N
- berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub4;&sub1;N&sub2;O&sub2;Br: 65,76; 7,81; 15,10; 5,29;
- gefunden: 65,59; 7,82; 15,00; 5,23.
- Schmelzpunkt: 169-175ºC (Zers.).
- C H N
- berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub4;&sub4;N&sub2;O&sub2;: 77,53; 9,55; 6,03;
- gefunden: 77,42; 9,62; 5,96.
- Schmelzpunkt: 150-155ºC.
- C H N
- berechnet für C&sub3;&sub1;H&sub4;&sub6;N&sub2;O&sub2; 1/4H&sub2;O: 75,63; 9,73; 5,69;
- gefunden: 75,36; 9,39; 5,71.
- Schmelzpunkt: 192-194ºC.
- C H N
- berechnet für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub8;N&sub2;O&sub2;: 79,63; 7,94; 5,80;
- gefunden: 79,38; 7,99; 5,72.
- Schmelzpunkt: 154ºC.
- C H N
- berechnet für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub2; 3/2H&sub2;O: 75,11; 7,93; 5,65;
- gefunden: 75,02; 7,79; 5,58.
- Schmelzpunkt: 179ºC (Zers.).
- C H N
- berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub4;&sub0;N&sub2;O&sub2; 6/5H&sub2;O: 72,67; 9,58; 6,28;
- gefunden: 72,56; 9,68; 6,41.
- Schmelzpunkt: 188ºC (Zers.).
- C H N
- berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub8;N&sub2;O&sub2; 3/2H&sub2;O: 71,36; 9,44; 6,40;
- gefunden: 71,50; 9,19; 6,42.
- Schmelzpunkt: 168-169ºC.
- C H N
- berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub8;N&sub2;O&sub2;: 74,57; 9,91; 7,25;
- gefunden: 74,48; 9,93; 7,21.
- Schmelzpunkt: 187-189ºC.
- C H N
- berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub7;N&sub2;O&sub2;: 77,58; 10,03; 3,76;
- gefunden: 77,27; 9,96; 3,83.
- Schmelzpunkt: 149-150ºC.
- C H N
- berechnet für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub2; H&sub2;O: 73,55; 8,55; 6,60;
- gefunden: 73,01; 8,50; 6,47.
- Schmelzpunkt: 197-200ºC.
- C H N
- berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub2;Br 1/2H&sub2;O: 62,02; 7,92; 3,14;
- gefunden: 61,92; 7,64; 3,12.
- Schmelzpunkt: 210-213ºC.
- C H N
- berechnet für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub2; 1/2H&sub2;O: 79,01; 7,43; 5,58;
- gefunden: 79,01; 7,49; 5,62.
- Schmelzpunkt: 180-182ºC.
- C H N
- berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub4;&sub0;N&sub2;O&sub2; 1/4H&sub2;O: 74,12; 9,95; 6,92;
- gefunden: 74,30; 10,13; 6,87.
- Schmelzpunkt: 122-124ºC.
- berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub4;&sub0;N&sub2;O&sub2;: 400,61.
- Gefunden: 401 MH&spplus;.
- FAB-Massenspektrum für Punkt: C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub5;N&sub2;O&sub2;F: 390.
- Gefunden 391 MH&spplus;.
- Schmelzpunkt: 186-194ºC.
- C H N
- berechnet für C&sub3;&sub8;H&sub4;&sub2;N&sub2;O&sub2; H&sub2;O: 79,13; 7,69; 4,86;
- gefunden: 79,18; 7,69; 4,86.
- Schmelzpunkt: 198-204ºC.
- C H N
- berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub2; 1 1/2H&sub2;O: 74,17; 7,94; 5,96;
- gefunden: 74,30; 7,71; 5,96.
- Eine Suspension von 17β-Carboxy-6-t-butylcarboxy-6- azaandrost-4-en-3-on (760 mg, 1,82 mmol) in Toluol (20 ml) wird auf 0ºC gekühlt und mit Pyridin (225 ml, 2,78 mmol) und Thionylchlorid (200 ml, 2,74 mmol) behandelt. Nach einstündigem Rühren bei 0ºC wird die Suspension zu einem braunen Feststoff konzentriert und der Feststoff in Dichlormethan (20 ml) gelöst. Die resultierende braune Lösung wird mit 2-Adamantol (301 mg, 1,98 mmol) behandelt. Nach Rühren über Nacht wird die Reaktion mit Dichlormethan verdünnt, mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogensulfat, 10 % Natronlauge und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert, konzentriert und auf Kieselgel (0-2 % Methanol/Chloroform Gradient) zu rohem 17β-Carbo-(2- adamantyl)oxy-6-t-butylcarboxy-6-azaandrost-4-en-3-on (907 mg, 90 %) als weißer Schaum chromatographiert. Ein Teil dieses Materials (896 mg, 1,62 mmol) wird mit Trifluoressigsäure wie in Beispiel 4 oben beschrieben behandelt, was nach Umkristallisation aus Ethylacetat 17β- Carbo-(2-adamantyl)oxy-6-azaandrost-4-en-3-on als kristallinen Feststoff ergibt.
- Schmelzpunkt: > 280ºC (Zers.).
- C H N
- berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub4;&sub1;NO&sub3; H&sub2;O: 74,16; 9,23; 2,98;
- gefunden: 73,96; 9,22; 2,97.
- 17β-Carbo-(1-adamantyl)oxy-6-azaandrost-4-en-3-on wird wie in Beispiel 73 beschrieben aus 17β-Carboxy-6-t-butylcarboxy-6- azaandrost-4-en-3-on und 1-Adamantanol hergestellt, wobei ein blaßgelber kristalliner Feststoff entsteht.
- Schmelzpunkt: 273-275ºC.
- C H N
- berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub4;&sub1;NO&sub3; H&sub2;O: 74,16; 9,23; 2,98;
- gefunden: 74,15; 9,23; 2,95.
- Eine Lösung von 17β-N,N-Diethylcarbamoyl-6-t-butylcarboxy-6- azaandrost-4-en-3-on (1100 g, 2,12 mmol), [hergestellt durch Kupplung von 17β-Carboxy-6-t-butylcarboxy-6-azaandrost-4-en- 3-on (Beispiel 3, Teil F) und Diethylamin wie beschrieben in Beispiel 1 Teil A], in Tetrahydrofuran (10 ml) wird bei -78ºC mit Lithiumdiisopropylamid (2 äq. in Tetrahydrofuran) behandelt, leicht durch 10-minütige Entfernung des Trockeneis-Acetonbads 10 min aufgewärmt (-78ºC) abgekühlt und mit überschüssigem Methyljodid behandelt. Dann wird die Lösung auf Raumtemperatur erwärmt, in gesättigtes wäßriges NaHSO&sub4; gegossen, mit Ethylacetat (2 x 50 ml) extrahiert, die Extrakte mit gesättigter wäßriger NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, konzentriert und chromatographiert, so daß 17β-N,N-Diethylcarbamoyl-6-t-butylcarboxy-6-azaandrost- 2(α,β)methyl-4-en-3-on entsteht; Ausbeute: 582 mg (58 %). Dieses Material wird mit Trifluoressigsäure wie beschrieben in Beispiel 4 oben behandelt, was nach Umkristallisation aus Methanol/Hexan 17β-N,N-Diethylcarbamoyl-6-azaandrost-2(α,β)methyl-4-en-3-on als blaßgelben kristallinen gelben Feststoff ergibt.
- Schmelzpunkt: 246-252ºC (Zers.).
- C H N
- berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub8;N&sub2;O&sub4;: 74,57; 9,91; 7,25;
- gefunden: 74,31; 9,86; 7,16.
- Eine Lösung von N,N-Diethyl-diethylphosphonoacetamid (108 mg, 0,43 mmol) in Tetrahydrofuran (2 ml) bei 0ºC wird mit Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (1,0 M in Tetrahydrofuran, 0,41 ml, 0,41 mmol) behandelt. Nach 5 min wird 17β-Formyl-6- t-Butylcarboxy-6-azaandrost-4-en-3-on (hergestellt wie beschrieben in Beispiel 5, Teil B) (150 mg, 0,37 mmol) in Tetrahydrofuran (3 ml) zugegeben und die Reaktion verläuft 10 min bei 0ºC, bevor man sie auf Umgebungstemperatur erwärmen läßt. Nach 15 min wird die Reaktion mit Wasser (0,5 ml) gequencht, mit Ethylacetat (40 ml) verdünnt, mit gesättigter wäßriger NaHSO&sub4;-Lösung, gesättigter wäßriger NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, konzentriert und auf Kieselgel (0-3 % Methanol/Methylenchlorid) chromatographiert, so daß 17β-1-(E)-Arcylyl-(N,N- diethyl)amid-6-t-butylcarboxy-6-azaandrost-4-en-3-on als gelbes Öl entsteht; Ausbeute: 150 mg (82 %); FAB- Massenspektrum: MH&spplus; 499. Dieses Material wird mit Trifluoressigsäure wie beschrieben in Beispiel 4 oben behandelt, was nach Chromatographie und Kristallisation aus Acetonitril was 17β-1-(E)-Acrylyl(N,N-diethyl)amid-6- azaandrost-4-en-3-on als schmutzig-weißen Feststoff ergibt; Ausbeute: 42 mg (35 %).
- Schmelzpunkt: 232ºC (Zers.).
- C H N
- berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub8;N&sub2;O&sub2; 7/4H&sub2;O: 69,81; 9,73; 6,51;
- gefunden: 69,94; 9,42; 6,49.
- A. Zu einer Lösung von 17β-N,N-Diethylcarbamoylandrost-4- en-3-on (Rasmusson et al, J. Med. Chem., 27, 1690 (1984); id, 29, 2298 (1986)), (2,00 g, 5,38 mmol) in wasserfreiem Toluol (30 ml) wird wasserfreies Ethylenglykol (4 ml) und p- Toluolsulfonsäure (50 mg) gegeben und die Lösung 5 h auf Rückfluß unter azeotroper Entfernung von Wasser erhitzt. Die Reaktion wird dann auf etwa 10 ml konzentriert, in Wasser (60 ml) gegossen und mit Ethylacetat (2 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat-Schichten werden mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und zu einem gelben Feststoff konzentriert. Der Feststoff wird dann mit Diethylether verrieben, so daß ein entsprechendes Ketal der Formel [(XI), Schema 2] als weißer Feststoff entsteht. Ausbeute: 1,32 g (59 %).
- B. Das Rohprodukt von oben wird mit Ozon und anschließend Zink und Essigsäure behandelt, wie beschrieben in Schritt B, Beispiel 3 oben, so daß ein entsprechender Aldehyd der Formel (XII) in 55%iger Ausbeute entsteht.
- C. Der Rohaldehyd von oben (8,50 g, 19 mmol) wird in THF (160 ml) glöst und mit Lithium-tri-t-butoxyaluminiumhydrid (23 ml, 1,7 M, 39 mmol) bei -78ºC behandelt. Nach 35 min läßt man die Reaktion auf 0ºC erwärmen und quencht mit 2 N NaOH (12 ml), filtriert durch Celite, wäscht das Filtrat mit gesättigter wäßriger NaCl-Lösung, trocknet über MgSO&sub4; und konzentriert zu einem Öl. Flash-Chromatographie (0,6 % Methanol/Methylenchlorid) ergibt die Verbindung der Formel (XIII) als klares Öl mit ausreichender Reinheit, um im nächsten Schritt fortzufahren; Ausbeute: 6,4 g (75 %).
- FAB-Massenspektrum: MH&spplus; 450,2.
- (2,07 g, 4,6 mmol) in Methylenchlorid (40 ml) wird mit Triethylamin (0,710 ml, 5,09 mmol) und Methansulfonylchlorid (0,380 ml, 4,91 mmol) behandelt, und man läßt die Reaktion 3 h rühren. Dann wird die Reaktion mit Methylenchlorid (25 ml) verdünnt, Wasser (15 ml) zugegeben, die Mischung 5 min gerührt, die Schichten getrennt, mit gesättigter wäßriger NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und zu einem Öl konzentriert. Das Roh-Mesylat wird dann in Dimethylformamid (95 ml) gelöst und mit Natriumazid (830 mg, 12,8 mmol) bei 80ºC 1,5 h behandelt. Dann wird die Reaktion mit Wasser verdünnt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Diethylether (3 x 70 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit gesättigter wäßriger NaCl- Lösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und zu einem Öl konzentriert. Flash-Chromatographie (Methylenchlorid) ergibt die entsprechende Verbindung der Formel (XIV) als klares Öl mit ausreichender Reinheit, um im nächsten Schritt fortzufahren; Ausbeute: 0,840 g (39 %).
- Das Rohazid aus Teil D oben (0,840 mg, 1,76 mmol) wird in THF gelöst, mit Triphenylphosphin (0,465 g, 1,77 mmol) behandelt und 2 h auf Rückfluß erhitzt. Die Reaktion läßt man über Nacht bei Raumtemperatur rühren, wäßriges HCl (4 M, 25 ml) und THF (15 ml) werden zugegeben und die Reaktion 2 h am Rückfluß gehalten. Die Reaktion wird dann konzentriert, der wäßrige Rückstand mit 2 N NaOH basisch gemacht, mit Ethylacetat und 10 % Methanol in Chloroform extrahiert, die vereinigten Extrakte mit gesättigter wäßriger NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und zur einem gelben Feststoff konzentriert. Flash-Chromatographie (10 % Methanol/Methanol) ergibt die entsprechende Verbindung der Formel (I), worin X -CH&sub2;CH&sub2;- ist, 17β-N,N-Diethylcarbamoyl-6- aza-B-homoandrost-4-en-3-on als braunen Feststoff; Ausbeute: 183 mg (26 %). Umkristallisation aus Ethylacetat/Diethylether ergibt eine Analysenprobe als rosafarbenen Feststoff.
- Schmelzpunkt: 106-110ºC.
- C H N
- berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub8;N&sub2;O&sub2; 1/3H&sub2;O: 73,43; 9,93; 7,14;
- gefunden: 73,65; 9,88; 6,92.
- Die Silicon-Flüssigkeit und der Wirkstoff werden miteinander vermischt und das kolloidale Siliciumdioxid zur Erhöhung der Viskosität zugegeben. Dann wird das Material in ein anschließend hitzeversiegeltes Polymer-Laminat aus den folgenden Bestandteilen dosiert: Polyester-Abziehfilm, Hautkontaktklebstoff aus Silicon- oder Acrylpolymeren, Kontrollmembran aus einem Polyolefin (z.B. Polyethylen, Polyvinylacetat oder Polyurethan) und eine undurchlässige Rückseitenmembran aus eines Polyestermultilaminat. Die resultierende Laminatfolie wird dann in 10 cm² Pflaster geschnitten. (B) Orale Tablette - Für 1000 Tabletten
- Der Wirkstoff und die Stärke werden mit Wasser granuliert und getrocknet. Magnesiumstearat wird zum dem getrockneten Granulat gegeben und die Mischung gründlich vermischt. Die gemischte Mischung wird zu Tabletten gepreßt. (C) Suppositorien - Für 1000 Suppositorien
- Die inaktiven Bestandteile werden gemischt und geschmolzen. Der Wirkstoff wird dann in der geschmolzenen Mischung verteilt, in Formen gegossen und abkühlen gelassen. (D) Injektion für 1000 Ampullen
- Der Wirkstoff und die Pufferstoffe werden in Propylenglykol bei etwa 50ºC gelöst. Wasser zur Injektion wird dann unter Rühren zugegeben und die resultierende Lösung filtriert, in Ampullen gefüllt, versiegelt und durch Autoklavieren sterilisiert. (E) Kapsel - Für 1000 Kapseln
- Der feinverteilte Wirkstoff wird mit der Lactose und dem Stearat vermischt und in Gelatinekapseln verpackt.
Claims (17)
1. Verbindung der Formel (I):
worin die Substituenten R¹, R², R³ und R&sup4;, wenn sie an
den Atomen, mit denen sie verbunden sind, zu einer
Asymmetrie führen, entweder in α- oder β-
Stereokonfiguration vorliegen können und wobei
R¹ und R²
i) unabhängig Wasserstoff oder gerad- oder
verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
sind und die Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an
denen sich R¹ und R² befinden, eine Einfach- oder
Doppelbindung ist, oder
ii) zusammengenommen eine -CH&sub2;-Gruppe unter
Bildung eines Cyclopropan-Rings sind, und die Bindung
zwischen den Kohlenstoffatomen, an denen sich R¹ und R²
befinden, eine Einfachbindung ist;
R³ Wasserstoff, -Alk¹-H, gegebenenfalls
substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen,
Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl
(mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen)-gerad- oder
verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
Halogen,
-(Alk¹)n-CO&sub2;H,
-(Alk¹)n-CO&sub2;R&sup7;, -(Alk¹)n-Ar¹, -(Alk¹)n-CONR&sup8;R&sup9;,
-(Alk¹)n-NR&sup8;R&sup9;,
-(Alk¹)n-S(O)rR&sup7;, -(Alk¹)n-CN, -(Alk¹)-OH oder
-(Alk¹)n-OR&sup7; ist;
wobei
Alk¹ lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen, lineares oder verzweigtes Alkenylen
oder Alkinylen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist;
n 0 oder 1 ist;
r 0, 1 oder 2 ist;
R&sup7; -Alk¹-H, -(Alk¹)n-Ar¹ oder Cycloalkyl mit 3 bis
6 Kohlenstoffatomen ist;
R&sup8; und R&sup9; unabhängig Wasserstoff, -Alk¹-H oder
Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen sind;
Ar¹ eine homocyclische Gruppe mit 6 bis 14
Kohlenstoffatomen ist;
R&sup4; Wasserstoff -Alk¹-H, Cycloalkyl mit 3 bis 6
Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl (mit 3 bis 6
Kohlenstoffatomen)-gerad- oder verzweigtkettiges C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkyl,
-(Alk¹)n-S(O)rR&sup7;, -(Alk¹)n-phthalimidyl,
-(Alk¹)-CO&sub2;H, -(Alk¹)n-CO&sub2;R&sup7;, -(Alk¹)n-Ar¹,
-(Alk¹)n-CONR&sup8;R&sup9;, -(Alk¹)n-NR&sup8;R&sup9;, -(Alk¹)n-OH oder
-(Alk¹)n-OR&sup7; ist;
X
ist, wobei
R¹&sup0;, R¹¹, R¹² und R¹³ unabhängig Wasserstoff oder
gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen sind,
p und q unabhängig entweder 0 oder 1 sind;
Y Wasserstoff ist;
Z -(Alk²)n-COR&sup5;, -(Alk²)n-CO&sub2;R&sup5;, -(Alk²)n-CO-
thiopyridinyl oder -(Alk²)n-CONR¹&sup4;R¹&sup5; ist,
wobei
Alk² (C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;)Alkylen, (C&sub2;&submin;&sub1;&sub2;)Alkenylen oder
(C&sub2;&submin;&sub1;&sub2;)Alkinylen ist;
R&sup5; Wasserstoff, -Alk¹-H, Cycloalkyl mit 3 bis 6
Kohlenstoffatomen, Adamantyl oder Ar¹-NR¹²R¹³ ist;
R¹&sup4; und R¹&sup5;
a) unabhängig Wasserstoff, -Alk²-H, Cycloalkyl mit
3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen, Adamantyl, -Ar¹, Benzyl,
Diphenylmethyl, Triphenylmethyl oder -(Alk¹)n-norbornyl
sind; oder
b) Kohlenstoffatome sind, die gegebenenfalls mit
einer oder mehreren Niederalkyl-Gruppen mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen substituiert sind und zusammen mit dem
verbindenden Stickstoff eine 4- bis 8-atomige
heterocyclische Gruppe bilden
worin Het -O-, -CH&sub2;-, -S(O)r-, -NH- oder
-N(Alk¹-H)- darstellt;
R&sup6; Wasserstoff oder Methyl ist;
und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der Formel (IA):
worin Y, Z, R³ und R&sup4; wie in Anspruch 1 definiert sind.
3. Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der Formel (IB):
worin Y, Z, R¹, R³ und R&sup4; wie in Anspruch 1 definiert
sind.
4. Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der Formel (IC)
worin Y, Z, R³ und R&sup4; wie in Anspruch 1 definiert sind.
5. Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der Formel (ID):
worin Y, Z, R³ und R&sup4; wie in Anspruch 1 definiert sind.
6. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Z -COOH, -COOCH&sub3;,
Adamantylcarbamoyl, t-Butylcarbamoyl, Dimethylcarbamoyl,
Diethylcarbamoyl, Di-i-propylcarbamoyl, Di-t-
butylcarbamoyl, 2-Methylpropylcarbamoyl,
Pyridinylthiocarbonyl, Diphenylmethylcarbamoyl,
Triphenylmethylcarbamoyl, Diphenylcarbamoyl,
Naphthylcarbamoyl, Anthracylcarbamoyl,
Cardoadamantyloxy, Acrylyldiethylamid,
Exonorbornylmethylcarbamoyl, Endonorbornylcarbamoyl oder
Benzylcarbamoyl ist.
7. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sup4; Wasserstoff,
Methyl, Ethyl, Propyl, i-Propyl, Butyl, i-Butyl, t-
Butyl, Hexyl, 3-Hydroxypropyl, Propenyl,
Methylencyclopropyl, Benzyl, 2-Methoxyethyl, 2-
Essigsäure, 3-Propionsäure, 4-Butansäure, 5-Pentansäure,
6-Hexansäure, Methyl-5-pentanoat, Ethyl-6-hexanoat, 3-
Phthalimidylpropyl oder 4-Phthalimidylbutyl ist.
8. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R³ Wasserstoff,
Methyl, Ethyl, Cyano, Jodo, Bromo, Chloro und
Dimethylaminomethyl ist.
9. Verbindung gemäß Anspruch 1, welche
17β-N,N-Diethylcarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-on,
17β-N,N-Diethylcarbamoyl-6-methyl-6-azaandrost-4-
en-3-on,
17β-N-t-Butylcarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-on,
17β-(2-Pyridinylthiocarbonyl)-6-azaandrost-4-en-3-
on,
17β-(1-Oxo-3-methylbutyl)-6-azaandrost-4-en-3-on,
17β-N,N-Diethylcarbamoyl-6-azaandrost-1,4-dien-3-
on,
17β-N,N-Diethylcarbamoyl-6-azaandrost-1α,2α-
cyclopropyl-4-en-3-on,
17β-N,N-Diethylcarbamoyl-6-azaandrost-4-chlor-4-en-
3-on,
17β-N,N-Diethylcarbamoyl-6-azaandrost-4-bromo-4-en-
3-on,
17β-N,N-Diethylcarbamoyl-6-azaandrost-4-jodo-4-en-
3-on,
17β-N,N-Diethylcarbamoyl-6-azaandrost-4-methyl-4-
en-3-on,
17β-N,N-Diethylcarbamoyl-6-azaandrost-4-ethyl-4-en-
3-on,
17β-N,N-Diethylcarbamoyl-6-azaandrost-4-cyano-4-en-
3-on,
17β-N,N-Diethylcarbamoyl-6-azaandrost-4-
dimethylaminomethylen-4-en-3-on,
17β-N,N-Diethylcarbamoyl-6-(3-hydroxypropyl)-6-
azaandrost-4-en-3-on,
17β-N-t-Butylcarbamoyl-6-methyl-6-azaandrost-4-en-
3-on,
17β-N,N-Diisopropylcarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-
on,
17β-N,N-Diisopropylcarbamoyl-6-methyl-6-methyl-6-
azaandrost-4-en-3-on,
17β-N-1-Adamantylcarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-on,
17β-N-1-Adamantylcarbamoyl-6-methyl-6-azaandrost-4-
en-3-on,
17β-N-Methoxy-N-methylcarbamoyl-6-azaandrost-4-en-
3-on,
17β-Carbomethoxy-6-azaandrost-4-en-3-on,
17β-Carboxy-6-methyl-6-methyl-6-azaandrost-4-en-3-
on,
17β-(1-Oxo-3-methylbutyl)-6-methyl-6-azaandrost-4-
en-3-on,
17β-N,N-Diethylcarbamoyl-6-methyl-6-azaandrost-1,4-
dien-3-on,
17β-N-t-Butylcarbamoyl-6-azaandrost-1,4-dien-3-on,
17β-N-t-Butylcarbamoyl-6-methyl-6-azaandrost-1,4-
dien-3-on,
17β-N-1-Adamantylcarbamoyl-6-azaandrost-1,4-dien-3-
on,
17β-N-1-Adamantylcarbamoyl-6-methyl-6-azaandrost-
1,4-dien-3-on,
17β-N,N-Diethylcarbamoyl-6-methyl-6-azaandrost-
1α,2α-cyclopropyl-4-en-3-on,
17β-N-t-Butylcarbamoyl-6-azaandrost-1α,2α-
cyclopropyl-4-en-3-on,
17β-N-t-Butylcarbamoyl-6-methyl-6-azaandrost-1α,2α-
cyclopropyl-4-en-3-on,
17β-N,N-Diethylcarbamoyl-6-ethyl-6-azaandrost-4-en-
3-on,
17β-N,N-Diethylcarbamoyl-6-propyl-6-azaandrost-4-
en-3-on,
17β-N,N-Diethylcarbamoyl-6-butyl-6-azaandrost-4-en-
3-on,
17β-N,N-Diethylcarbamoyl-6-hexyl-6-azaandrost-4-en-
3-on,
17β-N,N-Diethylcarbamoyl-6-isopropyl-6-azaandrost-
4-en-3-on,
17β-N,N-Diethylcarbamoyl-6-isobutyl-6-azaandrost-4-
en-3-on,
17β-N,N-Diethylcarbamoyl-6-methylen-cyclopropyl-6-
azaandrost-4-en-3-on,
17β-N,N-Diethylcarbamoyl-6-allyl-6-azaandrost-4-en-
3-on,
17β-N,N-Diethylcarbamoyl-6-benzyl-6-azaandrost-4-
en-3-on,
17β-N,N-Diethylcarbamoyl-6-(2-essigsäure)-6-
azaandrost-4-en-3-on,
17β-N,N-Diethylcarbamoyl-6-(3-propansäure)-6-
azaandrost-4-en-3-on,
17β-N,N-Diethylcarbamoyl-6-(methyl-3-propanoat)-6-
azaandrost-4-en-3-on,
17β-N,N-Diethylcarbamoyl-6-(4-butansäure)-6-
azaandrost-4-en-3-on,
17β-N,N-Diethylcarbamoyl-6-(5-pentansäure)-6-
azaandrost-4-en-3-on,
17β-N,N-Diethylcarbamoyl-6-(methyl-5-pentanoat)-6-
azaandrost-4-en-3-on,
17β-N,N-Diethylcarbamoyl-6-(6-hexansäure)-6-
azaandrost-4-en-3-on,
17β-N,N-Diethylcarbamoyl-6-(ethyl-6-hexanoat)-6-
azaandrost-4-en-3-on,
17β-N,N-Diethylcarbamoyl-6-(3-phthalimidylpropyl)-
6-azaandrost-4-en-3-on,
17β-N,N-Diethylcarbamoyl-6-(4-phthalimidylpropyl)-
6-azaandrost-4-en-3-on,
17β-N,N-Diethylcarbamoyl-6-(2-methoxyethyl)-6-
azaandrost-4-en-3-on,
17β-N-1-Adamantylcarbamoyl-6-azaandrost-4-bromo-4-
en-3-on,
17β-N-1-Adamantylcarbamoyl-6-azaandrost-4-methyl-4-
en-3-on,
17β-N-1-Adamantylcarbamoyl-6-methyl-6-azaandrost-4-
methyl-4-en-3-on,
17β-N-Diphenylmethylcarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-
on,
17β-N-Diphenylcarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-on,
17β-N-exo-2-Norbornylmethylcarbamoyl-6-azaandrost-
4-en-3-on,
17β-N-endo-2-Norbornylcarbamoyl-6-azaandrost-4-en-
3-on,
17β-N-Butylcarbamoyl-6-azaandrost-4-methyl-4-en-3-
on,
17β-(1-Oxo-3-methylbutyl)-6-azaandrost-4-methyl-4-
en-3-on,
17β-N-Benzylcarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-on,
17β-(1-Oxo-3-methylbutyl)-6-azaandrost-4-bromo-4-
en-3-on,
17β-N-1-Anthracylcarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-on,
17β-N,N-Diethylcarbamoyl-6-methyl-6-azaandrost-4-
methyl-4-en-3-on,
17β-N-t-Butylcarbamoyl-6-methyl-6-azaandrost-4-
methyl-4-en-3-on,
17β-N,N-Diethylcarbamoyl-6-azaandrost-4-fluoro-4-
en-3-on,
17β-N-Triphenylmethylcarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-
on,
17β-N-1-Naphthylcarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-on,
17β-Carbo-(2-adamantyl)-oxy-6-azaandrost-4-en-3-on,
17β-Carbo-(1-adamantyl)-oxy-6-azaandrost-4-en-3-on,
17β-N,N-Diethylcarbamoyl-6-azaandrost-2(α,β)methyl-4-en-3-on,
17β-1-(E)-Acrylyl(N,N-diethyl)amid-6-azaandrost-4-
en-3-on oder
17β-N,N-Diethylcarbamoyl-6-aza-B-homoandrost-4-en-
3-on.
10. In vitro-Verfahren zur Inhibierung des 5α-Testosteron-
Reduktase-Enzyms, umfassend das In-Kontakt-Bringen
dieses Enzyms mit einer effektiven 5α-Testosteron-
inhibierenden Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1.
11. Pharmazeutische Formulierung, umfassend eine Verbindung
gemäß Anspruch 1 in einem pharmazeutisch akzeptablen
Träger dafür.
12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
(I) gemäß Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch
akzeptablen Salzes davon, welches umfaßt:
(a) Umsetzung einer Verbindung der Formel (IX'):
worin J'O-Hydroxy oder eine Schutzgruppe ist, mit einem
Oxidationsmittel; oder
(b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel
(I), worin X -CH&sub2;CH&sub2;- ist, Umsetzung einer Verbindung
der Formel (XIV):
mit einem Reduktionsmittel und, falls erforderlich
und/oder gewünscht, Unterwerfen der so erhaltenen
Verbindung einer oder mehrerer weiterer Reaktionen,
umfassend
(i) Umwandlung der resultierendeen Verbindung der
Formel (I) oder eines Salzes oder geschützten Derivates
davon in eine andere Verbindung der Formel (I) und/oder
(ii) Entfernung einer oder mehrerer etwaiger
Schutzgruppen und/oder
(iii) Umwandlung einer Verbindung der Formel (I)
oder eines Salzes davon in ein pharmazeutisch
akzeptables Salz davon.
13. Verfahren gemäß Anspruch 12, worin eine Verbindung mit
der Formel (IX"):
mit einem geeigneten Oxidationsmittel zur Bildung einer
Verbindung der Formel (I) umgesetzt wird, worin R&sup4;
Wasserstoff ist.
14. Verfahren gemäß Anspruch 13, wobei das Oxidationsmittel
das Jones-Reagens ist.
15. Verfahren gemäß Anspruch 12, worin eine Verbindung mit
der Formel (XIV) mit Triphenylphosphin zur Bildung einer
Verbindung der Formel (I), worin X -CH&sub2;CH&sub2;- ist,
umgesetzt wird.
16. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1
bis 9 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung
einer Krankheit, die auf Androgene anspricht oder durch
Androgene vermittelt wird.
17. Verwendung gemäß Anspruch 16, wobei die Krankheit, die
auf Androgene anspricht oder durch Androgene vermittelt
wird, benigne Prostatahypertrophie, Prostatakrebs, Akne,
männlicher Haarausfall und Hirsutismus ist.
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