DE69313114T2

DE69313114T2 - NEUE DELTA-17 UND DELTA-20 UNGESÄTIGTE UND GESATIGTE 17--g(b)-SUBSTITUIERTE-4-AZA-5-g(a)-ANDROSTAN-3-ON VERBINDUNGEN ALS INHIBITOREN VON 5-ALPHA-REDUCTASE

Info

Publication number: DE69313114T2
Application number: DE69313114T
Authority: DE
Inventors: Susan Aster; Donald Graham; Richard Tolman
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1992-05-20
Filing date: 1993-05-17
Publication date: 1998-03-19
Anticipated expiration: 2013-05-18
Also published as: EP0646007A1; EP0646007A4; US5510351A; AU676478B2; JPH07508032A; US5760045A; EP0646007B1; CA2135056A1; AU4250493A; WO1993023050A1; DE69313114D1; ATE156839T1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft neue delta-17- und delta-20- olefinische und gesättigte 17β-substituierte 4-Aza-5α-androstan-3-one und verwandte Verbindungen und die Verwendung solcher Verbindungen als 5α- Reduktase-Inhibitoren.

BESCHREIBUNG DES STANDS DER TECHNIK

Der Stand der Technik offenbart, daß bestimmte unerwünschte physiologische Manifestionen, wie z.B. Akne vulgaris, Seborrhöe, weiblicher Hirsutismus, Alopezie des männlichen Typs und benigne Prostatahyperplasie, die Folge hyperandrogener Stimulation sind, die durch eine übermäßige Anreicherung von Testosteron oder ähnlichen androgenen Hormonen im Stoffwechselsystem verursacht wird. Frühe Versuche, ein chemotherapeutisches Mittel bereitzustellen, um den unerwünschten Folgen von Hyperandrogenismus entgegenzuwirken, führten zur Entdeckung mehrerer steroidaler Antiandrogene mit ihrerseits unerwünschten hormonellen Wirkungen. Die Östrogene kompensieren z.B. nicht nur die Wirkung der Androgene, sondern wirken auch verweiblichend. Nichtsteroidale Antiandrogene sind ebenfalls entwickelt worden, zum Beispiel 4'-Nitro-3'-trifluormethylisobutyranilid. Siehe Neri et al., Endo., Band 91, Nr. 2 (1972). Obwohl sie keine hormonellen Wirkungen besitzen, sind diese Produkte jedoch peripher wirksam, sie konkurrieren mit den natürlichen Androgenen um Rezeptorstellen und neigen daher dazu, einen männlichen Wirt oder den männlichen Fötus eines weiblichen Wirts zu verweiblichen.
Im Fachgebiet ist jetzt bekannt, daß der Hauptmediator androgener Wirkung in einigen Zielorganen, d.h. der Prostata, 5α-Dihydrotestosteron ist und daß es durch die Wirkung von Testosteron-5α-Reduktase lokal in dem Zielorgan gebildet wird. Ebenso ist bekannt, daß Inhibitoren von Testosteron-5α-Reduktase dazu dienen, Symptome von hyperandrogener Stimulation zu verhindern oder zu vermindern. Zum Beispiel ist eine Anzahl von 4-Aza- Steroidverbindungen bekannt, die 5α-Reduktase-Inhibitoren sind.
Siehe die folgenden Patente von Merck & Co., Inc., die US-Patente mit den Nr. 4 377 584, 4 220 775, 4 859 681, 4 760 071 und die Artikel J. Med. Chem 27 S. 1690-1701 (1984) und J. Med. Chem. 29, 2998-2315 (1986) von Rasmusson et al., und US-Patent 4 845 104 für Carlin et al. und US-Patent 4 732 897 für Cainelli et al., die 4-Aza-17β-substituierte 5α-Androstan-3- one, die zur Behandlung DHT-verbundener hyperandrogener Zustände geeignet sein sollen, beschreiben.
Darüber hinaus gibt es im frühen Stand der Technik den Vorschlag, daß hyperandrogene Erkrankungen die Folge einer einzigen 5α-Reduktase sind. Jedoch existieren spätere Berichte, die die Anwesenheit anderer 5α-Reduktase- Isozyme sowohl in Ratten als auch in Menschen betreffen. Zum Beispiel fanden Bruchovsky et al. (siehe J. Clin. Endocrinol. Metab. 67 806-816, 1988) und Hudson (siehe J. Steroid Biochem. 26, S. 349-353, 1987) in der menschlichen Prostata verschiedene 5α-Reduktase-Wirkungen in den Stroma- und Epithelialteilen. Darüber hinaus beschrieben Moore und Wilson zwei verschiedene menschliche Reduktasen mit Wirksamkeitsspitzen bei einem pH-Wert von entweder 5,5 oder 7-9. (Siehe J. Biol. Chem 251, 19, S. 5895-5900, 1976.)
Kürzlich isolierten Andersson und Russel eine cDNA, die eine Rattenleber-5α-Reduktase codiert (siehe J. Biol. Chem. 264, Seiten 16249- 16255 (1989)). Sie fanden eine einzige mRNA, die sowohl die Leber- als auch die Prostatareduktasen von Ratten codiert. Dieses Rattengen wurde später verwendet, um eine menschliche Prostata-cDNA auszuwählen, die eine 5α- Reduktase codiert, die "5α-Reduktase 1" bezeichnet wird. (Siehe Proc. Nat'l. Acad. Sci. 87 S. 3640-3644, 1990.)
Vor kurzem ist eine zweite menschliche Prostatareduktase (5α-Reduktase 2) geklont worden, deren Eigenschaften der in Rohextrakten der menschlichen Prostata überwiegend gefundenen Form gleichen. (Siehe Nature, 354, S. 159- 161, 1991.)
Darüber hinaus ist in "Syndromes of Androgen Resistance" - The Biology of Reproduction, Band 46, S. 168-173 (1992) von Jean O. Wilson vorgeschlagen, daß das 5α-Reduktase-1-Enzym in Verbindung mit Haarfollikeln steht.
Somit belegt der Stand der Technik die Existenz von wenigstens zwei Genen für 5α-Reduktase und zwei verschiedenen Isozymen von 5α-Reduktase in Menschen. Man nimmt an, daß beide Isozyme im Prostatagewebe enthalten sind, worin 5α-Reduktase 2 überwiegt, während das andere Isozym, 5α-Reduktase 1, vermutlich im Kopfhautgewebe überwiegt.
Bei der Behandlung von hyperandrogenen Erkrankungszuständen, z.B. benigner Prostatahyperplasie (BPH), wäre es wünschenswert, eine Arzneistoffeinheit zu besitzen, die sowohl gegen Enzym 1 als auch gegen Enzym 2 in der Prostata wirksam ist, um die Dihydrotestosteron(DHT)-Produktion im wesentlichen zu inhibieren. Alternativ wäre es wünschenswert, eine Arzneistoffeinheit zu besitzen, die zur Inhibierung des mit der Kopfhaut verbundenen Enzyms 5α-Reduktase 2 hochselektiv ist. Der Arzneistoff könnte auch in Kombination mit PROSCAR (Finastend), das für das Prostataenzym 5α- Reduktase 2 hochselektiv ist, zur Kombinationstherapie bei der Behandlung von BPH verwendet werden.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung offenbart neue delta-17- und delta-20- olefinische und gesättigte 17β-substituierte 4-Aza-5α-androstan-3-on- Verbindungen, die zur Inhibierung der 5α-Reduktase-Enzyme und Isozyme davon in Prostatagewebe geeignet sind. Sie sind auch insbesondere zur selektiven Inhibierung der mit der Kopfhaut in Verbindung stehenden 5α-Reduktase 1 und/oder zur doppelten Inhibierung von sowohl Isozym 1 als auch Isozym 2 zur oralen, parenteralen oder topischen Behandlung von benigner Prostatahyperplasie, Akne, weiblichem Hirsutismus, androgener Alopezie, d.h. Alopezie des männlichen Typs, Alopecia areata, Alopecia senilis, Prostatitis und zur Prävention und Behandlung von Prostatakarzinom wirksam.
Gemäß der vorliegenden Erfindung werden neue 17β-substituierte olefinische und gesättigte 4-Aza-5α-androstan-3-on- und verwandte Verbindungen der Formel:
zur Verfügung gestellt, worin:
Alk gerad- oder verzweigtkettiges C&sub1;-C&sub4;-Alkylen oder -Alkenylen ist, die gestrichelten Linien a, e und f jeweils unabhängig voneinander eine fakultative Doppelbindung bedeuten, mit der Maßgabe, daß die durch e und f gebildeten Doppelbindungen nicht beide gleichzeitig vorhanden sind,
R ausgewählt ist aus Wasserstoff, Methyl oder Ethyl,
R² C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl oder ein 5-6gliedriger Heteroarylrest, der 1-4 Stickstoffatome, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder Kombinationen davon mit 1-2 Stickstoffatomen enthalten kann, ist,
wobei die obengenannten Aryl- oder Heteroarylreste auch mit einem Benzo- oder einem anderen Heteroarylring kondensiert und darüber hinaus mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein können, und pharmazeutisch annehmbare Salze und Ester davon.
Darüber hinaus wird eine Verbindung der Formel
zur Verfügung gestellt, worin die gestrichelte Linie eine fakultative Doppelbindung bedeutet,
R und R¹ ausgewählt sind aus Wasserstoff, Methyl und Ethyl, und
R² wie oben definiert ist, einschließlich sowohl der (E)- als auch (Z)- Form, und Mischungen davon.
Ebenfalls zur Verfügung gestellt wird eine Verbindung der Formel:
worin die gestrichelte Linie a eine fakultative Doppelbindung bedeuten kann,
R, R¹ und R³ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Methyl und Ethyl, mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Reste R¹ und R³ Wasserstoff ist,
R² C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl oder Heteroaryl, wie oben definiert, ist, und R² und R³ in einer E- oder Z-Bindungskonfiguration vorliegen können.
Zusätzlich wird eine Verbindung der Formel:
zur Verfügung gestellt, worin:
Alk gerad- oder verzweigtkettiges C&sub1;-C&sub4;-Alkylen ist, die gestrichelte Linie a eine fakultative Doppelbindung bedeutet,
R ausgewählt ist aus Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, und
R² wie oben definiert ist.
Ebenso wird speziell eine Verbindung der Formel I der Struktur IVa der Formel
zur Verfügung gestellt, worin die gestrichelte Linie, falls vorhanden, eine Doppelbindung bedeuten kann, und
m 0-1 ist,
n 0-3 ist, und
R, R¹ und R³ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Methyl und Ethyl, mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Reste R¹ und R³ Wasserstoff ist,
R² C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl oder -Heteroaryl ist, wie oben definiert.
Ebenfalls offenbart sind Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Formulierungen, die die neuen Verbindungen als Wirkstoffe enthalten, und Verfahren zur Inhibierung von 5α-Reduktase 1 und/oder 2 bei Krankheiten, die unter hyperandrogenen Zuständen auftreten, z.B. benigne Prostatahyperplasie.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG UND DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN

Die obigen Strukturen I-IV umfassen alle 5α-Reduktaseinhibitorverbindungen dieser Erfindung.
Unter dem Ausdruck "Alk" wird C&sub1;-C&sub4;- oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl verstanden, z.B. Methyl, Ethyl, Isopropyl, Propyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.Butyl, Ethenyl, Propenyl, Isopropenyl, 1- und 2-Butenyl und dergleichen.
Wo die Doppelbindung "e" vorliegt, sind die Verbindungen delta-17- Olefine, und wo die Doppelbindung "f" vorliegt, sind die Verbindungen delta-20-Olefine. Zu beachten ist, daß die gestrichelten Linien "e" und "f" nicht beide gleichzeitig Doppelbindungen sein können.
Die gestrichelte Linie "a" kann unabhängig eine Doppelbindung sein, und, wenn sie vorliegt, ist die Verbindung ein 1-En.
R² ist ein C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl, umfassend Phenyl, Benzyl, 1- und 2-Phenethyl und Naphthyl und auch Cyano.
Vorzugsweise ist R²-Aryl Phenyl.
R² kann auch ein 5-6gliedriger Heteroarylrest sein, der vollständig ungesättigt ist, und der 1-4 Stickstoffatome enthält, z.B. Pyridyl, Pyrryl, Imidazolyl, Tetrazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl oder Triazole, der 1-2 Sauerstoff- oder Schwefelatome enthält, z.B. Thienyl, Furanyl, oder in Kombination mit 1-2 Stickstoffatomen vorliegt, z.B. Isothiazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Oxazolyl oder Thiadiazolyl, oder mit einem Benzolring kondensiert ist, z.B. Chinolyl, Isochinolyl, Benzothienyl, Isobenzofuryl, Indolyl, Carbazolyl, oder mit einem anderen Heteroarylring kondensiert ist, z.B. Purinyl, und dergleichen.
Bevorzugte Beispiele sind 2-, 3- und 4-Pyridinyl, 2-Thienyl, 2- Pyrazinyl, 2-, 4- und 5-Thiazolyl.
Der R²-Aryl- oder -Heteroarylring kann unsubstituiert oder mit einem oder mehreren der folgenden Substituenten substituiert sein, mit der Maßgabe, das die Substitution zu einem chemisch inerten, aber biologisch aktiven 5α- Reduktase-Inhibitor führt.
Die R²-Ringsubstituenten sind u.a.:
Geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;-C&sub1;&sub8;-Alkyl, z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, Isohexyl, n-Butyl, n-Octyl, Isooctyl, t-Octyl, n-Decyl, n-Dodecyl, Isooctodecyl und dergleichen;
geradkettiges oder verzweigtes C&sub2;-C&sub8;-Alkenyl, z.B. Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 1-Pentenyl, 1-Hexenyl, 1- Heptenyl, 1-Octenyl, 2-Octenyl und dergleichen;
C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 1-Methylcyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 1-Methylcyclohexyl, 2- Methylcyclohexyl, 2-Ethylcyclohexyl und dergleichen;
C&sub2;-C&sub8;-Alkinyl, z.B. 1-Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 2-Butinyl, 2- Pentinyl, 1-Hexinyl, 1-Heptinyl, 1-Octinyl;
CONR&sup4;R&sup5;, worin R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander H, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, wie oben definiert, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, wie oben definiert, C&sub1;-C&sub4;-Perhalogenalkyl, z.B. Trifluormethyl, Perfluormethyl, Trichlormethyl, vorzugsweise Perfluoralkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl, wie nachstehend beschrieben, ist;
COR&sup4;, wobei R&sup4; oben definiert ist, einschließlich Acetyl, Isobutylcarbonyl, Benzoyl und dergleichen;
S(O)nR&sup4;, wobei n 0-2 und R&sup4; oben definiert ist, einschließlich Methylsulfinyl, Methylsulfonyl, Phenylsulfonyl, 4-Chlorphenylsulfinyl und dergleichen;
OCOR&sup4;, wobei R&sup4; oben definiert ist, einschließlich Acetoxy, Propionyloxy, Benzoyloxy, 4-Chlorbenzoyloxy und dergleichen;
SO&sub2;NR&sup4;R&sup5;, wobei R&sup4; und R&sup5; oben beschrieben sind, einschließlich Sulfonamid, N-Methylsulfonamid, N-Phenylsulfonamid, N,N-Dimethylsulfonamid und dergleichen;
NR&sup4;(CO)R&sup5;, wobei R&sup4; und R&sup5; oben definiert sind, einschließlich Acetylamin, Benzoylamin, N-Methylbenzoylamin und dergleichen;
NR&sup4;(CO)NHR&sup5;, wobei R&sup4; und R&sup5; oben beschrieben sind, einschließlich Ureid, N-Methylureid, N-Methyl-N¹-phenylureid und dergleichen;
NHSO&sub2;R&sup4;, wobei R&sup4; oben definiert ist, einschließlich Methylsulfonylamin, Phenylsulfonylamin und dergleichen;
OR&sup4;, wobei R&sup4; oben definiert ist, einschließlich Methoxy, Phenoxy, 4- Chlorphenoxy und dergleichen;
NR&sup4;R&sup5;, wobei R&sup4; und R&sup5; oben beschrieben sind, einschließlich Amin, Methylamin, Dimethylamin, Anilin und dergleichen;
Cyano, Nitro, Halogen, einschließlich Fluor, Chlor, Brom und Iod;
Perhalogen-C&sub1;-C&sub4;-alkyl, einschließlich Trifluormethyl, Perfluorethyl, Trichlormethyl und dergleichen;
CO&sub2;R&sup4;, wobei R&sup4; oben definiert ist, einschließlich CO&sub2;CH&sub3;, CO&sub2;pH, CO&sub2;-(1- Adamantyl) und dergleichen; Phenyl und substituiertes Phenyl der Formel
worin die Reste R&sup6;-R¹&sup0; jeweils einen oder mehrere der oben definierten Substituenten bedeuten können, einschließlich Wasserstoff, 4-Chlorphenyl, 4- Fluorphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Phenoxy und dergleichen.
Sofern nichts anderes angegeben ist, ist der Substituent in 17-Stellung in der beta-Konfiguration.
Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind u.a. die folgenden:
(17E)-17-[(Phenyl)methylen]-4-methyl-4-aza-5α-androstan-3-on,
(17E)-17-[(4-Chlorphenyl)methylen]-4-methyl-4-aza-5α-androstan-3-on,
(17E)-17-[(3-Chlorphenyl)methylen]-4-methyl-4-aza-5α-androstan-3-on,
(17E)-17-[(2-Chlorphenyl)methylen]-4-methyl-4-aza-5α-androstan-3-on,
(17E)-17-[(4-Ethoxycarbonylphenyl)methylen]-4-methyl-4-aza-5α-androstan-3-on,
(17E)-17-[(4-Carboxyphenyl)methylen]-4-methyl-4-aza-5α-androstan-3-on,
(17E)-17-[4-[[(1,1-Dimethylethyl)amino)carbonyl]phenyl]methylen]-4-methyl-4- aza-5α-androstan-3-on,
(17E)-17-[(3,4,5-Trimethoxyphenyl)methylen]-4-aza-5α-androstan-3-on,
(17E)-17-[(2-Methoxyphenyl)methylen]-4-methyl-4-aza-5α-androstan-3-on,
(17E)-17-[(4-Methylsulfonylphenyl)methylen]-4-methyl-4-aza-5α-androstan-3-on,
(17E)-17[(4-Biphenyl)methylen]-4-aza-5α-androstan-3-on,
(17E)-17-[(4-Nitrophenyl)methylen]-4-methyl-4-aza-5α-androstan-3-on,
(17E)-17-[(4-Aminophenyl)methylen]-4-aza-5α-androstan-3-on,
(17E)-17-[(4-Acetylaminophenyl)methylen]-4-methyl-4-aza-5α-androstan-3-on,
(17E)-17-[(4-Pivaloylamino)phenyl)methylen]-4-methyl-4-aza-5α-androstan-3-on,
(17E)-17-((4-Phenoxyphenyl)methylen]-4-aza-5α-androstan-3-on,
(17E)-17-((2-Imidazolyl)methylen]-4-methyl-4-aza-5α-androstan-3-on,
(17E)-17-[(2-Thiazolyl)methylen]-4-aza-5α-androst-1-en-3-on,
(17E)-17-[(2-Pyrazinyl)methylen]-4-methyl-4-aza-5α-androstan-3-on,
(17E)-20-Phenyl-4-methyl-4-aza-5α-pregn-17(20)-en-3-on,
(17E)-20-[(4-Chlor)phenyl]-4-aza-5α-pregn-17(20)-en-3-on,
(20E)-4-Methyl-21-[(4-methoxy)phenyl]-4-aza-5α-pregn-20-en-3-on,
(20E)-4-Methyl-21-phenyl-4-aza-5α-pregn-20-en-3-on,
(20E)-4-Methyl-21-[(4-methyl)phenyl]-4-aza-5α-pregn-20-en-3-on,
(20E)-4-Methyl-21-[(4-chlor)phenyl]-4-aza-5α-pregn-20-en-3-on,
(20E)-4-Methyl-21-(4-pyridyl)-4-aza-5α-pregn-20-en-3-on,
(20E)-4-Methyl-21-[(3-chlor)phenyl]-4-aza-5α-pregn-20-en-3-on,
(20E)-4-Methyl-21-[(2-chlor)phenyl]-4-aza-5α-pregn-20-en-3-on,
(20E)-4-Methyl-21-(2-pyridyl)-4-aza-5α-pregn-20-en-3-on,
(20E)-4-Methyl-21-(2-thienyl)-4-aza-5α-pregn-20-en-3-on,
(20E)-21-[(4-Methoxy)phenyl]-4-aza-5α-pregn-20-en-3-on,
(20E)-4-Methyl-21-(3-thienyl)-4-aza-5α-pregn-20-en-3-on,
(20E)-4-Methyl-21-(2-furanyl)-4-aza-5α-pregn-20-en-3-on,
(20E)-4-Methyl-21-[(2-fluor)phenyl]-4-aza-5α-pregn-20-en-3-on,
(20E)-21-(4-Pyridyl)-4-aza-5α-pregn-1,20-dien-3-on,
(20E)-21-(4-Pyridyl)-4-aza-5α-pregn-20-en-3-on,
(20E)-21-[(4-Methoxy)phenyl]-4-aza-5α-pregn-1,20-dien-3-on,
(20E)-21-(2-Furanyl)-4-aza-5α-pregn-1,20-dien-3-on,
(20E)-21-(2-Pyridyl)-4-aza-5α-pregn-1,20-dien-3-on,
(20E)-21-(3-Pyridyl)-4-aza-5α-pregn-1,20-dien-3-on,
(20E)-21-[(4-Ethoxycarbonyl)phenyl]-4-aza-5α-pregn-1,20-dien-3-on,
(20E)-21-4-[N-phenyl]benzamido-4-aza-5α-pregn-1,20-dien-3-on,
(20E)-21-(2-Pyridyl)-4-aza-5α-pregn-20-en-3-on,
(20E)-21-(3-Pyridyl)-4-aza-5α-pregn-20-en-3-on,
(20E)-21-(2-Thienyl)-4-aza-5α-pregn-20-en-3-on,
(20E)-4,20-Dimethyl-21-phenyl-4-aza-5α-pregn-20-en-3-on,
(20E)-4,20-Dimethyl-21-(4-chlorphenyl)-4-aza-5α-pregn-20-en-3-on,
(20E)-4,20-Dimethyl-21-(2-thienyl)-4-aza-5α-pregn-20-en-3-on,
(20E)-4,20-Dimethyl-2-(2-pyridyl)-4-aza-5α-pregn-20-en-3-on,
(20E)-20-Methyl-21-(4-pyridyl)-4-aza-5α-pregna-1,20-dien-3-on,
(20E)-4,20-Dimethyl-21-(4-pyridyl)-4-aza-5α-pregna-20-en-3-on,
(20E)-20-Methyl-21-(2-furanyl)-4-aza-5α-pregna-1,20-dien-3-on,
(20E)-20-Methyl-21-(2-pyridyl)-4-aza-5α-pregna-1,20-dien-3-on,
(20E)-20-Ethyl-21-phenyl-4-aza-5α-pregna-1,20-dien-3-on,
(20E)-20-Ethyl-21-(2-pyridyl)-4-aza-5α-pregna-1,20-dien-3-on,
(20E)-20(E,Z)-4,21-Dimethyl-21-phenyl-4-aza-5α-pregn-20-en-3-on,
(20E)-20(E,Z)-21-Methyl-21-(4-chlorphenyl)-4-aza-5α-pregn-20-en-3-on,
(20E)-20(E,Z)-4,21-Dimethyl-21-(2-pyridyl)-4-aza-5α-pregna-1,20-dien-3-on,
(20E)-17β-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-methyl-4-aza-5α-androstan-3-on,
(20E)-17β-[(Phenyl)methyl]-4-aza-5α-androstan-3-on,
(20E)-17β-[(2-Pyridyl)methyl]-4-methyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-on,
(20E)-17β-[(2-Thienyl)methyl]-4-aza-5α-androst-1-en-3-on,
20-Phenyl-4-methyl-4-aza-5α-pregnan-3-on,
20-(4-Chlor)phenyl-4-aza-5α-pregnan-3-on,
20-(2-Pyridyl)-4-methyl-4-aza-5α-pregn-1-en-3-on,
20-(2-Thienyl)-4-aza-5α-pregn-1-en-3-on,
21-Phenyl-4-aza-5α-pregnan-3-on,
21-(2-Pyridyl)-4-methyl-4-aza-5α-pregnan-3-on,
21-[(4-Methoxy)phenyl]-4-methyl-4-aza-5α-pregnan-3-on,
21-(2-Thienyl)-4-methyl-4-aza-5α-pregnan-3-on,
21-[(4-Chlorphenyl]-4-aza-5α-pregn-1-en-3-on,
4-Methyl-17β-[3-(phenyl)propyl]-4-aza-5α-androstan-3-on,
17β-[3-(2-Pyridyl)propyl]-4-aza-5α-androst-1-en-3-on,
17β-[3-(4-Chlorphenyl)propyl]-4-aza-5α-androstan-3-on,
4-Methyl-17β-[2-(thienyl)propyl]-4-aza-5α-androst-1-en-3-on,
4-Methyl-17β-[4-(phenyl)butyl]-4-aza-5α-androstan-3-on,
17β-[3-(2-Pyridyl)butyl]-4-aza-5α-androst-1-en-3-on,
17β-[3-(4-Chlorphenyl)butyl]-4-aza-5α-androstan-3-on,
4-Methyl-17β-[(2-thienyl)butyl]-4-aza-5α-androst-1-en-3-on,
20-Ethyl-21-(2-pyridyl)-4-aza-5α-pregnan-3-on,
20-Ethyl-21-phenyl-4-aza-5α-pregnan-3-on,
20-Ethyl-21-(2-methoxyphenyl)-4-aza-5α-pregnan-3-on,
4,21-Dimethyl-21-(2-pyridyl)-4-aza-5α-pregnan-3-on,
4,21-Dimethyl-21-[(4-benzoylamino)phenyl]-4-aza-5α-pregnan-3-on,
4,21-Dimethyl-21-(2-thiazolyl)-4-aza-5α-pregnan-3-on,
21-Phenyl-4-aza-5α-pregnan-3-on,
21-(2-Pyridyl)-4-aza-5α-pregnan-3-on,
21-(2-Thienyl)-4-aza-5α-pregnan-3-on,
21-(2-Methoxyphenyl)-4-aza-5α-pregn-1-en-3-on,
21-(3-Pyridyl)-4-aza-5α-pregn-1-en-3-on,
21-(2-Thiazolyl)-4-aza-5α-pregn-1-en-3-on,
4-Methyl-21-(4-methylsulfonylphenyl)-4-aza-5α-pregn-1-en-3-on,
4-Ethyl-21-(4-fluorphenyl)-4-aza-5α-pregnan-3-on,
4-Methyl-21-(4-carboxyphenyl)-4-aza-5α-pregn-1,20-dien-3-on,
4-Ethyl-21-(4-carbamoylphenyl)-4-aza-5α-pregn-1,20-dien-3-on,
20-(3-Pyridyl)-4-aza-5α-pregna-1,17-dien-3-on,
4-Methyl-20-(2-pyrazinyl)-4-aza-5α-pregn-1,17-dien-3-on,
20-Ethyl-4-methyl-21-phenyl-4-aza-5α-pregn-20-en-3-on,
4,20-Dimethyl-21-(2,6-dimethoxyphenyl)-4-aza-5α-pregna-1,20-dien-3-on,
20-Ethyl-4-methyl-21-(s-triazinyl)-4-aza-5α-pregna-1,20-dien-3-on,
4-Methyl-20-(phenylmethyl)-4-aza-5α-pregn-1-en-3-on,
20-Ethyl-4-methyl-21-(2-pyridyl)-4-aza-5α-pregnan-3-on,
20-(2-Thiazolyl)-4-aza-5α-pregnan-3-on,
20-Ethyl-21-(3-pyridyl)-4-aza-5α-pregnan-3-on,
20-(4-Methylsulfonylphenyl)-4-aza-5α-pregn-1-en-3-on,
20-Ethyl-21-(4-methoxyphenyl)-4-aza-5α-pregn-1-en-3-on,
4-Methyl-20-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-aza-5α-pregn-1-en-3-on,
20-Ethyl-4-methyl-21-(2-pyrimidinyl)-4-aza-5α-pregn-1-en-3-on,
4,21-Dimethyl-21-(4-pyridyl)-4-aza-5α-pregna-1,20-dien-3-on,
21-Methyl-21-(2-thienyl)-4-aza-5α-pregn-1-en-3-on,
21-Methyl-21-(1-imidazolyl)-4-aza-5α-pregnan-3-on,
4,21-Dimethyl-21-(4-carbamoylphenyl)-4-aza-5α-pregn-1-en-3-on,
4-Methyl-21-(4-methoxyphenyl)-4-aza-5α-pregnan-3-on,
4-Methyl-17-((4-chlor)phenylmethyl)-4-aza-5α-androstan-3-on,
N-(1,1-Dimethylethyl)-4-(4-methyl-3-oxo-4-aza-5α-pregn-21-yl)benzamid,
4-Methyl-21-(3-pyridyl)-4-aza-5α-pregn-20-en-3-on,
21-(2-Pyrazinyl)-4-methyl-4-aza-5α-preg-20-en-3-on,
4-Methyl-21-(2-pyrazinyl)-4-aza-5α-pregnan-3-on,
und einschließlich der entsprechenden Verbindungen, worin der 4-Wasserstoff- Substituent durch einen Methyl- oder einen Ethylrest ersetzt ist und/oder eine delta-1-Doppelbindung vorhanden ist.
Ebenfalls im Umfang dieser Erfindung enthalten sind pharmazeutisch annehmbare Salze, d.h. Hydrochlond, Hydrobromid, Acetat, Pamoat und dergleichen, der Verbindung, worin ein basischer Heteroarylrest vorliegt, z.B. 4-Pyridinyl, die als die Dosisform zur Modifizierung von Löslichkeitsund Hydrolyseeigenschaf ten oder zur Verwendung als Formulierung mit verzögerter Freisetzung oder als Prodrug-Formulierung verwendet werden kann.
Die neuen Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung werden durch Verfahren hergestellt, die von geeigneten Steroid-17-carboxaldehyden und -ketonen der folgenden Formeln ausgehen: SCHEMA A Carboxaldehyde
Carboxyldehyd A kann aus 17-(2-Pyridylthio)carboxylat-4-methyl-5α- androstan-3-on durch Reaktion mit Raney-Nickel zum 17β-Carbinol, gefolgt von Oxidation zum Aldehyd mit Pyridiniumchlorchromat, hergestellt werden. (Siehe J. Med. Chem. 1986, Band 29, Nr. 11, S. 2299, Verbindung 10bg.) Der Ausgangs-2-Pyridylthioester kann durch Hydrolyse des 17-COOMe-Derivats zur Säure und durch Umsetzung der Säure mit 2,2'-Dipyridyldisulfid in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Chlorbenzol, hergestellt werden.
Carboxaldehyd B kann durch die Lithiumaluminiumhydrid-Reduktion von 17β- (N-Methyl-N-methoxy)carboxamid-5α-4-azaandrost-1-en-3-on (siehe US-Patent 5 061 801 zu dessen Herstellung, die auch in dem folgenden Teil "Herstellung von Ausgangsmaterialien" beschrieben ist) hergestellt werden.
Carboxaldehyd C kann gleichzeitig durch dasselbe Verfahren als ein zweites Reaktionsprodukt wie oben für Carboxaldehyd B beschrieben hergestellt werden (siehe die Herstellung in "Herstellung von Ausgangsmaterialien"). Man beachte, daß die entsprechenden 4-Ethyl-Analoga auch durch herkömmliche Alkylierung des 4-NH-Derivats mit z.B. Ethyliodid, Natriumhydrid in trockenem DMF bei Raumtemperatur erhältlich sind.
Wie in Fließschema A zu sehen ist, können die Carboxaldehyde A, B oder C wie gezeigt mit dem Phosphonatreagenz, worin R² wie oben definiert ist, R³ Wasserstoff oder Methyl ist, und Ra ein herkömmlicher Esteralkylrest, z.B. Methyl oder Ethyl, ist, umgesetzt werden, um die Δ-20-Olefine IIIa, IIIb & IIIc zu ergeben.
Im allgemeinen ist das Verfahren zur Umsetzung des Carboxaldehyds mit dem Phosphonatylidreagenz analog zu den Bedingungen, wie sie für die Wadsworth-Emmons-Modifikation der Wittig-Reaktion beschrieben sind (siehe Cham. Rev. 74 S. 87, 1974 und JACS Band 83, S. 1733, 1961). Das Phosphonatylid wird unter wasserfreien Bedingungen mit dem Carboxaldehyd in etwa einem 1:1-Molverhältnis zusammen mit einem Hydridreagenz, z.B. Natriumhydrid, ebenfalls in einem 1:1-Molverhältnis mit dem Phosphonatreagenz in einem trockenen Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, DMSO und dergleichen, unter wasserfreien Bedingungen, üblicherweise einer Stickstoffatmosphäre, bei einer Temperatur von etwa 50-100ºC, vorzugsweise 80-85ºC, etwa 1-4 Stunden lang umgesetzt. Die Aufarbeitung erfolgt auf herkömmliche Weise, z.B. durch Extraktion mit organischer Flüssigkeit, gefolgt von Trocknen, Eindampfen des Lösungsmittels, gefolgt von Chromatographie, Destillation oder Umkristallisation des Rohmaterials, um das erwünschte Produkt, das eine Spezies der Formel I ist, zu ergeben.
Die Ausgangsphosphonate können durch im Stand der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden. Ein Verfahren, das verwendet werden kann, ist die modifizierte Arbuzov-Reaktion, bei der eine Chlormethylaryl- oder -heteroarylverbindung, z.B. Thienylmethylchlorid, mit einem Alkylphosphit, z.B. Triethylphosphit, bei 125-175ºC 1-10 Stunden lang umgesetzt wird. Die herkömmliche Aufarbeitung ergibt das erwünschte Ausgangsphosphonat, z.B. Diethyl-2-thienylmethylphosphonat. FLIESS-SCHEMA FLIESS-SCHEMA A (FORTS.) FLIESS-SCHEMA A (FORTS.)
Alternativ kann die Chlormethylheteroarylverbindung, z.B. 4- Chlormethylpyridin, mit Diethylphosphit und Natriumhydrid bei etwa 80-100ºC mehrere Stunden lang umgesetzt werden, um ebenfalls die erwünschten Phosphonat-Ausgangsmaterialien zu erzeugen.
Repräsentative Synthesen sind in dem Teil "Herstellung von Ausgangsmaterialien" angegeben, und repräsentative Beispiele von Phosphonat- Ausgangsmaterialien sind:
Diethyl-2-thienylmethylphosphonat,
Diethyl-4-pyridylmethlphosphonat,
Diethyl-4-methylbenzylphosphonat,
Diethylbenzylphosphonat,
Diethyl-4-chlorbenzylphosphonat,
Diethyl-3-chlorbenzylphosphonat,
Diethyl-2-chlorbenzylphosphonat,
Diethyl-2-pyridylmethylphosphonat,
Diethyl-3-thienylmethylphosphonat,
Diethyl-2-furanylmethylphosphonat,
Diethyl-2-fluorbenzylphosphonat,
Diethyl-3-pyridylmethylphosphonat,
Diethyl-4-ethoxycarbonylbenzylphosphonat,
Diethyl-4-(phenylaminocarbonyl)benzylphosphonat,
Wie in Fließschema A skizziert, können die Δ²&sup0;-Olefine IIIa und IIIc z.B. mit 10% Palladium auf Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Methanol, Ethanol, Dioxan, Essigsäure und dergleichen, bei Raumtemperatur unter einem Wasserstoff-Überdruck von 70-3500 g/cm² (1-50 psi) reduziert werden, um IVa und IVc zu bilden. Die Verbindung IVc kann weiter umgesetzt werden, um durch das Verfahren von Dolling et al. unter Verwendung von Dichlordicyanobenzochinon das Δ¹-Olefin IVb zu bilden, siehe JACS (1988), Band 110, Seiten 3318- 3319. Verbindung 52f (Beispiel 8) wurde durch dieses Verfahren hergestellt. Alternativ kann IVb durch Umsetzung von IVc mit Benzolselensäureanhydrid in refluxierendem Chlorbenzol gebildet werden. Der 4-Stickstoff in IIIb und IVb kann mit Methyliodid in Gegenwart von Natriumhydrid z.B. in trockenem Dimethylformamid-Losungsmittel alkyliert werden, um IIId und IVd zu ergeben.
Man beachte, daß die 4-Methylgruppe in den passenden Verbindungen in Fließschema A durch eine 4-Ethylgruppe ersetzt werden kann, um die entsprechenden 4-Ethylanaloga von IIIa, IVa, IIId und IVd herzustellen.
Die Aldehyde A, B und C können mit Diethyl-α-methylbenzylphosphonat (US 4 515 883) in der Wadsworth-Emmons-Modifikation der Wittig-Reaktion umgesetzt und die entsprechenden Produkte hydriert, am 4-Stickstoff alkyliert und dehydriert werden, wie es in Fließschema A skizziert ist, um die Verbindungen IIIA-d und IVa-d mit R²-Phenyl und R³=Methyl zu ergeben.
Das Methylketon D (siehe Schema B) und seine Herstellung ist in J. Med. Chem., 1984, Band 27, S. 1690-1701, von G. H. Rasmusson et al. (siehe Verbindung 4d) beschrieben. Diese Verbindungen können durch Umsetzung des S- (2-Pyridyl)androstan-3-on-17β-thiocarboxylats mit Methylmagnesiumchlorid unter geeigneten Gignardbedingungen hergestellt werden.
Das Methylketon E kann durch Umsetzung von N-Methoxy-N-methyl-3-oxo-4- aza-5α-androst-1-en-17β-carboxyamid (4) mit überschussigem Methylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran hergestellt werden.
Die obigen 17-Methylketone D und E konnen mit den oben beschriebenen Phosphonatyliden auf eine analoge Weise umgesetzt werden, um die 20- Methylpregn-20-en-3-on-Verbindungen IIIi und IIIj wie in dem folgenden Fließschema B veranschaulicht zu erhalten. FLIESS-SCHEMA B FLIESS-SCHEMA B (FORTS.) FLIESS-SCHEMA B (FORTS.)
Wie in Fließschema B skizziert, können IIIe und IIIf wie oben hydriert werden, um IVe und IVf zu ergeben. Verbindung IVf kann wie oben beschrieben zu der Δ'-Verbindung IVg dehydriert werden. Die Verbindungen IIIf und IVg können am 4-Stickstoff methyliert werden, um lug und IVh zu ergeben.
Auch kann das Amid 4 mit Ethylmagnesiumbromid umgesetzt werden, um die Ethylketonversionen von D und E zu ergeben. Durch Verwendung der in Fließschema B skizzierten Umsetzungen können die Verbindungen IIIe-g und IV e-h, worin das 20-Methyl durch ein 20-Ethyl ersetzt ist, hergestellt werden.
Keton F (Fließschema C) kann durch herkömmliche Verfahren, ein schließlich Oxidation des entsprechenden 17-β-ols z.B. mit Jones-Reagenz, hergestellt werden und ist im Stand der Technik in J. Med. Chem. 1984, Band 27, S. 1690-1701 von G. H. Rasmusson et al. bekannt (siehe Verbindung 22 auf S. 1693).
Die Ketone G und H können durch Jones-Reagenz-Oxidation des entsprechenden 17β-Alkohols wie in der obigen Druckschrift beschrieben hergestellt werden. Durch Verwendung der in Fließschema A gezeigten Umsetzungen werden die Ketone F, G und H wie in Fließschema C zu sehen in die Verbindungen IIIh-k und IVh-l umgewandelt.
Wie in Beispiel 9 gezeigt, kann die 17β-3-Phenylpropylverbindung (53) aus Aldehyd A durch eine Phosphonat-Olefinierung mit Diethylbenzoylmethylphosphonat, gefolgt von Reduktion des Ketons und der Doppelbindung durch Hydrierung mit Palladium-auf-Kohle-Katalysator in Ethanol, hergestellt werden. Durch Verwendung der in Fließschema A skizzierten Reaktionssequenzen können die 4-H-, Δ'-4-H- und 4-CH&sub3;-Δ'-Analoga ausgehend von den Aldehyden A oder B hergestellt werden. FLIESS-SCHEMA B-1
Wie in Fließschema B-1 gezeigt ist, kann die 17β-4-Phenylbutylverbindung 56 aus dem Keton F durch Umwandlung des letzteren in das Δ¹&sup6;-17-Trifluormethylsulfonat 57 mit Kaliumhexamethyldisilazid und N-Phenyltrifluormethansulfinimid hergestellt werden (Tetrahedron Lett. 24, 979 (1983)). Die palladiumkatalysierte Kupplung von 57 mit 4-Phenyl-1-butin (Synthesis 320 (1986)) kann das En-in 58 geben, das zu der erwünschten 17β-4-Phenylbutylverbindung 56 hydriert werden kann. FLIESS-SCHEMA C FLIESS-SCHEMA C (FORTS.)
Das Verfahren zur Herstellung der neuen delta-20-olefinischen 4-Aza-5α- androstan-3-on-Verbindungen der vorliegenden Erfindung, das bereits oben allgemein beschrieben wurde, kann durch die folgenden Beispiele weiter veranschaulicht werden.

HERSTELLUNG VON AUSGANGSMATERIALIEN

A. Herstellung von Diethyl-2-thienylmethylphosphonat (1)

Durch Nacharbeiten des allgemeinen Verfahrens zur Durchführung der Arbuzov-Reaktion (zitierte Druckschrift: Chem. Rev. 81, 415, 1981) wurden 0,1 Mol (17,5 ml) Triethylphosphit und 0,1 Mol (13,2 g) 2-Chlormethylthiophen vereint und unter N&sub2; bei 150ºC 5 Stunden lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und zwischen 100 ml Methylenchlorid und 50 ml Wasser auf getrennt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit gesättigter NaHCO&sub3;- Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt, um 17,5 g flüssiges Rohprodukt zu ergeben.
Die Flüssigkeit wurde bei 113-115ºC bei 0,5-0,6 mm Hg destilliert, um 5,78 g des Titelprodukts zu ergeben. Das Protonen-NMR bestätigte die Struktur des destillierten Produkts.
Die folgenden Phosphonatreagentien wurden ebenfalls durch das obenbeschriebene Verfahren hergestellt: Diethyl-3-thienylmethylphosphonat, Diethyl-2-furanylmethylphosphonat, Diethyl-2-fluorbenzylphosphonat und Diethyl-3,4,5-trimethoxybenzylphosphonat. B. Herstellung von Diethyl-4-pyridylmethylphosphonat (2)
4-Picolylchlorid-HCl-Salz (20 mmol, 3,38 g) wurde zwischen 40 Millilitern 50%igem K&sub2;CO&sub3; und 40 Millilitern Ethylacetat aufgetrennt. Die schwarze wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (2mal) extrahiert, und die vereinten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 20 Millilitern Toluol gelöst.
Natriumhydrid (800 mg, 20 mmol) wurde mit Hexan (3mal) gewaschen und in 8 Millilitern Toluol suspendiert. Diethylphosphit (5,15 ml, 40 mmol) wurde tropfenweise unter Rühren zugegeben und die Mischung bei 80ºC 30 Minuten lang erwärmt, um eine klare Lösung zu ergeben. Die Toluollösung des Picolylchlorids wurde tropfenweise zugegeben und die Reaktionsmischung bei 80ºC 30 Minuten lang erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung in Wasser gegossen, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Ethylacetat (3mal) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der flüssige Rückstand wurde unter Vakuum destilliert, um 2,45 g (53,5% der Theorie) zu geben, Schmp. 123-125ºC bei 0,3 mm Hg. Das Protonen-NMR-Spektrum bestätigte die Verbindungsstruktur.
Die folgenden Phosphonatreagentien wurde ebenfalls durch das obenbeschriebene Verfahren hergestellt: Diethyl-3-chlorbenzylphosphonat, Diethyl-2-chlorbenzylphosphonat, Diethyl-2-pyridylmethylphosphonat, Diethyl- 3-pyridylmethylphosphonat, Diethyl-4-pyridylmethylphosphonat, Diethyl-4- carbethoxybenzylphosphonat, Diethyl-4-N-phenylcarbamoyl)benzylphosphonat, Diethylpyridazylmethylphosphonat, Diethyl-5-thiazolylmethylphosphonat, Diethyl-4-methylsulfonylbenzylphosphonat und Diethyl-2-methoxybenzylphosphonat. C. Herstellung von 4-Aza-5α-androst-1-en-3-on-17β-aldehyd (B) und 4-Aza-5α- androstan-3-on-17β-aldehyd (C)
17β-(N-Methyl-N-methoxy)carboxamid-5α-4-azaandrost-1-en-3-on (hergestellt wie in dem folgenden Beispiel D), 3,6 g (10 mmol), wurde in 100 ml trockenem THF bei 0ºC unter trockenem Stickstoff suspendiert, Lithiumaluminiumhydrid (10 ml 1M Lithiumaluminiumhydrid in trockenem THF) wurde langsam tropfenweise unter Rühren zugegeben, wobei die Temperatur < 5ºC gehalten wurde. Nach beendeter Zugabe ließ man die Reaktion 20 Minuten lang rühren. 2N HCl wurde zu der Reaktionsmischung bis zu einem pH-Wert von 3 zugegeben, zusätzliches Wasser wurde zugegeben und die Reaktionsmischung mit Chloroform (3mal) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereint, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, um 3,2 g Rückstand zu ergeben. Das Rohprodukt wurde auf einer 50 mm x 7 Inch-Kieselgelsäule mit 4:1 Methylenchlorid/Aceton flashchromatographiert.
Die ersten eluierten Fraktionen (12-22) ergaben 1,75 g (58% des ungesättigten Aldehyds (B), Schmp. 260-263º.
Die Fraktionen (25-36) ergaben 0,70 g (23%) des gesättigten Aldehyds (C), Schmp. 246-249ºC.
Das Protonen-NMR bestätigte die zugewiesenen Strukturen für beide Verbindungen. D. Herstellung von (5α,17β)-N-Methoxy-N-methyl-3-oxo-4-azaandrost-1-en-17β- carboxamid (4)
Ein 2-l-Dreihalskolben, ausgestattet mit einem oberhalb des Kolbens angebrachten Rührer, einem Stickstoffeinlaß, einem Innenthermometer und einem Tropftrichter wurde mit 800 ml siebgetrocknetem Tetrahydrofuran, 19,72 g (59,6 mmol) Δ¹-Azaester (Verbindung 3) (zur Synthese siehe Rasmusson, Johnston und Arth., US-Patent 4 377 584, 22. März 1983) und 25,6 g (262,4 mmol) N,O-Dimethylhydroxylamin-Hydrochlorid beschickt. Die resultierende Aufschlämmung wurde auf 0 bis 5ºC abgekühlt.
Eine warme (30-40ºC) Ethylmagnesiumbromidlösung in trockenem Tetrahydrofuran (252 ml, 2,0 molar, 5,04 mmol) wurde über fünfzehn Minuten zugegeben. Die Topftemperatur wurde während der Zugabe bei 0-5ºC gehalten. Die Reaktionsmischung wurde über dreißig Minuten auf 25ºC erwärmt und eine Stunde lang bei 22-25ºC gealtert. Die Reaktion wurde auf 0-5ºC abgekühlt und in 650 ml 25 gew.-%igem wäßrigem Ammoniumchlorid gequencht. Die Mischung wurde auf 40-45ºC erwärmt, und die Schichten wurde getrennt. Die organische Schicht wurde auf 25ºC abgekühlt und mit Aktivkohle behandelt.
Die THF-Lösung wurde nach der Filtration durch Atmosphärendestillation auf 200 ml eingeengt. Die resultierende Aufschlämmung wurde auf 35ºC abgekühlt und über eine Stunde mit 1 l Wasser versetzt. Die Aufschlämmung wurde auf 25ºC abgekühlt und 2 Stunden lang gealtert. Das Amid wurde durch Filtration gesammelt und mit 200 ml Wasser gewaschen, dann bei 80ºC im Hausvakuum getrocknet, um 19,6 g (91,4%) Amid4 (98,8 Flächen-% rein durch LC) zu ergeben. E. Herstellung von 4-Aza-5α-oregn-1-en-3,20-dion (E)
Zu einer Aufschlämmung von 4 (12 g, 33 mmol) in 480 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden tropfenweise 83,3 ml (250 mmol) 3,0M Methylmagnesiumbromid in Diethylether zugegeben, während die Reaktionstemperatur durch Abkühlen mit einem Eisbad auf < 5ºC gehalten wurde. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 8 Stunden lang gerührt. Nach dem Abkühlen in einem Eisbad wurden 500 ml wäßriges Ammoniumchlorid (1 g/3 ml H&sub2;O) zugegeben. Das Tetrahydrofuran wurde größtenteils im Vakuum entfernt. Die Aufschlämmung wurde filtriert und der Feststoff mit H&sub2;O gewaschen, mit Et&sub2;O verrieben, filtriert und getrocknet, um 10,5 g 4-Aza-5α-pregn-1-en-3,20-dion, Schmp. 310-312ºC, zu ergeben. Das NMR-Spektrum bestätigte die zugewiesene Struktur. BEISPIEL 1 UMSETZUNG VON 17-CARBOXALDEHYD MIT PHOSPHONATREAGENZ

1. Herstellung von 17β-(1-(2-(4-Tolyl)ethenyl)-4-methyl-4-aza-5α-androstan- 3-on (5)

Durch Nacharbeiten des allgemeinen Verfahrens von Wadsworth et al. (siehe Chem. Rev. 74, 87 (1974) und JACS, Band 83, S. 1733 (1961)) wurden 5- alpha-4-Aza-4-methylandrostan-3-on-17-aldehyd, Carboxaldehyd A, (245 mg, 0,77 Mol), Natriumhydrid (31 mg, 0,78 Mol), Diethyl-4-methylbenzylphosphonat (189 mg, 0,78 Mol) in 2 ml wasserfreiem Dimethylformamid bei 80ºC 1,5 Stunden lang in einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Die Reaktion wurde abgekühlt und mit 20 ml von jeweils 0,1N HCl und Methylenchlorid aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um 391 mg rohen Feststoff zu ergeben. Die Umkristallisation aus Ethylacetat ergab einen weißen Feststoff, Schmp. 225-227ºC. Das Protonen-NMR und Massenspektrum bestätigten die zugewiesene Struktur von 5.

BEISPIEL 2

Durch Nacharbeiten des oben in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahrens wurden die folgenden tabellarisch aufgeführten Verbindungen hergestellt.
Anmerkung: In der obigen Tabelle bedeuten die verwendeten DC-Symbole:
A - Ethylacetat
B - 4:1 Ethylacetat/Hexan
C - 4:1 Methylenchlorid/Aceton
D - 3% Methanol/Methylenchlorid
E - 1:1 Methylenchlorid/Aceton
F - 7:3 Methylenchlorid/Aceton
G - 5% Methanol/Methylenchlorid
Die massenspektroskopischen Daten wurden entweder durch Elektronenstoß (EI)- oder durch Fast-Atom-Bombardment (FB)-Verfahren erhalten.
Die aufgenommenen FB-Ergebnisse mit einem Strich, FB', bedeuten M+1; die mit zwei Strichen, FB", bedeuten M+2. Ebenso bedeutet der Stern die Anwesenheit der 1,2-Doppelbindung (Δ'). Die verwendeten Ausgangsmaterialien waren der Aldehyd A für die 4-N-Methylderivate, C für die 4-NH-Derivate und B für die 1-En-4-NH-Derivate. UMSETZUNG VON 17-METHYLKETONEN MIT PHOSPHONATREAGENZ

Herstellung von: (20E)-20-Methyl-21-(4-pyridyl)-4-aza-5α-pregn-1,20-dien-3-on (30)

Durch Nacharbeiten des oben zitierten allgemeinen Verfahrens von Wadsworth et al. wurden zu einer Lösung von 4-Aza-5α-pregn-1-en-3,20-dion (E) (158 mg, 0,5 mmol) und 229 mg (1,0 mmol) Diethyl-4-pyridylmethylphosphonat in 2 ml wasserfreiem DMSO auf einmal unter N&sub2;-Atmosphäre 50 mg (1,25 mmol) Natriumhydrid (60%ig) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde gerührt und bei 85ºC unter einer N&sub2;-Atmosphäre 3 Stunden lang erhitzt. Die Wasserstoffentwicklung hörte nach 15 Minuten auf. Die dunkle Reaktionsmischung wurde abgekühlt, in 30 ml H&sub2;O gegossen und mit Methylenchlorid (3mal) extrahiert. Die vereinte organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um einen braunen Gummi zu ergeben. Das Rohmaterial wurde auf Kieselgelplatten mit 1:1 Methylenchlorid/Aceton chromatographiert und die starke UV-aktive Bande mit 2:1 Methylenchlorid/Methanol eluiert. Das Eluat wurde eingeengt, um nach dem Verreiben mit Ether reines Produkt zu ergeben, Schmp. 268-270ºC (Zers.). Das Protonen-NMR bestätigte die zugewiesene Struktur für 30.

BEISPIEL 4

Durch Nacharbeiten des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 3 wurden die folgenden tabellarisch aufgeführten Verbindungen hergestellt. TABELLE 2 BEISPIEL 5 UMSETZUNG VON PHOSPHONATREAGENTIEN MIT 17-KETOANDROSTANEN

Herstellung von 17-[(2-Chlorphenyl)methylen]-4-methyl-5α-androstan-3-on (39)

Natriumhydrid (60%ig, 26 mg, 0,66 mmol) wurde zu einer Lösung von 101 mg (0,33 mmol) 17-Keto-4-methyl-5α-androstan-3-on (F) und 173 mg (0,66 mmol) Diethyl-2-chlorbenzylphosphat in 1,0 ml trockenem DMF bei Raumtemperatur gegeben. Die Mischung wurde in einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren 110 Minuten lang auf 70ºC erwärmt, abgekühlt, in 0,5N HCl (20 ml) gegossen und mit Methylenchlorid (3mal) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereint, mit Wasser (3mal), gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Phase wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um einen gelbbraunen, gummiartigen Feststoff zu ergeben. Flashchromatographie des rohen Feststoffs wurde auf einer 60 x 20 mm-Kieselgelsäule durchgeführt, und man eluierte mit 4:1 Methylenchlorid/Aceton in 6 ml Fraktionen. Die Fraktionen 18-24 enthielten das Produkt, sie wurden vereint und eingedampft, um einen weißen Feststoff, Schmp. 205-208ºC zu ergeben, der bei der Kieselgel-DC unter Verwendung von 4:1 Methylenchlorid/Aceton einen Punkt ergab. Das Protonen-NMR bestätigte die zugewiesene Struktur für 39.

BEISPIEL 6

Durch Nacharbeiten des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 5, jedoch unter Verwendung verschiedener Phosphonatreagentien, wurden die folgenden Verbindungen, wie sie in der folgenden Tabelle 3 aufgezählt sind, hergestellt. TABELLE 3
*NMR (CDCl&sub3;) δ 0,86 (s, 3H, 18-Me), 0,90 (s, 3H, 19-Me), 1,45 (s, 9H, CMe&sub3;), 2,92 (s, 3H, N-Me), 5,92 (br. s, 1H), NH), 6,05 (t, 1H, C=CH-), 7,32 (d, J = 8 Hz, 2H, ArH), 7,65 (d, J = 8 Hz, 2H, ArH). BEISPIEL 7

KATALYTISCHE REDUKTION VON DELTA-17- UND -20-OLEFINEN

Herstellung von 21-(2-Pyridyl)-4-methyl-4-aza-5α-pregnan-3-on (47)

Eine Mischung aus 0,075 g (0,191 mmol) 20(E)-4-Methyl-21-(2-pyridyl)-4- aza-5α-pregn-20-en-3-on, 0,075 mg 10% Pd/C-Katalysator in 3 ml Ethanol wurde bei Raumtemperatur unter einer Atmosphäre aus Wasserstoff mit einem Überdruck von 3160 g/cm² (45 psi) hydriert, wobei 45 Minuten lang geschüttelt wurde. Die Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert und eingeengt, um 74 mg Produkt zu ergeben. Der rohe Feststoff wurde auf einer 2000-Mikrometer- Kieselgelplatte in 4:1 Methylenchlorid/Aceton chromatographiert. Das Produkt wurde unter Verwendung von 5% MeOH/Methylenchlorid eluiert und eingeengt, um das Produkt 21-(2-Pyridyl)-4-methyl-4-aza-5α-pregnan-3-on zu ergeben. Die 41 zugewiesene Struktur wurde durch Protonen-NMR bestätigt. Das Fast-Atom- Bombardment-Massenspektrum bestätigte ebenfalls einen Molekülionpeak von M+2=396, und der Rf-Wert auf Kieselgel in 4:1 Methylenchlorid-Elutionsmittel war 0,2.

BEISPIEL 8

Durch Nacharbeiten des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 7 wurden die folgenden gesättigten Verbindungen aus den entsprechenden Δ¹&sup7;- oder Δ²&sup0;- Olefinen oder Δ16,20-Dienen hergestellt (siehe Beispiel 11):
*NMR (CDCl&sub3;) δ 0,69 (s, 3H, 18-Me), 0,89 (s, 3H, 19-Me), 2,92 (s, 3H, N- Me), 7,08 (d, 2H, ArH), 7,22 (d, 2H, ArH).
**NMR /CDCl&sub3;) δ 0,59 (s, 3H, 18-Me), 0,75 (s, 3H, 19-Me), 1,44 (s, 9H, CMe&sub3;), 2,91 (s, 3H, N-Me), 5,90 (br. s, 1H, NH), 7,19 (d, 2H, ArH), 7,61 (d, 2H, ArH).
*** (CDCl&sub3;) δ 0,68, 0,70, 0,78, 0,80, 0,84, 0,86, 0,91, 0,92 (s, 9H, 2 Sätze von 18- und 19-Me- und 2(zwei) 21-Me-Dubletts), 2,93 (s, 3H, N-Me), 7,1-7,3 (m, 5H, ArH). BEISPIEL 9 Herstellung von 4-Methyl-17β-[3-(phenyl)propyl]-4-aza-5α-androstan-3-on (53)
Zu einer Lösung von 225 mg (0,71 mmol) Aldehyd A und 185 mg (0,72 mmol) Diethylbenzoylmethylphosphonat in 2 ml DMF wurden 29 mg (0,72 mmol) Natriumhydrid (60%ig) zugegeben und die Mischung 1 Stunde lang in einer N&sub2;- Atmosphäre auf 80ºC erhitzt. Die abgekühlte Reaktion wurde in H&sub2;O (50 ml) gegossen und mit CH&sub2;Cl&sub2; (3mal) extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Eindampfen im Vakuum ergab einen öligen Feststoff, der auf einer 20 m x 18 cm(7 Inch)-Kieselgelsäule mit 7:3 Ethylacetat-Hexan flashchromatographiert wurde, wobei 1 8-ml-Fraktionen entnommen wurden. Eindampfen der Fraktionen 25- 42 ergab 160 mg eines Feststoffes. NMR und DC zeigten, daß es sich um eine 1:1-Mischung von Δ¹&sup7;- und Δ²&sup0;-Olefinisomeren (54) handelte.
Eine 60-mg-Probe von 54 wurde mit 50 mg 10% Palladium auf Kohle in 3 ml Ethanol bei 2809 g/cm² (40 psi) 5 Stunden lang hydriert. Die Reaktion wurde durch ein Celitebett filtriert und der Feststoff mit Ethanol (3mal) gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, um reines 53 zu ergeben. Massenspektrum: m/e 408 (M+1) (FAB) Rf 0,35 EtOAc-Hexan (4:1). BEISPIEL 11 21-(1-Phenyltetrazol-5-yl)-4-aza-4-methyl-5α-pregnan-3-on (52c)
Zu einer Lösung des Triflats (57) (131 mg, 0,3 mmol) in 3 ml trockenem DMF unter N&sub2; wurden 5-Vinyl-1-phenyltetrazol (207 mg, 1,2 mmol), Bis(triphenylphosphin)palladium(II)acetat (22mg, 0,03 mmol) und Kaliumacetat (118 mg, 1,2 mmol) zugegeben und die Reaktion bei 80ºC 2 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Methylenchlorid-Wasser aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um 305 g Rohprodukt zu ergeben. Die Reinigung durch Flashchromatographie auf Kieselgel in 7:1 Methylenchlorid:Aceton ergab 64 mg des Bisolefins (67).
Zu einer Lösung des Bisolefins (67) in 2 ml Methanol wurden 30 mg 10% Palladium auf Aktivkohle zugegeben und die Mischung unter einem Wasserstoffballon 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde durch Celite filtriert, wobei mit Methanol gewaschen wurde, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, um 63 mg Rohprodukt zu ergeben. Die Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel in 4:1 Ethylacetat:Hexan (wobei man das Lösungsmittelgemisch 2mal die Platte hinauflaufen ließ) ergab 30 mg des reduzierten Phenyltetrazols (52c).
Die Verbindungen 52b, 52d und 52e wurden durch dasselbe Verfahren hergestellt.
Die vorliegende Erfindung hat das Ziel, geeignete topische, orale und parenterale pharmazeutische Formulierungen zur Verwendung bei den neuen Behandlungsverfahren der vorliegenden Erfindung zur Verfügung zu stellen.
Die Zusammensetzungen, die die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als den Wirkstoff zur Verwendung bei der Behandlung von z.B. benigner Prostatahypertrophie, Prostatitis und zur Behandlung und Prävention von Prostatakarzinom, hyperandrogenen Zuständen enthalten, können in einer breiten Vielfalt therapeutischer Dosisformen in herkömmlichen Vehikeln zur systemischen Verabreichung, wie z.B. durch orale Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen, oder durch Injektion verabreicht werden. Die Tagesdosis der Produkte kann über einen großen Bereich, der von 0,5 bis 1000 mg pro erwachsenem Menschen/pro Tag reicht, variiert werden. Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise in Form eingekerbter Tabletten, die 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0 und 50, Milligramm des Wirkstoffes enthalten, zur symptomatischen Einstellung der Dosis auf den zu behandelnden Patienten zur Verfügung gestellt. Eine wirksame Menge des Arzneistoffes wird üblicherweise in einer Dosishöhe von zwischen etwa 0,002 mg bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag zugeführt. Vorzugsweise liegt der Bereich zwischen etwa 0,01 mg und 7 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Diese Dosen liegen weit unter der toxischen Dosis des Produkts. Zur Behandlung von androgener Alopezie, Akne vulgaris, Seborrhöe, weiblichem Hirsutismus werden die Verbindung der vorliegenden Erfindung in einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht, die den Wirkstoff in Kombination mit einem pharmakologisch annehmbaren Träger enthält, der hergerichtet ist zur topischen, oralen oder parenteralen Verabreichung.
Diese topischen pharmazeutischen Zusammensetzungen können in Form einer Creme-, Salben-, Gel- oder Aerosolformulierung vorliegen, die zur Auftragung auf die Haut hergerichtet ist. Diese topischen pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten, enthalten üblicherweise etwa 0,1% bis 15%, vorzugsweise etwa 5% des Wirkstoffs, vermischt mit etwa 95% Vehikel.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in oralen Dosen, wie z.B. Tabletten, Kapseln (jeweils einschließlich Formulierungen mit zeitlich festgelegter und verzögerter Abgabe), Pillen, Pulvern, Granulaten, Elixieren, Tinkturen, Suspensionen, Sirupen und Emulsionen, verabreicht werden. Ebenso können sie auch in intravenöser (sowohl als Bolus als auch als Infusion), intraperitonealer, subkutaner oder intramuskulärer Form verabreicht werden, wobei jeweils Anwendungsformen verwendet werden, die den Durchschnittsfachleuten auf dem pharmazeutischen Gebiet gut bekannt sind. Eine wirksame, jedoch nichttoxische Menge der erwünschten Verbindung kann als ein 5α- Reduktasemittel verwendet werden.
Die Therapiedosis, die die Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet, wird gemäß einer Vielzahl von Faktoren ausgewählt, einschließlich Typ, Spezies, Alter, Gewicht, Geschlecht und medizinischem Zustand des Patienten, der Schwere des zu behandelnden Zustandes, des Verabreichungsweges, der Nieren- und Leber-Funktion des Patienten und der verwendeten speziellen Verbindung oder des verwendeten speziellen Salzes davon. Ein Arzt oder Tierarzt mit durchschnittlichen Fähigkeiten kann leicht die wirksame Menge des Arzneistoffes, die benötigt wird, um das Fortschreiten des Zustandes zu verhindern, zu bekämpfen oder aufzuhalten, ermitteln und verschreiben. Die optimale Genauigkeit beim Erreichen der Arzneistoffkonzentration innerhalb des Bereichs, der eine Wirkung ergibt, ohne toxisch zu sein, erfordert eine Therapie, basierend auf der Kinetik der Verfügbarkeit des Arzneistoffes für die Zielstellen. Dies umfaßt eine Berücksichtigung der Verteilung, des Gleichgewichts und der Eliminierung eines Arzneistoffes.
Orale Dosen der vorliegenden Erfindung werden, wenn sie für die indizierten Wirkungen verwendet werden, etwa zwischen dem Bereich liegen. Vorteilhafterweise können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer Tageseinzeldosis verabreicht werden, oder die tägliche Gesamtdosis kann in Teildosen zwei-, drei- oder viermal täglich verabreicht werden. Darüber hinaus können bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung in intranasaler Form durch topische Verwendung geeigneter Intranasalvehikel oder auf transdermalen Wegen verabreicht werden, wobei jene Formen transdermaler Pflaster verwendet werden, die dem Durchschnittsfachmann gut bekannt sind. Zur Verabreichung in der Form eines transdermalen Abgabesystems wird die Dosisverabreichung während der Dosistherapie natürlich kontinuierlich anstatt intermittierend sein.
Bei den Verfahren der vorliegenden Erfindung können die hierin im Detail beschriebenen Verbindungen den Wirkstoff bilden und werden typischerweise vermischt mit geeigneten pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, Hilfsstoffen oder Trägern (hierin gemeinsam als "Träger"-Materialen bezeichnet) verabreicht, die im Hinblick auf die vorgesehene Verabreichungsform, d.h. Oraltabletten, Kapseln, Elixiere, Sirupe und dergleichen, und in Übereinstimmung mit herkömmlichen pharmazeutischen Praktiken geeignet ausgewählt werden.
Zum Beispiel kann zur oralen Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel die wirksame Arzneistoffkomponente mit einem oralen, nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren inerten Träger, wie z.B. Ethanol, Glycerin, Wasser und dergleichen, kombiniert werden. Darüber hinaus können, falls erwünscht oder notwendig, auch geeignete Bindemittel, Gleitmittel, Sprengmittel und Färbemittel in die Mischung eingebracht werden. Geeignete Bindemittel sind u.a. Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, wie z.B. Glukose oder beta-Lactose, Maissüßmittel, natürliche und synthetische Gummis, wie z.B. Akazien-, Tragantgummi oder Natriumalginat, Carboxymethylcellulose, Polyethylenglycol, Wachse und dergleichen. Gleitmittel, die in diesen Dosisformen verwendet werden, sind u.a. Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid und dergleichen. Sprengmittel sind u.a., öhne Beschränkung, Stärke, Methylcellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi und dergleichen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Form von Liposomabgabesystemen, wie z.B. kleinen einlamellaren Vesikeln, großen einlamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreicht werden. Liposome können aus einer Vielzahl von Phospholipiden, wie z.b. Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch durch die Verwendung monoklonaler Antikörper als einzelne Träger, an die die Verbindungsmoleküle gekoppelt sind, abgegeben werden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch mit löslichen Polymeren als auf ein Ziel ausrichtbare Arzneistoffträger gekoppelt sein. Solche Polymere können u.a. Polyvinylpyrrolidon, ein Pyrancopolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder mit Palmitoylresten substituiertes Polyethylenoxidpolylysin sein. Darüber hinaus können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung an eine Klasse biologisch abbaubarer Polymere gekoppelt sein, die geeignet sind, um eine gesteuerte Arzneistoffabgabe zu erzielen, zum Beispiel Polymilchsäure, Poly-epsilon-caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydropyrane, Polycyanoacrylate und vernetzte oder amphipatische Blockcopolymere von Hydrogelen.

BIOLOGISCHE UNTERSUCHUNGEN

Herstellung von menschlichen Prostata- und Kopfhaut-5α-Reduktasen

Proben von menschlichem Gewebe wurden durch Verwendung einer Gefriermühle pulverisiert und durch Verwendung eines Potter-Elvehjem- Homogenisators in 40 mM Kaliumphosphat, pH 6,5, 5 mM Magnesiumsulfat, 25 mM Kaliumchlorid, 1mm Phenylmethylsulfonylfluorid, 1 mM Dithiothreit (DTT), das 0,25 M Saccharose enthielt, homogenisiert. Ein rohes Kernpellet wurde durch 15minütige Zentrifugation des Homogenats bei 1500 x g hergestellt. Das rohe Kernpellet wurde zweimal gewaschen und in zwei Volumen Puffer erneut suspendiert. Glycerin wurde zu dem erneut suspendierten Pellet bis zu einer Endkonzentration von 20% zugegeben. Die Enzymsuspension wurde in Aliquoten bei -80ºC eingefroren. Die Prostata- und Kopfhautreduktasen waren bei der Lagerung unter diesen Bedingungen wenigstens 4 Monate stabil.

5α-Reduktase-Untersuchung

Die Reaktionsmischung, die in einem Endvolumen von 100 µl enthalten war, ist: 40 mM Puffer (menschliche Kopfhaut, Kaliumphosphat, pH 6,5; menschliche Prostata-5α-Reduktase, Natriumcitrat, pH 5,5), 0,3-10 µM ¹&sup4;C-T (oder ³H-T), 1 mM DTT und 500 µM NADPH. Typischerweise wurde die Untersuchung durch die Zugabe von 50-100 µg Prostatahomogenat oder 75-200 µg Kopfhauthomogenat c) initiiert und bei 37ºC inkubiert. Nach 10-50 Minuten wurde die Reaktion durch Extraktion mit 250 µl einer Mischung aus 70% Cyclohexan:30% Ethylacetat, die 10 µg jeweils von DHT und T enthielt, gequencht. Die wäßrigen und organischen Schichten wurden durch Zentrifugation bei 14000 U/min in einer Eppendorf- Mikrozentrifuge getrennt. Die organische Schicht wurde Normalphasen-HPLC unterworfen (10-cm-Whatman-Partisil-5-Kieselgelsäule, äquilibriert mit 1 ml/min 70% Cyclohexan:30% Ethylacetat; Retentionszeiten DHT, 6,8-7,2 min; Androstandiol, 7,6-8,0; T, 9,1-9,7 min). Das HPLC-System bestand aus einem Waters Model 680 Gradient System, ausgestattet mit einem Hitachi-Model-655A- Autosampler, einem variablen Applied-Biosystems-Model-757-UV-Detektor und einem Radiomatic-Model-A120-Radioaktivitätsanalysator. Die Umwandlung von T in DHT wurde durch Verwendung eines Radioaktivitätsflußdetektors durch Vermischen des HPLC-Stroms mit einem Volumen Flo Scint 1 (Radiomatic) überwacht. Unter den beschriebenen Bedingungen war die Erzeugung von DHT wenigstens 25 Minuten lang linear. Die einzigen beobachteten Steroide bei den Präparaten menschlicher Prostata und Kopfhaut waren T, DHT und Androstandiol.

Stummelschwanzmakaken-Vorschrift

Die folgende Vorschrift wird bei den Stummelschwanzmakakenaffen verwendet, um die haarwuchsfördernde Wirkung von Verbindungen der vorliegenden Erfindung zu zeigen.
Einundzwanzig männliche Stummelschwanzmakakenaffen der Spezies Macaca speciosa werden auf Basis von Ausgangshaargewichtsdaten Vehikelkontroll- und Arzneistoffbehandlungsgruppen zugeordnet. Diese Zuordnung ist notwendig, um sicherzustellen, daß der durchschnittliche Ausgangshaarwuchs für jede Kontroll- und Versuchsgruppe vergleichbar ist. Die Kontroll- und Arzneistoffbehandlungsgruppen sind wie folgt:
1. Topisch 50:30:20 Vehikel (N=6)
2. Oral 5α-Reduktase und topisch 50:30:20 Vehikel (N=5)
3. Oral Placebo (N=5)
4. 50-Reduktase in Vehikel (N=5)
Das Vehikel besteht aus 50% Propylenglycol, 30% Ethanol und 20% Wasser. Eine 100-mM-Konzentration topischer 5α-Reduktase wird in diesem Vehikel formuliert. Dieselbe 5α-Reduktase wird als eine orale Dosis von 0,5 mg pro Affe verabreicht. Unmittelbar vor der Dosierungsphase der Untersuchung wird Haar aus einem 1 Inch großen qudratischen Bereich (der durch vier Tätowierungen gekennzeichnet ist) im Zentrum der kahl werdenden Kopfhaut entfernt. Diese Haarerfassung ist die Ausgangshaarwuchsbestimmung vor Behandlungsbeginn. Etwa 250 µl Vehikel und 5α-Reduktase in Vehikel werden hergestellt und topisch auf den tätowierten Bereich der Kopfhaut aufgetragen. Die ausgewählte 5α-Reduktase und das Placebo wird von den Affen zur selben Zeit aufgenommen, wie die topischen Dosen verabreicht werden. Den Affen werden einmal pro Tag, sieben Tage pro Woche, zwanzig Wochen lang Dosen verabreicht.
In vierwöchigen Intervallen während der Dosierphase der Untersuchung wird jeder Affe rasiert und das Haar gesammelt und gewogen. Die Körpergewichtsdaten (zu Beginn und während der Untersuchung) werden durch den nichtparametrisierten Wilcoxon-Rangsummentest ausgewertet. Die Unterschiede sind bei p < 0,05 signifikant. Die Haarwuchsdaten jeder wochentlichen Erfassung der Vehikel-, Placebo- und Behandlungsgruppen werden als die Veränderung zum Ausgang ausgedrückt. Die statistische Auswertung wird anhand des Rangs der Daten ausgeführt, um die Gesamtunterschiede zwischen den Gruppen bei jeder vierwöchigen Erfassung zu zeigen.

Claims

1. Eine Verbindung der Formel:

worin: R

Alk gerad- oder verzweigtkettiges C&sub1;-C&sub4;-Alkylen oder -Alkenylen ist, die gestrichelten Linien a, e und f jeweils unabhängig voneinander eine fakultative Doppelbindung bedeuten, mit der Maßgabe, daß die durch e und f gebildeten Doppelbindungen nicht gleichzeitig vorhanden sind,

R ausgewählt ist aus Wasserstoff, Methyl oder Ethyl,

R² C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl oder ein 5-6gliedriger Heteroarylrest, der 1-4 Stickstoffatome, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder Kombinationen davon mit 1-2 Stickstoffatomen enthalten kann, ist,

wobei die obengenannten Aryl- oder Heteroarylreste auch mit einem Benzo- oder einem anderen Heteroarylring kondensiert und darüber hinaus mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein können,

und pharmazeutisch annehmbare Salze und Ester davon.

2. Die Verbindung nach Anspruch 1, worin der Arylrest ausgewählt ist aus Phenyl, Benzyl und Naphthyl.

3. Die Verbindung nach Anspruch 1, worin der Heteroarylrest ausgewählt ist aus:

Pyridyl, Pyrryl, Thienyl, Isothiazolyl, Thiazolyl, Benzothienyl, Isobenzofuryl, Pyrazolyl, Indolyl, Purinyl, Carbazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Furanyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl oder Thiadiazolyl.

4. Die Verbindung nach Anspruch 1, worin die Substituenten ausgewählt sind aus:

Wasserstoff,

geradem oder verzweigtem C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl,

geradem oder verzweigtem C&sub2;&submin;&sub8;-Alkenyl,

C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl,

C&sub2;&submin;&sub8;-Alkinyl,

-CONR&sup4;R&sup5;, worin R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander sind H, C&sub1;&sub4;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub8;- Cycloalkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Perhalogenalkyl, Phenyl oder Phenyl, substituiert durch einen oder mehrere der folgenden Substituenten:

-COR&sup4;,

-S(O)nR&sup4;, worin n = 0-2,

-OCOR&sup4;,

-SO&sub2;NR&sup4;R&sup5;,

-NR&sup4;(CO)R&sup5;,

-NR&sup4;(CO)NHR&sup5;,

-NHSO&sub2;R&sup4;,

-OR&sup4;,

-NR&sup4;R&sup5;,

CN,

NO&sub2;,

Halogen,

Perhalogen-C&sub1;-C&sub4;-alkyl,

-CO&sub2;R&sup4;,

Phenyl oder substituiertes Phenyl der Formel

worin R&sup6;-R¹&sup0; unabhangig voneinander einen oder mehrere der wie oben definierten Substituenten bedeuten.

5. Die Verbindung nach Anspruch 1 der Formel:

worin die gestrichelte Linie eine fakultative Doppelbindung bedeutet, R und R¹ ausgewählt sind aus Wasserstoff, Methyl und Ethyl, und R² wie in Anspruch 1 definiert ist, einschließlich sowohl (E)- als auch

(Z)-Formen, und Mischungen davon.

6. Die Verbindung nach Anspruch 5, worin R¹ Methyl ist.

7. Die Verbindung nach Anspruch 5, worin R¹ Wasserstoff ist.

8. Die Verbindung nach Anspruch 5, die

(17E)-17-[(Phenyl)methylen]-4-methyl-4-aza-5α-androstan-3-on,

(17E)-17-[(4-Chlorphenyl)methylen]-4-methyl-4-aza-5α-androstan-3-on,

(17E)-17-[(3-Chlorphenyl)methylen]-4-methyl-4-aza-5α-androstan-3-on,

(17E)-17-[(2-Chlorphenyl)methylen]-4-methyl-4-aza-5α-androstan-3-on,

(17E)-17-[(4-Ethoxycarbonylphenyl)methylen]-4-methyl-4-aza-5α-androstan-3-on,

(17E)-17-[(4-Carboxyphenyl)methylen]-4-methyl-4-aza-5α-androstan-3-on,

(17E)-17-[4-[(1,1-Dimethylethyl)amino)carbonyl]phenyl]methylen]-4-methyl-4- aza-5α-androstan-3-on,

(17E)-17-[(3,4,5-Trimethoxyphenyl)methylen]-4-aza-5α-androstan-3-on,

(17E)-17-[(2-Methoxyphenyl)methylen]-4-methyl-4-aza-5α-androstan-3-on,

(17E)-17-[(4-Methylsulfonylphenyl)methylen]-4-methyl-4-aza-5α-androstan-3-on,

(17E)-17[(4-Biphenyl)methylen]-4-aza-5α-androstan-3-on,

(17E)-17-[(4-Nitrophenyl)methylen]-4-methyl-4-aza-5α-androstan-3-on,

(17E)-17-[(4-Aminophenyl)methylen]-4-aza-5α-androstan-3-on,

(17E)-17-[(4-Acetylaminophenyl)methylen]-4-methyl-4-aza-5α-androstan-3-on,

(17E)-17-[(4-Pivaloylamino)phenyl)methylen]-4-methyl-4-aza-5α-androstan-3-on,

(17E)-17-[(4-Phenoxyphenyl)methylen]-4-aza-5α-androstan-3-on,

(17E)-17-[(2-Imidazolyl)methylenj -4-methyl-4-aza-5α-androstan-3-on,

(17E)-17-[(2-Thiazolyl)methylen]-4-aza-5α-androst-1-en-3-on,

(17E)-17-[(2-Pyrazinyl)methylen]-4-methyl-4-aza-5α-androstan-3-on,

(17E)-20-Phenyl-4-methyl-4-aza-5α-pregn-17(20)-en-3-on,

(17E)-20-[(4-Chlor)phenyl]-4-aza-5α-pregn-17(20)-en-3-on,

(17E)-20-(3-Pyridyl)-4-aza-5α-pregna-1,17(20)-dien-3-on,

(17E)-4-Methyl-20-(2-pyrazinyl)-4-aza-5α-pregna-1,17(20)-dien-3-on ist.

9. Eine Verbindung nach Anspruch 1 der Formel:

worin:

die gestrichelte Linie a eine fakultative Doppelbindung bedeutet,

R, R¹ und R³ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Methyl und Ethyl, mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Reste R¹ und R³ Wasserstoff ist,

R² C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl oder Heteroaryl, wie in Anspruch 1 definiert, ist, und R² und R³ in E- oder Z-Bindungskonfiguration vorliegen können, und Mischungen davon.

10. Die Verbindung nach Anspruch 9, worin Rt und R³ beide Wasserstoff sind.

11. Die Verbindung nach Anspruch 9, worin R¹ Methyl oder Ethyl ist, und R³ Wasserstoff ist.

12. Die Verbindung nach Anspruch 9, worin R¹ Wasserstoff ist, und R³ Methyl oder Ethyl ist.

13. Die Verbindung nach Anspruch 9, die

(20E)-4-Methyl-21-[(4-methoxy)phenyl]-4-aza-5α-pregn-20-en-3-on,

(20E)-4-Methyl-21-phenyl-4-aza-5α-pregn-20-en-3-on,

(20E)-4-Methyl-21-[(4-methyl)phenyl]-4-aza-5α-pregn-20-en-3-on,

(20E)-4-Methyl-21-[(4-chlor)phenyl]-4-aza-5α-pregn-20-en-3-on,

(20E)-4-Methyl-21-(4-pyridyl)-4-aza-5α-pregn-20-en-3-on,

(20E)-4-Methyl-21-[(3-chlor)phenyl]-4-aza-5α-pregn-20-en-3-on,

(20E)-4-Methyl-21-[(2-chlor)phenyl]-4-aza-5α-pregn-20-en-3-on,

(20E)-4-Methyl-21-(2-pyridyl)-4-aza-5α-pregn-20-en-3-on,

(20E)-4-Methyl-21-(2-thienyl)-4-aza-5α-pregn-20-en-3-on,

(20E)-21-[(4-Methoxy)phenyl]-4-aza-5α-pregn-20-en-3-on,

(20E)-4-Methyl-21-(3-thienyl)-4-aza-5α-pregn-20-en-3-on,

(20E)-4-Methyl-21-(2-furanyl)-4-aza-5α-pregn-20-en-3-on,

(20E)-4-Methyl-21-[(2-fluor)phenyl]-4-aza-5α-pregn-20-en-3-on,

(20E)-21-(4-Pyridyl)-4-aza-5α-pregn-1,20-dien-3-on,

(20E)-21-(4-Pyridyl)-4-aza-5α-pregn-20-en-3-on,

(20E)-21-[(4-Methoxy)phenyl]-4-aza-5α-pregn-1,20-dien-3-on,

(20E)-21-(2-Furanyl)-4-aza-5α-pregn-1,20-dien-3-on,

(20E)-21-(2-Pyridyl)-4-aza-5α-pregn-1,20-dien-3-on,

(20E)-21-(3-Pyridyl)-4-aza-5α-pregn-1,20-dien-3-on,

(20E)-21-[(4-Ethoxycarbonyl)phenyl]-4-aza-5α-pregn-1,20-dien-3-on,

(20E)-21-(2-Pyridyl)-4-aza-5α-pregn-20-en-3-on,

(20E)-21-(3-Pyridyl)-4-aza-5α-pregn-20-en-3-on,

(20E)-21-(2-Thienyl)-4-aza-5α-pregn-20-en-3-on,

(20E)-4,20-Dimethyl-21-phenyl-4-aza-5α-pregn-20-en-3-on,

(20E)-4,20-Dimethyl-21-(4-chlorphenyl)-4-aza-5α-pregn-20-en-3-on,

(20E)-4,20-Dimethyl-21-(2-thienyl)-4-aza-pregn-20-en-3-on,

(20E)-4,20-Dimethyl-21-(2-pyridyl)-4-aza-5α-pregn-20-en-3-on,

(20E)-20-Methyl-21-(4-pyridyl)-4-aza-5α-pregna-1,20-dien-3-on,

(20E)-4,20-Dimethyl-21-(4-pyridyl)-4-aza-5α-pregna-20-en-3-on,

(20E)-20-Methyl-21-(2-furanyl)-4-aza-5α-pregna-1,20-dien-3-on,

(20E)-20-Methyl-21-(2-pyridyl)-4-aza-5α-pregna-1,20-dien-3-on,

(20E)-20-Ethyl-21-phenyl-4-aza-5α-pregna-1,20-dien-3-on,

(20E)-20-Ethyl-21-(2-pyridyl)-4-aza-5α-pregna-1,20-dien-3-on,

20(E,Z)-4,21-Dimethyl-21-phenyl-4-aza-5α-pregn-20-en-3-on,

20(E,Z)-21-Methyl-21-(4-chlorphenyl)-4-aza-5α-pregn-20-en-3-on,

20(E,Z)-4,21-Dimethyl-21-(2-pyridyl)-4-aza-5α-pregna-1,20-dien-3-on,

4-Methyl-21-(4-carboxyphenyl)-4-aza-5α-pregn-1,20-dien-3-on,

4-Ethyl-21-(4-carbamoylphenyl)-4-aza-5α-pregn-1,20-dien-3-on,

20-Ethyl-4-methyl-21 -phenyl-4-aza-pregn-20-en-3-on,

4,20-Dimethyl-21-(2, 6-dimethoxyphenyl)-4-aza-5α-pregna-1,20-dien-3-on,

20-Ethyl-4-methyl-21-(s-triazinyl)-4-aza-5α-pregna-1,20-dien-3-on,

4,21-Dimethyl-21-(4-pyridyl)-4-aza-5α-pregna-1,20-dien-3-on,

4-Methyl-21-(3-pyridyl)-4-aza-pregn-20-en-3-on,

4-Methyl-21-(2-pyrazinyl)-4-aza-pregn-20-en-3-on ist.

14. Die Verbindung nach Anspruch 1 der folgenden Formel

worin:

Alk gerad- oder verzweigtkettiges C&sub1;-C&sub4;-Alkylen ist, die gestrichelte Linie a eine fakultative Doppelbindung bedeutet,

R ausgewählt ist aus Wasserstoff, Methyl oder Ethyl,

wobei die obengenannten Aryl- oder Heteroarylreste auch mit einem Benzo- oder einem anderen Heteroarylring kondensiert und darüber hinaus mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein können, und pharmazeutisch annehmbare Salze und Ester davon.

15. Die Verbindung nach Anspruch 14, worin die Reste Alk und R² die vereinte Struktur:

-CH&sub2;R², -CH(CH&sub3;)R², -CH&sub2;CH&sub2;R², -CH(CH&sub3;) CH&sub2;R², -CH(CH&sub3;CH&sub2;) CH&sub2;R², CH&sub2;CH(CH&sub3;) R², CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;R² oder -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;R² besitzen.

16. Die Verbindung nach Anspruch 14, die

17β-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-methyl-4-aza-androstan-3-on,

17β-[(Phenyl)methyl]-4-aza-androstan-3-on,

17β-[(2-Pyridyl)methyl]-4-methyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-on,

17β-[(2-Thienyl)methyl]-4-aza-5α-androst-1-en-3-on,

20-Phenyl-4-methyl-4-aza-5α-pregnan-3-on,

20-(4-Chlor)phenyl-4-aza-5α-pregnan-3-on,

20-(2-Pyridyl)-4-methyl-4-aza-5α-pregn-1-en-3-on,

20-(2-Thienyl)-4-aza-pregn-1-en-3-on,

21-Phenyl-4-aza-5α-pregnan-3-on,

21-(2-Pyridyl)-4-methyl-4-aza-5α-pregnan-3-on,

21-[(4-Methoxy)phenyl]-4-methyl-4-aza-5α-pregnan-3-on,

21-(2-Thienyl)-4-methyl-4-aza-pregnan-3-on,

21-[(4-Chlor)phenyl]-4-aza-pregn-1-en-3-on,

4-Methyl-17β-[3-(phenyl)propyl]-4-aza-5α-androstan-3-on,

17β-[3-(2-Pyridyl)propyl]-4-aza-5α-androst-1-en-3-on,

17β-[3-(4-Chlorphenyl)propyl]-4-aza-5α-androstan-3-on,

4-Methyl-17β-[2-(thienyl)propyl]-4-aza-5α-androst-1-en-3-on,

4-Methyl-17β-[4-(phenyl)butyl]-4-aza-5α-androstan-3-on,

17β-[3-(2-Pyridyl)butyl]-4-aza-androst-1-en-3-on,

17β-[3-(4-Chlorphenyl)butyl]-4-aza-5α-androstan-3-on,

4-Methyl-17β-[(2-thienyl)butyl]-4-aza-androst-1-en-3-on,

20-Ethyl-21-(2-pyridyl)-4-aza-5α-pregnan-3-on,

20-Ethyl-21-phenyl-4-aza-5α-pregnan-3-on,

20-Ethyl-21-(2-methoxyphenyl)-4-aza-pregnan-3-on,

4,21-Dimethyl-21-(2-pyridyl)-4-aza-5α-pregnan-3-on,

4,21-Dimethyl-21-[(4-benzoylamino)phenyl]-4-aza-pregnan-3-on,

4,21-Dimethyl-21-(2-thiazolyl)-4-aza-pregnan-3-on,

21-Phenyl-4-aza-5α-pregnan-3-on,

21-(2-Pyridyl)-4-aza-5α-pregnan-3-on,

21-(2-Thienyl)-4-aza-5α-pregnan-3-on,

21-(2-Methoxyphenyl)-4-aza-5α-pregn-1-en-3-on,

21-(3-Pyridyl)-4-aza-pregn-1-en-3-on,

21-(2-Thiazolyl)-4-aza-5α-pregn-1-en-3-on,

4-Methyl-21-(4-methylsulfinylphenyl)-4-aza-5α-pregn-1-en-3-on,

4-Ethyl-21-(4-fluorphenyl)-4-aza-5α-pregnan-3-on,

4-Methyl-20-(phenylmethyl)-4-aza-5α-pregn-1-en-3-on,

20-Ethyl-4-methyl-21-(2-pyridyl)-4-aza-5α-pregnan-3-on,

20-(2-Thiazolyl)-4-aza-5α-pregnan-3-on,

20-Ethyl-21-(3-pyridyl)-4-aza-5α-pregnan-3-on,

20-(4-Methylsulfonylphenyl)-4-aza-5α-pregn-1-en-3-on,

20-Ethyl-21-(4-methoxyphenyl)-4-aza-5α-pregn-1-en-3-on,

4-Methyl-20-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-aza-pregn-1-en-3-on,

20-Ethyl-4-methyl-21-(2-pyrimidinyl)-4-aza-5α-pregn-1 -en-3-on,

21-Methyl-21-(2-thienyl)-4-aza-5α-pregn-1-en-3-on,

21-Methyl-21-(1-imidazolyl)-4-aza-5α-pregnan-3-on,

4,21-Dimethyl-21-(4-carbamoylphenyl)-4-aza-pregn-1-en-3-on,

4-Methyl-17β-[(4-chlorphenyl)methyl]-4-aza-5α-androstan-3-on,

N-(1,1-Dimethylethyl)-4-(4-methyl-3-oxo-4-aza-5α-pregn-21-yl)benzamid,

4-Methyl-21-(2-pyrazinyl)-4-aza-5α-pregnan-3-on ist.

17. Die Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der hyperandrogenen Zustände von Akne, androgener Alopezie, Alopezie des männlichen Typs, weiblichem Hirsutismus, benigner Prostatahyperplasie, Prostatitis sowie zur Behandlung und Prävention von Prostatakarzinom.

18. Die wie in Anspruch 17 beanspruchte Verwendung, worin die Verbindung ein 5α-Reduktase-Inhibitor ist.

19. Die wie in Anspruch 17 beanspruchte Verwendung, worin die Verbindung ein 5α-Reduktase-2-Inhibitor ist.

20. Die wie in Anspruch 17 beanspruchte Verwendung, worin die Verbindung ein zweifacher Inhibitor sowohl für Reduktase 1 als auch für Reduktase 2 ist.

21. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung nach Anspruch 1 in einem pharmazeutisch annehmbaren Vehikel dafür enthält.