DE69314769T2 - 17-beta-substituierte 4-aza-5-alpha-androstan-3-on derivate - Google Patents

17-beta-substituierte 4-aza-5-alpha-androstan-3-on derivate

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DE69314769T2
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Pfizer Italia SRL
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
    • C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
    • C07J73/005—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by nitrogen as hetero atom

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue 17β-substiuierte 4-Aza-5α- androstan-3-on-Derivate, ein Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, welche diese enthalten. Diese Verbindung sind Inhibitoren der Androgen-Wirkung mittels einer Testosteron-50α- Reduktase-Inhibierung.
  • Bei gewissen Androgen-ansprechenden Geweben wird die Wirkung von Testosteron hauptsächlich durch deren 5α-reduzierten Metaboliten, Dihydrotestosteron (DHT) vermittelt (Bruchowsky, N., Wilson J.D.; J. Biol. Chem. 243, 5953, 1968). Die Umwandlung von Testosteron in Dihydrotestosteron wird durch das Enzym 5α-Reduktase katalysiert, und wird 5α-Reduktase inhibiert, dann wird die Bildung von Dihydrotestosteron verringert, und dessen spezifische androgene Wirkung wird abgeschwächt oder verhindert.
  • Die 5α-Reduktase-Inhibitoren können medizinische Anwendung finden bei der Behandlung von hyperandrogenen Bedingungen, z.B. gewissen Prostata- Erkrankungen, wie gutartige Prostata-Hyperplasie und Prostata-Krebs, und gewisse Haut-Haar-Bedingungen, wie Akne, Seborrhö, weiblichem Hirsutismus und männliche Kahlköpfigkeit (Suten P.K., Wilson J.D., J.Clin. Invest. 49, 1737-, 1970; Price V.H., Arch. Dermatol. III, H96; Sandberg AA., Urology 17, 34, 1981). Auch bei der Behandlung von Brustkrebs kann man von den 5α-Reduktase-Inhibitoren vorteilhaft Gebrauch machen, weil bekannt ist, daß dieser Tumor durch die Gegenwart von Androgenen verstärkt wird. Androsten-4-en-3-on-17β-carboxylsäure und deren Methylester (Voigt und Hsia, Endocrinology, 92, 1216 (1973), kanadisches Patent Nr. 970,692) gehören zu den ersten steroiden Verbindungen, die als 5α-Reduktase- Inhibitoren beschrieben wurden.
  • Zwei 5,10-Secosteroide mit einem 3-Keto-4,5-dien-System in dem expandierten Ring haben sich als selektive Inhibitoren von Ratten- Epididymal-50α-Reduktase herausgestellt (Robaire et al., J. Steroid Biochem. 8, 307-310 (1977)).
  • Von dem (20R)-4-diazo-21-hydroxy-20-methyl-5α-pregnan-3-on und dessen Analogen wird berichtet, daß sie Enzym-aktivierte Inhibitoren von Testosteron-5α-Reduktase sind (Blohm et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 95, 273-80 (1980); US-Patent 4,317,817).
  • Eine weitere Reihe von Enzym-ausgerichteten, irreversiblen Inhibitoren der 5α-Reduktase wurde hergestellt durch Einführen einer 6-Methylengruppe in Substrate von Typ 3-Keto-Δ&sup4;-progestin und Androgenen (Petrow et al., Steroids 38, 352-53 (1981); US-Patent 4,396,615).
  • Kürzlich wurde berichtet, daß ungesättigte Derivate vom 3- Carboxysteroiden unkompetitive 5α-Reduktase-Inhibitoren gegen Testosteron sind (Biorg. Chem. 17, 372-376 (1989); europäische Patentanmeldung Nr. 0289327).
  • 4-Aza-Steroide gehören zu den am meisten untersuchten steroiden 50α- Reduktase-Inhibitoren. über die bekannten Verbindungen wird in einer großen Anzahl von Veröffentlichungen und Patenten berichtet. Insbesondere werden die 17β-Acrylamide und deren Metabolite beschrieben in: J. Med. Chem. 27, (1984), J. Med. Chem. 29, 2298-2315 (1986), europäische Patentanmeldung Nr. 0004949; US-Patent Nr. 4,377,584; europäische Patentanmeldung 0155096; US- Patent 4,845,104; europäische Patentanmeldung 0155096; US- Patentanmeldung 0484094 A2; US-Patent 4,859,681; Wo 91/12261.
  • Die Erfindung stellt Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Verfügung
  • worin bedeuten:
  • R ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, die unsubstituiert ist oder durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert ist;
  • A eine Einfachbindung oder eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkylenkette;
  • R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, die unsubstituiert ist oder durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert ist; R&sub2;:
  • (a) eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, die unsubstituiert ist oder durch ein oder mehrere Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Fluor; C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Carboxy, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Amino, Di-C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino, Mercapto und C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio, oder
  • (b) eine C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkyl- oder eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkylalkylgruppe, die unsubstituiert oder substituiert durch ein oder mehrere Fluoratome ist, oder
  • (c) eine Aryl- oder eine C&sub7;-C&sub1;&sub0;-Arylalkylgruppe, die unsubstituiert ist, oder am Ring durch ein oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Hydroxy und Trifluormethyl substituiert ist, oder
  • (d) eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Heterocycloalkylgruppe, in welcher der heterocyclische Ring ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S enthält, unsubstituiert oder ringsubstituiert durch ein oder mehrere Fluoratome
  • R3 Wasserstoff, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe oder eine Aryl- oder C&sub7;-C&sub1;&sub0;-Arylalkylgruppe, die unsubstituiert ist oder ringsubstituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Halogen, C&sub1;-C&sub4;- Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Hydroxy und Trifluormethyl;
  • (a') eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, die unsubstituiert ist oder substituiert ist durch ein oder mehrere Fluoratome, oder
  • (b') eine -OR&sub5;-Gruppe, worin R&sub5; eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist, und
  • das Symbol bedeutet eine Einfach- oder Doppelbindung; unter der Voraussetzung, daß dann, wenn Z eine Gruppe OR&sub5; ist, R&sub2; keine unsubstituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist; und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • In den Formeln in dieser Beschreibung bedeutet die gestrichelte Linie (////) einen Substituenten in der α-Konfiguration, d.h. unterhalb der Ringebene, und die keilformige Linie ( )zeigt einen Substituenten in der β-Konfiguration, d.h. oberhalb der Ringebene. Die Konfiguration der chiralen Zentren in den Seitenketten ist nicht spezifiziert, und bei der vorliegenden Erfindung sollen sowohl die einzelnen "R"- und "S"-Epimeren sowie auch die "R,S"-Gemische eingeschlossen sein.
  • Die Erfindung schließt auch die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der Formel (I), die eine salzbildende Gruppe haben, ein.
  • Aus der chemischen Literatur ist es bekannt, daß α-fluorierte Ketone mit Wasser stabile gem-Diole bilden, so daß sie manchmal als eine Mischung einer Hydratform und einer Ketoform vorliegen, deren Verhältnis von sterischen und elektronischen Faktoren abhängt (Hudlicky H., Chemistry of Organic fluorine compounds, 2. Auflage, Ellis Horwood Ltd.) Ketoform Hydratform
  • In dieser Beschreibung sollen die α-fluorierten Ketone diese beiden Formen einschließen, d.h. daß sie in reiner Ketoform oder in reiner Hydratform (gem-Diol) -Form oder aus einer Mischung von sowohl Keto- und Hydratform vorliegen können. Ketoform Hydratform
  • Die Erfindung schließt auch alle möglichen Isomeren der Formel (I) und deren Mischungen ein.
  • Ebenso sind die Metaboliten und die metabolischen Vorläufer der Verbindungen der Formel (I) in den Umfang der Erfindung eingeschlossen.
  • Bei dieser Beschreibung können die Alkylgruppen und die aliphatischen Teile der Arylalkyl-, Cycloalkylalkyl- und der heterocyclischen Alkylgruppen geradkettig oder verzweigtkettig sein.
  • Eine C&sub1;-C&sub4;-Alklygruppe kann beispielsweise sein Methyl, Ethyl, Isopropyl, n-Butyl oder tert-Butyl. Die C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe kann unsubstituiert sein oder durch ein oder mehrere, vorzugsweise durch ein, zwei oder drei Fluoratome, substituiert sein, und sie kann insbesondere sein Difluormethyl, Fluormethyl, Trifluormethyl oder 2,2,2-Trifluorethyl.
  • Eine C&sub1;-C&sub6;-geradkettige oder verzweigte Alkylenkette kann beispielsweise eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylenkette, insbesondere
  • Eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe kann beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, n-Hexyl oder Isohexyl sein. Die C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe kann unsubstituiert sein, oder substituiert sein durch ein oder mehrere, vorzugsweise 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Fluoratome und kann insbesondere Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 3,3,3- Trifluorpropyl, 4,4,4-Trifluorbutyl, 1-Trifluormethylethyl, 2-Trifluormethylprop-1-yl, Pentafluorethyl, 1,1,1,3,3,3-Hexafluorprop-2-yl oder 4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl sein.
  • Eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonylgruppe kann beispielsweise Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy- oder Butoxycarbonyl, vorzugsweise Methoxycarbonyl, sein.
  • Eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe kann beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy, vorzugsweise Methoxy, sein.
  • Ein Di-(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)amino kann beispielsweise Dimethylamino sein. Eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylthiogruppe kann beispielsweise Methylthio, Ethylthio, Propylthio oder Butylthio, vorzugsweise Methylthio oder Ethylthio, sein.
  • Eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, in der ein oder mehrere Wasserstoffatome durch einen oder mehrere Substituenten, die nicht Fluor sind, ersetzt sind, kann beispielsweise CH&sub2;5H; CH&sub2;SCH&sub2;CH&sub3;, CH&sub2;CH&sub2;SCH&sub3;, CH&sub2;0H, CH&sub2;º0H&sub3;, CH(OH)CH&sub3;, CH (OCH&sub3;) CH&sub3;, CH&sub2;CONH&sub2;, CH&sub2;CH&sub2;CONH&sub2;&sub1; CH&sub2;COOH, CH&sub2;CH&sub2;COOH, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;NH&sub2;, CH&sub3; cH&sub3;
  • sein.
  • Eine C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkylgruppe kann beispielsweise Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl sein.
  • Eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkylalkylgruppe kann beispielsweise ein (C&sub5;-C&sub7;- Cycloalkyl) alkyl, vorzugsweise (C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkyl)methyl oder (C&sub5;-C&sub7;- Cycloalkyl)ethyl sein, insbesondere Cyclohexylmethyl, Cyclohexylethyl, Cyclopentylmethl, unsubstituiert oder substituiert durch ein oder mehrere, vorzugsweise ein, Fluoratom(e), insbesondere 1-Fluor-1-cyclohexylmethyl.
  • Eine Arylgruppe kann beispielsweise Phenyl sein, das unsubstituiert ist oder substituiert ist durch ein oder mehrere, vorzugsweise ein, Chlor, Brom, Fluor, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, vorzugsweise Methyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy-, Hydroxy- oder Trifluormethylgruppen, insbesondere 4-Methylphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 4-Fluorphenyl.
  • Eine C&sub7;-C&sub1;&sub0;-Arylalkylgruppe kann beispielsweise Phenyl(C&sub1;-C&sub4;-alkyl) sein, vorzugsweise Benzyl, das unsubstituiert ist, oder am Ring substituiert ist durch ein oder mehrere, vorzugsweise ein oder zwei, Chlor-, Brom-, Fluor-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-, vorzugsweise Methoxy-, Hydroxy- oder Trifluormethylgruppen, insbesondere 4-Hydroxybenzyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Hydroxy-3-methoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, 4-Trifluormethylbenzyl, 2- Fluorbenzyl, 3-Fluorbenzyl, 4-Fluorbenzyl, 3-Fluor-4-hydroxybenzyl.
  • Eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Heterocycloalkylgruppe kann beispielsweise Heterocyclo(C&sub1;-C&sub4;-alkyl) sein, z.B. Heterocyclomethyl, vorzugsweise Imidazolylmethyl oder Indolylmethyl, das unsubstituiert ist oder am Ring substituiert ist durch ein oder mehrere, vorzugsweise ein, Fluoratom(e), insbesondere (4-Imidazolyl)methyl, (3-Indolyl)methyl, (5-Fluorindolyl)methyl, (6-Fluorindolyl) methyl oder (3-Imidazolyl) methyl.
  • In der obigen Formel (I) ist R vorzugsweise Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Fluormethyl oder 2,2,2-Trifluorethyl.
  • A ist vorzugsweise eine Bindung oder
  • R&sub1; ist vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl.
  • R&sub2; ist vorzugsweise die Seitenkette der häufigsten natürlichen oder unnatürlichen Aminosäuren, unsubstituier oder substituiert durch ein oder mehrere Fluoratom(e).
  • Wenn R&sub2; eine unsubstituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist, dann ist es vorzugsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec- Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl oder Isohexyl.
  • Ist R&sub2; eine substituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, dann ist es vorzugsweise CH&sub3;O-CH&sub2;- oder CH&sub3;-S-CH&sub2;-CH&sub2;-. Ist R&sub2; C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkyl, dann ist es vorzugsweise Cyclohexylmethyl.Ist R&sub2; C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkylalkyl, dann ist es vorzugsweise Cyclohexylmethyl.
  • Ist R&sub2; Aryl, dann ist es vorzugsweise Phenyl oder Benzyl. Ist R&sub2; C&sub7;-C&sub1;&sub0;-Arylalkyl, dann ist es vorzugsweise Benzyl. Ist R&sub2; Heterocycloalkyl, dann ist es vorzugsweise (3-Imidazolyl)methyl oder (3-Indolyl)methyl.
  • R&sub3; ist vorzugsweise Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Phenyl oder Benzyl. Ist Z C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, wie unter a') angegeben, dann ist vorzugsweise Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Pentafluorethyl, n-Propyl, n- Butyl oder sec-Butyl. Ist Z eine Gruppe OR&sub5;, wie unter b') angegeben, dann ist R&sub5; vorzugsweise Methyl, Ethyl oder t-Butyl.
  • Pharmazeutisch annehmbare Salze von erfindungsgemäßen Verbindungen schließen Säureadditionssalze mit anorganischen Säuren ein, z.B. Salpetersäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure und Phosphorsäure, oder organischen Säuren, z.B. Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zinnsäure, Mandelsäure und Salicylsäure, sowie Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Basen, und zwar entweder anorganischen Basen, wie beispielsweise Alkalimetall, z.B. Natrium oder Kalium, oder Erdalkalimetallen, z.B. Calcium oder Magnesium, oder Zink- oder Aluminiumhydroxide, oder organischen Basen, wie beispielsweise aliphatischen Aminen, z.B. Methylamin, Diethylamin, Trimethylamin, Ethylamin und heterocyclischen Aminen, z.B. Piperidin.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind solche, bei denen
  • R Wasserstoff oder Methyl ist;
  • A eine Einfachbindung ist;
  • R&sub1; Wasserstoff ist;
  • R&sub2; Methyl, Isopropyl oder Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Trifluormethyl, 1-Trifluormethyleth-1-yl, 2-Trifluormethylprop-1-yl, 2-Methylthioeth-1-yl, Methoxymethyl, Phenyl oder Benzyl ist;
  • R&sub3; Wasserstoff oder Methyl ist;
  • Z Methyl, n-Butyl, Trifluormethyl, Pentäfluorethyl oder eine Gruppe OR&sub5; ist, worin R&sub5; Methyl, Ethyl oder tert-Butyl ist;
  • und das Symbol bedeutet eine Einfach- oder Doppelbindung unter der Voraussetzung, daß dann, wenn Z eine Gruppe OR&sub5; wie oben beschrieben ist, R&sub2; Trifluormethyl, 1-Trifluormethyleth-1-yl, 2-Trifluormethylprop- 1-yl, 2-Trifluormethylprop-1-yl, 2-Methylthioethyl, Methoxymethyl, Phenyl oder Benzyl ist.
  • Beispiele von speziellen, erfindungsgemäßen, bevorzugten Verbindungen sind:
  • 1) N-[3-Oxobut-2-yl]-3-oxo-4-aza-5α-androstan-17β-carboxamid;
  • 2) N-[3-Oxohept-2-yl]-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamid;
  • 3) N-[1,1,1-Trifluor-2-oxobut-3-yl]-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β- carboxamid;
  • 4) N-[4-Methyl-2-oxopent-3-yl]-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β- carboxamid;
  • 5) N-[1,1,1-Trifluor-4-methyl-2-oxopent-3-yl]-3-oxo-4-aza-5α-androst-1- en-17β-carboxamid;
  • 6) N-[5-Methyl-2-oxohex-3-yl]-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β- carboxamid;
  • 7) N-[4-Methyl-2-oxohex-3-y1]-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β- carboxamid;
  • 8) N-[4,4-Dimethyl-2-oxopent-3-yl]-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β- carboxamid;
  • 9) N-[1,1,1-Trifluor-3-oxobut-2-yl]-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β- carboxamid;
  • 10) N-[2,2,2-Trifluor-1-methoxycarbonyleth-1-yl]-3-oxo-4-aza-5α-androst- 1-en-17β-carboxamid;
  • 11) α-[5,5,5-Trifluor-4-methyl-2-oxopent-3-y1]-3-oxo-4-aza-5α-androst-1- en-17β-carboxamid;
  • 12) N-[3,3,3-Trifluor-2-methyl-1-methoxycarbonylprop-1-yl]-3-oxo-4-aza- 5α-androst-1-en-17β-carboxamid;
  • 13) N-[6,6,6-Trifluor-5-methyl-2-oxohex-3-yl]-3-oxo-4-aza-5α-androst-1- en-17β-carboxamid;
  • H) N-[4,4,4-Trifluor-3-methyl-1-methoxycarbonylbut-1-yl]-3-oxo-4-aza-5α- androst-1-en-17β-carboxamid;
  • 15) N-[5-Methylthio-2-oxopent-3-yl]-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β- carboxamid;
  • 16) N-[3-Methylthio-1-methoxycarbonylprop-1-yl]-3-oxo-4-aza-5α-androst-1- en-17β-carboxamid;
  • 17) N-[4-Methoxy-2-oxobut-3-yl]-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β- carboxamid;
  • 18) N-[2-Methoxy-1-methoxycarbonyleth-1-yl]-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en- 17β-carboxamid;
  • 19) N-[3-Oxobut-2-yl]-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamid;
  • 20) N-[1,1,1-Trifluor-3-methyl-2-oxobut-3-yl]-3-oxo-4-aza-5α-androst-1- en-17β-carboxamid;
  • 21) N-[3-Methyl-2-oxobut-3-yl]-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β- carboxamid;
  • 22) N-[1,1,1-Trifluor-2-oxo-4-phenylbut-3-yl]-3-oxo-4-aza-5α-androst-1- en-17β-carboxamid;
  • 23) 1N-[1,1,1-Trifluor-2-oxo-3-phenylpropyl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en- 17β-carboxamid;
  • 24) N-[1,1,1-Trifluor-3-methyl-2-oxo-3-phenylpropyl]-3-oxo-4-aza-5α- androst-1-en-17β-carboxamid;
  • 25) N-(1,1,1,2,2-Pentafluor-3-oxopent-4-yl]-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en- 17β-carboxamid;
  • Die Verbindungen werden mit ihrer entsprechenden Nummer nachfolgend in der Tabelle gezeigt unter Bezugnahme der Substituenten in der Formel (I):
  • Die Verbindungen der Formel (I) kann man nach einem Verfahren erhalten, umfassend:
  • 1) Oxidieren einer Verbindung der Formel (II)
  • in welcher R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, A und das Symbol die vorher angegebene Bedeutung haben und Z eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe bedeutet, die unsubstituiert oder substituiert ist durch ein oder mehrere Fluoratome unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), worin R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, A und das Symbol ... die vorher angegebene Bedeutung haben, und Z eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist, die unsubstituiert ist oder durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert ist, oder
  • 2) Umsetzen einer Verbindung der Formel (III),
  • worin R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, A und das Symbol die vorher angegebene Bedeutung haben, und Y OH oder eine die Carboxyl-Funktion aktivier ende Gruppe ist mit einer Verbindung der Formel (V)
  • R&sub8;-M (V)
  • worin R&sub8; eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist, die unsubstituiert ist, oder durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert ist, und M ein Metallatom oder eine Metall-Halogengruppe bedeutet unter Erhalt einer Verbindung der Formel (1), in welcher R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, A und das Symbol die vorher angegebene Bedeutung haben, und Z eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist, die unsubstituiert ist oder durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert ist, oder
  • 3) Umsetzen einer Verbindung der Formel (VI)
  • worin R, A und das Symbol die vorher angegebene Bedeutung haben, und Y OH oder eine die Carboxy-Funktion aktivierende Gruppe ist, mit einer Verbindung der Formel (VII)
  • worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und Z die vorher angegebene Bedeutung haben, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), worin R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, A und das Symbol die vorher angegebene Bedeutung haben, und gewünschtenfalls
  • 3) Dehydrieren einer Verbindung der Formel (I), in welcher R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, A und Z die vorher angegebene Bedeutung haben und das Symbol eine Einfachbindung ist, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), in welcher R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, A und Z die vorher angegebene Bedeutung haben, und das Symbol eine Doppelbindung ist, und gewünschtenfalls Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und/oder gewünschtenfalls Trennen einer Mischung der Isomeren der Formel (I) in die einzelnen Isomeren.
  • Die Oxidation einer Verbindung der Formel (II) gemäß der Verfahrensvariante (1) kann gemäß der Swern-Methode, wie sie in Synthesis 1981, 165, beschrieben wird, durchgeführt werden.
  • Insbesondere kann die Oxidation durchgeführt werden, indem man die in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Methylenchlorid, gelöste Verbindung mit Dimethylsulfoxid und Oxalylchlorid bei einer Temperatur im Bereich von etwa -78ºC bis Raumtemperatur während einer Zeit zwischen etwa 15 Minuten bis etwa 2 Stunden behandelt.
  • Ist Y eine aktivierende Gruppe in der Verbindung der Formel (III) und (VI), dann kann sie jede geeignete aktivierende Gruppe für die Carboxyfunktion, die brauchbar in der Bildung von Amid- oder Peptid- Bindungen ist, sein. Sie kann beispielsweise eine der folgenden Gruppen sein:
  • Bei der Verbindung der Formel (V) ist M, wenn es ein Metallatom darstellt, vorzugsweise Li, und wenn es eine Halogengruppe ist, vorzugsweise MgCl, MgBr oder MgI.
  • Die Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel (III) und einer Verbindung der Formel (V) gemäß der Verfahrensvariante (2) kann in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie THF, Et&sub2;O, Dioxan, Benzol unter Argon- oder Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur im Bereich von etwa -100ºC bis etwa der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels während einer Zeit, die zwischen etwa einer halben Stunde und etwa 24 Stunden liegen kann, erfolgen.
  • Die Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel (VI) und einer Verbindung der Formel (VII) gemäß der Verfahrensvariante (3) kann beispielsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise CH&sub2;Cl&sub2;, THF, AcOEt, DMF oder Benzol, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0ºC bis etwa 100ºC, gewünschtenfalls in Gegenwart einer organischen Base, wie beispielsweise Pyridin, p-Dimethylaminopyridin oder Triethylamin, während einer Zeit, die zwischen etwa einer Stunde bis etwa 5 Tage variieren kann, erfolgen.
  • Die Verbindungen der Formel (VII) werden häufig als N-Salz-Derivate, vorzugsweise Hydrochloride, Hydrobromide oder Trifluoracetate verwendet, und die freie Aminogruppe wird in situ in Gegenwart einer organischen Base, wie beispielsweise Pyridin oder Tri-C&sub1;-C&sub6;-alkylamin, vorzugsweise Triethylamin, gebildet.
  • Die Dehydrierung einer Verbindung der Formel (I) gemäß der Verfahrensvariante (4) kann mit einem Dehydrierungsmittel, z.B. Benzolselensäureanhydrid oder DDQ, in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie beispielsweise Chlorbenzol, Dioxan, Xylen, Toluol, Benzol, gewünschtenfalls in Gegenwart von Bis(trimethylsilyl)-trifluoracetamid (BSTFA) (insbesondere, wenn DDQ verwendet wird) bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels während einer Zeit, die zwischen etwa 2 Stunden bis 24 Stunden variieren kann, vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre von Stickstoff, durchgeführt werden.
  • Standardverfahren kann man zum Trennen einer Mischung der Isomeren der Formel (I) in die einzelnen Isomere anwenden.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch Verbindungen der Formel (II) zur Verfügung, worin R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, A und das Symbol alle die gleiche Bedeutung wie für die Verbindung der Formel (I) haben, und Z eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist, die unsubstituiert ist, oder substituiert ist durch ein oder mehrere Fluoratome, unter der Voraussetzung, daß wenigstens eine der Gruppen R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und Z wenigstens ein Fluoratom hat, und umfaßt auch die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
  • Eine bevorzugte Verbindungsklasse der Formel (II) gemäß der Erfindung sind die Verbindungen der Formel (II), worin bedeuten:
  • R Wasserstoff oder Methyl;
  • A eine Einfachbindung;
  • R&sub1; Wasserstoff;
  • R&sub2; Methyl, Isopropyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Trifluormethyl, 1-Trifluormethyleth-1-yl, 2-Trifluormethylprop-1-yl, 2-Methylthioeth-1-yl, Methoxymethyl, Phenyl oder Benzyl;
  • R&sub3; Wasserstoff oder Methyl;
  • Z Methyl, n-Butyl, Trifluormethyl oder Pentafluorethyl;
  • und das Symbol bedeutet eine Einfach- oder Doppelbindung, unter der Voraussetzung, daß wenigstens eine der Gruppe R&sub2; und Z wenigstens ein Fluoratom enthält.
  • Eine Verbindung der Formel (II) kann man nach einem Verfahren erhalten, umfassend:
  • (a) das Umsetzen einer Verbindung der Formel (VI), in welcher R, A, Y und das Symbol die vorher angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel (VIII)
  • worin R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; die vorher angegebene Bedeutung haben, und Z eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist, die unsubstituiert ist, oder substituiert ist durch ein oder mehrere Fluoratome, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (II), in welcher A, R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und das Symbol die vorher angegebene Bedeutung haben, und Z eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, die unsubstituiert oder durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert ist, ist, oder
  • (b) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IX)
  • worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und A die vorher angegebene Bedeutung haben, und Z eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist, die unsubstituiert ist oder substituiert ist durch ein oder mehrere Fluoratome, mit einem Amin der Formel (X)
  • R-NH&sub2; (X)
  • worin R die vorher angegebene Bedeutung hat, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (XI)
  • worin A, R, R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; die vorher angegebene Bedeutung haben, und Z eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist, die unsubstituiert ist oder substituiert ist durch ein oder mehrere Fluoratome, und Hydrieren der Verbindung der Formel (XI) unter Erhalt einer Verbindung der Formel (II), in welcher R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; die vorher angegebene Bedeutung haben, Z eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist, die unsubstituiert ist oder substituiert ist durch ein oder mehrere Fluoratome, und das Symbol eine Einfachbindung ist.
  • Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (VI) mit einer Verbindung der Formel (VIII) gemäß der Verfahrensvariante (a) kann beispielsweise in einem Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, Ethylacetat, Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0ºC bis 100ºC, gewünschtenfalls in Gegenwart einer organischen Base, wie z.B. C&sub1;-C&sub6;-Trialkylamin, vorzugsweise Triethylamin, während einer Zeit im Bereich von 2 Stunden bis etwa 5 Tagen, durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (VIII) werden häufig als Salz-Derivate, vorzugsweise als Hydrochloride verwendet, und die Aminogruppe wird in situ in Gegenwart einer organischen Base, wie beispielsweise einem C&sub1;-C&sub6;- Trialkylamin, vorzugsweise Triethylamin, gebildet.
  • Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (IX) mit einer Verbindung der Formel (X) gemäß dem Verfahren (b) kann in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa -40ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels erfolgen. Sie wird in geeigneter Weise während eines Zeitraums von etwa 30 Minuten bis etwa 4 Stunden weiter durchgeführt.
  • Vorzugsweise ist das Lösungsmittel Ethylenglykol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Ethanol, Methanol, Dioxan, Ethylacetat oder eine Mischung von einem davon.
  • Das Hydrieren einer Verbindung der Formel (XI) gemäß dem Verfahren (b) kann in einem organischen Lösungsmittel unter einem Wasserstoffdruck von etwa 1 atm bis etwa 10 atm in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators erfolgen. Die Temperatur liegt typischerweise bei Raumtemperatur bis etwa 100ºC. Die Reduktionszeit variiert typischerweise zwischen etwa 30 Minuten bis etwa 5 Stunden.
  • Vorzugsweise ist das Lösungsmittel Ethanol, Essigsäure oder eine Mischung davon, und der Hydrierungskatalysator ist Platinoxid (Adam's Katalysator), 5%iges oder 10%iges Palladium auf Kohle oder Palladiumhydroxid.
  • Eine Verbindung der Formel (IX) kann man durch Oxidation einer Verbindung der Formel (XII)
  • in welcher R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und A die vorher angegebene Bedeutung haben, und Z eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist, die unsubstituiert ist, oder durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert ist, erhalten.
  • Die Oxidation einer Verbindung der Formel (XII) kann beispielsweise in Gegenwart eines Oxidierungsmittels, wie Natriummetaperjodat und Kaliumpermanganat in einem organischen Lösungsmittel und einer Base wie wäßrigem Kaliumcarbonat durchgeführt werden. Sie wird in geeigneter Weise bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa 60ºC typischerweise für einen Zeitraum von etwa einer Stunde bis etwa 5 Stunden durchgeführt.
  • Vorzugsweise ist das organische Lösungsmittel Methanol, Ethanol, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Isopropanol, tert-Butanol oder eine Mischung davon.
  • Die Umsetzung wird in geeigneter Weise durchgeführt, indem man eine Lösung des Oxidationsmittels, z.B. Natriummetaperjodat und Kaliumpermanganat und der Base, wie Kaliumcarbonat, in Wasser zu einer Lösung einer Verbindung der Formel (XII) in einem organischen Lösungsmittel gibt, oder indem man gleichzeitig eine wäßrige Lösung von Natriummetaperjodat und eine wäßrige Lösung von Kaliumpermanganat zu einer Lösung einer Verbindung der Formel (XII) in einem organischen Lösungsmittel und wäßrigen Kaliumcarbonat gibt.
  • Alternativ kann die Oxiation einer Verbindung der Formel (XII) mit Ozon in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Die Umsetzung wird typischerweise weitergeführt, bis das gesamte Ausgangsmaterial verbraucht ist. Die Temperatur der Umsetzung liegt in geeigneter Weise bei etwa -78ºC bis Raumtemperatur. Dann gibt man ein Oxidationsmittel zu dem Reaktionsgemisch, um das gebildete Ozonid zu zerstören. Vorzugsweise ist das Lösungsmittel Methylenchlorid, Ethylacetat, Methanol oder eine Mischung davon. Das Oxidationsmittel ist vorzugsweise Wasserstoffperoxid.
  • Wird die Oxidation einer Verbindung der Formel (XII) mit Ozon durchgeführt, dann ist es möglich, die Umsetzung einer Verbindung der Formel (IX) mit einem Amin der Formel (X), wie vorher angegeben, durchzuführen, indem man direkt das das Ozonid enthaltende Reaktionsgemisch mit dem Amin der Formel (X), typischerweise im Überschuß, behandelt, und dadurch direkt eine Verbindung der Formel (XI) erhält.
  • Eine Verbindung der Formel (III), in welcher Y eine aktivierende Gruppe für die Carboxy-Funktion ist, kann man herstellen, indem man eine Verbindung der Formel (III), in welcher Y eine OH-Gruppe ist, mit einem geeigneten Reagens gemäß den Methoden umsetzt, wie sie bei der Synthese von Amid- und Peptidbindungen verwendet werden. Beispielsweise kann man eine Verbindung der Formel (III), in welcher Y
  • ist,
  • indem man eine Verbindung der Formel (III), in welcher Y eine OH-Gruppe ist, mit 2,2-Dithiodipyridin in Gegenwart von Triphenylphosphin in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Toluol oder Methylenchlorid, bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis 40ºC während einer Zeit, die zwischen einer halben Stunde bis 8 Stunden variieren kann, behandelt.
  • Eine Verbindung der Formel (III), in welcher Y eine OH-Gruppe ist, kann man erhalten, indem man eine Verbindung der Formel (XIII)
  • in welcher R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, A und das Symbol ... die vorher angegebene Bedeutung haben, und R&sub8; eine Schutzgruppe für die Carboxy- Funktion ist, und die leicht unter geeigneten Bedingungen hydrolysierbar ist, z.B. Methyl, Ethyl, tert-Butyl, Benzyl oder 2,2,2-Trihalogenethyl, hydrolysiert.
  • Ist R&sub8; beispielsweise tert-Butyl, dann kann man die Umsetzung in einem Lösungsmittel, wie Ethylacetat, in Gegenwart einer starken Säure, z.B. von gasförmiger Chlorwasserstoffsäure, Trifluoressigsäure, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0ºC bis etwa 40ºC während einer Zeit, die zwischen etwa einer halben Stunde bis etwa 24 Stunden variiert, durchführen.
  • Eine Verbindung der Formel (XIII) kann man erhalten durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (VI), in welcher Y vorzugsweise eine aktivierende Gruppe für die Carboxy-Funktion ist, mit einer Verbindung der Formel (XIV)
  • in welcher R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub8; die vorher angegebene Bedeutung haben.
  • Die Umsetzung kann man in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Methylenchlorid, Ethylacetat, Benzol, Dioxan, Chloroform, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Acetonitril, während einer Zeit, die zwischen etwa einer halben Stunde bis etwa 72 Stunden liegen kann, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchführen (s. z.B. Tetr. Lett. 22, 1901-904 (1970).
  • Die Verbindungen der Formel (VI) sind bekannte Verbindungen (J.M.C. 29 (II) 2298-2315 (1986)).
  • Eine Verbindung der Formel (VII) erhält man, indem man eine Verbindung der Formel (XV)
  • in welcher R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und Z die vorher angegebene Bedeutung haben, und W eine Aminoschutzgruppe ist, wie sie üblicherweise bei der Synthese von α-Aminosäuren und Peptiden verwendet wird, z.B. N-Benzyloxycarbonyl (Cbz), N-tert-Butoxycarbonyl (BOC), 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl (TClOC), 2,2,2-Tribromethoxycarbonyl (Tbcoc), Trifluoracetyl (Tfac), von der Schutzgruppe befreit.
  • Die Reaktionsbedingungen zum Entfernen der Schutzgruppe hängt von der verwendeten Amino-schützenden Schutzgruppe ab.
  • Ist beispielsweise W eine BOC-Gruppe, dann kann man die Umsetzung in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform oder Ethylacetat, in Gegenwart einer starken Säure, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure oder Trifluoressigsäure, gewünschtenfalls in Gegenwart eines tert-Butyl-Kationeinfangmittels, wie Thioanisol, bei einer Temperatur von etwa 0ºC bis etwa 40ºC während einer Zeit, die zwischen einer halben Stunde bis 24 Stunden variieren kann, durchführen.
  • Die Verbindungen der Formel (XV), in denen R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und W die vorher angegebene Bedeutung haben, und Z eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe bedeutet, sind bekannte Verbindungen; man kann sie beispielsweise herstellen, indem man ausgehend von α-Aminosäuren das Verfahren, das in J.O.C. 48, 2260-2266 (1983) beschrieben wird, oder entsprechend der Dakin-West-Reaktion (J.Biol. Chem. 78, 91, 1928) anwendet.
  • Die Verbindungen der Formel (XV), in denen R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und W die vorher angegebene Bedeutung haben, und Z eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist, die unsubstituiert ist, oder durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert ist, sind bekannte Verbindungen, oder man kann sie nach bekannten Methoden herstellen. Ist beispielsweise Z CF&sub3;, dann erhält man die Verbindungen, wie in Tetr. Lett. 27(2), 135-138 (1986) und Tetr. Lett. 27(H), 1579-1582 (1986) berichtet wird.
  • Die Verbindungen der Formeln (V), (VIII), (X), (XII), (XIV) und (XV), bei denen Z eine OR&sub5;-Gruppe der vorher beschriebenen Art ist, sind im Handel erhältliche Verbindungen, oder man kann sie nach bekannten, in der Literatur beschriebenen Methoden herstellen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln (I) und (II) inhibieren spezifisch das Testosteron 5α-Reduktase-Enzym und sind deshalb potente Anti-Androgene.
  • Beispielsweise wurde die Inhibierungswirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen für 5α-Reduktase in vitro und in vivo nach dem nachfolgend beschriebenen Verfahren bestimmt.
  • In vitro-Bestimmung der 5α-Reduktase-Inhibierung Die Inhibierung von 5α-Reduktase wurde bewertet, indem man die teilchenförmige Fraktion von Homogenisaten von hyperplastischer Humanprostata als Enzymquelle verwendete. Die teilchenförmige Fraktion wurde hergestellt, indem man Prostata-Homogenisat mit H0.000 x G zentrifugierte. Die erhaltenen Pellets wurden mehrere Male gewaschen und in einem Puffer resuspendiert und bei -80ºC in Aliquoten, enthaltend ungefähr 10 mg Protein/ml aufbewahrt.
  • Die Bestimmung auf 5α-Reduktase wurde in einem Endvolumen von 0,5 ml in einem 40 mM TRIS-HCl-Puffer pH 5,5, enthaltend 1 mM Dithiothreitol, 5 mM NADPH, 1 µM [¹&sup4;C]Testosteron, einem Aliguot der Enzymzubereitung und verschiedenen Konzentrationen der Inhibitoren durchgeführt. Nach 3ominütigem Inkubieren bei 37ºC wurde die Umsetzung durch Zugabe von 2 ml kaltem Diethylether beendet, und die organische Phase wurde abgetrennt, unter N&sub2; abgedampft und in Ethylacetat resuspendiert. Die Testosteron- Metaboliten in diesem Extrakt wurden in TLC auf Kieselgel-F 254-Platten (Merck) unter Verwendung von Chloroform, Aceton und n-Hexan (2:1:2) als Entwicklungs lösungsmittel-System abgetrennt. Die Radioaktivität auf der Platte wurde abgetastet und aus guantitativen Plots, die mittels eines TLC- Analysators (Berthold) gedruckt wurden, analysiert. Die fraktionelle 5α-Reduktion des Testosterons wurde berechnet, indem man die ¹&sup4;C-Radioaktivität in dem 5α-reduzierten Metaboliten (5α-Dihydrotestosteron, 3α- und 3β-Androstandiole)-Regionen zu der gesamten Radioaktivität in dem Testosteron und 5α-reduzierten Metaboliten-Region in Beziehung brachte.
  • Die Konzentration von jeder einzelnen Verbindung, die erforderlich war, die 5α-Reduktase-Aktivität um 50 % zu verringern (IC&sub5;&sub0;) wurde bestimmt, indem man die %-Inhibierung gegen log-Inhibitor-Konzentration auftrug.
    • In vivo-Inhibierung von 5α-Reduktase
  • Es wurde der Standardtest für die antiandrogene Wirkung bei Ratten verwendet. Präpuberale 22 Tage-alte männliche Ratten wurden unter einer leichten Ethernarkose durch einen Skrotalschnitt kastriert. Am siebten Tag nach der Orchiektomie wurde durch subkutane Implantation eines 1 cm langen Silastic -Rohrs (Dow-Corning, Modell Nr. 602-265), das mit einer Mischung aus 25 % Testosteron und 75 % Cholesterol gefüllt war, ein Androgen-Ersatz durchgeführt. Die Ratten wurden dann oral mit den zu prüfenden Verbindungen (7 Tiere/Gruppe) einmal täglich an sieben aufeinanderfolgenden Tagen behandelt. 24 Stunden nach der letzten Dosis wurden die Ratten getötet, und die ventrale Prostata wurde entfernt und gewogen. Kontrolltiere (Testosteron-Kontrollen) erhalten den Träger (0,5 ml/kg 0,5 % Methocel/0,4 % Tween 80). Einer Gruppe der kastrierten Ratten wurde kein Testosteron implantiert (Kastrat-Kontrolle).
  • Der mittlere Durchschnitt der Inhibierung der T-induzierten hypertropischen Ansprechung der Prostata wurde nach der folgenden Formel berechnet:
  • % Inhibierung = 100 x (WTC-WI)/(WTC-WCC)
  • wobei WTC, WCC und WI das mittlere Prostatagewicht der Testosteronkontrolle, der kastrierten Kontrolle bzw. der Inhibitorbehandelten Kontrolle bedeutet.
  • Als Beispiel wird das Ergebnis, das man mit einer repräsentativen Verbindung der Erfindung, identifiziert durch die Nummern der zuvor angegebenen Aufstellung, in der nachfolgenden Tabelle gezeigt: TABELLE 1 In vitro- und in vivo-Inhibierung von 5α-Reduktase
  • Aus den in dieser Tabelle gezeigten Ergebnisse wird deutlich, daß die neuen Verbindungen sehr potente 5α-Reduktase-Inhibitoren, und zwar in vitro als auch in vivo sind.
  • Im Hinblick auf die oben angezeigte Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen sind sie therapeutisch in Situationen nützlich, bei denen eine Verringerung der androgenen Wirkung mittels einer 5α-Reduktase-Inhibierung wünschenswert ist, z.B. bei gutartiger Prostata-Hyperplasie, bei Prostataund Brustkrebs und bei gewissen Haut-Haar-Erkrankungen, wie z.B. Akne, Seborrhö, Hirsutismus bei Frauen und partielle Kahlheit bei Männern. Ein Säuger, z.B. ein Mensch oder ein Tier, kann somit mittels einer Methode behandelt werden, die das Verabreichen einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder (II), oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, wie vorher angegeben, umfaßt.
  • Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist zu vernachlässigen, so daß man sie in der Therapie sicher anwenden kann. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer Vielzahl von Dosierungsformen verabreicht werden, z.B. oral in Form von Tabletten, Kapseln, Zucker oder filmbeschichteten Tabletten, flüssigen Lösungen oder Suspensionen; rektal in Form von Suppositorien; parenteral, z.B. intramuskulär oder intravenös durch Injektionen oder Infusionen, oder topisch, z.B. in Form von Cremes.
  • Die Dosis hängt vorn Alter, Gewicht, dem Zustand des Patienten und der Verabreichungsroute ab; beispielsweise kann die für eine orale Verabreichung an erwachsenen Menschen vorgesehene Dosis im Bereich von etwa 1 bis 200 mg pro Dosis bei 1- bis 3-maliger Verabreichung pro Tag liegen.
  • Wie schon dargelegt, schließt die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, welche ein Verbindung der Erfindung zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger (der ein Träger oder ein Verdünnungsmittel sein kann) ein.
  • Die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen werden im allgemeinen unter Einhaltung üblicher Methoden hergestellt und in einer pharmazeutisch geeigneten Form verabreicht.
  • Beispielsweise können feste, orale Formen zusammen mit der aktiven Verbindung Verdünnungsmittel, z.B. Lactose, Dextrose, Saccharose, Cellulose, Maissirup oder Kartoffelstärke; Gleitmittel, z.B. Kieselsäure, Talkum, Stearinsäure&sub1; Magnesium- oder Calciumstearat und/oder Polyethylenglykole; Bindemittel, z.B. Stärken, Gummiarabikum, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon; Zerfalismittel, z.B. Stärke, Alginsäure, Alginate oder Natriumstärkeglykolate; Sprudelmischungen; Farbstoffe; Süßungsmittel; Befeuchtungsmittel, wie Lecithin, Polysorbate, Laurylsulfate, und im allgemeinen nichtgiftige und pharmakologisch inaktive Substanzen, wie sie in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden, enthalten. Die pharmazeutischen Zubereitungen können in bekannter Weise hergestellt werden, z.B. durch Vermischen, Granulieren, Tablettieren, Beschichten mit Zucker oder Film-Überzugsverfahren.
  • Die flüssigen Dispersionen für eine orale Verabreichung können z.B. Sirupe, Emulsionen und Suspensionen sein.
  • Die Sirupe können als Träger beispielsweise Saccharose oder Saccharose mit Glycerin und/oder Mannit und/oder Sorbit enthalten; insbesondere kann ein Sirup, der an Diabetiker verabreicht wird, als Träger nur solche Produkte enthalten, die nicht zu Glucose metabolisierbar sind, oder die nur in sehr geringen Mengen zu Glucose metabolisieren, z.B. Sorbit.
  • Die Suspensionen und Emulsionen können als Träger beispielsweise Naturharz, Agar, Natriumalginate, Pektin, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylalkohol enthalten.
  • Die Suspensionen oder Lösungen für intramuskulare Injektionen können zusammen mit der aktiven Verbindung einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten, z.B. steriles Wasser, Olivenöl, Ethyloleat, Glykol, z.B. Propylenglykol, und gewünschtenfalls eine geeignete Menge an Lidocainhydrochlorid.
  • Die Lösungen für intravenöse Injektionen oder für Infusionen können als Träger beispielsweise steriles Wasser enthalten, und vorzugsweise liegen sie in Form einer sterilen, wäßrigen, isotonischen Salzlösung vor.
  • Die Suppositorien können zusammen mit den aktiven Mitteln einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten, z.B. Kakaobutter, Polyethylenglykol, ein oberflächenaktives Mittel aus Polyoxyethylensorbitan-Fettsäureester oder Lecithin.
  • Übliche Träger können für topische Formulierungen verwendet werden. Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin eine Verbindung der Formel (1) oder (II), oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, zur Verfügung, das bei einer Methode zur Behandlung des menschlichen oder des tierischen Körpers zur Therapie, insbesondere für die Verwendung als Testosteron-5α-Reduktase-Inhibitor, verwendet wird.
  • Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder (II), oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, für die Herstellung eines Arzneimittels für die Verwendung als Testosteron-5α-Reduktase-Inhibitor zur Verfügung. Die nachfolgenden Beispiele beschreiben weiterhin die Erfindung.
  • Die angegebenen NMR-Daten wurden in CDCl&sub3; bestimmt. Die Abkürzungen THF, DMF, DDQ, wie sie in der vorliegenden Beschreibung verwendet werden, stehen jeweils für Tetrahydrofuran, Dimethylformamid und 2,3-Dichlor-5,6- dicyanobenzochinon. Die zum Identifizieren der Verbindungen in den nachfolgenden Beispielen verwendete Nomenklatur bezieht sich auf die Bezifferung in dem nachfolgend angegeben Skelett.
    • BEISPIEL 1 (22RS)-N- (3-Oxobut-2-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androstan-17β-carboxamid
  • [(I), = Einfachbindung, A = Bindung, R = H, R&sub1; = H, R&sub2; = CH&sub3;, R&sub3; = H, Z = CH&sub3;]
  • In eine gerührte Suspension von (22RS)-(3-Oxo-4-aza-5α-androstan-17β- carbonyl)alanin-2-pyridylthioester (725,5 mg) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (30 ml), die auf -78ºC gekühlt war, wurde tropfenweise unter einer Argonatmosphäre eine Lösung von Methylmagnesiumbromid (6 ml in Tetrahydrofuran/Toluol 25:75) zugegeben.
  • Das Reaktionsgemisch wurde bei -78ºC 30 Minuten gerührt und dann auf -30ºC erwärmt und mit 10%igem Ammoniumchlorid versetzt; die erhaltene Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert und das organische Extrakt wurde mit 1N Natriumhydroxid, dann mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
  • Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft, und der feste Rückstand wird über Kieselgel (Eluiermittel Aceton/Chloroform (1:1)) chromatografiert, wobei man 123 mg der Titelverbindung erhält.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,67 (s, 3H, MG(18)), 0,90 (s, 3H, Me(19)), 1,35 (d, 3H, CONH-CH(CH&sub3;)-CO), 2,17 (s, 3H, COCH&sub3;), 3,04 (dd, 1H, H(5α)), 4,62 (q., 1H, CONHCH(CH&sub3;)CO), 5,34 (bs, 1H, CONH(4)), 6,20 (d, 1H, CONH(21)).
  • MS (m/z) : 388 M&spplus;.; 345 M - .CCOCH&sub3; &spplus;; 274 M - .CONHCH(CH&sub3;)COCH&sub3; &spplus;
    • BEISPIEL 2 (22RS)-N-(2,2,2, -Trifluor-1-methoxycarbonylethyl)-3-oxo-4-aza- 5α-androst-1-en-17β-carboxamid.
  • [(I), = Doppelbindung, A= Bindung, R= H, R&sub1; = H, R&sub2; = CF&sub3;, R&sub3; = H, Z = OCH&sub3;]
  • Zu einer Lösung von 2-Pyridyl-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β- carbothioat (410 mg) in Methylenchlorid (5,0 ml) werden 3,3,3-Trifluor-D,L- Alaninmethylester (300 mg) zugegeben und die Mischung wird unter Rückfluß 24 Stunden erwärmt. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand wurde über Kieselgel (Eluiermittel: Benzl/Ethylacetat/Methanol 84:11:5) chromatografiert, wobei man 100 mg einer weißen, festen Verbindung erhielt, die aus AcOEt/Et&sub2;O kristallisierte, und wobei man 79 mg der reinen Titelverbindung (Fp 113-120ºC) erhielt.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,67 (s, 3H, Me(18)), 0,96 (s, 3H, Me(19)), 3,32 (dd, 1H, H(5α)), 3,85 (s, 3H, COOCH&sub3;), 5,40 (m, 2H, CONHCH(CF&sub3;)CO + CONH(4)), 5,80 (dd, 1H, H(2)), 6,02 (d, 1H, CONH(21)), 6,77 (d, 1H, H(1)).
  • MS (m/z) : 456 M+.
  • 441 M - .CH&sub3; &spplus;
  • 438 M - H&sub2;O &spplus;.
  • 425 M - .OCH&sub3; &spplus;
  • Beim Arbeiten in analoger Weise unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien wurden die nachfolgend aufgelisteten Verbindungen hergestellt:
  • N-(3,3,3-Trifluor-2-methyl-1-methoxycarbonylprop-1-yl)-3-oxo-4-aza-5α- androst-1-en-17β-carboxamid;
  • N-(4,4,4-Trifluor-3-methyl-1-methoxycarbonylbut-1-yl)-3-oxo-4-aza-5α- androst-1-en-17β-carboxamid.
    • BEISPIEL 3
  • (22RS)-N-(3-Oxo-hept-2-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamid.
  • [(I), = Doppelbindung, A = Bindung, R = H, R&sub1; = H, R&sub2; = CH&sub3;, R&sub3; = H, Z nBu]
  • Zu einer gerührten Lösung von N-BOC-(L)-alanin (3,784 g, 20 mmol) in frisch destilliertem Tetrahydrofuran (60 ml) wurde eine Lösung von n- Butyllithium (12,5 ml; 1,6 M in n-Hexan) tropfenweise bei -10ºC unter einer Stickstoffatmösphäre zugegeben.
  • Die klare Lösung wurde auf -78ºC gekühlt und eine weitere Menge von n- Butyllithium (25 ml, 1,6 M in n-Hexan) wurde tropfenweise zugegeben.
  • Nach einem halbstündigen Rühren bei -78ºC ließ man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen und nach einer Stunde bei Raumtemperatur wurde die Mischung in eine verdünnte Lösung von Ammoniumchlorid und Eis (400 ml) gegossen und mit Ether ( 3 x 100 ml) extrahiert
  • Das organische Extrakt wurde mit gesättigter Ammoniumchloridlösung, mit Salzlösung, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat wasserfrei gemacht.
  • Beim Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhielt man ein Rohöl, das durch Entspannungschromatografie über Kieselgel (Eluiermittel: Ethylacetat/n-Hexan 20:80) gereinigt wurde, wobei man 1,45 g (25)-N-BOC-2- aminoheptan-3-on erhielt.
  • (25)-N-BOC-2-aminoheptan-3-on (1,45 g) wurden in Ethylacetat (25 ml) gelöst, und die Lösung wurde auf etwa -50ºC gekühlt und mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesattigt.
  • Nachdem man über Nacht bei Raumtemperatur gerührt hat, wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das dabei erhaltene gelbe Öl wurde mit Diethylether (5 ml) behandelt, wobei man 662 mg (2S)-2-Aminoheptan-3-onhydrochlorid als weißen Feststoff erhielt. Zu einer gerührten Lösung von 2- Pyridyl-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carbothioat (340 mg) in wasserfreiem Methylenchlorid (20 ml) und Triethylamin (0,694 ml) wurde eine Lösung von (S)-2-Aminoheptan-3-on-hydrochlorid (410 mg) in wasserfreiem Methylenchlorid (25 ml) im Laufe einer Stunde tropfenweise zugegeben.
  • Die Mischung wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und dann wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und das gelbe Rohprodukt wird über Kieselgel (Eluiermittel. Chloroform/Ethylacetat 50:50) chromatografiert, wobei man 210 mg der Titelverbindung (Fp 218-220ºC aus Ethylacetat) erhielt.
  • Elementaranalyse
  • Berechnet für: C&sub2;&sub6;H&sub4;&sub0;N&sub2;O&sub3;: C 72,86 H 9,41 N 6,53
  • gefunden: C 72,42 H 9705 N 6,46
  • NMR (CDCl&sub3;)δ: 0.68 (s, 3H, Me(18)), 0,90 (t, 3H, (CH&sub2;)&sub3;CH&sub3;), 0)96 (s, 3H, Me(19)), 1,35 (d,
  • 3H,-CONH-CH(CH&sub3;)CO-), 2,50 (2dt, 2H, COCH&sub2;CH&sub2;-), 3,26 (dd, 1H, H(5a)), 4,62 (q, 1H, -CONHCH(CH&sub3;)CO-), 5,34 (bs, 1H, CONH(4)), 5,81 (dd, 1H, H(2)), 6,20 (d, 1H, CONH(21)), 6,77 (d, 1H, H(1)).
  • IR (nujol): 3410, 3190, 1712, 1665, 1600 cm&supmin;¹
  • MS (m/z) : 428 M&spplus;. 343 M - .CO(CH&sub2;)&sub3;CH&sub3; &spplus; 272 M - .CCONHCH(CH&sub3;)CO(CH&sub2;)&sub3;CH&sub3; &spplus; (100%)
    • BEISPIEL 4 (22S)-N-(3-Methylthio-1-methoxycarbonylprop-1-yl)-3-oxo-4-aza-5α-- androst-1-en-17β-carboxamid.
  • [(I), = Doppelbindung, A = Bindung, R = H, R&sub1; = H, R&sub2; = CH&sub2;CH&sub2;SCH&sub3;&sub1; R&sub3; = H, Z OCH&sub3;]
  • Zu L-Methioninmethylesterhydrochlorid (206,3 mg) in Methylenchlorid (5 ml), wird Triethylamin (0,138 ml) zugegeben. Nach 10 Minuten gibt man zu der trüben Lösung 2-Pyridyl-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carbothioat (826 mg).
  • Nach 24stündigem Rühren bei Raumtemperatur gibt man die Mischung direkt auf eine Kieselgelsäule und eluiert mit Methylenchlorid/Ethylacetat 50:50, wobei man 300 mg einer festen gelben Verbindung erhält, die aus siedendem Ethylacetat/Methylenchlorid (3:1) kristallisiert wird. Nach dem Filtrieren und Trocknen unter Vakuum erhält man 230 mg der Titelverbindung (Fp 228-229ºC).
  • Elementaranalyse
  • Berecbnet f(ir. C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub8;N&sub2;O&sub4;S: C 64,90 H 8,28 N 6,05 S 6,93
  • Gefunden: C 64,48 H 8,15 N 5,95 S 7,09
  • NMR (CDCl&sub3;)δ: 0,68 (s, 3H, Me(18)), 0,96 (s, 3H, Me(19)), 2.00 (m, 2H, -CH-CH&sub2;SCH&sub3;), 2,10 (s, 3H, SCH&sub3;), 2,55 (t, 2H, -CH&sub2;SCH&sub3;), 3,32 (dd, 1H, H(5α)), 3,75 (s, 3H, COOCH&sub3;), 4,85 (m, 1H, CONHCHCO), 5,25 (bs, 1H, CONH(4)), 5,81 (dd, 1H, H(2)), 6,03 (d, 1H, CONH(21)), 6,78 (d, 1H, H(1)).
  • MS (m/z) : 462 M&spplus;.
  • 401 M - CH&sub2;SCH&sub3; &spplus;
  • 388 M - CH&sub2;=CHSCH&sub3; &spplus;
  • Arbeitet man in analoger Weise unter Verwendung von geeigneten Ausgangsmaterialien, dann erhält man die nachfolgend angegebene Verbindung: N-(2-Methoxy-1-methoxycarbonyleth-1-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β- carboxamid.
    • BEISPIEL 5 (22RS)-N-(5-Methyl-2-oxohex-3-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en- 17β-carboxamid.
  • [(I), = Doppelbindung, A = Bindung, R = H, R&sub1; = H, R&sub2; = -CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;, R&sub3; = H, Z = CH&sub3;]
  • Eine Suspension von D,L-Leucin (1,0 g) in Pyridin (3,34 ml) und Essigsäureanhydrid (3,34 ml) wird 6 Stunden unter Rückfluß und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gehalten.
  • Nach dem Verdünnen mit Wasser und 1N Salzsäure wird die Mischung gründlich mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird mit 1N Salzsäure, und anschließend mit Wasser bis zum Neutralpunkt gewaschen und über Natriumsulfat wasserfrei gemacht.
  • Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird das rohe braune Öl durch Entspannungschromatografie über Kieselgel (Eluiermittel: Methylenchlorid/Aceton 90:10) gereinigt, wobei man 624 mg (3S)-N-Acetyl-3- amino-5-methylhexan-2-on als klares Öl erhält. Zu (3RS)-N-Acetyl-3-amino-5- methylhexan-2-on (564 mg), gelöst in Essigsäure (2,2 ml) gibt man konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (4 ml) und dann wird die Mischung 6 Stunden unter Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und das Öl wird mit etwas wasserfreiem Ethanol behandelt und das Produkt durch langsame Zugabe von Diethylether ausgefällt.
  • Nach dem Filtrieren und Waschen mit Diethylether und Trocknen im Vakuum erhält man 383 mg (3R,S)-3-Amino-5-methylhexan-2-on-hydrochlorid.
  • Eine Mischung aus 2-Pyridyl-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β- carbothioat (450 mg) in Methylenchlorid (22 ml) und (3R,S)-3-Amino-5- methylhexan-2-on-hydrochlorid (271 mg) wird mit Triethylamin (0,458 ml) behandelt.
  • Die gelbe Lösung wird 5 Tage bei Raumtemperatur gerührt.
  • Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird das Rohprodukt durch Entspannungschromatografie (Eluiermittel: Methylenchlorid/Aceton 75:25) gereinigt, wobei man 530 mg der Titelverbindung erhält.
  • Elementaranalyse
  • Berechnet für: C&sub2;&sub6;H&sub4;&sub0;N&sub2;O&sub3; : C 72,86 H 9,41 N 6,53
  • gefunden: C 71,40 H 9,50 N 6,28
  • NMR (CDCl&sub3;)δ: 0765 (s, 3H, Me (18)), 0,94 (s + d, 9H, Me (19) + CH(CH&sub3;)&sub2;), 2,11 (s, 3H, COCH&sub3;), 3,31 (dd, 1H, H(5α)), 4,70 (m, 1H, CONH- CH-COCH&sub3;), 5,48 (s, 1H, CONH(4)), 5,80 (dd, 1H, H(2)), 5,87 (d, 1H, CONH(21)), 6,77 (d, 1H, H(1)).
  • MS (m/z): 428 M&spplus;.
  • 413 M - .CH&sub3; &spplus;
  • 385 M - .CH(CH&sub3;) &spplus;
  • 300 385 - .C&sub4;H&sub7;NO &spplus;
  • 272 300 - CO &spplus;
  • 86 .C&sub5;H&sub1;&sub2;N &spplus; (100%)
  • Arbeitet man in analoger Weise und verwendet geeignete Ausgangsmaterialien, so kann man die nachfolgend angegebenen Verbindungen herstellen:
  • (22RS)-N-(3-Oxobut-2-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamid.
  • NMR (CDCl&sub3;)δ: 0,65 und 0,68 (25, 3H, Me(18)), 0,97 (s, 3H, Me(19)), 1,38 (d, 3H, -NHCH(CH&sub3;)COCH&sub3;), 2,24 (s, 3H, COCH&sub3;), 3,33 (dd, 1H, H(5α)), 4,63 (m, 1H, NHCH(CH&sub3;)COCH&sub3;), 5,40 (61 114, NH(4)), 5,80 (dd, 1H, H(2)), 6,10 und 6,20 (2d, 1H, NH(21)), 6,78 (d, 1H, H(1)).
  • MS (m/z) : 386 M&spplus;.
  • 371 M - .CH&sub3; &spplus;
  • 343 M - .COCH&sub3; &spplus;
  • (22RS)-N-(4-Methyl-2-oxopent-3-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β- carboxamid
  • NMR (CDCl&sub3;)δ: 0,75 und 0,81 (2s, 3H, Me(18)), 0,96 (s, 3H, Me(19)), 0,79 und 1,02 (2d, 6H, isopylische Methyle) , 2,03 (s, 3H, COCH&sub3;), 3,33 (dd, 1H, H(5α)), 4,72 (m, 1H, H(22)), 5,25 (s, 1H, NH(4)), 5,81 (dd, 1H, H(2)), 5,85 und 5,92 (2d, 1H, NH(21)), 6,78 (d, 1H, H(1)).
  • MS (m/z) : 4H M &spplus;
  • N-(4-Methyl-2-oxohex-3-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamid;
  • N-(5,5,5-Trifluor-4-methyl-2-oxopent-3-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1- en-17β-carboxamid;
  • N-(6,6,6-Trifluor-5-methyl-2-oxohex-3-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en- 17β-carboxamid;
  • N-(5-Methylthio-2-oxopent-3-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β- carboxamid;
  • N-(4-Methoxy-2-oxobut-3-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β- carboxamid.
    • BEISPIEL 6
  • (22RS)-N-(1,1,1-Trifluor-3-oxobut-2-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androst- 1-en-17β-carboxamid.
  • [(1): = Doppelbindung, A = Einfachbindung, R = H, R&sub1; = H, R&sub2; = CF&sub3;&sub1; R&sub3; = H, Z = CH&sub3;]
  • D,L-Trifluoralanin (159 mg) in trockenem Pyridin (0,6 ml) wird mit Essigsäureanhydrid (0,6 ml) behandelt und 4,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 1N Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mehrere Male mit Methylenchiond extrahiert; die vereinten organischen Schichten werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft. Der erhaltene Rohstoff wird durch Entspannungschromatografie (Eluiermittel: Methylenchlorid/Ethylacetat 80:20) gereinigt, wobei man 117 mg (2RS)-N-Acetyl-1,1,1-trifluor-2-aminobutan-3-on erhält.
  • Eine Lösung von α-Acetylaminoketon (50 mg) in 1 ml einer Mischung aus konzentrierter Salzsäure/Ethanol/Wasser (2:1:1) wird 6 Stunden unter Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wird bis zur Trockne im Vakuum abgedampft und der Rückstand wird in einer minimalen Menge von absolutem Ethanol gelöst und dazu gibt man tropfenweise Diethylether, bis bei weiterer Zugabe keine weitere Ausfällung erfolgt. Der Niederschlag wird durch Futrieren gesammelt, mit Ether gewaschen und getrocknet, wobei man 20 mg (2RS)-1,1,1-Trifluor-2-aminobutan-3-on-hydrochlorid erhält. Eine gerührte Lösung von 2-Pyridyl-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carbothioat (237 mg) und (2RS)-1,1,1-Trifluor-2-arnino-butan-3-on-hydrochlorid (153 mg) in Methylenchiond (10 ml) wird tropfenweise mit Triethylamin (0,241 ml) behandelt. Nach 4 Stunden wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft und der Rückstand wird durch Enspannungs-Chromatografie (Eluiermittel: Methylenchlorid/Aceton 60:40) gereinigt, wobei man 93 mg der Titelverbindung erhält.
  • NMR (CDCl&sub3;)δ: 0,67 (s, 3H, Me(18)), 0,96 (s, 3H, Me(19)), 2,11 (s, 3H, -COCH&sub3;), 3,32 (dd, 1H, H(5α)), 5,25 (m, 1H, CONH-CH(CF&sub3;)-CO-), 5,40 (s, 1H, coNH(4)), 5,80 (dd, 1H, H(2)), 6,02 (d, 1H, CONH(21)), 6,77 (d, 1H, H(1)).
    • BEISPIEL 7
  • (22RS)-N-(1,1,1-Trifluor-2-oxobut-3-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androst- 1-en-17β-carboxamid.
  • [(I): = Doppelbindung, A = Einfachbindung, R= H, R&sub1; = H, R&sub2; = CH&sub3;, R&sub3; = H, Z = CF&sub3;]
  • D,L-Alanin wird nach einem Standardverfahren N-benzoyloiert und das Benzamidoderivat (1,59 g) wird zu dem entsprechenden Oxazol-5-on durch kurzes (15minütiges) Erwärmen auf 80ºC mit Essigsäureanhydrid (2,9 ml) cyclisiert. Die Reaktionsmischung wird dann im Vakuum auf einem Drehverdampfer konzentriert und zweimal mit Toluol im Vakuum destilliert.
  • Der Rückstand wird mit Trifluoressigsäureanhydrid (3,1 ml) behandelt und 1,75 Stunden unter Rückflußerwärmt und dann über Nacht bei Raumtemperatur gehalten. Die flüchtigen Stoffe werden gründlich im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird mit Oxalsäure (1,2 g) behandelt und 20 Minuten bei 110ºC gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat (5 x 30 ml) extrahiert; die organischen Schichten werden über Natriumsulfat wasserfrei gemacht und das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft.
  • Der erhaltene Rohstoff wird durch Entspannungschromatografie über Kieselgel (Eluiermittel: Ethylacetat/n-Hexan 30:70) gereinigt, wobei man einen Feststoff erhält, der aus Tetrachlorkohlenstoff kristallisiert; man erhält 410 mg (3RS)-N-Benzoyl-1,1,1-trifluor-3-aminobutan-2-on, zum Teil in Hydratform.
  • Eine Lösung der Keto-Hydrat-Mischung (404 mg) in Ethanol (3 ml), die auf 0ºC gekühlt wurde, wird mit Natriumborhydrid (NaBH&sub4;, 62 mg) behandelt. Die Reaktionsmischung wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und dann mit 6N Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert; die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einer Entspannungsverdampfung unterworfen, wobei man 404 mg (2RS-3RS)-N-Benzoyl-1,1,1-trifluor-3-aminobutan-2-ol erhält.
  • Eine Lösung von Trifluorbenzamidoalkohol (333 mg) in 94 ml einer Mischung aus konzentrierter Chlorwasserstoffsäure/Ethanol/Wasser (2:1:1) wurde unter Rückfluß 23 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann im Vakuum eingedarnpft und der Rückstand in Wasser (13 ml) gelöst und mehrere Male mit Diethylether extrahiert. Nach einer Entspannungsverdampfung der wäßrigen Schicht erhielt man einen schwachgrauen Feststoff, der nach dem Triturieren mit Ethylacetat 190 mg (2R5-3R5) -1,1,1-Trifluor-3-amino-butan-2-ol-hydrochlorid als weißen Feststoff ergab (Mischung der beiden Enantiornerenpaare).
  • Eine gerührte Lösung von 2-Pyridyl-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β- carbothioat (344 mg) und (2RS-3RS)-1,1,1-Trifluor-3-amino-butan-2-ol- hydrochlorid in Methylenchlorid (H ml) wird tropfenweise mit Triethylamin (0,175 ml) behandelt. Nach 2 Tagen wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft und durch Entspannungschromatografie über Kieselgel (Eluiermittel: Methylenchlorid/Aceton 70:30) gereinigt, wobei man 338 mg (22RS-23RS)-N-(1,1,1-Trifluor-2-hydroxybut-3-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1- en-17β-carboxamid erhält [(II), ... = Doppelbindung, A = Einfachbindung, R H, R&sub1; = H, R&sub2; = CH&sub3;, R&sub3; = H, Z = CF&sub3;].
  • MS (m/z) : 442 M &spplus;. (100%)
  • 427 M - .CH&sub3; &spplus;
  • 272 M -
  • IR (CHCl&sub3;) : 1700, 1670 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,70 (6, 3H, Me(18)), 0,97 (s, 3H, Me(19)), 1,3 (d, 3H, CONHCHCH&sub3;CH(OH)-), 3,33 (dd, 1H, H(5α)), 4,05 (m, 1H, -CH(OH)CF&sub3;), 4,31 (m, 1H, CONHCH(CH&sub3;)), 4,90 und 5,05 (2m, 1H, OH), 5,39 (s, 1H, NH(4)), 5,54 (m, 1H, NH(21)), 5,8 (dd, 1H, H(2)), 6,78 (d, 1H, H(1)).
  • Eine Lösung von (22RS-23RS)-N-(1,1,1-Trifluor-2-hydroxybut-3-yl)-3- oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamid (110 mg) in Methylenchiond (1,1 ml) wird innerhalb von 20 Minuten zu einer gerührten Lösung von Oxalylchlorid (0,095 ml) und Dimethylsulfoxid (0,171 ml) in Methylenchiond (2,0 ml), die nach einem üblichen Verfahren hergestellt worden war, bei -10ºC gegeben. Die Reaktionstemperatur wird 15 Minuten beibehalten , und dann gibt man Triethylamin (0,173 ml) tropfenweise zu und läßt die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen. Wasser gibt man zu und die wäßrige Schicht wird mehrere Male mit Ethylacetat extrahiert.
  • Die vereinten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt.
  • Das Reinigen des Rohstoffes durch Entspannungschromatografie (Methylenchlorid/Aceton 70:30) ergibt 73 mg der Titelverbindung als eine Mischung von Trifluorketon und deren Hydratform.
  • MS (m/z): 458 M&spplus;. Hydratisierte Form
  • 440 M&spplus;. Ketoform
  • 425 M - .CH&sub3; &spplus;
  • 343 M - .COCF3 &spplus;
  • 300 M - .NH-CH(CH&sub3;)COCF&sub3; &spplus;
  • IR (CDCl&sub3;): 3260, 3170, 1770, 1700, 1670 cm¹
  • NMR (CDCl&sub3;)δ: 0,70 (s, 3H, Me(18)), 0,97 (s, 3H, Me(19)), 1,35 und 1,45 (2d, 3H, NHCH(CH&sub3;)COCF&sub3; Hydrat- und Ketoformen) ), 3,33 (dd, 1H, H(5α)), 4,15 und 5,00 (2m, 1H, NHCH(CH&sub3;)COCF&sub3; Hydrat- und Ketoformen) ), 5,70 - 6,05 (m, NH(4) + NH(21)Hydrat- und Ketoformen + OH-Hydratform), 5,80 (dd, 1H, H(2)), 6,78 (d, 1H, H(1)).
  • Arbeitet man in analoger Weise unter Verwendung von D,L-Valin als Ausgangsmaterial, dann erhält man (22RS-23RS)-N-(1,1,1-Trifluor-4-methyl-2- hydroxypent-3-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamid erhält [(II): = Doppelbindung, A = Einfachbindung, R = H, R&sub1; = H, R&sub2; = CH(CH&sub3;)&sub2;, R&sub3; = H, Z = CF&sub3;].
  • MS (m/z) : 470 M&spplus;.
  • 455 M - .CH&sub3; &spplus;
  • 371 M -
  • 300 M
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,78 (s, 3H, Me(18)), 1,00 (6, 3H, Me(19)), 1,00 - 1,15 (2d, 6H, CH(CH&sub3;)&sub2;), 3,33 (dd, 1H, H(5α)), 3,85 - 4,40 (2m, 2H, NHCH(iPr)CH(OH)CF&sub3;), 5,10 (bm, 1H, OH), 5,45 (d, 1H, NH(21)), 5,55 (bs, 1H, NH(4)), 5,80 (dd, 1H, H(2)), 6,80 (d, 1H, H(1)).
  • Die Oxidation dieser Verbindung mittels des Swern-Reagenz ergibt (22RS)-N-(1,1,1-Trifluor-4-methyl-2-oxo-pent-3-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androst- 1-en-17β-carboxamid erhält [(I): Doppelbindung, A = Einfachbindung, R = H, R&sub1; = H, R&sub2; = CH(CH&sub3;)&sub2;, R&sub3; = H, Z = CF&sub3;] als ein Gemisch oder Epimere, die nahezu ausschließlich in der Ketoform vorliegen.
  • MS (m/z): 486 M&spplus;. Hydratisierte Forn
  • 468 M&spplus;. Ketoform
  • 453 M - .CH&sub3; &spplus;
  • 371 M - .COCF &spplus;
  • 300 M -
  • 0,64 und 0,70 (26, 1H, Me(18)), 0,97 (s, 3H, Me(19)), 0,85 und 1.05 (4d, 6H, CH(CH&sub3;)&sub2;), ,33 (dd, 1H, H(5α)), 5,05 (2m, 1H, HH- CH(iPr)COCF&sub3;), 5,55 (s, 1H, NH(4)), 5,63 and 5,75 (2d, 1H, HH(21)), 5,80 (dd, 1H, H(2)). 6,77 (d, 1H, H(1)).
  • Arbeitet man nach einem analogen Verfahren und verwendet Phenylalanin als Ausgangsmaterial, dann erhält man N-(1,1,1-Trifluor-2-oxo-4-phenylbut-3-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamid.
  • Arbeitet man nach einem analogen Verfahren und verwendet Pentafluorpropionsäureanhydrid anstelle von Trifluoressigsäureanhydrid, dann werden die entsprechenden Pentafluorketone erhalten, d.h., daß ausgehend von Alanin N-(1,1,1,2,2-Pentafluor-3-oxopent-4-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en- 17β-carboxamid erhalten wurde.
    • BEISPIEL 8
  • N-(1,1,1-Trifluor-3-methyl-2-oxobut-3-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en- 17β-carboxamid.
  • [(1): = Doppelbindung, A = Einfachbindung, R = H, R&sub1; = H, R&sub2; = CH&sub3;, R&sub3; = H, Z = CF&sub3;)
  • Eine Mischung aus Trifluoracetaldehydethylhemiacetal (2,58 ml), 2- Nitropropan (1,81 ml) und Kaliumcarbonat (111 mg) wird bei 65ºC (Ölbadtemperatur) 6 Stunden gerührt und anschließend 2,5 Tage bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Methylenchlorid (100 ml + 5 x 50 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Schichten werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft.
  • Die Reinigung des flüssigen Rückstands durch Entspannungschromatografie über Kieselgel (Eluiermittel: n- Hexan/Ethylacetat 85:15) ergibt 3-Methyl-3-nitro-1,1,1-trifluorbutan-2-ol als Öl (2,005 g.)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,75 (m, 6H, 2CH&sub3;), 3,1 (m, 1H, OH), 4,75 (m, 1H, CF&sub3;CH-)
  • Der β-Nitroalkohol (2,005 g) in 95 %igem Ethanol (50 ml) wird in einem Parr-Rüttler unter 50 psi Wasserstoffdruck mit Raney-Nickel (W-2) als Katalysator reduziert. Der Katalysator wird abfiltriert, die Lösung mit 37 %iger Chlorwasserstoffsäure behandelt, und das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft, wobei man einen festen Rückstand erhält, der weiter aus Ethanol/Diethylether umkristallisiert und gereinigt wird: 1,663 g (2R5)-3- Amino-3-methyl-1,1,1-trifluor-butan-2-ol-hydrochlorid werden erhalten (Fp: 237-245º C Zersetzung)
  • Eine gerührte Lösung aus 2-Pyridyl-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β- carbothioat (500 mg) und (2R,S)-3-Amino-3-methyl-1,1,1-trifluor-butan-2-ol- hydrochlorid (470 mg) in wasserfreiem Dimethylformamid (20 ml) wird tropfenweise mit Triethylamin (0,509 ml) behandelt und dann 18 Stunden auf 100ºC erwärmt.
  • Nach dem Verdünnen mit Benzol auf ein Volumen von etwa 150 ml wird das Reaktionsgemisch mit Wasser (150 ml), mit 1N Chlorwasserstoffsäure (2 x 25 ml), mit Wasser bis zum Neutralpunkt gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der rohe Rückstand wird durch Entspannungschromatografie über Kieselgel (Eluiermittel: Benzol/Ethylacetat/Methanol 82:10:8) gereinigt, wobei man 466 mg (23RS)-N-(1,1,1-Trifluor-2-hydroxy-3-methylbut-3-yl)-3-oxo-4-aza-5α- androst-1-en-17β-carboxamid [(II): = Doppelbindung, A = Einfachbindung, R = H, R&sub1; = H, R&sub2; = CH&sub3;, R&sub3; = CH&sub3;, Z = CF&sub3;]
  • MS (m/z) : 456 M&spplus;.
  • 441 M - .CH&sub3; &spplus;
  • 357 M -
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,70 (61 3H, Me(18)), 0,97 (s, 3H, Me(19)), 1,40 und 1,50 (2s, 6H, NH-C(CH&sub3;)&sub2;-CH(OH)CF&sub3;), 3,33 (m, 1H, H(5α)), 3,70 (m, 1H, OH), 3,90 (m, 1H, -CH(OH)CF&sub3;), 5,45 (s, 1H, NH(4)), 5,70 (s, 1H, NH(21)), 5,82 (dd, 1H, H(2)), 6,77 (d, 1H, H(1)).
  • Eine Lösung aus (23RS)-N-(1,1,1-Trifluor-2-hydroxy-3-methyl-but-3-yl)- 3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxarnid (250 mg) in Methylenchlorid (3 ml) wird innerhalb von 20 Minuten zu einer gerührten Lösung von Oxalylchlorid (0,211 ml) und Diemthylsulfoxid (0,373 ml) in Methylenchlorid (7 ml) (hergestellt nach dem Swern-Verfahren bei etwa -60ºC) gegeben, wobei man die Temperatur unter einer Inertatmosphäre von Stickstoff bei -21ºC hält.
  • Nach 15 Minuten wird Triethylamin (0,381 ml) tropfenweise zugegeben, und die Reaktionsmischung läßt man auf Raumtemperatur erwärmen.
  • Nachdem man sie über Nacht bei Raumtemperatur gehalten hat, wird die Mischung mit Methylenchlorid (70 ml) und Wasser (30 ml) verdünnt; die organische Schicht wird abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft.
  • Der so erhaltene rohe Schaum wird durch Entspannungschromatografie über Kieselgel (Eluiermittel: Methylenchlorid/Aceton 80:20) gereinigt, wobei man die Titelverbindung als einen Schaum erhält, der bei der Behandlung mit Diethylether sich verfestigt (Fp: 283-286ºC), und dazu vollständig in der Ketoform vorliegt.
  • MS (m/z) : 472 M&spplus;. Hydratforrn
  • 454 M&spplus;. Ketoform
  • 439 M - .CH&sub3; &spplus;
  • 357 M - .COCF&sub3; &spplus;
  • 300 M - .NH-C(CH&sub3;)&sub2;COCF &spplus;
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,68 (s, 3H, Me(18)), 0797 (s, 3H, Me(19)), 1,52 (s, 6H, NH-C(CH&sub3;)&sub2;-COCF&sub3;), 3,33 (dd, 1H, H(5α)), 5,45 (s, 1H, NH(4)), 5,75 (s, 1H, NH(21)), 5,82 (dd, 1H, H(2)), 6,77 (d, 1H, H(1)).
  • Arbeitet man nach einem analogen Verfahren und verwendet das geeignete Ausgangsmaterial, dann werden die nachfolgend angegebenen Verbindungen erhalten.
  • N-(3-Methyl-2-oxobut-3-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamid [(I): = Doppelbindung, A = Einfachbindung, R = H, R&sub1; = H, R&sub2; = CH&sub3;, R&sub3; = CH&sub3;, Z = CH&sub3;];
  • N-(1,1,1-Trifluor-2-oxo-3-phenylpropyl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en- 17β-carboxamid;
  • N-(1,1,1-Trifluor-3-rnethyl-2-oxo-3-phenylpropyl)-3-oxo-4-aza-5α- androst-1-en-17β-carboxamid.
    • BEISPIEL 9
  • (22RS)-N-(4,4-Dimethyl-2-oxopent-3-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en- 17β-carboxamid E(I): = Doppelbindung, A = Einfachbindung, Bindung, R =H, R&sub1; = H, R&sub2; = CH(CH&sub3;)&sub3;, R&sub3; = H, Z = CH&sub3;]
  • Zu einer gerührten Lösung von (L)-tert-Butyl-leucin (3,1 g) in 1N Natriumhydroxid (23,6 ml), die bei etwa 15ºC gehalten wird, gibt man portionsweise Ethylchlorformiat (2,3 ml) im Laufe von etwa einer Stunde zu, wobei man den pH-Wert zwischen 9,0 und 9,5 durch gelegentliche Zugabe von 1N Natriumhydroxid hält.
  • Nach halbstündigem Rühren bei einem pH-Wert von 9,5 wird die Lösung auf 0ºC gekühlt, zweimal mit Diethylether gewaschen, mit 40 %iger Phosphorsäure auf den pH 1,0 angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt.
  • Der Rückstand wird chromatografisch über Kieselgel (Eluiermittel: n_Hexan/Ethylacetat/Essigsäure 70:30:1) gereinigt, wobei man 4,5 g N-(Ethoxycarbonyl)-L-tert-butyl-leucin erhält.
  • Zu N-(Ethoxycarbonyl)-L-tert-butyl-leucin (980 mg), gelöst in frisch destilliertem Tetrahydrofuran (25 ml) gibt man unter Kühlung auf -10ºC und einer Inertatmosphäre von Stickstoff Methyllithium (2,78 ml einer 1,57 M Lösung in Diethylether).
  • Nach 15minütigem Rühren bei -10ºC wird die Reaktionsmischung auf etwa -40ºC gekühlt und weiteres Methyllithium (8,37 ml einer 1,57 M Lösung in Diethylether) wird zugegeben.
  • Nach einstündigem Rühren bei -35ºC läßt man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen und rührt 14 Stunden, und dann gießt man sie auf eisgekühlte 40%ige H&sub3;PO&sub4; (100 ml) und extrahiert mit Ethylacetat (4 x 50 ml). Die organischen Extrakte werden mit NaHCO&sub3;, mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft. Der rohe Rückstand wird chromatografisch über Kieselgel (Eluiermittel: n-Hexan/Ethylacetat 80:20) gereinigt, wobei man 140 mg N- Ethoxycarbonyl-3-amino-4,4-dimethyl-pentan-2-on erhält.
  • N-Ethoxycarbonyl-3-amino-4,4-dimethyl-pentan-2-on (203 mg) wird in 48%iger wäßriger Bromwasserstoffsäure (4 ml) gelöst, und die Lösung wird unter Rückfluß 6 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man einen festen Rückstand erhält, und weiter durch Umkristallisieren (aus Ethanol/Diethylether) gereinigt, wobei man 149 mg reines (3RS)-3-Amino-4,4-dimethyl-pentan-2-on-hydrobromid (Fp: 218-220ºC) erhält.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,1 (s, 9H, tBu), 2,35 (s, 3H, COCH&sub3;), 4,15 (s, 1H, -CH(tBu))
  • Eine Lösung von 2-Pyridyl-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxylat (100 mg) und (3RS)-3-Amino-4,4-dimethyl-pentan-2-on-hydrobromid (64 mg) in Methylenchlorid (4 ml) wird tropfenweise mit Triethylamin (0,051 ml) behandelt, und die Mischung wird bei Raumtemperatur 3,5 Tage gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wird durch Entspannungschromatografie über Kieselgel gereinigt (Eluiermittel: Methylenchlorid/Aceton 80:20), wobei man 81 mg der Titelverbindung (1:1 Gemisch der beiden Epimeren) erhält.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,62 und 0,72 (2s, 3H, Me(18)), 0,97 (s, 3H, Me(19)), 1,00 (S, 9H, tBu), 2,28 (s, 3H, COCH&sub3;), 3,33 (dd, 1H, H(5α)), 4,55 (m, 1H, CH(tBu)), 5,38 (s, 1H, NH(4)), 5,81 (dd, 1H, H(2)), 5,90 (m, 1H, NH(21)), 6,78 (d, 1H, H(1)).
    • BEISPIEL 10
  • (22RS)-N-(1,1,1-Trifluor-2-oxobut-3-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en- 17β-carboxamid [(I): = Doppelbindung, A = Einfachbindung, R = H, R&sub1; = R&sub2; = CH&sub3;, R&sub3; = H, Z = CF&sub3;]
  • Zu einer gerührten Lösung aus (2RS-3RS)-1,1,1-Trifluor-3-amino-butan- 2-ol-hydrochlorid (525 mg) (erhalten wie in Beispiel 9 beschrieben) in Methylenchiond (30 ml) gibt man Triethylamin (0,39 ml) bei Raumtemperatur zu. Nach 30 Minuten wird festes 2-Pyridyl-3-oxo-androst-4-en-17β- carbothioat (1,00 g) zugegeben, und die Mischung wird 24 Stunden unter Rückfluß behandelt. Nach dem Verdünnen mit Methylenchlorid wird das Reaktionsgernisch mit 1N Chlorwasserstoffsäure und dann mit Wasser bis Neutralität gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und das Rohprodukt (1,1 g) wird durch Entspannungschromatografie (Eluiermittel: n-Hexan/Ethylacetat 60:40) gereinigt, wobei man 890 mg festes (22RS-23RS)-N-(1,1,1-Trifluor-2- hydroxybut-3-yl)-3-oxo-androst-4-en-17β-carboxamid [(XII): A = Einfachbindung, R&sub1; = H, R&sub2; = CH&sub3;, R&sub3; = H, Z = CF&sub3;].
  • Zu einer Lösung aus (22RS-23RS)-N-(1,1,1-Trifluor-2-hydroxybut-3-yl)- 3-oxo-androst-4-en-17β-carboxamid (690 mg) in tert-Butanol (9 ml) und 2M wäßrigem Natriumcarbonat (1,04 ml) gibt man gleichzeitig tropfenweise 2%ige wäßrige Kaliumpermanganatlösung (0,882 ml) und eine wäßrige 0,75 M Natriummetaperjodat-Lösung (17,5 ml) in einer solchen Geschwindigkeit zu, daß die Farbe des Reaktionsgemisches immer rosa (über etwa 30 Minuten) bei etwa 35-40ºC bleibt.
  • Nach dreistündigem Rühren bei 40ºC kühlt man die Reaktionsmischung auf 30ºC, filtriert und entfernt tert-Butanol im Vakuum. Durch langsame Zugabe von 1N Chlorwasserstoffsäure bei 0ºC fällt die rohe Ketosäure aus. Die Reinigung des Rohproduktes durch Entspannungschromatografie (Eluiermittel: Ethylacetat/n-Hexan 70/30) ergibt 260 mg (22RS-23RS)-17β-[N-(1,1,1- Trifluor-2-hydroxybut-3-yl)carbamoyl]-5-oxo-androst-4-nor-3,5- secoandrostan-3-säure [(IX): A = Einfachbindung, R&sub1; = H, R&sub2; = CH&sub3;, R&sub3; = H, Z = CF&sub3;].
  • Eine Suspension der so erhaltenen Secosäure (260mg) in Ethylenglykol (3,0 ml) wird bei 0ºC mit gasförmigem Ammoniak gesättigt, wobei die Secosäure sich vollständig auflöst. Die so erhaltene Lösung wird langsam auf 180ºC während etwa einer Stunde erwärmt und bei dieser Temperatur 20 Minuten gehalten.
  • Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur und Verdünnen mit Wasser wird die Reaktionsmischung mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte werden mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vacuum abgedampft.
  • Die Reinigung des braunen Rohstoffs durch Entspannungschromatografie über Kieselgel (Eluiermittel: Methylenchlorid/Aceton80:20) ergibt 150 mg (22RS-23RS)-N-(1,1,1-Trifluor-2-hydroxybut-3-yl)-3-oxo-4-aza-androst-5-en- 17β-carboxamid. [(XI): A = Einfachbindung, R = H, R&sub1; = H, R&sub2; = CH&sub3;, R&sub3; = H, Z = CF&sub3;].
  • Eine Lösung aus (22RS-23RS)-N-(1,1,1-Trifluor-2-hydroxybut-3-yl)-3- oxo-4-aza-androst-5-en-17β-carboxamid (150 mg) in Eisessig wird in Gegenwart von PtO&sub2; (Adam's Katalysator) unter einem Wasserstoffdruck von 45 psi bei 45ºC hydriert.
  • Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid aufgenommen, mit 1N Schwefelsäure, mit Kochsalzlösung, mit Natriumcarbonat, mit Kochsalzlösun, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rohstoff wird entspannungschromatografisch über Kieselgel (Eluiermittel: Methylenchlorid/Acetaon 70:30) gereinigt, wobei man 132 mg (22RS-23RS)-N- (1,1,1-Trifluor-2-hydroxybut-3-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-17β-carboxamid [(II): = Einfachbindung, A = Einfachbindung, R = H, R&sub1; = H, R&sub2; = CH&sub3;, R&sub3; = H, Z = CF&sub3;].
  • Die Oxidation des so erhaltenen Trifluoralkohols mittels der Swern- Reaktion, analog zum Beispiel 9, ergibt (22RS-23RS)-N-(1,1,1-Trifluor-2- oxo-but-3-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-17β-carboxamid [(I): = Einfachbindung , A = Einfachbindung, R = H, R&sub1; = H, R&sub2; = CH&sub3;, R&sub3; = H, Z = CH&sub3;].
    • BEISPIEL 11
  • Eingekerbte Tabletten für orale Anwendung, jede enthaltend 250 mg der aktiven Substanz werden wie folgt hergestellt.
  • Zusammensetzung (für 10.000 Tabletten)
  • N-[1,1,1-Trifluor-2-oxobut-3-yl]-3-oxo-4-aza-5α- androst-1-en-17β-carboxamid 2.500 g
  • Maisstärke 275 g
  • Talkpulver 187 g
  • Calciumstearat 38 g
  • Die aktive Substanz wurde mit einer 4 % w/v wäßrigen Lösung von Methylcellulose granuliert. Zu dem getrockneten Granulat wird eine Mischung der restlichen Bestandteile gegeben, und die fertige Mischung wird zu Tabletten mit einem geeigneten Gewicht verpreßt.
    • BEISPIEL 12
  • Zwei Stück harte Gelatinekapseln für orale Verwendung, jede enthaltend 250 mg aktive Substanz wurden wie folgt hergestellt.
  • Zusammensetzung (für 10.000 Kapseln)
  • N- (1,1,1-Trifluor-2-oxobut-3-yl)-3-oxo-4-aza-5α- androst-1-en-17β-carboxamid 2.500 g
  • Lactose 1.000 g
  • Maisstärke 300 g
  • Talkpulver 65 g
  • Calciumstearat 35 g
  • Die aktive Substanz wurde mit der Stärke-Lactosemischung vermischt und anschließend mit dem Talkum- und Calciumstearat.
    • BEISPIEL 13
  • Gekerbte Tabletten für orale Anwendung, jede enthaltend 250 mg der aktiven Substanz, wurden wie folgt hergestellt.
  • Zusammensetzung (für 10.000 Tabletten)
  • N-(1,1,1-Trifluor-2-oxobut-3-yl)-3-oxo-4-aza-5α- androst-1-en-17β-carboxamid 2.500 g
  • Maisstärke 280 g
  • Talkpulver 180 g
  • Calciumstearat 40 g
  • Die aktive Substanz wurde mit 4 % w/v einer wäßrigen Lösung von Methylcellulose granuliert. Zu dem getrockneten Granulat wurde eine Mischung der restlichen Bestandteile zugegeben, und die fertige Mischung wurde zu Tabletten mit einem geeigneten Gewicht verpreßt.

Claims (15)

1. Verbindung der folgenden Formel (I):
worin bedeuten:
R ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, die unsubstituiert ist oder durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert ist;
A eine Einfachbindung oder eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkylenkette;
R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, die unsubstituiert ist oder durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert ist;
R&sub2;:
(a) eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, die unsubstituiert ist oder durch ein oder mehrere Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Fluor; C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Carboxy, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Amino, Di-C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino, Mercapto und C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio, oder
(b) eine C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkyl- oder eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkylalkylgruppe, die unsubstituiert oder substituiert durch ein oder mehrere Fluoratome ist, oder
(c) eine Aryl- oder eine C&sub7;-C&sub1;&sub0;-Arylalkylgruppe, die unsubstituiert ist, oder am Ring durch ein oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl&sub1; C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Hydroxy und Trifluormethyl substituiert ist, oder
(d) eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Heterocycloalkylgruppe, in welcher der heterocyclische Ring ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus N, O und enthält, unsubstituiert oder ringsubstituiert durch ein oder mehrere Fluoratome
R3 Wasserstoff, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe oder eine Aryl- oder C&sub7;-C&sub1;&sub0;-Arylalkylgruppe, die unsubstituiert ist oder ringsubstituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Halogen, C&sub1;-C&sub4;- Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Hydroxy und Trifluormethyl;
(a') eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, die unsubstituiert ist oder substituiert ist durch ein oder mehrere Fluoratome, oder
(b') eine -OR&sub5;-Gruppe, worin R&sub5; eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist, und
das Symbol bedeutet eine Einfach- oder Doppelbindung;
unter der Voraussetzung, daß dann, wenn Z eine Gruppe OR&sub5; ist, R&sub2; keine unsubstituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist;
und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
2. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, worin bedeuten:
R Wasserstoff oder Methyl;
A eine Einfachbindung;
R&sub1; Wasserstoff;
R&sub2; Methyl, Isopropyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Trifluormethyl, 1-Trifluormethyleth-1-yl, 2-Trifluormethylprop-1-yl, 2-Methylthioeth-1-yl, 2-Methylthioeth-1-yl, Methoxymethyl, Phenyl oder Benzyl;
R&sub3; Wasserstoff oder Methyl;
Z Methyl, n-Butyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder eine Gruppe OR&sub5;, worin R&sub5; Methyl, Ethyl oder tert-Butyl ist; und das Symbol ... bedeutet eine Einfach- oder Doppelbindung unter der Voraussetzung, daß, wenn Z eine Gruppe OR&sub5; bedeutet, R&sub2; Trifluormethyl, 1-Trifluormethyleth-1-yl, 2-Trifluormethylprop-1-yl, 2-Methylthioethyl, Methoxymethyl, Phenyl oder Benzyl ist.
3. Eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N-[3-Oxobut-2-yl]-3-oxo-4-aza-5α-androstan-17β-carboxamid; N-[3-Oxohept-2-yl]-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamid; N-[1,1,1-Trifluor-2-oxobut-3-yl]-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β- carboxamid;
N-[4-Methyl-2-oxopent-3-yl]-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamid;
N-[1,1,1-Trifluor-4-methyl-2-oxopent-3-yl]-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β- carboxamid;
N-[5-Methyl-2-oxohex-3-yl]-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxarnid;
N-[4-Methyl-2-oxohex-3-yl]-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamid;
N-[4,4-Dimethyl-2-oxopent-3-yl]-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamid;
N-[1,1,1-Trifluor-3-oxobut-2-yl]-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β- carboxamid;
N-[2,2,2-Trifluor-1-methoxycarbonyleth-1-yl]-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en- 17β-carboxamid;
N-[5,5,5-Trifluor-4-methyl-2-oxopent-3-yl]-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β- carboxamid;
N-[3,3,3-Trifluor-2-methyl-1-methoxycarbonylprop-1-yl]-3-oxo-4-aza-5α- androst-1-en-17β-carboxamid;
N-[6,6,6-Trifluor-5-methyl-2-oxohex-3-yl]-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β- carboxamid;
N-[4,4,4-Trifluor-3-methyl-1-methoxycarbonylbut-1-yl]-3-oxo-4-aza-5α- androst-1-en-17β-carboxamid;
N-[5-Methylthio-2-oxopent-3-yl]-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamid;
N-[3-Methylthio-1-methoxycarbonylprop-1-yl]-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en- 17β-carboxamid;
N-[4-Methoxy-2-oxobut-3-yl]-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamid;
N-[2-Methoxy-1-methoxycarbonyleth-1-yl]-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β- carboxamid;
N-[3-Oxobut-2-yl]-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamid;
N-[1,1,1-Trifluor-3-methyl-2-oxobut-3-yl]-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β- carboxamid;
N-[3-Methyl-2-oxobut-3-yl]-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamid;
N-[1,1,1-Trifluor-2-oxo-4-phenylbut-3-yl]-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β- carboxamid;
N-[1,1,1-Trifluor-2-oxo-3-phenylpropyl]-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β- carboxamid;
N-[1,1,1-Trifluor-3-methyl-2-oxo-3-phenylpropyl]-3-oxo-4-aza-5α-androst-1- en-17β-carboxamid und
N-[1,1,1,2,2-Pentafluor-3-oxopent-4-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β- carboxamid;
und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon gemäß Anspruch 1, umfassend: 1) Oxidieren einer Verbindung der Formel (II)
in welcher R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, A und das Symbol die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und Z eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe bedeutet, die unsubstituiert oder substituiert ist durch ein oder mehrere Fluoratome unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), worin R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, A und das Symbol die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und Z eine Alkylgruppe ist, die substituiert ist oder durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert ist, oder
2) Umsetzen einer Verbindung der Formel (III),
worin R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, A und das Symbol die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und Y OH oder eine die Carboxyl-Funktion aktivierende Gruppe ist mit einer Verbindung der Formel (V)
R&sub8;-M (V)
worin R&sub8; eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist, die unsubstituiert ist, oder durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert ist, und M ein Metallatom oder eine Metall-Halogengruppe bedeutet unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), in welcher R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, A und das Symbol die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und Z eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist, die unsubstituiert ist oder durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert ist, oder
3) Umsetzen einer Verbindung der Formel (VI)
worin R, A und das Symbol die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und Y OH oder eine die Carboxy-Funktion aktivierende Gruppe ist, mit einer Verbindung der Formel (VII)
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), worin R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, A und das Symbol die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und gewünschtenfalls
3) Dehydrieren einer Verbindung der Formel (I), in welcher R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, A und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und das Symbol eine Einfachbindung ist, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), in welcher R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, A und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und das Symbol eine Doppelbindung ist, und gewünschtenfalls Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und/oder gewünschtenfalls Trennen einer Mischung der Isomeren der Formel (I) in die einzelnen Isomeren.
5. Verbindung der Formel (II):
worin R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, A und das Symbol die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und Z eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist, die unsubstituiert ist oder durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert ist, unter der Voraussetzung, daß wenigstens eine der Gruppen R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und Z wenigstens ein Fluoratom enthält, und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
6. Verbindung gemäß Anspruch 5, worin bedeuten:
R Wasserstoff oder Methyl;
A eine Einfachbindung;
R&sub1; Wasserstoff;
R&sub2; Methyl, Isopropyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Trifluormethyl, 1-Trifluormethyleth-1-yl, 2-Trifluormethylprop-1-yl, 2-Methylthioeth-1-yl oder Methoxymethyl, Phenyl oder Benzyl;
R&sub3; Wasserstoff oder Methyl;
Z Methyl, n-Butyl, Trifluormethyl oder Pentafluorethyl;
und das Symbol eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet, unter der Voraussetzung, daß wenigstens eine der Gruppe R&sub2; und Z wenigstens ein Fluoratom enthält.
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (II) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon gemäß Anspruch 5, umfassend
(a) das Umsetzen einer Verbindung der Formel (VI)
worin R, A und das Symbol die in Anspruch 5 angegebene Bedeutung haben, und Y OH bedeutet oder eine die Carboxy-Funktion aktivierende Gruppe mit einer Verbindung der Formel (VIII)
worin R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; die in Anspruch 5 angegebene Bedeutung haben, und Z eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist, die unsubstituiert ist, oder durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert ist, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (II), in welcher A, R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und das Symbol die in Anspruch 5 angegebene Bedeutung haben, und Z eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist, die unsubstituiert ist oder durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert ist, oder
(b) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IX)
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und A die in Anspruch 5 angegebene Bedeutung haben, und Z eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist, die unsubstituiert ist oder durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert ist, mit einem Amin der Formel (X)
R-NH&sub2; (X)
worin R die in Anspruch 5 angegebene Bedeutung hat unter Erhalt einer Verbindung der Formel (XI)
worin A, R, R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; die in Anspruch 5 angegebene Bedeutung haben und Z eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist, die unsubstituiert ist oder durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert ist, und Hydrieren der Verbindung der Formel (XI) unter Erhalt einer Verbindung der Formel (II), in welcher R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; die vorher angegebene Bedeutung haben, Z eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe ist, die unsubstituiert ist oder durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert ist, und das Symbol eine Einfachbindung ist.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine pharmazeutisch annehmbaren Träger und/oder ein Verdünnungsmittel, und als aktives Prinzip eine Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und/oder Verdünnungsmittel, und als aktives Prinzip, eine Verbindung der Formel (II) gemäß Anspruch 5 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
10. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon für die Verwendung in einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.
11. Verbindung der Formel (II) gemäß Anspruch 5 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon für die Verwndung in einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.
12. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon für die Verwendung als ein Testosteron-5α-Reduktase-Inhibitor.
13. Verbinäung der Formel (II) gemäß Anspruch 5 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon für die Verwendung als ein Testosteron-5α-Reduktase-Inhibitor.
14. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Herstellung eines Medikaments für die Verwendung als ein Testosteron-5α-Reduktase-Inhibitor.
15. Verwendung einer Verbindung der Formel (II) gemäß Anspruch 5 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Herstellung eines Medikaments für die Verwendung als ein Testosteron-5α-Reduktase- Inhibitor.
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