JP5260114B2 - N−アルコキシカルボニル−tert−ロイシンの製造法 - Google Patents
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1)過剰のN−アルコキシカルボニル化剤を用いて、pH=11−13を維持しながらN−アルコキシカルボニル−tert−ロイシンを製造する方法。(特許文献1)。
2)事前に過剰量の水酸化ナトリウムを添加しておいたtert−ロイシンの強塩基性水溶液に、1.00当量のN−アルコキシカルボニル化剤を加える事で、N−アルコキシカルボニル−tert−ロイシンを製造する方法。(特許文献2)。
L−tert−ロイシン(13.2g、0.10mol)を含む水溶液(72.4g)に、15重量%の水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH13.0に調整後、25℃以下に制御しつつ、クロロギ酸メチル(9.52g、0.10mol、1.00当量)をゆっくりと加えた。この時、クロロギ酸メチルを添加するに従いpHが低下したが、15重量%水酸化ナトリウム水溶液を並行して添加することにより、溶液のpHを10.0−12.8で維持した。クロロギ酸メチルの添加終了後、2時間撹拌した後、HPLCを用いて、収率と品質を分析した。
収率:98%、反応選択率:100%
収率(%)=(生成したN−アルコキシカルボニル−L−tert−ロイシン全量)×100/(使用L−tert−ロイシン全量)。
反応選択率(%)=(収率)×100/((使用L−tert−ロイシン全量)−(残存L−tert−ロイシン量))
以下の実施例においても同様の計算を行った。
L−tert−ロイシン(30.03g、0.23mol)を含む水溶液(303.37g)を10℃に冷却し、30重量%の水酸化ナトリウム水溶液を用いて溶液のpHを9.0−9.5に制御しつつ、クロロギ酸メチル(21.63g、0.23mol、1.00当量)をゆっくりと加えた。添加終了後、引き続き10℃で12時間撹拌した後、HPLCを用いて、収率と不純物の副生量を分析した。
収率:97%、反応選択率:99%
pHを9.5−10.0、10.0−10.5、10.5−11.0、9.0−13.0に制御した以外は、実施例2と同様に行った。
L−tert−ロイシンを含む水溶液を20℃に冷却した以外は、実施例6と同様に行った。
収率:97%、反応選択率:99%
L−tert−ロイシンの代わりにD−tert−ロイシンを用いた以外は、実施例6と同様に行った。
D−tert−ロイシンの分析は、L−tert−ロイシンと同様に実施した。
収率:97%、反応選択率:99%
L−tert−ロイシンの代わりにラセミ体のtert−ロイシンを用いた以外は、実施例6と同様に行った。
収率:97%、反応選択率:98%
L−tert−ロイシン(85.0g、0.65mol)を15質量%水酸化ナトリウム水溶液(191.7g)に溶解し、さらに5〜15℃に保ちながらクロロギ酸メチル(68.9g、0.73mol、1.13当量)を1時間かけて反応液に滴下した。その際、15質量%水酸化ナトリウムを適宜添加し、反応液のpHを9.0〜9.5に保ちながら反応を行った。クロロギ酸メチル滴下終了後、20℃でさらに1時間撹拌した。
収率:90%、反応選択率:90%
pHを10.0−10.5として反応した以外は、比較例1と同様に行った。
収率:93%、反応選択率:93%
pHを13.5−14.0として反応した以外は、比較例1と同様に行った。
収率:82%、反応選択率:97%
L−tert−ロイシン(2.18g、0.017mol)と、水酸化ナトリウム(2.35g、0.059mol)を含む水溶液29.3gにジオキサン9.1mlを加えた後、室温でクロロギ酸メチル(1.57g、0.017mol、1.00当量)をゆっくりと添加した。添加終了後、60℃に昇温し、14時間攪拌した。得られた溶液をHPLCにて分析したところ、N−メトキシカルボニルーtert−ロイシンの生成量はわずか1.0gであった。なお、得られた溶液のpHは、30℃でpH13.9を示していた。また、反応開始時のpHも14を超えていた。
収率:33%、反応選択率:63%
L−tert−ロイシン(10.36g、0.079mol)を含む水溶液(101.06g)を5℃に冷却し、48重量%の水酸化ナトリウム水溶液を用いて溶液のpHを9.0−9.5に制御しつつ、クロロギ酸ベンジル(13.49g、0.079mol、1.00当量)をゆっくりと加えた。添加終了後、引き続き20℃で14時間撹拌した後、HPLCを用いて、収率と不純物の副生量を分析した。
収率:96%、反応選択率:97%
反応時のpHを10.0−10.5、9.0−13.0に制御した以外は、実施例10と同様に行った。
L−tert−ロイシンを含む水溶液を20℃に冷却した以外は、実施例12と同様に行った。
収率:97%、反応選択率:98%
L−tert−ロイシンの代わりにD−tert−ロイシンを用いた以外は、実施例12と同様に行った。
収率:97%、反応選択率:98%
L−tert−ロイシンの代わりにラセミ体のtert−ロイシンを用いた以外は、実施例12と同様に行った。
収率:97%、反応選択率:99%
クロロギ酸メチルの代わりにクロロギ酸ベンジルを用いた以外は、比較例1と同様に行った。
収率:90%、反応選択率:90%
反応時のpHを10.0−10.5で保持した以外は、比較例5と同様に行った。
収率:94%、反応選択率:94%
反応時のpHを14.0以上で保持した以外は、実施例10と同様に行った。
収率:86%、反応選択率:95%
クロロギ酸メチルの代わりにクロロギ酸エチルを用いた以外は、実施例6と同様に行った。
収率:97%、反応選択率:98%
L−tert−ロイシン(20.5g、0.16mol)を含む水溶液(250.5g)を7℃に冷却し、これに48%重量%の水酸化ナトリウムを16.5g添加した後、pHを9.4−10.8に保持しつつ、ジーtert−ブチル−ジカーボネート(34.92g、0.16mol、1.00当量)をゆっくりと加えた。添加終了後、引き続き20℃以下で14時間撹拌した後、HPLCを用いて、収率と不純物副生量を分析した。
収率:96%、反応選択率:98%
L−tert−ロイシンの代わりにD−tert−ロイシンを用いた以外は、実施例17と同様に行った。
収率:97%、反応選択率:97%
L−tert−ロイシンの代わりにラセミ体のtert−ロイシンを用いた以外は、実施例17と同様に行った。
収率:96%、反応選択率:98%
クロロギ酸メチルの代わりにジーtert−ブチル−ジカーボネートを用い、20℃から30℃を保った以外は、比較例1と同様に行った。
収率:89%、反応選択率:89%
反応時のpHを10.0−10.5で保持した以外は、比較例8と同様に行った。
収率:92%、反応選択率:92%
Claims (7)
- 塩基性試剤を用いて溶液のpHを9〜13の範囲内に制御しつつ、tert−ロイシンに対して、0.90倍モル以上1.00倍モル以下のN−アルコキシカルボニル化剤を水存在下で作用させることを特徴とする、N−アルコキシカルボニル−tert−ロイシンの製造法。
- tert−ロイシンとN−アルコキシカルボニル化剤を作用させる時のpHが9以上11以下である事を特徴とする、請求項1記載のN−アルコキシカルボニル−tert−ロイシンの製造法。
- N−アルコキシカルボニル化剤が、クロロギ酸アルキルエステル又はジアルキルジカーボネートである事を特徴とする、請求項1または2記載のN−アルコキシカルボニル−tert−ロイシンの製造法。
- N−アルコキシカルボニル化剤が、アルキル基の炭素数が1〜10であるクロロギ酸アルキルエステル又はジアルキルジカーボネートである事を特徴とする、請求項3記載のN−アルコキシカルボニル−tert−ロイシンの製造法。
- N−アルコキシカルボニル化剤が、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸ベンジル、ジ−tert−ブチル−ジカーボネートのいずれかである事を特徴とする、請求項4記載のN−アルコキシカルボニル−tert−ロイシンの製造法。
- 反応液のpHを調整するに際して用いる塩基性試剤が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのいずれかである事を特徴とする請求項1〜5のいずれかに記載のN−アルコキシカルボニル−tert−ロイシンの製造法。
- 塩基性試剤が30重量%以上50重量%以下の水溶液として用いられることを特徴とする、請求項6記載のN−アルコキシカルボニル−tert−ロイシンの製造法。
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