JP2009292757A - スルホキシド化合物の製造法 - Google Patents
スルホキシド化合物の製造法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2009292757A JP2009292757A JP2008146769A JP2008146769A JP2009292757A JP 2009292757 A JP2009292757 A JP 2009292757A JP 2008146769 A JP2008146769 A JP 2008146769A JP 2008146769 A JP2008146769 A JP 2008146769A JP 2009292757 A JP2009292757 A JP 2009292757A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound represented
- added
- rabeprazole
- solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- ITARWNDPMUQOCB-UHFFFAOYSA-N Cc1c(CS(c2nc3ccccc3[nH]2)=O)nccc1OC Chemical compound Cc1c(CS(c2nc3ccccc3[nH]2)=O)nccc1OC ITARWNDPMUQOCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOANNVQMFAQQSN-UHFFFAOYSA-N Cc1c(CSc2nc3ccccc3[nH]2)ncc(C2[IH]CC2[IH]C)c1OCCCOC Chemical compound Cc1c(CSc2nc3ccccc3[nH]2)ncc(C2[IH]CC2[IH]C)c1OCCCOC NOANNVQMFAQQSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
【課題】収率よく、かつ速やかにラベプラゾールを製造する方法の提供。
【解決手段】下記式（ＩＩ）
で表されるスルフィド化合物に、水及び水と混和する有機溶剤を含有する均一系溶媒中、ｐＨ１３〜１４の条件で、アルカリ金属の水酸化物又はアルコキシド及び次亜ハロ酸塩を反応させることを特徴とするラベプラゾールの製造法。また、ラベプラゾールを含有する混合物からラベプラゾールを結晶化させるにあたり、アミン又はアンモニアを含有する溶剤を用いて結晶化させると、高純度のラベプラゾールが得られる。
【選択図】なし
【解決手段】下記式（ＩＩ）
で表されるスルフィド化合物に、水及び水と混和する有機溶剤を含有する均一系溶媒中、ｐＨ１３〜１４の条件で、アルカリ金属の水酸化物又はアルコキシド及び次亜ハロ酸塩を反応させることを特徴とするラベプラゾールの製造法。また、ラベプラゾールを含有する混合物からラベプラゾールを結晶化させるにあたり、アミン又はアンモニアを含有する溶剤を用いて結晶化させると、高純度のラベプラゾールが得られる。
【選択図】なし
Description
本発明は、２−［｛４−(３−メトキシプロポキシ)−３−メチルピリジン−２−イル]メチルスルフィニル]−１Ｈ−ベンズイミダゾール（以下、ラベプラゾールともいう。）の製造法に関する。
ラベプラゾール・ナトリウム塩は、強力なプロトンポンプ阻害作用を有し、胃酸分泌抑制剤・抗潰瘍剤等の医薬品として用いられている。
その中間体であるラベプラゾールの製造法としては、２−［｛４−(３−メトキシプロポキシ)−３−メチルピリジン−２−イル]メチルチオ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール（スルフィド化合物）をスルホキシド化する方法が知られている。
スルホキシド化反応の酸化剤としては、過酸化水素、ｍ−クロロ過安息香酸、次亜塩素酸ナトリウム、亜臭素酸ナトリウム、過ホウ酸ナトリウム、Ｎ−ハロコハク酸イミド、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド等が用いられている（特許文献１〜３）。
スルホキシド化反応の酸化剤としては、過酸化水素、ｍ−クロロ過安息香酸、次亜塩素酸ナトリウム、亜臭素酸ナトリウム、過ホウ酸ナトリウム、Ｎ−ハロコハク酸イミド、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド等が用いられている（特許文献１〜３）。
これらの酸化反応の最も大きな問題は、スルフィド化合物からスルホキシド化合物への選択的酸化が困難であり、式（ＩＩＩａ）
で表されるスルホン化合物が生成してしまうことである。このスルホン化合物の生成を抑制するため、少量のｍ−クロロ過安息香酸で反応した後に原料を抽出再利用し、又少量のｍ−クロロ過安息香酸で反応する複数回の繰り返し工程による製造法（特許文献４）が知られているが、工程が煩雑であり、かつ純度・収率両立の面で問題がある。
また、酸無水物存在下での過ホウ酸塩（特許文献５、特許文献６）やＮ−ハロコハク酸イミド（特許文献６）、触媒存在下でのｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（特許文献７）等の酸化剤を使用した製造法が知られているが、純度・収率両立などの点で満足いくものでなく、製造コスト、危険物、爆発性、使用保管や環境汚染面での注意等が必要であり、工業的製造には不向きであった。
また、触媒及び次亜塩素酸ナトリウム存在下、ｐＨを反応中９〜１２に保ち、反応させる方法（特許文献８）が知られているが、次亜塩素酸ナトリウムが高温では不安定であり、輸送・保管で失活し新たに塩素や塩素酸が発生する危険がある点、副生物生成や反応率低下、あるいは純度・収率両立などの点で満足のいくものではなかった。
また、これら従来の次亜塩素酸ナトリウムでの製造法は、反応系が２層系の不均一反応であり、収率・純度両立の点で十分満足できるものでない等の問題があった。
特開２０００−１６９９２号公報
ＷＯ ２００４／１１１０２９
特開平１−６２７０号公報
ＷＯ ２００６／０１９１５１
特開平１１−１７１８８４号公報
ＷＯ ９９／０２５２１
特表２００４−５２４３０３号公報
特表２００６−５１５３５３号公報
本発明の目的は、収率よく、かつ速やかにラベプラゾールを製造する方法を提供することにある。
本発明者らは、ラベプラゾールの製造法について検討したところ、アルカリ金属の水酸化物又はアルコキシドと次亜ハロ酸塩の存在下、ｐＨ１３以上、かつ均一系溶媒中で反応させることにより、低温下で高収率・高純度のラベプラゾールを製造できることを見出し、本発明を完成した。
また、ラベプラゾールを含有する混合物からラベプラゾールを結晶化させるにあたり、アミン又はアンモニアを含有する溶剤を用いて結晶化させると、高純度のラベプラゾールが得られることを見出した。
また、ラベプラゾールを含有する混合物からラベプラゾールを結晶化させるにあたり、アミン又はアンモニアを含有する溶剤を用いて結晶化させると、高純度のラベプラゾールが得られることを見出した。
すなわち、本発明は、下記式（ＩＩ）
で表されるスルフィド化合物に、水及び水と混和する有機溶剤を含有する均一系溶媒中、ｐＨ１３〜１４の条件で、アルカリ金属の水酸化物又はアルコキシド及び次亜ハロ酸塩を反応させることを特徴とする下記式（Ｉ）
で表されるスルホキシド化合物の製造法を提供するものである。
また、本発明は、式（Ｉ）で表されるスルホキシド化合物及び式（ＩＩＩｂ）
で表されるメトキシ化合物（Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，６０，８１４（２００５）参照）を含有する混合物を含有する溶液にアミン又はアンモニア含有溶剤を添加後、結晶化させることを特徴とする式（Ｉ）で表される化合物の結晶の製造法を提供するものである。
本発明によれば、効率よくかつ速やかに、プロトンポンプ阻害剤として有用なラベプラゾールを得ることができる。
本発明において、式（ＩＩ）で表されるスルフィド化合物は、公知の方法により製造でき、市販のものを用いてもよい。
上記スルフィド化合物の添加量は、特に限定されないが、１ｇ〜５０ｋｇ程度である。
上記スルフィド化合物の添加量は、特に限定されないが、１ｇ〜５０ｋｇ程度である。
本発明において、（ａ）アルカリ金属の水酸化物又はアルコキシドとしては、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化カリウム、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド等が挙げられ、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが好ましく、水酸化ナトリウムがより好ましい。
（ａ）アルカリ金属の水酸化物又はアルコキシドの添加量は、目的物の収率向上と副反応防止の点から、式（ＩＩ）で表されるスルフィド化合物に対して１．１〜２．４当量、さらに１．２〜１．５当量が好ましい。
（ａ）アルカリ金属の水酸化物又はアルコキシドの添加量は、目的物の収率向上と副反応防止の点から、式（ＩＩ）で表されるスルフィド化合物に対して１．１〜２．４当量、さらに１．２〜１．５当量が好ましい。
本発明において、（ｂ）次亜ハロ酸塩のアニオンとしては、次亜塩素酸イオン、次亜臭素酸イオン、次亜ヨウ素酸イオン、次亜フッ素酸イオンが挙げられ、次亜塩素酸イオンが好ましい。（ｂ）次亜ハロ酸塩のカチオンとしては、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオンが挙げられ、ナトリウムイオンが好ましい。
すなわち、（ｂ）次亜ハロ酸塩としては、次亜塩素酸ナトリウムが特に好ましい。
すなわち、（ｂ）次亜ハロ酸塩としては、次亜塩素酸ナトリウムが特に好ましい。
（ｂ）次ハロ酸塩の添加量は、目的物の収率向上と副反応防止の点で、式（ＩＩ）で表されるスルフィド化合物に対し、０．８５〜１．００当量で最初の反応を行うのが好ましい。
また、本発明において、目的物の収率・選択率向上、及び副反応防止の点で、（ｅ）反応系中の反応率をＨＰＬＣで測定して８５〜１００％の反応率となる量の次亜ハロ酸塩を添加するのが好ましい。また、次亜ハロ酸塩は１回又は２回以上に分けて滴下しても良いが、２回以上に分けて滴下するのが好ましい。
また、本発明において、目的物の収率・選択率向上、及び副反応防止の点で、（ｅ）反応系中の反応率をＨＰＬＣで測定して８５〜１００％の反応率となる量の次亜ハロ酸塩を添加するのが好ましい。また、次亜ハロ酸塩は１回又は２回以上に分けて滴下しても良いが、２回以上に分けて滴下するのが好ましい。
すなわち、（ｂ）次ハロ酸塩を式（ＩＩ）で表されるスルフィド化合物に対し、０．８５〜１．００当量で最初の反応を行い、ＨＰＬＣで反応率を測定して、反応率が最終的に８５〜１００％になるように、次亜ハロ酸塩を添加して反応を行うのが特に好ましい。
本反応は、（ｃ）水及び（ｄ）水と混和する有機溶媒を含有する均一系溶媒中で行われる。２相反応等の不均一系で行うと、反応の進行が速やかでない点で好ましくない。
（ｄ）「水と混和する有機溶剤」としては、水と混和する有機溶剤であれば、特に限定されるものではなく、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；アセトニトリル；メタノール、エタノール、直鎖又は分岐鎖のプロパノール等のアルコール類；ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドが挙げられ、このうち、テトラヒドロフラン、ジオキサンが好ましい。
（ｃ）水と（ｄ）水を混和する有機溶媒との混合比は、アルカリ金属水酸化物を加えることにより良好に溶解する点で次亜ハロ酸塩溶液添加前で２０／８０〜５０／５０が好ましく、３０／７０〜４０／６０がより好ましい。
（ｃ）水、（ｄ）水と混和する有機溶剤の使用量は、反応時間の遅延や反応速度の低下が起こらない量を適宜選択すればよいが、スルフィド化合物に対して（ｃ）は次亜ハロ酸塩溶液の添加前で３〜６（Ｖ／Ｗ）用いるのが好ましく、４〜５（Ｖ／Ｗ）がより好ましい。また、添加後は７〜１１（Ｖ／Ｗ）用いるのが好ましく、８〜１０（Ｖ／Ｗ）がより好ましい。（ｄ）については次亜ハロ酸塩溶液の添加前後に関係なく、スルフィド化合物に対して７〜１０（Ｖ／Ｗ）用いるのが好ましく、８〜９（Ｖ／Ｗ）がより好ましい。
（ｄ）「水と混和する有機溶剤」としては、水と混和する有機溶剤であれば、特に限定されるものではなく、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；アセトニトリル；メタノール、エタノール、直鎖又は分岐鎖のプロパノール等のアルコール類；ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドが挙げられ、このうち、テトラヒドロフラン、ジオキサンが好ましい。
（ｃ）水と（ｄ）水を混和する有機溶媒との混合比は、アルカリ金属水酸化物を加えることにより良好に溶解する点で次亜ハロ酸塩溶液添加前で２０／８０〜５０／５０が好ましく、３０／７０〜４０／６０がより好ましい。
（ｃ）水、（ｄ）水と混和する有機溶剤の使用量は、反応時間の遅延や反応速度の低下が起こらない量を適宜選択すればよいが、スルフィド化合物に対して（ｃ）は次亜ハロ酸塩溶液の添加前で３〜６（Ｖ／Ｗ）用いるのが好ましく、４〜５（Ｖ／Ｗ）がより好ましい。また、添加後は７〜１１（Ｖ／Ｗ）用いるのが好ましく、８〜１０（Ｖ／Ｗ）がより好ましい。（ｄ）については次亜ハロ酸塩溶液の添加前後に関係なく、スルフィド化合物に対して７〜１０（Ｖ／Ｗ）用いるのが好ましく、８〜９（Ｖ／Ｗ）がより好ましい。
本発明の反応は、ｐＨ１３〜１４で行われる。ｐＨ１３未満で反応させると、着色、不均一化の問題があり、目的生成物の収率、純度等の点で好ましくない。反応液のｐＨ測定は、次亜ハロ酸塩添加の前後に行われる。
反応温度は、特に限定はないが、スルホン化合物の生成を抑える点で、−５℃以上５℃未満が好ましく、−３℃以上２℃以下がより好ましい。
反応時間は、特に限定はなく、例えば、０．５〜５時間程度である。
反応時間は、特に限定はなく、例えば、０．５〜５時間程度である。
反応後、純度の高い式（Ｉ）で表されるスルホキシド化合物を高純度で得る点で、アミン又はアンモニア含有溶剤を添加後結晶化させることが好ましい。
アミン又はアンモニア含有溶剤としては、例えば、アンモニア含有溶剤、ｔ−ブチルアミン、アミノエタノールが挙げられ、残留の危険が少ない点で、アンモニア含有溶剤が好ましい。
アミン又はアンモニア含有溶剤としては、例えば、アンモニア含有溶剤、ｔ−ブチルアミン、アミノエタノールが挙げられ、残留の危険が少ない点で、アンモニア含有溶剤が好ましい。
結晶化は、分別結晶法等の公知の方法によって行うことができる。
結晶化の時間は、例えば５〜２０時間程度である。
すなわち、本発明によれば、式（Ｉ）で表されるスルホキシド化合物及び式（ＩＩＩｂ）で表されるメトキシ化合物を含有する混合物を含有する溶液にアミン又はアンモニア含有溶剤を添加後、結晶化させることにより、式（ＩＩＩｂ）で表されるメトキシ化合物が除去され、高純度の式（Ｉ）で表される化合物の結晶を製造できる。アミンの添加量は、スルホキシド化合物に対して０．０１〜０．２０％（Ｖ／Ｗ）が好ましく、０．０１〜０．１０％（Ｖ／Ｗ）がより好ましい。又、アンモニア含有溶剤ではアンモニア添加量として０．００３〜０．０６％（Ｖ／Ｗ）が好ましく、０．０１〜０．０３％（Ｖ／Ｗ）がより好ましい。
また、本発明の結晶化においては、アミン又はアンモニア含有溶剤以外のその他の溶剤（ｆ１）を添加させるのが好ましい。当該その他の溶剤（ｆ１）としては、アセトン；アセトニトリル；メタノール、エタノール、直鎖又は分岐鎖のプロパノール等のアルコール類；酢酸イソプロピル、酢酸エチル等のエステル類が挙げられ、これらを単独で又は２種以上用いてもよい。
また、本発明の結晶化においては、上記その他の溶剤（ｆ１）に加え、その他の不溶性溶媒（ｆ２）を添加させてもよい。当該その他の不溶性溶媒（ｆ２）としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチル（メチル）エーテル、石油エーテル等のエーテル類；ヘプタン、ヘキサン、シクロヘキサン等のアルカン類が挙げられ、これらを単独で又は２種以上用いてもよい。
また、本発明の結晶化においては、上記その他の溶剤（ｆ１）に加え、その他の不溶性溶媒（ｆ２）を添加させてもよい。当該その他の不溶性溶媒（ｆ２）としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチル（メチル）エーテル、石油エーテル等のエーテル類；ヘプタン、ヘキサン、シクロヘキサン等のアルカン類が挙げられ、これらを単独で又は２種以上用いてもよい。
また、本発明の結晶化においては、上記その他の溶剤（ｆ１）及びその他の不溶性溶媒（ｆ２）に加え、塩化物（ｆ３）を添加させてもよい。当該塩化物（ｆ３）としては、クロロホルム、塩化メチレンが挙げられ、これらを単独で又は２種以上用いてもよい。
この場合において、その他の溶剤（ｆ１）としては、アセトンが好ましく、その他の不溶性溶媒（ｆ２）としては、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチル（メチル）エーテル等のエーテル類；ヘキサン、シクロヘキサン等のアルカン類が好ましい。
また、この場合においては、反応の生成物を塩化物（ｆ３）に溶解し、その他の溶剤（ｆ１）及びその他の不溶性溶媒（ｆ２）を添加すること、反応の生成物を塩化物（ｆ３）及びその他の溶剤（ｆ１）に溶解し、その他の不溶性溶媒（ｆ２）を添加することが好ましい。
この場合において、その他の溶剤（ｆ１）としては、アセトンが好ましく、その他の不溶性溶媒（ｆ２）としては、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチル（メチル）エーテル等のエーテル類；ヘキサン、シクロヘキサン等のアルカン類が好ましい。
また、この場合においては、反応の生成物を塩化物（ｆ３）に溶解し、その他の溶剤（ｆ１）及びその他の不溶性溶媒（ｆ２）を添加すること、反応の生成物を塩化物（ｆ３）及びその他の溶剤（ｆ１）に溶解し、その他の不溶性溶媒（ｆ２）を添加することが好ましい。
また、得られたラベプラゾールは、常法、例えば、参考例１−１，１−２によりナトリウム塩に変換することができる。
目的化合物は、ろ過、洗浄、乾燥、再結晶、各種溶媒による抽出、クロマトグラフィー等の通常の手段を適宜組み合わせて、反応系から、単離、精製することができる。
以下、実施例を掲げて本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例に制限されるものではない。
実施例１−１
２−［｛４−(３−メトキシプロポキシ)−３−メチルピリジン−２−イル]メチルチオ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＩ）（７７．４ｇ）をテトラヒドロフラン（６３０ｍＬ）、８Ｎ−水酸化ナトリウム溶液（３３．８ｍＬ）、及び水（２８０ｍＬ）に溶解する。これに−３〜０℃で１１．６％の次亜塩素酸ナトリウム溶液（１１０ｍＬ）と水（２４０ｍＬ）混液を滴下する。滴下終了後直ちにトリエチルアミン（３１．５ｍＬ）、及び１０％亜硫酸ナトリウム溶液（２７０ｍＬ）を加えて１５分間攪拌した後にクロロホルムで（４５０ｍＬ）で分液する。水層をさらにクロロホルムで（２２５ｍＬ）で分液した後で、水層に６Ｎ−酢酸アンモニウム溶液（９０ｍＬ）を加えた後にクロロホルムで２回（４５０ｍＬ， ２２５ｍＬ）抽出する。有機層を合して飽和食塩水と飽和重曹水（１：１）液（４５０ｍＬ）にて分液洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後、３０℃で減圧濃縮する。残渣をアセトン（１７４ｍＬ）に溶解後に２８％アンモニア水（３．９ｍＬ）、t−ブチルメチルエーテル（２３０ｍＬ）を加えて室温で一夜放置する。ろ取し、アセトン／t−ブチルメチルエーテル（１／５）、t−ブチルメチルエーテルで順次洗浄する。これを減圧乾燥して５８．３ｇ（収率７２．１％）、ＨＰＬＣ純度９９．８３％（メトキシ化合物０．０５％，スルホン化合物０．０２％を含む）を得た。
２−［｛４−(３−メトキシプロポキシ)−３−メチルピリジン−２−イル]メチルチオ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＩ）（７７．４ｇ）をテトラヒドロフラン（６３０ｍＬ）、８Ｎ−水酸化ナトリウム溶液（３３．８ｍＬ）、及び水（２８０ｍＬ）に溶解する。これに−３〜０℃で１１．６％の次亜塩素酸ナトリウム溶液（１１０ｍＬ）と水（２４０ｍＬ）混液を滴下する。滴下終了後直ちにトリエチルアミン（３１．５ｍＬ）、及び１０％亜硫酸ナトリウム溶液（２７０ｍＬ）を加えて１５分間攪拌した後にクロロホルムで（４５０ｍＬ）で分液する。水層をさらにクロロホルムで（２２５ｍＬ）で分液した後で、水層に６Ｎ−酢酸アンモニウム溶液（９０ｍＬ）を加えた後にクロロホルムで２回（４５０ｍＬ， ２２５ｍＬ）抽出する。有機層を合して飽和食塩水と飽和重曹水（１：１）液（４５０ｍＬ）にて分液洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後、３０℃で減圧濃縮する。残渣をアセトン（１７４ｍＬ）に溶解後に２８％アンモニア水（３．９ｍＬ）、t−ブチルメチルエーテル（２３０ｍＬ）を加えて室温で一夜放置する。ろ取し、アセトン／t−ブチルメチルエーテル（１／５）、t−ブチルメチルエーテルで順次洗浄する。これを減圧乾燥して５８．３ｇ（収率７２．１％）、ＨＰＬＣ純度９９．８３％（メトキシ化合物０．０５％，スルホン化合物０．０２％を含む）を得た。
実施例１−２
２−［｛４−(３−メトキシプロポキシ)−３−メチルピリジン−２−イル]メチルチオ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＩ）（７７．４ｇ）をテトラヒドロフラン（６３０ｍＬ）、６Ｎ−水酸化ナトリウム溶液（４５ｍＬ）、及び水（３０５ｍＬ）に溶解する。これに−２〜０℃で１１．６％の次亜塩素酸ナトリウム溶液（１０３．５ｍＬ）と水（２３４ｍＬ）混液を滴下する。滴下終了後直ちにトリエチルアミン（３１．５ｍＬ）、及び１０％亜硫酸ナトリウム溶液（２７０ｍＬ）を加えて１５分間攪拌した後にクロロホルムで（４５０ｍＬ）で分液する。水層をさらにクロロホルムで（２２５ｍＬ）で分液した後で、水層に６Ｎ−酢酸アンモニウム溶液（９０ｍＬ）を加えた後にクロロホルムで２回（４５０ｍＬ, ２２５ｍＬ）抽出する。有機層を合して飽和食塩水と飽和重曹水（１：１）液（４５０ｍＬ）にて分液洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後、３０℃で減圧濃縮する。残渣をアセトン（１７４ｍＬ）に溶解後に２８％アンモニア水（３．９ｍＬ）、t−ブチルメチルエーテル（２３０ｍＬ）を加えて室温で一夜放置する。ろ取し、アセトン／t−ブチルメチルエーテル（１／５）、t−ブチルメチルエーテルで順次洗浄する。これを減圧乾燥して５２．９ｇ（収率６５．４％）、ＨＰＬＣ純度９９．９４％（メトキシ化合物０．０４％、スルホン化合物０．０２％を含む）を得た。
２−［｛４−(３−メトキシプロポキシ)−３−メチルピリジン−２−イル]メチルチオ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＩ）（７７．４ｇ）をテトラヒドロフラン（６３０ｍＬ）、６Ｎ−水酸化ナトリウム溶液（４５ｍＬ）、及び水（３０５ｍＬ）に溶解する。これに−２〜０℃で１１．６％の次亜塩素酸ナトリウム溶液（１０３．５ｍＬ）と水（２３４ｍＬ）混液を滴下する。滴下終了後直ちにトリエチルアミン（３１．５ｍＬ）、及び１０％亜硫酸ナトリウム溶液（２７０ｍＬ）を加えて１５分間攪拌した後にクロロホルムで（４５０ｍＬ）で分液する。水層をさらにクロロホルムで（２２５ｍＬ）で分液した後で、水層に６Ｎ−酢酸アンモニウム溶液（９０ｍＬ）を加えた後にクロロホルムで２回（４５０ｍＬ, ２２５ｍＬ）抽出する。有機層を合して飽和食塩水と飽和重曹水（１：１）液（４５０ｍＬ）にて分液洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後、３０℃で減圧濃縮する。残渣をアセトン（１７４ｍＬ）に溶解後に２８％アンモニア水（３．９ｍＬ）、t−ブチルメチルエーテル（２３０ｍＬ）を加えて室温で一夜放置する。ろ取し、アセトン／t−ブチルメチルエーテル（１／５）、t−ブチルメチルエーテルで順次洗浄する。これを減圧乾燥して５２．９ｇ（収率６５．４％）、ＨＰＬＣ純度９９．９４％（メトキシ化合物０．０４％、スルホン化合物０．０２％を含む）を得た。
実施例１−３
２−［｛４−(３−メトキシプロポキシ)−３−メチルピリジン−２−イル]メチルチオ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＩ）（８．６ｇ）をテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）、６Ｎ−水酸化ナトリウム溶液（５ｍＬ）、及び水（３４ｍＬ）に溶解する。これに−３〜０℃で１２．０５％の次亜塩素酸ナトリウム溶液（１１．６ｍＬ）と水（２７ｍＬ）混液を滴下する。ＨＰＬＣで反応率を測定して、再度１２．０５％の次亜塩素酸ナトリウム溶液（１．７ｍＬ）と水（４ｍＬ）混液を滴下する。直ちにトリエチルアミン（３．５ｍＬ）、及び１０％亜硫酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を加えて１５分間攪拌した後にクロロホルムで（５０ｍＬ）で分液する。水層をさらにクロロホルムで（２５ｍＬ）で分液した後で、水層に６Ｎ−酢酸アンモニウム溶液（１０ｍＬ）を加えた後にクロロホルムで２回（５０ｍＬ，２５ｍＬ）抽出する。有機層を合して飽和食塩水と飽和重曹水（１：１）液（５０ｍＬ）にて分液洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後、３０℃で減圧濃縮する。残渣をアセトン（１７．２ｍＬ）に溶解後に２８％アンモニア水（０．４ｍＬ）、t−ブチルメチルエーテル（２５．８ｍＬ）を加えて室温で一夜放置する。ろ取し、アセトン／t−ブチルメチルエーテル（１／５）、t−ブチルメチルエーテルで順次洗浄する。これを減圧乾燥して６．６９ｇ（収率７４．５％）、ＨＰＬＣ純度９９．８３％（メトキシ化合物０．０４％、スルホン化合物０．０１％を含む）を得た。
２−［｛４−(３−メトキシプロポキシ)−３−メチルピリジン−２−イル]メチルチオ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＩ）（８．６ｇ）をテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）、６Ｎ−水酸化ナトリウム溶液（５ｍＬ）、及び水（３４ｍＬ）に溶解する。これに−３〜０℃で１２．０５％の次亜塩素酸ナトリウム溶液（１１．６ｍＬ）と水（２７ｍＬ）混液を滴下する。ＨＰＬＣで反応率を測定して、再度１２．０５％の次亜塩素酸ナトリウム溶液（１．７ｍＬ）と水（４ｍＬ）混液を滴下する。直ちにトリエチルアミン（３．５ｍＬ）、及び１０％亜硫酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を加えて１５分間攪拌した後にクロロホルムで（５０ｍＬ）で分液する。水層をさらにクロロホルムで（２５ｍＬ）で分液した後で、水層に６Ｎ−酢酸アンモニウム溶液（１０ｍＬ）を加えた後にクロロホルムで２回（５０ｍＬ，２５ｍＬ）抽出する。有機層を合して飽和食塩水と飽和重曹水（１：１）液（５０ｍＬ）にて分液洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後、３０℃で減圧濃縮する。残渣をアセトン（１７．２ｍＬ）に溶解後に２８％アンモニア水（０．４ｍＬ）、t−ブチルメチルエーテル（２５．８ｍＬ）を加えて室温で一夜放置する。ろ取し、アセトン／t−ブチルメチルエーテル（１／５）、t−ブチルメチルエーテルで順次洗浄する。これを減圧乾燥して６．６９ｇ（収率７４．５％）、ＨＰＬＣ純度９９．８３％（メトキシ化合物０．０４％、スルホン化合物０．０１％を含む）を得た。
実施例１−４
２−［｛４−(３−メトキシプロポキシ)−３−メチルピリジン−２−イル]メチルチオ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＩ）（８．６ｇ）をテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）、６Ｎ−水酸化ナトリウム溶液（５ｍＬ）、及び水（３４ｍＬ）に溶解する。これに−４〜−２℃で１２．３％の次亜塩素酸ナトリウム溶液（１１．２ｍＬ）と水（２７ｍL）混液を滴下する。ＨＰＬＣで反応率測定して、再度１２．３％の次亜塩素酸ナトリウム溶液（２．６ｍＬ）と水（６．０ｍＬ）滴下する。直ちにトリエチルアミン（３．４ｍＬ）、及び１０％亜硫酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を加えて１５分間攪拌した後にクロロホルム（５０ｍＬ）で分液する。水層をさらにクロロホルムで（２５ｍＬ）で分液した後で、水層に６Ｎ−酢酸アンモニウム溶液（１０ｍＬ）を加えた後にクロロホルムで２回（５０ｍＬ,２５ｍＬ）抽出する。有機層を合して飽和食塩水と飽和重曹水（１：１）液（５０ｍＬ）にて分液洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後、３０℃で減圧濃縮する。残渣をアセトン（１７．２ｍＬ）に溶解後に２８％アンモニア水（０．４ｍＬ）、t−ブチルメチルエーテル（２５．８ｍＬ）を加えて室温で一夜放置する。ろ取し、アセトン／t−ブチルメチルエーテル（１／５）、t−ブチルメチルエーテルで順次洗浄する。これを減圧乾燥して６．４４ｇ（収率７１．７％）、ＨＰＬＣ純度９９．７５％（メトキシ化合物０．０７％、スルホン化合物０．０１％を含む）を得た。
反応物中に含有されるメトキシ体の構造は２−［｛４−（３−メトキシ)−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールである。この生成は原料中の２−［｛４−(３−メトキシ)−３−メチルピリジン−２−イル]メチルチオ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール由来である。メトキシ化合物は、以下のアミンを含む溶媒系による再結晶で精製できる。
２−［｛４−(３−メトキシプロポキシ)−３−メチルピリジン−２−イル]メチルチオ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＩ）（８．６ｇ）をテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）、６Ｎ−水酸化ナトリウム溶液（５ｍＬ）、及び水（３４ｍＬ）に溶解する。これに−４〜−２℃で１２．３％の次亜塩素酸ナトリウム溶液（１１．２ｍＬ）と水（２７ｍL）混液を滴下する。ＨＰＬＣで反応率測定して、再度１２．３％の次亜塩素酸ナトリウム溶液（２．６ｍＬ）と水（６．０ｍＬ）滴下する。直ちにトリエチルアミン（３．４ｍＬ）、及び１０％亜硫酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を加えて１５分間攪拌した後にクロロホルム（５０ｍＬ）で分液する。水層をさらにクロロホルムで（２５ｍＬ）で分液した後で、水層に６Ｎ−酢酸アンモニウム溶液（１０ｍＬ）を加えた後にクロロホルムで２回（５０ｍＬ,２５ｍＬ）抽出する。有機層を合して飽和食塩水と飽和重曹水（１：１）液（５０ｍＬ）にて分液洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後、３０℃で減圧濃縮する。残渣をアセトン（１７．２ｍＬ）に溶解後に２８％アンモニア水（０．４ｍＬ）、t−ブチルメチルエーテル（２５．８ｍＬ）を加えて室温で一夜放置する。ろ取し、アセトン／t−ブチルメチルエーテル（１／５）、t−ブチルメチルエーテルで順次洗浄する。これを減圧乾燥して６．４４ｇ（収率７１．７％）、ＨＰＬＣ純度９９．７５％（メトキシ化合物０．０７％、スルホン化合物０．０１％を含む）を得た。
反応物中に含有されるメトキシ体の構造は２−［｛４−（３−メトキシ)−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールである。この生成は原料中の２−［｛４−(３−メトキシ)−３−メチルピリジン−２−イル]メチルチオ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール由来である。メトキシ化合物は、以下のアミンを含む溶媒系による再結晶で精製できる。
実施例２−１
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ)−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（Ｉ）（ＨＰＬＣ純度が９９．３７％でメトキシ化合物０．１０％、スルホン化合物０．０２％を含む）（２．０ｇ）をクロロホルム（３ｍＬ）に溶解後、アセトン（２ｍＬ）、２８％アンモニア水（０．１ｍＬ）とt−ブチルメチルエーテル（８ｍＬ）を加えて一夜放置し、結晶を濾取、アセトン／t−ブチルメチルエーテル（１／５）、t−ブチルメチルエーテルで順次洗浄後に４０℃で５時間減圧乾燥して１．８０ｇ（収率８９．８％）、（ＨＰＬＣ純度が９９．８９％でメトキシ化合物０．０５％、スルホン化合物０．０２％を含む）を得た。
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ)−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（Ｉ）（ＨＰＬＣ純度が９９．３７％でメトキシ化合物０．１０％、スルホン化合物０．０２％を含む）（２．０ｇ）をクロロホルム（３ｍＬ）に溶解後、アセトン（２ｍＬ）、２８％アンモニア水（０．１ｍＬ）とt−ブチルメチルエーテル（８ｍＬ）を加えて一夜放置し、結晶を濾取、アセトン／t−ブチルメチルエーテル（１／５）、t−ブチルメチルエーテルで順次洗浄後に４０℃で５時間減圧乾燥して１．８０ｇ（収率８９．８％）、（ＨＰＬＣ純度が９９．８９％でメトキシ化合物０．０５％、スルホン化合物０．０２％を含む）を得た。
参考例１−１
窒素置換攪拌下で１Ｎ−水酸化ナトリウム溶液(１２９ｍＬ)中にＨＰＬＣ純度９９．９６％（メトキシ化合物０．０２％、スルホン化合物０．０２％を含む）の２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ)−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（Ｉ）（４６．３２ｇ）を少しずつ加えて溶解する。濾過し、これにエタノール（３００ｍＬ）を加えて減圧濃縮する。これにさらに２回、エタノール（３００ｍＬ）を加えて溶解後に減圧濃縮を繰り返す。これにｔ−ブチルメチルエーテル（１３０ｍＬ）を加え攪拌することにより沈殿物が得られる。濾取し、t-ブチルメチルエーテル（２６０ｍＬ）で洗浄後に室温、６０℃で順次減圧乾燥して４９．１ｇ（収率９９．８％）、ＨＰＬＣ純度９９．９６％（メトキシ化合物０．０２％、スルホン化合物０．０２％を含む）の微黄白色無晶質を得た。
窒素置換攪拌下で１Ｎ−水酸化ナトリウム溶液(１２９ｍＬ)中にＨＰＬＣ純度９９．９６％（メトキシ化合物０．０２％、スルホン化合物０．０２％を含む）の２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ)−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（Ｉ）（４６．３２ｇ）を少しずつ加えて溶解する。濾過し、これにエタノール（３００ｍＬ）を加えて減圧濃縮する。これにさらに２回、エタノール（３００ｍＬ）を加えて溶解後に減圧濃縮を繰り返す。これにｔ−ブチルメチルエーテル（１３０ｍＬ）を加え攪拌することにより沈殿物が得られる。濾取し、t-ブチルメチルエーテル（２６０ｍＬ）で洗浄後に室温、６０℃で順次減圧乾燥して４９．１ｇ（収率９９．８％）、ＨＰＬＣ純度９９．９６％（メトキシ化合物０．０２％、スルホン化合物０．０２％を含む）の微黄白色無晶質を得た。
参考例１−２
５０℃下、粒状水酸化ナトリウム(０．４１ｇ)をエタノール（１２．６ｍＬ）に攪拌下で溶解する。これに窒素置換下室温で攪拌しつつＨＰＬＣ純度９９．８９％でメトキシ体０．０８％、スルホン体０．０２％を含む２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ)−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（Ｉ）（３．６６ｇ）を少しずつ加えて溶解、活性炭(０．３６ｇ)を加えて３０分間攪拌後に濾過する。減圧濃縮後に酢酸エチル（７．２ｍＬ）に溶解・濾過後にｔ−ブチルメチルエーテル（１２０ｍＬ）中に滴下する。得られた沈殿物を濾取し、ｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄後に室温、６０℃、８０℃で順次減圧乾燥して３．３９ｇ（８９．０％）、ＨＰＬＣ純度９９．８１％（メトキシ化合物０．０７％、スルホン化合物体０．０４％を含む）の微黄白色無晶質を得た。
５０℃下、粒状水酸化ナトリウム(０．４１ｇ)をエタノール（１２．６ｍＬ）に攪拌下で溶解する。これに窒素置換下室温で攪拌しつつＨＰＬＣ純度９９．８９％でメトキシ体０．０８％、スルホン体０．０２％を含む２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ)−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（Ｉ）（３．６６ｇ）を少しずつ加えて溶解、活性炭(０．３６ｇ)を加えて３０分間攪拌後に濾過する。減圧濃縮後に酢酸エチル（７．２ｍＬ）に溶解・濾過後にｔ−ブチルメチルエーテル（１２０ｍＬ）中に滴下する。得られた沈殿物を濾取し、ｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄後に室温、６０℃、８０℃で順次減圧乾燥して３．３９ｇ（８９．０％）、ＨＰＬＣ純度９９．８１％（メトキシ化合物０．０７％、スルホン化合物体０．０４％を含む）の微黄白色無晶質を得た。
Claims (6)
- 下記式（ＩＩ）
- 反応系中の反応率をＨＰＬＣで測定して８５〜１００％の反応率となる量の次亜ハロ酸塩を添加する請求項１記載の製造法。
- アルカリ金属の水酸化物又はアルコキシドの添加量が、式（ＩＩ）で表されるスルフィド化合物に対し１．１〜２．４当量である請求項１又は２記載の製造法。
- 次亜ハロ酸塩の添加量が、式（ＩＩ）で表されるスルフィド化合物に対し０．８５〜１．００当量である請求項１〜３いずれか１項記載の製造法。
- 反応後、アミン又はアンモニア含有溶剤を添加後、結晶化させることを特徴とする請求項１〜４いずれか１項記載の製造法。
- 式（Ｉ）
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2008146769A JP2009292757A (ja) | 2008-06-04 | 2008-06-04 | スルホキシド化合物の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2008146769A JP2009292757A (ja) | 2008-06-04 | 2008-06-04 | スルホキシド化合物の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2009292757A true JP2009292757A (ja) | 2009-12-17 |
Family
ID=41541295
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2008146769A Pending JP2009292757A (ja) | 2008-06-04 | 2008-06-04 | スルホキシド化合物の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2009292757A (ja) |
-
2008
- 2008-06-04 JP JP2008146769A patent/JP2009292757A/ja active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102300703B1 (ko) | 무용매(Solvent-free) 알칸 설폰화 | |
| TW201642742A (zh) | 製備硝磺草酮之方法 | |
| EP3830073B1 (fr) | Procédé de préparation monotope de composés organo-iodés intermédiaires à la synthèse du ioversol | |
| JPWO2009063804A1 (ja) | Ｎ−カルバモイル−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造法 | |
| JP5260114B2 (ja) | Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造法 | |
| JP2009292757A (ja) | スルホキシド化合物の製造法 | |
| JPWO2010122682A1 (ja) | Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造法 | |
| JP2015074609A (ja) | スルホニルクロライド化合物類の製造方法 | |
| JP5734124B2 (ja) | １，３−ジヨードヒダントイン類の製造方法 | |
| US9334241B2 (en) | Process for the preparation of N-substituted pyrazole compounds | |
| JP4884967B2 (ja) | ベンズイミダゾール誘導体塩沈殿物の製造方法 | |
| HU230141B1 (hu) | Katalitikus eljárás tiazolszármazékok előállítására | |
| JP2008074722A (ja) | ２−アミノ−５−ヨード安息香酸の製造方法 | |
| ZA200207479B (en) | Heterocyclic acylsulfimides, processes for their preparation, compositions comprising them and their use as pesticides. | |
| JP2006206516A (ja) | ４，４’−ジカルボキシ−２，２’−ビピリジンの製造方法 | |
| JP3884063B2 (ja) | セフカペンピボキシルのメタンスルホン酸塩 | |
| JP6477187B2 (ja) | ２−アミノ−６−メチルニコチン酸エステルの製造方法 | |
| CN103086962A (zh) | 5-氯-2,4-二羟基吡啶的合成方法 | |
| JP2001316353A (ja) | ペルフルオロアルカンスルフィン酸塩の製造方法 | |
| JP2009126784A (ja) | ２−ヨード−３，４−ジメトキシベンゾニトリルの製造方法。 | |
| JP2009221185A (ja) | トルイジン化合物の製造方法 | |
| JP2010059068A (ja) | ピオグリタゾンの製造方法 | |
| KR102365411B1 (ko) | 신규의 설폰아마이드 중간체 및 이를 사용한 실로도신의 제조방법 | |
| JP2005053836A (ja) | アセトアミジン誘導体の製造方法 | |
| JP4371416B2 (ja) | 高純度２，４−ジクロロ−３−アルキル−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール類およびその製造方法 |