JP2005053836A

JP2005053836A - アセトアミジン誘導体の製造方法

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Publication number: JP2005053836A
Application number: JP2003286296A
Authority: JP
Inventors: Noriaki Kawahara; 典明川原; Akira Kaneko; 彰金子
Original assignee: Nippon Soda Co Ltd
Current assignee: Nippon Soda Co Ltd
Priority date: 2003-08-04
Filing date: 2003-08-04
Publication date: 2005-03-03
Anticipated expiration: 2023-08-04
Also published as: JP4521856B2

Abstract

【課題】アセトアミジン誘導体を高収率で製造する方法を提供すること。
【解決手段】式（Ｉ）
【化１】

で表される２−クロロ−５−クロロメチルピリジンと、式（II）
【化２】

で表されるＮ−シアノ−Ｎ−メチルアセトアミジンとを炭酸カリウム等の脱酸剤及び４級アンモニウム塩の存在下に反応させて、式（III）
【化３】

で表されるＮ−［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］−Ｎ−シアノ−メチルアセトアミジンを製造する。

Description

本発明は、式（III）

で表されるＮ−［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］−Ｎ−シアノ−メチルアセトアミジン（アセタミプリド）の製造方法に関する。

アセトアミジン誘導体は、農業用殺虫剤としてきわめて有用な化合物であり、多用されている。その一般的製造方法として、クロロメチルピリジン類と、Ｎ−シアノ−Ｎ−メチルアセトアミジンとを、不活性有機溶媒中で反応させる方法が知られており、この反応を脱酸剤の存在下で行うことが提案されている。

例えば、脱酸剤として炭酸カリウム（Ｋ₂ＣＯ₃）を用いる方法として、下記式（化２）に示すように、６−クロロ−３−クロロメチルピリジン（８３ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）又は５−クロロ−２−クロロメチルチアゾール（７４ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）と、同量のＮ−シアノ−Ｎ’−メチルアセトアミジンとを、乾燥アセトニトリル中、同量の無水Ｋ₂ＣＯ₃存在下で６時間加熱環流下で反応させ、アセタミプリド及びその類似化合物を合成する方法（非特許文献１参照。）や、下記式（化３）に示すように、６−クロロニコチン酸クロリドをＮａＢＨ_４を用いてメタノール中で分解させ、クロロホルム中でチオニルクロリドと反応させ、２−クロロ−５−クロロメチルピリジンを得、これと、Ｎ−シアノ−Ｎ’−メチルアセトアミジンとを、環流アセトニトリル中、Ｋ₂ＣＯ₃存在下で反応させ、アセタミプリドを製造する方法（非特許文献２参照。）が知られている。

また、本出願人によって、脱酸剤として水素化ナトリウム（ＮａＨ）を用いることが報告されている（特許文献１参照。）。これは、下記式（化４）に示すように、Ｎ−シアノ−Ｎ’シアノ−（２−クロロ−５−ピリジルメチル）アセトアミド３．０ｇをＤＭＦ２０ｍｌ中に溶解させた溶液に氷冷下ＮａＨ（純度６０％）０．７ｇを加え、同温度で一時間撹拌後沃化エチル２．７ｇ加え、室温で５時間撹拌し、反応終了後、氷冷中に反応液を注加し、この水溶液を酢酸エチルで抽出後、硫酸マグネシウム乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製することにより、Ｎ−シアノ−Ｎ’−（２−クロロ−５−ピリジルメチル）−Ｎ’−エチルアセトアミジンを製造するものである。

特許第２９２６９５４号公報 PESTICIDE BIOCHEMISTRY AND PHYSIOLOGY 52, 170-181 (1995) Journal of Labelled Components and Rudiopharmaceuticals, Vol. 38, No.11 (1996)

このように、アセトアミジン誘導体の製造方法は種々知られているものの、いずれも収率が５０％程度と低く、収率を上げるために苛性アルカリの濃度を上げる等、反応条件を厳しくしても、副反応の進行により、目的とする化合物の収率が上げられないという問題があった。本発明の課題は、アセトアミジン誘導体を高収率で製造する方法を提供することにある。

本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意研究した結果、２−クロロ−５−クロロメチルピリジンと、Ｎ−シアノ−Ｎ−メチルアセトアミジンとを反応させる工程において、脱酸剤とともに触媒として４級アンモニウム塩を用いると、高収率かつ容易にアセトアミジン誘導体を製造できることを見い出した。さらに、４級アンモニウムが沃素化合物である場合、又は、４級アンモニウム塩に加えて沃素化合物を共存させることにより、反応速度が増大することを見い出し、本発明を完成するに至った。

すなわち本発明は、式（Ｉ）

で表される２−クロロ−５−クロロメチルピリジンと、式（II）

で表されるＮ−シアノ−Ｎ−メチルアセトアミジンとを脱酸剤及び４級アンモニウム塩の存在下に反応させることを特徴とする式（III）

で表されるＮ−［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］−Ｎ−シアノ−メチルアセトアミジンの製造方法（請求項１）に関する。

また本発明は、脱酸剤が、炭酸カリウムであることを特徴とする請求項１記載のＮ−［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］−Ｎ−シアノ−メチルアセトアミジンの製造方法（請求項２）や、沃素イオンの存在下で反応させることを特徴とする請求項１又は２記載のＮ−［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］−Ｎ−シアノ−メチルアセトアミジンの製造方法（請求項３）に関する。

本発明の製造方法によると、容易に高効率、高純度なＮ−［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］−Ｎ−シアノ−メチルアセトアミジンを得ることができる。

本発明のＮ−［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］−Ｎ−シアノ−メチルアセトアミジンの製造方法としては、溶媒中に、式（Ｉ）

で表されるＮ−シアノ−Ｎ−メチルアセトアミジンと、脱酸剤と、４級アンモニウム塩とを加えて反応させることにより、式（III）

で表されるＮ−［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］−Ｎ−シアノ−メチルアセトアミジンを製造する方法であれば特に制限されるものではなく、本発明によるとＮ−［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］−Ｎ−シアノ−メチルアセトアミジンを高収率で得ることができる。

本発明において、原料となる２−クロロ−５−クロロメチルピリジンやＮ−シアノ−Ｎ−メチルアセトアミジンは公知の方法により製造することができる（例えば、特開平６−３２７７９号公報、特開平５−３２０１３２号公報、特開平５−１７８８３３号公報参照）。これら２−クロロ−５−クロロメチルピリジンやＮ−シアノ−Ｎ−メチルアセトアミジンは、２−クロロ−５−クロロメチルピリジン１モルに対し、Ｎ−シアノ−Ｎ−メチルアセトアミジン１〜２モル、特に１．１〜１．３モルのモル比で反応させることが好ましい。

本発明における脱酸剤としては、従来公知の脱酸剤であれば特に制限されるものではなく、具体的には炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ＤＢＵ（1,8-diazabicyelo[5,4,0]undec-7-ene）等を用いることができるが、取り扱いが容易で安価であることから、炭酸カリウムを用いることが好ましい。例えば、炭酸カリウムを用いる場合、２−クロロ−５−クロロメチルピリジン１モルに対し、炭酸カリウムを０．５〜２モルの範囲で添加することが好ましく、特に０．７５〜１．２５モルの範囲で添加することが好ましい。脱酸剤を添加するタイミングは特に制限されず、原料となる２−クロロ−５−クロロメチルピリジン及びＮ−シアノ−Ｎ−メチルアセトアミジンと同時に混合したり、所定量を２回又は複数回に分けて添加することもできる。

本発明は、４級アンモニウム塩を触媒として添加することによって、反応がスムーズに進行し、収率を高めることができることを特徴とするものである。本発明における４級アンモニウム塩としては、例えば一般式（IV）で表される化合物を例示することができる。

式（IV）で表される化合物中、Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄はそれぞれ独立に、水素原子又は、直鎖又は分枝鎖を有するＣ１〜Ｃ２０アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、アラルキル基を表し、Ｘはハロゲン化物イオン、硫酸イオン、硫酸水素イオン、硝酸イオン、酢酸イオン等の有機酸イオンを表し、ｎは１又は２の整数を表す。Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄として具体的には、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソアミル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−デシル基、ｎ−ドデカノイル基、ｎ−テトラデシル基、ｎ−オクタデシル基、ビニル基、プロパルギル基、アリル基、ベンジル基等を例示することができる。Ｘとして具体的には、フッ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン等のハロゲン化物イオン、硫酸イオン、硫酸水素イオン、硝酸イオン、酢酸イオン、水酸化物イオン等を例示することができる。ｎはＸすなわち対をなす陰イオンの価数に応じて１又は２の整数を表す。

４級アンモニウム塩として、具体的には、水酸化テトラメチルアンモニウム、水酸化テトラエチルアンモニウム、水酸化テトラブチルアンモニウム、水酸化トリメチルベンジルアンモニウム、臭化テトラメチルアンモニウム、臭化テトラエチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化トリエチルベンジルアンモニウム、臭化トリメチルフェニルアンモニウム、塩化テトラメチルアンモニウム、塩化テトラエチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、塩化トリエチルベンジルアンモニウム、塩化トリメチルフェニルアンモニウム、塩化トリオクチルメチルアンモニウム、塩化トリブチルベンジルアンモニウム、塩化トリメチルベンジルアンモニウム、塩化Ｎ−ラウリルピリジニウム、塩化Ｎ−ベンジルピコリニウム、塩化トリカプリルメチルアンモニウム、沃化テトラメチルアンモニウム、沃化テトラブチルアンモニウム、テトラブチルアンモニウムサルフェート等を例示することができる。

４級アンモニウム塩は、２−クロロ−５−クロロメチルピリジン１モルに対し、０．５〜１０モル％の範囲で添加することが好ましく、特に１〜５モル％の範囲で添加することが好ましい。

本発明における２−クロロ−５−クロロメチルピリジンとＮ−シアノ−Ｎ−メチルアセトアミジンとの反応は、通常有機溶媒の存在下に行われる。用いる有機溶媒としては、非プロトン性の極性溶媒を好適に例示でき、例えば、アセトニトリル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、イソブチルメチルケトン（ＭＩＢＫ）等を、１種単独又は２種以上を混合して用いることができる。用いる溶媒の量は特に制限されないが、反応の安全性を考慮して、２−クロロ−５−クロロメチルピリジン１０ｇに対し、５０ｍｌ以上用いるのが好ましい。なお、本発明の製造方法において、少量の水を添加すると、反応速度が増大することがある。これは、溶解しにくい炭酸カリウム等の脱酸剤が少量の水によって溶けやすくなり、効率的に反応に関与するためと考えられる。

反応温度は、４０℃から用いる溶媒の沸点までの範囲であるが、高温では原料や生成物の分解あるいは副反応を伴う場合があることから、４０〜１００℃、特に５０〜８０℃の範囲で反応を行うのが好ましく、さらに、環流下での反応が好ましい。また、反応時間としては、１時間から数十時間を挙げることができる。

また、２−クロロ−５−クロロメチルピリジンとＮ−シアノ−Ｎ−メチルアセトアミジンとの反応は、沃素イオンの存在下で反応させると、反応速度を増大させることができ、Ｎ−［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］−Ｎ−シアノ−メチルアセトアミジンの収率を向上させることができる。添加する沃素イオンとしては、沃化カリウム、沃化リチウム、沃化アンモニウム等、沃素化合物であれば、特に限定されるものではなく、２−クロロ−５−クロロメチルピリジン１モルに対し、沃素イオン濃度として０．１〜１０モル％、特に、１〜５モル％の範囲となるように添加することが好ましい。なお、４級アンモニウム塩として、沃化テトラメチルアンモニウム、沃化テトラブチルアンモニウム等の沃化アンモニウムを用いる場合には、反応系内に沃素イオンが存在することから、特に添加する必要はない。

本発明の方法は、上記反応終了後、溶媒を濃縮、再結晶等通常の精製処理をすることにより、高効率で、高純度なＮ−［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］−Ｎ−シアノ−メチルアセトアミジンを得ることができる。

以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらの例示に限定されるものではない。

アセトニトリル２０ｍｌ中に、２−クロロ−５−クロロメチルピリジン３．２４ｇ、Ｎ−シアノ−Ｎ−メチルアセトアミジン２．１４ｇ、及び表１に示す４級アンモニウム塩を触媒として加えた。次いで、炭酸カリウム２．０７ｇを加え、環流下で所定時間反応させた。反応終了後、反応混合物を室温まで冷却し、結晶を濾別し、アセトニトリル２０ｍｌで洗浄した。濾液と洗浄液とを合わせて、ＨＰＬＣ（島津製作所社製）にて定量分析し、収率を求めた。結果を表１に示す。（収率は、Ｎ−シアノ−Ｎ−メチルアセトアミジンに対する。以下、同様。）

アセトニトリル１００ｍｌ中に、Ｎ−シアノ−Ｎ−メチルアセトアミジン１０．６８ｇ（１１０ｍｍｏｌ）、沃化テトラエチルアンモニウム１．２９ｇ（５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１０．３７ｇ（７５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−クロロメチルピリジン１６．２０ｇ（１００ｍｍｏｌ）を加え、次いで環流下に４時間Ｎ−［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］−Ｎ−シアノ−メチルアセトアミジン１８．４２ｇを含有していた。（収率：８２．７％）

アセトニトリル１００ｍｌ中に、Ｎ−シアノ−Ｎ−メチルアセトアミジン１０．６８ｇ（１１０ｍｍｏｌ）、塩化ベンジルトリ−ｎ−ブチルアンモニウム１．５６ｇ（５ｍｍｏｌ）、沃化カリウム１．６６ｇ（７５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１０．３７ｇ（７５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−クロロメチルピリジン１６．２０ｇ（１００ｍｍｏｌ）を加え、次いで環流下に５時間Ｎ−［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］−Ｎ−シアノ−メチルアセトアミジン１３．６１ｇを含有していた。（収率：６１．１％）

［比較例１］
アセトニトリル１００ｍｌ中に、Ｎ−シアノ−Ｎ−メチルアセトアミジン１０．６８ｇ（１１０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１０．３７ｇ（７５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−クロロメチルピリジン１６．２０ｇ（１００ｍｍｏｌ）を加え、次いで環流下に６時間Ｎ−［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］−Ｎ−シアノ−メチルアセトアミジン１０．１６ｇを含有していた。（収率：４５．６％）

［比較例２］
アセトニトリル１００ｍｌ中に、Ｎ−シアノ−Ｎ−メチルアセトアミジン１０．６８ｇ（１１０ｍｍｏｌ）、沃化カリウム１．６６ｇ（１０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１０．３７ｇ（７５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−クロロメチルピリジン１６．２０ｇ（１００ｍｍｏｌ）を加え、次いで環流下に６時間Ｎ−［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］−Ｎ−シアノ−メチルアセトアミジン９．７８ｇを含有していた。（収率：４３．９％）

アセトニトリル１００ｍｌ中に、Ｎ−シアノ−Ｎ−メチルアセトアミジン１０．６８ｇ（１１０ｍｍｏｌ）、５０％臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム水溶液３．２２ｇ（５ｍｍｏｌ）、沃化カリウム１．６６ｇ（１０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１０．３７ｇ（７５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−クロロメチルピリジン１６．２０ｇ（１００ｍｍｏｌ）を加え、次いで環流下に６時間Ｎ−［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］−Ｎ−シアノ−メチルアセトアミジン１４．９２ｇを含有していた。（収率：６７．０％）

溶媒をアセトニトリルから酢酸エチルに替えて、実施例４と同様に試験したところ、Ｎ−［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］−Ｎ−シアノ−メチルアセトアミジン１５．３０ｇを含有していた。（収率：６８．７％）

溶媒をアセトニトリルからアセトンに替えて、実施例４と同様に試験したところ、Ｎ−［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］−Ｎ−シアノ−メチルアセトアミジン１５．４８ｇを含有していた。（収率：６９．５％）

酢酸エチル１００ｍｌ中に、Ｎ−シアノ−Ｎ−メチルアセトアミジン１１．２０ｇ（１１５ｍｍｏｌ）、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム水溶液０．６４ｇ（２ｍｍｏｌ）、沃化カリウム０．３３ｇ（２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム６．９１ｇ（５０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−クロロメチルピリジン１６．２０ｇ（１００ｍｍｏｌ）を加え、環流下に２時間炭酸カリウム６．９１ｇ（５０ｍｍｏｌ）を追加して環流下に２時間撹拌し、更に、炭酸カリウム１．３８ｇ（１０ｍｍｏｌ）を追加して環流下に３時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を室温まで冷却し、結晶を濾別し、酢酸エチル２０ｍｌで洗浄した。濾液と洗浄液とを合わせて、ＨＰＬＣにて定量分析したところ、Ｎ−［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］−Ｎ−シアノ−メチルアセトアミジン１８．４２ｇを含有していた。（収率：８２．７％）

メチルエチルケトン１００ｍｌ中に、Ｎ−シアノ−Ｎ−メチルアセトアミジン１１．２０ｇ（１１５ｍｍｏｌ）、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム水溶液０．６４ｇ（２ｍｍｏｌ）、沃化カリウム０．３３ｇ（２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１０．３７ｇ（７５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−クロロメチルピリジン１６．２０ｇ（１００ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２時間、次いで７０℃で２時間炭酸カリウム４．８４ｇ（３５ｍｍｏｌ）を追加して７０℃で２時間、環流下で１時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を室温まで冷却し、結晶を濾別し、メチルエチルケトン２０ｍｌで洗浄した。濾液と洗浄液とを合わせて、ＨＰＬＣにて定量分析したところ、Ｎ−［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］−Ｎ−シアノ−メチルアセトアミジン１８．９７ｇを含有していた。（収率：８５．２％）

Claims

式（Ｉ）

で表される２−クロロ−５−クロロメチルピリジンと、式（II）

で表されるＮ−シアノ−Ｎ−メチルアセトアミジンとを脱酸剤及び４級アンモニウム塩の存在下に反応させることを特徴とする式（III）

で表されるＮ−［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］−Ｎ−シアノ−メチルアセトアミジンの製造方法。
脱酸剤が、炭酸カリウムであることを特徴とする請求項１記載のＮ−［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］−Ｎ−シアノ−メチルアセトアミジンの製造方法。
沃素イオンの存在下で反応させることを特徴とする請求項１又は２記載のＮ−［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］−Ｎ−シアノ−メチルアセトアミジンの製造方法。