JP5243729B2 - 2,6−ジクロロプリンの製造方法 - Google Patents
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2,6−ジクロロプリンの製造法としては、例えば、(A)キサンチンをオキシ塩化リン等の塩素化剤を用いて塩素化する方法(特許文献1)、(B)ヒポキサンチンまたは6−クロロプリンのN−オキサイド体をオキシ塩化リン等で塩素化する方法(特許文献2、特許文献6)、(C)バルビツール酸を出発物質とし、4工程を経て製造する方法、(D)塩化物が存在する状況で、2−アミノ−6−クロロプリンと亜硝酸とを反応させる方法(特許文献3、特許文献4、特許文献5)、などが知られている。しかし、これらの方法は、いずれも、工程が長く、煩雑な操作を必要とする。
非特許文献2には、濃塩酸とメタノールの混合液に、プリンチオール類を添加し、塩素ガスをバブリングし、次いで反応液を凝結させ、さらに酢酸エチルで抽出することによって、原材料のプリンチオール類に対応するクロロプリン類がそれぞれ得られたと、記載されている。
しかし、これらの方法では、爆発性のある次亜塩素酸メチルなどが副生し、工業的な利用に制約がある。
India Journal of Chemistry Vol. 25B, August 1986, pp. 823-827 J. appl. chem., 12, October, 1962 pp432-437
(1) 2,6−ジチオプリンと塩酸とを混合してアルコールフリーの懸濁液を得、該懸濁液に塩素を吹き込む工程を含む、2,6−ジクロロプリンの製造方法。
(2) 塩素を吹き込む工程の後、反応液のpHを8以上にし、次いでpHを4〜7にする工程をさらに含む、前記の2,6−ジクロロプリンの製造方法。
(3) 塩素を吹き込む工程の後、反応液を冷却して結晶を析出させ、該結晶を水に懸濁し、該懸濁液のpHを8以上にし、次いでpHを4〜7にする工程をさらに含む、前記の2,6−ジクロロプリンの製造方法。
(4) pHを4〜7にする工程後、固形分を回収し、80℃以上の温度で減圧乾燥する工程をさらに含む、前記の2,6−ジクロロプリンの製造方法。
濃塩酸は、2,6−ジチオプリン1モルに対して、好ましくは1〜10L、より好ましくは3〜5L使用される。
2,6−ジクロロプリンの単離は、まず、上記工程で生成した2,6−ジクロロプリンの塩酸塩を含む液から過剰の塩素を取り除く。塩素除去は窒素ガスなどの不活性ガスを吹き込むことによって容易に行うことができる。
次いで2,6−ジクロロプリンの塩酸塩を含む液を冷却し結晶を析出させる。晶析温度は、通常5℃以下である。析出した結晶をろ過等で分離し、洗浄し、乾燥させる。乾燥温度は特に制限されないが、通常30〜50℃である。また乾燥は減圧で行うことが好ましい。
次に、該溶液に酸性化合物を添加して、pHを4〜7に調整する。酸性化合物としては、塩酸、硝酸、硫酸などの無機酸や、フルオロ酢酸などの有機酸が挙げられる。pHを4〜7にすると、2,6−ジクロロプリンの水和物が析出される。
なお、pH調整時の温度は特に制限されないが、通常5〜15℃である。
以上のようにして、次亜塩素酸メチルなどの副生を抑えて、2,6−ジクロロプリンを高い収率で単離することができる。
容量300mLの四つ口フラスコに濃塩酸 200mLを加え、2,6−プリンジチオール(DMP) 9.21g(50mmol)を加えて10℃まで冷却した。10〜15℃の温度を保ったまま、内容物を攪拌しながら塩素ガス 45.5g(640mmol)を4時間かけて吹き込み、2,6−ジクロロプリン(DCP)塩酸塩の懸濁液を得た。このDCP塩酸塩の懸濁液に窒素を1時間吹き込んで過剰の塩素ガスを除去し、5℃以下に冷却して1時間攪拌し、結晶をろ過した。ろ過後、結晶をイソプロピルアルコール 20mLで洗浄し、残留塩酸を取り除いた。次いで結晶を減圧乾燥し、9.97g(純度98.5%、44mmol、収率87%)のDCP塩酸塩を得た。ろ液には0.89g(5mmol、10%)のDCPが含まれていた。すなわち、反応収率は97%と見積られた。
1H NMR (400MHz, DMSO−d6):δ8.69(s, 1H).その他観測できず
13C NMR (100MHz, DMSO−d6):δ128.38(s), 147.50(d), 147.96(s), 150.83(s), 156.02(s).
これら分析結果から、式(3)で表される化合物が生成していることを確認できた。次亜塩素酸メチルなどの副生は無かった。
その後、35%塩酸 3.25g(31mmol)を滴下し、pH5.4に調整してDCP0.5水和物を析出させた。5℃以下で1時間攪拌し、結晶を冷水 20mLで洗いながらろ別し、次いで80℃の条件下で乾燥して7.91g(純度99.3%、42mmol)のDCPを得た。DMPに対する収率は83%であった。
1H NMR (400MHz, DMSO−d6):δ8.68(s, 1H). 1H分観測できず;
13C NMR (100MHz, DMSO−d6):δ128.44(brs), 147.42(d), 147.96(brs), 150.77(s), 156.05(brs).
これら分析結果から、式(4)で表される化合物が生成していることを確認できた。
Claims (4)
- 2,6−ジチオプリンと濃塩酸とを混合して濃塩酸以外の溶媒が含まれない懸濁液を得、該懸濁液に、2,6−ジチオプリン1モルに対して6〜20モルの塩素を1〜10時間掛けて0〜30℃の温度にて吹き込む工程を含む、2,6−ジクロロプリンの製造方法。
- 塩素を吹き込む工程の後、反応液のpHを8以上にし、次いでpHを4〜7にする工程をさらに含む、請求項1に記載の2,6−ジクロロプリンの製造方法。
- 塩素を吹き込む工程の後、反応液を冷却して結晶を析出させ、該結晶を水に懸濁し、該懸濁液のpHを8以上にし、次いでpHを4〜7にする工程をさらに含む、請求項1に記載の2,6−ジクロロプリンの製造方法。
- pHを4〜7にする工程後、固形分を回収し、80℃以上の温度で減圧乾燥する工程をさらに含む、請求項3に記載の2,6−ジクロロプリンの製造方法。
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