JP4222837B2 - ２，６−ジハロゲノプリンの製法 - Google Patents
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Description
【０００１】
技術分野
本発明は、２，６−ジハロゲノプリンの製法に関する。さらに詳しくは、例えば、医薬品として有用なヌクレオシド類似体などの原料として有用な２，６−ジハロゲノプリンの製法に関する。
【０００２】
背景技術
２，６−ジハロゲノプリンの製法としては、例えば、（Ａ）キサンチンをピロホスホリルクロリドで塩素化する方法〔J. Am. Chem. Soc. 78, 3508-10（1956)〕、（Ｂ）ヒポキサンチンまたは６−クロロプリンのＮ−オキサイドをオキシ塩化リンで塩素化する方法（特公昭45-11508号公報、米国特許第3,314,938 号明細書）、（Ｃ）バルビツール酸誘導体を出発物質とし、４工程を経て製造する方法〔J. Org. Chem. 19 ,930(1954)、J. Am. Chem. Soc. 80, 404-8(1958）〕、（Ｄ）２，４−ジクロロ−５，６−ジアミノピリジンを環化して製造する方法（米国特許第2,844,576号明細書）などが知られている。
【０００３】
しかしながら、前記（Ａ）の方法には、ハロゲン化剤としてのピロホスホリルクロリドを、オキシ塩化リンから煩雑な方法で調製する必要があり、また１６５℃という高い反応温度を要し、さらに反応の際には耐食性の反応容器を必要とするのみならず、反応には約１９時間という長時間を要するという欠点がある。
【０００４】
また、前記（Ａ）〜（Ｄ）の方法には、いずれも、工程が長く、煩雑な操作を必要とするという欠点がある。
【０００５】
発明の開示
本発明は、前記従来技術に鑑みてなされたものであり、安価な出発物質を用いて、簡便に２，６−ジハロゲノプリンを効率よく製造しうる方法を提供することを目的とする。
【０００６】
本発明は、
９−アセチル−２−アミノ−６−ハロゲノプリンに、亜硝酸エステルおよびハロゲン源を作用させることを特徴とする２，６−ジハロゲノプリンの製法であって、前記ハロゲン源が、金属ハロゲン化物と
(i) 塩素、塩酸、塩化水素、塩化チオニル、塩化スルフリル、メシルクロリド、オキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リン及びＮ−クロロスクシンイミドからなる群より選ばれた少なくとも１種のクロロ化剤、
(ii) 臭素、臭化水素酸、臭化水素、臭化チオニル、オキシ臭化リン、三臭化リン、五臭化リン及びＮ−ブロモスクシンイミドからなる群より選ばれた少なくとも１種のブロモ化剤、又は
(iii) ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、ギ酸及び硫酸からなる群より選ばれた少なくとも１種の酸
との組合せである２，６−ジハロゲノプリンの製法
に関する。
【０００７】
発明を実施するための最良の形態
本発明によれば、７位または９位に保護基を有する２−アミノ−６−ハロゲノプリンに、ジアゾ化剤およびハロゲン源を作用させることにより、２，６−ジハロゲノプリンが得られる。
【０００８】
７位または９位に保護基を有する２−アミノ−６−ハロゲノプリンは、２−アミノ−６−ハロゲノプリンを出発物質として用い、２−アミノ−６−ハロゲノプリンの７位または９位に保護基を導入することによって得ることができる。２−アミノ−６−ハロゲノプリンは、工業的に製造されており、容易に入手しうるものである。
【０００９】
７位または９位に保護基を有する２−アミノ−６−ハロゲノプリンの保護基としては、アシル基、カルバモイル基などが挙げられ、これらのなかでは、アシル基が好ましい。
【００１０】
アシル基の具体例としては、アセチル基、プロピオニル基、ブタノイル基、ベンゾイル基などの炭素数２〜７の分岐または置換基を有していてもよいアシル基などが挙げられる。また、カルバモイル基の具体例としては、炭素数２〜７の分岐または置換基を有していてもよいカルバモイル基が挙げられる。前記置換基としては、例えば、フェニル基などが挙げられる。これらの保護基のなかでは、アセチル基が反応性および経済性を向上させる観点から好ましい。
【００１１】
２−アミノ−６−ハロゲノプリンの７位または９位に保護基を導入する方法としては、例えば、塩基の存在下、２−アミノ−６−ハロゲノプリンに、保護基を導入するための試薬を作用させる方法が挙げられる。
【００１２】
なお、保護基を導入するための試薬として酸無水物を用いる場合には、塩基を用いなくても、２−アミノ−６−ハロゲノプリンの７位または９位に保護基を導入することができる。
【００１３】
塩基としては、例えば、トリエチルアミンなどの有機塩基や、炭酸塩、炭酸水素塩などの無機塩基などが挙げられる。これらのなかでは、トリエチルアミンが反応性を向上させる観点から好ましい。
【００１４】
塩基の量は、通常、２−アミノ−６−ハロゲノプリン１モルに対して、１〜３モル、好ましくは１．５〜２モルであることが反応性および経済性を向上させる観点から望ましい。
【００１５】
保護基を導入するための試薬としては、例えば、無水酢酸、アセチルハライド、無水プロピオン酸、プロピオニルハライド、無水ブタン酸、ブタノイルハライドなどの炭素数２〜７のアシル化剤、ジｔ−ブチルジカーボネート、ハロゲン化ｔ−ブチルカーボネートなどの炭素数２〜７のカルバモイル化剤などが挙げられる。これらのなかでは、アシル化剤が好ましく、無水酢酸およびアセチルハライドがより好ましく、無水酢酸がさらに好ましい。
【００１６】
保護基を導入するための試薬の量は、通常、２−アミノ−６−ハロゲノプリン１モルに対して、１〜３モル、好ましくは１．１〜２モルであることが望ましい。
【００１７】
２−アミノ−６−ハロゲノプリンの７位または９位への保護基の導入は、例えば、所定量の２−アミノ−６−ハロゲノプリン、塩基および保護基を導入するための試薬を混合し、これを攪拌下、加熱することによって行なうことができる。反応温度は、通常、１〜１００℃程度であればよい。また、反応時間は、２−アミノ−６−ハロゲノプリンの７位または９位に保護基が導入されるまでであればよい。通常、反応時間は、１〜数時間程度である。２−アミノ−６−ハロゲノプリンの７位または９位に保護基が導入されたことは、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって容易に確認することができる。
【００１８】
反応終了後、得られた反応液の温度を１０〜３０℃に調整し、有機溶媒を添加して希釈することが好ましい。有機溶媒としては、例えば、炭化水素系、アルコール系、エステル系またはエーテル系の有機溶媒などが挙げられる。有機溶媒の量は、特に限定がないが、通常、保護基を有する２−アミノ−６−ハロゲノプリン１００重量部に対して１００〜５００重量部程度であればよい。
【００１９】
得られた反応液には、７位または９位に保護基を有する２−アミノ−６−ハロゲノプリンが含まれており、この７位または９位に保護基を有する２−アミノ−６−ハロゲノプリンは、濾過により回収することができる。回収した７位または９位に保護基を有する２−アミノ−６−ハロゲノプリンは、必要により、精製をしてもよい。
【００２０】
かくして７位または９位に保護基を有する２−アミノ−６−ハロゲノプリンを得ることができる。
【００２１】
なお、２−アミノ−６−ハロゲノプリンを、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの有機溶媒中で、無水酢酸の存在下でアセチル化させた場合には、生成した７位または９位に保護基を有する２−アミノ−６−ハロゲノプリンを反応溶液から単離することなく、これに亜硝酸イソアミルなどのジアゾ化剤および塩化チオニルと塩化リチウムなどのハロゲン源を作用させることにより、２，６−ジハロゲノプリンを得ることができる。
【００２２】
７位に保護基を有する２−アミノ−６−ハロゲノプリンの代表例としては、炭素数２〜７の分岐または置換基を有していてもよいアシル基を有する７−アシル−２−アミノ−６−クロロプリン、炭素数２〜７の分岐または置換基を有していてもよいカルバモイル基を有する７−カルバモイル−２−アミノ−６−クロロプリン、炭素数２〜７の分岐または置換基を有していてもよいアシル基を有する７−アシル−２−アミノ−６−ブロモプリン、炭素数２〜７の分岐または置換基を有していてもよいカルバモイル基を有する７−カルバモイル−２−アミノ−６−ブロモプリン、炭素数２〜７の分岐または置換基を有していてもよいアシル基を有する７−アシル−２−アミノ−６−ヨードプリン、炭素数２〜７の分岐または置換基を有していてもよいカルバモイル基を有する７−カルバモイル−２−アミノ−６−ヨードプリン、炭素数２〜７の分岐または置換基を有していてもよいアシル基を有する７−アシル−２−アミノ−６−フルオロプリン、炭素数２〜７の分岐または置換基を有していてもよいカルバモイル基を有する７−カルバモイル−２−アミノ−６−フルオロプリンなどが挙げられる。
【００２３】
９位に保護基を有する２−アミノ−６−ハロゲノプリンの代表例としては、炭素数２〜７の分岐または置換基を有していてもよいアシル基を有する９−アシル−２−アミノ−６−クロロプリン、炭素数２〜７の分岐または置換基を有していてもよいカルバモイル基を有する９−カルバモイル−２−アミノ−６−クロロプリン、炭素数２〜７の分岐または置換基を有していてもよいアシル基を有する９−アシル−２−アミノ−６−ブロモプリン、炭素数２〜７の分岐または置換基を有していてもよいカルバモイル基を有する９−カルバモイル−２−アミノ−６−ブロモプリン、炭素数２〜７の分岐または置換基を有していてもよいアシル基を有する９−アシル−２−アミノ−６−ヨードプリン、炭素数２〜７の分岐または置換基を有していてもよいカルバモイル基を有する９−カルバモイル−２−アミノ−６−ヨードプリン、炭素数２〜７の分岐または置換基を有していてもよいアシル基を有する９−アシル−２−アミノ−６−フルオロプリン、炭素数２〜７の分岐または置換基を有していてもよいカルバモイル基を有する９−カルバモイル−２−アミノ−６−フルオロプリンなどが挙げられる。
【００２４】
７位または９位に保護基を有する２−アミノ−６−ハロゲノプリンのなかでは、９−アシル−２−アミノ−６−クロロプリンが好ましく、９−アセチル−２−アミノ−６−クロロプリンがより好ましい。
【００２５】
次に、７位または９位に保護基を有する２−アミノ−６−ハロゲノプリンに、ジアゾ化剤およびハロゲン源を作用させることにより、２，６−ジハロゲノプリンを得ることができる。
【００２６】
ジアゾ化剤としては、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウムなどの亜硝酸塩、亜硝酸エステル、塩化ニトロシル、ニトロシル硫酸、一酸化窒素などが挙げられる。これらのなかでは、亜硝酸エステルが反応性および収率を向上させる観点から好ましい。
【００２７】
亜硝酸エステルとしては、亜硝酸イソアミル、亜硝酸イソブチル、亜硝酸エチル、亜硝酸プロピル、亜硝酸イソプロピル、亜硝酸ブチル、亜硝酸tert−ブチル、亜硝酸アミルなどが挙げられる。
【００２８】
亜硝酸エステルのなかでは、反応性を向上させ、副生物の生成を抑制する観点から、亜硝酸イソアミル、亜硝酸イソブチルおよび亜硝酸tert−ブチルが好ましく、亜硝酸イソアミルがより好ましい。
【００２９】
ジアゾ化剤の量は、反応性および経済性を向上させる観点から、７位または９位に保護基を有する２−アミノ−６−ハロゲノプリン１モルあたり、１〜３モル、好ましくは１．１〜２モルであることが望ましい。
【００３０】
ハロゲン源としては、金属ハロゲン化物および非金属ハロゲン化物が挙げられ、これらは、それぞれ単独でまたは混合して用いることができる。
【００３１】
金属ハロゲン化物としては、例えば、金属塩化物、金属臭化物などが挙げられる。
【００３２】
金属塩化物としては、塩化リチウム、塩化カリウム、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化亜鉛、塩化ニッケル、塩化第一銅、塩化第二銅などが挙げられる。これらのなかでは、塩化リチウムが反応性および収率を向上させる観点から好ましい。
【００３３】
金属臭化物としては、臭化リチウム、臭化カリウム、臭化ナトリウム、臭化カルシウム、臭化マグネシウム、臭化亜鉛、臭化ニッケル、臭化第一銅、臭化第二銅などが挙げられる。
【００３４】
非金属ハロゲン化物としては、クロロ化剤、ブロモ化剤、フッ素化合物などが挙げられる。
【００３５】
クロロ化剤としては、塩素、塩酸、塩化水素、塩化チオニル、塩化スルフリル、メシルクロリド、オキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リン、Ｎ−クロロスクシンイミドなどが挙げられる。これらのなかでは、塩化チオニルが反応性および収率を向上させる観点から好ましい。
【００３６】
ブロモ化剤としては、臭素、臭化水素酸、臭化水素、臭化チオニル、オキシ臭化リン、三臭化リン、五臭化リン、Ｎ−ブロモスクシンイミドなどが挙げられる。
【００３７】
フッ素化合物としては、三フッ化ホウ素錯体、フッ化水素などが挙げられる。三フッ化ホウ素錯体としては、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体、三フッ化ホウ素・テトラヒドロフラン錯体などが挙げられる。
【００３８】
本発明においては、金属ハロゲン化物と非金属ハロゲン化物との組合せが反応性および収率を向上させる観点から好ましい。なかでも特に、金属ハロゲン化物として塩化リチウムを用い、非金属ハロゲン化物として塩化チオニルを用いることが、反応性および収率を向上させ、副生物の生成を抑制する観点から好ましい。
【００３９】
金属ハロゲン化物と非金属ハロゲン化物とを組合せて用いる場合、金属ハロゲン化物と非金属ハロゲン化物との比率（金属ハロゲン化物／非金属ハロゲン化物：モル比率）は、反応性、収率および経済性を向上させ、副生物の生成を抑制する観点から、１／１〜１０／１であることが好ましく、２／１〜６／１であることがより好ましい。
【００４０】
また、本発明においては、前記金属ハロゲン化物と酸とを組合せて用いてもよい。この場合、酸として、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、ギ酸、硫酸などを用いることが好ましい。
【００４１】
金属ハロゲン化物と酸とを組合せて用いる場合、金属ハロゲン化物と酸との比率（金属ハロゲン化物／酸：モル比率）は、反応性、収率および経済性を向上させ、副生物の生成を抑制する観点から、１／１〜１０／１であることが好ましく、２／１〜６／１であることがより好ましい。
【００４２】
ハロゲン源の量は、反応性を向上させ、副生成物の生成を抑制し、経済性を高める観点から、７位または９位に保護基を有する２−アミノ−６−ハロゲノプリン１モルあたり、１〜３モル、好ましくは１．０〜１．５モルであることが望ましい。
【００４３】
７位または９位に保護基を有する２−アミノ−６−ハロゲノプリンに、ジアゾ化剤およびハロゲン源を作用させるに際して、反応溶媒を用いることができる。
【００４４】
反応溶媒として、有機溶媒を好適に使用することができる。
【００４５】
有機溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、１，２−ジメトキシエタン等の極性溶媒、酢酸、プロピオン酸、ギ酸等の有機酸等が挙げられる。これらのなかでは、反応性および収率を向上させ、副生物の生成を抑制する観点から、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびテトラヒドロフランが好ましく、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドがより好ましい。
【００４６】
反応溶媒の量は、特に限定がないが、通常、７位または９位に保護基を有する２−アミノ−６−ハロゲノプリン１００重量部に対して１００〜２０００重量部、好ましくは５００〜１０００重量部であることが望ましい。
【００４７】
かくして、反応溶媒に金属ハロゲン化物および７位または９位に保護基を有する２−アミノ−６−ハロゲノプリンを添加することにより、７位または９位に保護基を有する２−アミノ−６−ハロゲノプリンの懸濁液が得られる。
【００４８】
ハロゲン源としてハロゲン化剤を用いる場合には、得られた７位または９位に保護基を有する２−アミノ−６−ハロゲノプリンの懸濁液に、ハロゲン化剤およびジアゾ化剤を添加する。そのときの懸濁液の液温は、ハロゲン源およびジアゾ化剤の種類などによって異なるので一概には決定することができないが、反応性を向上させ、副生成物の生成を抑制する観点から、−１０〜８０℃程度であることが好ましい。
【００４９】
かくして得られた反応溶液には、生成した７位または９位に保護基を有する２，６−ジハロゲノプリンが含まれている。
【００５０】
２，６−ジハロゲノプリンの保護基の脱離は、反応溶液に水を加えることによって行なうことができる。保護基の脱離は弱酸性、例えば、ｐＨが３〜７で進行し、反応溶液が強酸性である場合には、炭酸水素塩、炭酸塩などの無機塩基や、トリエチルアミンなどの有機塩基を添加することにより、そのｐＨを３〜７に調整してもよい。
【００５１】
得られた反応溶液に常法により後処理を施すことにより、生成した２，６−ジハロゲノプリンを回収することができる。
【００５２】
例えば、反応溶液から、アセトニトリル、酢酸エチル、メチルイソブチルケトンなどを用いて、生成した２，６−ジハロゲノプリンを抽出した後、抽出液を濃縮し、生成した２，６−ジハロゲノプリンを結晶として回収することができる。あるいは、抽出液に、例えば、水酸化ナトリウム水溶液などの塩基性水溶液を加え、２，６−ジハロゲノプリンを抽出した後、塩酸などの酸を加え、水溶液を中和し、析出した２，６−ジハロゲノプリンの結晶を濾過して回収することができる。その後、常法により、２，６−ジハロゲノプリンを精製し、乾燥してもよい。
【００５３】
かくして、本発明によれば、安価な２−アミノ−６−ハロゲノプリンを出発物質とする７位または９位に保護基を有する２−アミノ−６−ハロゲノプリンを用いることにより、目的化合物である２，６−ジハロゲノプリンを簡便にかつ効率よく製造することができる。
【００５４】
次に、本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定されるものではない。
【００５５】
実施例１〔９−アセチル−２−アミノ−６−クロロプリンの製造〕（参考例）
無水酢酸２０４．２ｇ（２．００ｍｏｌ）、トリエチルアミン２０２．４ｇ（２．００ｍｏｌ）および２−アミノ−６−クロロプリン１６９．６ｇ（１．００ｍｏｌ）の混合物を８０℃で１時間攪拌した。得られた懸濁液を２５℃に冷却した後、トルエン４００ｍＬで希釈し、濾過した。得られた結晶をイソプロパノール３００ｍＬに懸濁し、再度濾過した。得られた結晶を６０℃、減圧下で乾燥し、９−アセチル−２−アミノ−６−クロロプリンの白色粉末２１１．８ｇを得た（収率１００％）。
【００５６】
〔得られた９−アセチル−２−アミノ−６−クロロプリンの物性〕
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6):δ(ppm）＝2.83(s,3H)，7.26(br.s,2H)，8.55(s,1H)
13C-NMR（100MHz，DMSO-d6):δ(ppm）＝24.6，124.0，139.7，150.1，152.9，160.1，167.7
【００５７】
実施例２〔２，６−ジクロロプリンの製造〕
塩化リチウム１６．０ｇ（０．３７７ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１６０．０ｇに溶解した後、３０℃に冷却し、９−アセチル−２−アミノ−６−クロロプリン２０．０ｇ（０．０９５ｍｏｌ）を加えた。この懸濁液に、塩化チオニル１１．８ｇ（０．０９９ｍｏｌ）および亜硝酸イソアミル１６．６ｇ（０．１４ｍｏｌ）を１０℃以下で、１時間かけて併注した。併注後、室温にて３時間攪拌した。
【００５８】
反応終了後、反応溶液に炭酸水素ナトリウム１６．０ｇおよび水１６０ｇを加えた。高速液体クロマトグラフィーによって反応溶液を分析した結果、２，６−ジクロロプリンが１５．０ｇ含まれていた。反応収率は８４．０％であった。
【００５９】
反応溶液を酢酸エチル１５０ｍＬで５回抽出し、抽出液を合わせた後、４Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液３０ｇにより２回、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液３０ｇにより１回再度抽出した。得られたアルカリ抽出液を合わせた後、３５％塩酸でｐＨを５に調整し、酸析した。濾過後、得られた結晶を６０℃、減圧下で乾燥し、２，６−ジクロロプリンの淡黄色粉末１２．６ｇを得た（収率７０．５％）。
【００６０】
〔得られた２，６−ジクロロプリンの物性値〕
融点：188-190℃（文献値:188-190℃）
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6):δ(ppm）＝8.74(s,1H)、14.15(s,1H)
13C-NMR（100MHz，DMSO-d6):δ(ppm）＝128.3，147.2，150.6，155.9
【００６１】
実施例３
実施例２において、亜硝酸イソアミル１６．６ｇ（０．１４ｍｏｌ）の代わりに亜硝酸イソブチル１４．４ｇ（０．１４ｍｏｌ）を用い、反応溶液の分析までの操作を実施例２と同様にして行った。
【００６２】
反応溶液を分析した結果、得られた２，６−ジクロロプリンの反応収率は７９．６％であった。
【００６３】
実施例４
実施例２において、亜硝酸イソアミル１６．６ｇ（０．１４ｍｏｌ）の代わりに亜硝酸tert−ブチル１４．４ｇ（０．１４ｍｏｌ）を用い、反応溶液の分析までの操作を実施例２と同様にして行った。
【００６４】
反応溶液を分析した結果、得られた２，６−ジクロロプリンの反応収率は７０．１％であった。
【００６５】
実施例５
実施例２において、塩化チオニル１１．８ｇ（０．０９９ｍｏｌ）の代わりに塩化スルフリル１３．４ｇ（０．０９９ｍｏｌ）を用い、反応溶液の分析までの操作を実施例２と同様にして行った。
【００６６】
反応溶液を分析した結果、得られた２，６−ジクロロプリンの反応収率は７３．７％であった。
【００６７】
実施例６
実施例２において、塩化チオニル１１．８ｇ（０．０９９ｍｏｌ）の代わりにオキシ塩化リン１５．２ｇ（０．０９９ｍｏｌ）を用い、反応溶液の分析までの操作を実施例２と同様にして行った。
【００６８】
反応溶液を分析した結果、得られた２，６−ジクロロプリンの反応収率は６５．２％であった。
【００６９】
実施例７
実施例２において、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１６０．０ｇの代わりに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１６０．０ｇを用い、反応溶液の分析までの操作を実施例２と同様にして行った。
【００７０】
反応溶液を分析した結果、得られた２，６−ジクロロプリンの反応収率は６８．３％であった。
【００７１】
実施例８
実施例２において、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１６０．０ｇの代わりに、テトラヒドロフラン１６０．０ｇを用い、反応溶液の分析までの操作を実施例２と同様にして行った。
【００７２】
反応溶液を分析した結果、得られた２，６−ジクロロプリンの反応収率は５６．０％であった。
【００７３】
実施例９
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１００ｍＬに塩化リチウム１０．０ｇ（０．２３６ｍｏｌ）、２−アミノ−６−クロロプリン１０．０ｇ（０．０５９ｍｏｌ）および無水酢酸７．２ｇ（０．０７１ｍｏｌ）を加えて攪拌した。得られた懸濁液を４５〜５０℃に昇温し、４５分間攪拌し、得られた反応溶液を１０℃以下に冷却し、塩化チオニル７．４ｇ（０．０６２ｍｏｌ）および亜硝酸イソアミル１０．４ｇ（０．０８９ｍｏｌ）を１時間かけて併注した。併注後、１５℃以下で１７時間攪拌した。
【００７４】
反応溶液を分析した結果、得られた２，６−ジクロロプリンの反応収率は７６．６％であった。
【００７５】
実施例１０（参考例）
９−アセチル−２−アミノ−６−クロロプリン１．００ｇ（４．７２ｍｍｏｌ）および三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体１．００ｇ（７．０２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２５ｍＬと混合した。得られた混合物を４５〜５０℃に加熱し、亜硝酸イソアミル１．１０ｇ（９．３９ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、その溶液をさらに１時間攪拌した。その後、その溶液に水５０ｍＬを加え、メチルイソブチルケトン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２−フルオロ−６−クロロプリン０．３９ｇ（２．２６ｍｍｏｌ）を得た（収率４８％）。
【００７６】
1H-NMR（DMSO-d6）8.69（s,1H）
13C-NMR（DMSO-d6）128.0，147.4，148.4，155.0，157.1
MS（El）m/z 174（M+，35)，172（M+ ，100)，137（43）
【００７７】
実施例１１（参考例）
実施例１０において、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体の代わりに１２％フッ化水素・１，２−ジメトキシエタン溶液６ｍＬを用い、反応温度を−１０℃に変更した以外は、実施例１０と同様にして操作を行ない、２−フルオロ−６−クロロプリンを得た。
【００７８】
実施例１２
実施例２において、塩化チオニル１１．８ｇ（０．０９９ｍｏｌ）の代わりにメタンスルホン酸９．５ｇ（０．０９９ｍｏｌ）を用い、反応溶液の分析までの操作を実施例２と同様にして行なった。反応溶液を分析した結果、得られた２，６−ジクロロプリンの反応収率は６８．５％であった。
【００７９】
実施例１３
実施例２において、塩化チオニル１１．８ｇ（０．０９９ｍｏｌ）の代わりに硫酸４．９ｇ（０．０５０ｍｏｌ）を用い、反応溶液の分析までの操作を実施例２と同様にして行なった。反応溶液を分析した結果、得られた２，６−ジクロロプリンの反応収率は７１．６％であった。
【００８０】
産業上の利用可能性
本発明の方法によれば、安価な出発物質を用いて、簡便に２，６−ジハロゲノプリンを効率よく製造することができる。得られた２，６−ジハロゲノプリンは、J. Org. Chem. 57, 3887-3894（1992)に記載されているヌクレオシド誘導体の合成に好適に使用することができる。
技術分野
本発明は、２，６−ジハロゲノプリンの製法に関する。さらに詳しくは、例えば、医薬品として有用なヌクレオシド類似体などの原料として有用な２，６−ジハロゲノプリンの製法に関する。
【０００２】
背景技術
２，６−ジハロゲノプリンの製法としては、例えば、（Ａ）キサンチンをピロホスホリルクロリドで塩素化する方法〔J. Am. Chem. Soc. 78, 3508-10（1956)〕、（Ｂ）ヒポキサンチンまたは６−クロロプリンのＮ−オキサイドをオキシ塩化リンで塩素化する方法（特公昭45-11508号公報、米国特許第3,314,938 号明細書）、（Ｃ）バルビツール酸誘導体を出発物質とし、４工程を経て製造する方法〔J. Org. Chem. 19 ,930(1954)、J. Am. Chem. Soc. 80, 404-8(1958）〕、（Ｄ）２，４−ジクロロ−５，６−ジアミノピリジンを環化して製造する方法（米国特許第2,844,576号明細書）などが知られている。
【０００３】
しかしながら、前記（Ａ）の方法には、ハロゲン化剤としてのピロホスホリルクロリドを、オキシ塩化リンから煩雑な方法で調製する必要があり、また１６５℃という高い反応温度を要し、さらに反応の際には耐食性の反応容器を必要とするのみならず、反応には約１９時間という長時間を要するという欠点がある。
【０００４】
また、前記（Ａ）〜（Ｄ）の方法には、いずれも、工程が長く、煩雑な操作を必要とするという欠点がある。
【０００５】
発明の開示
本発明は、前記従来技術に鑑みてなされたものであり、安価な出発物質を用いて、簡便に２，６−ジハロゲノプリンを効率よく製造しうる方法を提供することを目的とする。
【０００６】
本発明は、
９−アセチル−２−アミノ−６−ハロゲノプリンに、亜硝酸エステルおよびハロゲン源を作用させることを特徴とする２，６−ジハロゲノプリンの製法であって、前記ハロゲン源が、金属ハロゲン化物と
(i) 塩素、塩酸、塩化水素、塩化チオニル、塩化スルフリル、メシルクロリド、オキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リン及びＮ−クロロスクシンイミドからなる群より選ばれた少なくとも１種のクロロ化剤、
(ii) 臭素、臭化水素酸、臭化水素、臭化チオニル、オキシ臭化リン、三臭化リン、五臭化リン及びＮ−ブロモスクシンイミドからなる群より選ばれた少なくとも１種のブロモ化剤、又は
(iii) ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、ギ酸及び硫酸からなる群より選ばれた少なくとも１種の酸
との組合せである２，６−ジハロゲノプリンの製法
に関する。
【０００７】
発明を実施するための最良の形態
本発明によれば、７位または９位に保護基を有する２−アミノ−６−ハロゲノプリンに、ジアゾ化剤およびハロゲン源を作用させることにより、２，６−ジハロゲノプリンが得られる。
【０００８】
７位または９位に保護基を有する２−アミノ−６−ハロゲノプリンは、２−アミノ−６−ハロゲノプリンを出発物質として用い、２−アミノ−６−ハロゲノプリンの７位または９位に保護基を導入することによって得ることができる。２−アミノ−６−ハロゲノプリンは、工業的に製造されており、容易に入手しうるものである。
【０００９】
７位または９位に保護基を有する２−アミノ−６−ハロゲノプリンの保護基としては、アシル基、カルバモイル基などが挙げられ、これらのなかでは、アシル基が好ましい。
【００１０】
アシル基の具体例としては、アセチル基、プロピオニル基、ブタノイル基、ベンゾイル基などの炭素数２〜７の分岐または置換基を有していてもよいアシル基などが挙げられる。また、カルバモイル基の具体例としては、炭素数２〜７の分岐または置換基を有していてもよいカルバモイル基が挙げられる。前記置換基としては、例えば、フェニル基などが挙げられる。これらの保護基のなかでは、アセチル基が反応性および経済性を向上させる観点から好ましい。
【００１１】
２−アミノ−６−ハロゲノプリンの７位または９位に保護基を導入する方法としては、例えば、塩基の存在下、２−アミノ−６−ハロゲノプリンに、保護基を導入するための試薬を作用させる方法が挙げられる。
【００１２】
なお、保護基を導入するための試薬として酸無水物を用いる場合には、塩基を用いなくても、２−アミノ−６−ハロゲノプリンの７位または９位に保護基を導入することができる。
【００１３】
塩基としては、例えば、トリエチルアミンなどの有機塩基や、炭酸塩、炭酸水素塩などの無機塩基などが挙げられる。これらのなかでは、トリエチルアミンが反応性を向上させる観点から好ましい。
【００１４】
塩基の量は、通常、２−アミノ−６−ハロゲノプリン１モルに対して、１〜３モル、好ましくは１．５〜２モルであることが反応性および経済性を向上させる観点から望ましい。
【００１５】
保護基を導入するための試薬としては、例えば、無水酢酸、アセチルハライド、無水プロピオン酸、プロピオニルハライド、無水ブタン酸、ブタノイルハライドなどの炭素数２〜７のアシル化剤、ジｔ−ブチルジカーボネート、ハロゲン化ｔ−ブチルカーボネートなどの炭素数２〜７のカルバモイル化剤などが挙げられる。これらのなかでは、アシル化剤が好ましく、無水酢酸およびアセチルハライドがより好ましく、無水酢酸がさらに好ましい。
【００１６】
保護基を導入するための試薬の量は、通常、２−アミノ−６−ハロゲノプリン１モルに対して、１〜３モル、好ましくは１．１〜２モルであることが望ましい。
【００１７】
２−アミノ−６−ハロゲノプリンの７位または９位への保護基の導入は、例えば、所定量の２−アミノ−６−ハロゲノプリン、塩基および保護基を導入するための試薬を混合し、これを攪拌下、加熱することによって行なうことができる。反応温度は、通常、１〜１００℃程度であればよい。また、反応時間は、２−アミノ−６−ハロゲノプリンの７位または９位に保護基が導入されるまでであればよい。通常、反応時間は、１〜数時間程度である。２−アミノ−６−ハロゲノプリンの７位または９位に保護基が導入されたことは、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって容易に確認することができる。
【００１８】
反応終了後、得られた反応液の温度を１０〜３０℃に調整し、有機溶媒を添加して希釈することが好ましい。有機溶媒としては、例えば、炭化水素系、アルコール系、エステル系またはエーテル系の有機溶媒などが挙げられる。有機溶媒の量は、特に限定がないが、通常、保護基を有する２−アミノ−６−ハロゲノプリン１００重量部に対して１００〜５００重量部程度であればよい。
【００１９】
得られた反応液には、７位または９位に保護基を有する２−アミノ−６−ハロゲノプリンが含まれており、この７位または９位に保護基を有する２−アミノ−６−ハロゲノプリンは、濾過により回収することができる。回収した７位または９位に保護基を有する２−アミノ−６−ハロゲノプリンは、必要により、精製をしてもよい。
【００２０】
かくして７位または９位に保護基を有する２−アミノ−６−ハロゲノプリンを得ることができる。
【００２１】
なお、２−アミノ−６−ハロゲノプリンを、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの有機溶媒中で、無水酢酸の存在下でアセチル化させた場合には、生成した７位または９位に保護基を有する２−アミノ−６−ハロゲノプリンを反応溶液から単離することなく、これに亜硝酸イソアミルなどのジアゾ化剤および塩化チオニルと塩化リチウムなどのハロゲン源を作用させることにより、２，６−ジハロゲノプリンを得ることができる。
【００２２】
７位に保護基を有する２−アミノ−６−ハロゲノプリンの代表例としては、炭素数２〜７の分岐または置換基を有していてもよいアシル基を有する７−アシル−２−アミノ−６−クロロプリン、炭素数２〜７の分岐または置換基を有していてもよいカルバモイル基を有する７−カルバモイル−２−アミノ−６−クロロプリン、炭素数２〜７の分岐または置換基を有していてもよいアシル基を有する７−アシル−２−アミノ−６−ブロモプリン、炭素数２〜７の分岐または置換基を有していてもよいカルバモイル基を有する７−カルバモイル−２−アミノ−６−ブロモプリン、炭素数２〜７の分岐または置換基を有していてもよいアシル基を有する７−アシル−２−アミノ−６−ヨードプリン、炭素数２〜７の分岐または置換基を有していてもよいカルバモイル基を有する７−カルバモイル−２−アミノ−６−ヨードプリン、炭素数２〜７の分岐または置換基を有していてもよいアシル基を有する７−アシル−２−アミノ−６−フルオロプリン、炭素数２〜７の分岐または置換基を有していてもよいカルバモイル基を有する７−カルバモイル−２−アミノ−６−フルオロプリンなどが挙げられる。
【００２３】
９位に保護基を有する２−アミノ−６−ハロゲノプリンの代表例としては、炭素数２〜７の分岐または置換基を有していてもよいアシル基を有する９−アシル−２−アミノ−６−クロロプリン、炭素数２〜７の分岐または置換基を有していてもよいカルバモイル基を有する９−カルバモイル−２−アミノ−６−クロロプリン、炭素数２〜７の分岐または置換基を有していてもよいアシル基を有する９−アシル−２−アミノ−６−ブロモプリン、炭素数２〜７の分岐または置換基を有していてもよいカルバモイル基を有する９−カルバモイル−２−アミノ−６−ブロモプリン、炭素数２〜７の分岐または置換基を有していてもよいアシル基を有する９−アシル−２−アミノ−６−ヨードプリン、炭素数２〜７の分岐または置換基を有していてもよいカルバモイル基を有する９−カルバモイル−２−アミノ−６−ヨードプリン、炭素数２〜７の分岐または置換基を有していてもよいアシル基を有する９−アシル−２−アミノ−６−フルオロプリン、炭素数２〜７の分岐または置換基を有していてもよいカルバモイル基を有する９−カルバモイル−２−アミノ−６−フルオロプリンなどが挙げられる。
【００２４】
７位または９位に保護基を有する２−アミノ−６−ハロゲノプリンのなかでは、９−アシル−２−アミノ−６−クロロプリンが好ましく、９−アセチル−２−アミノ−６−クロロプリンがより好ましい。
【００２５】
次に、７位または９位に保護基を有する２−アミノ−６−ハロゲノプリンに、ジアゾ化剤およびハロゲン源を作用させることにより、２，６−ジハロゲノプリンを得ることができる。
【００２６】
ジアゾ化剤としては、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウムなどの亜硝酸塩、亜硝酸エステル、塩化ニトロシル、ニトロシル硫酸、一酸化窒素などが挙げられる。これらのなかでは、亜硝酸エステルが反応性および収率を向上させる観点から好ましい。
【００２７】
亜硝酸エステルとしては、亜硝酸イソアミル、亜硝酸イソブチル、亜硝酸エチル、亜硝酸プロピル、亜硝酸イソプロピル、亜硝酸ブチル、亜硝酸tert−ブチル、亜硝酸アミルなどが挙げられる。
【００２８】
亜硝酸エステルのなかでは、反応性を向上させ、副生物の生成を抑制する観点から、亜硝酸イソアミル、亜硝酸イソブチルおよび亜硝酸tert−ブチルが好ましく、亜硝酸イソアミルがより好ましい。
【００２９】
ジアゾ化剤の量は、反応性および経済性を向上させる観点から、７位または９位に保護基を有する２−アミノ−６−ハロゲノプリン１モルあたり、１〜３モル、好ましくは１．１〜２モルであることが望ましい。
【００３０】
ハロゲン源としては、金属ハロゲン化物および非金属ハロゲン化物が挙げられ、これらは、それぞれ単独でまたは混合して用いることができる。
【００３１】
金属ハロゲン化物としては、例えば、金属塩化物、金属臭化物などが挙げられる。
【００３２】
金属塩化物としては、塩化リチウム、塩化カリウム、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化亜鉛、塩化ニッケル、塩化第一銅、塩化第二銅などが挙げられる。これらのなかでは、塩化リチウムが反応性および収率を向上させる観点から好ましい。
【００３３】
金属臭化物としては、臭化リチウム、臭化カリウム、臭化ナトリウム、臭化カルシウム、臭化マグネシウム、臭化亜鉛、臭化ニッケル、臭化第一銅、臭化第二銅などが挙げられる。
【００３４】
非金属ハロゲン化物としては、クロロ化剤、ブロモ化剤、フッ素化合物などが挙げられる。
【００３５】
クロロ化剤としては、塩素、塩酸、塩化水素、塩化チオニル、塩化スルフリル、メシルクロリド、オキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リン、Ｎ−クロロスクシンイミドなどが挙げられる。これらのなかでは、塩化チオニルが反応性および収率を向上させる観点から好ましい。
【００３６】
ブロモ化剤としては、臭素、臭化水素酸、臭化水素、臭化チオニル、オキシ臭化リン、三臭化リン、五臭化リン、Ｎ−ブロモスクシンイミドなどが挙げられる。
【００３７】
フッ素化合物としては、三フッ化ホウ素錯体、フッ化水素などが挙げられる。三フッ化ホウ素錯体としては、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体、三フッ化ホウ素・テトラヒドロフラン錯体などが挙げられる。
【００３８】
本発明においては、金属ハロゲン化物と非金属ハロゲン化物との組合せが反応性および収率を向上させる観点から好ましい。なかでも特に、金属ハロゲン化物として塩化リチウムを用い、非金属ハロゲン化物として塩化チオニルを用いることが、反応性および収率を向上させ、副生物の生成を抑制する観点から好ましい。
【００３９】
金属ハロゲン化物と非金属ハロゲン化物とを組合せて用いる場合、金属ハロゲン化物と非金属ハロゲン化物との比率（金属ハロゲン化物／非金属ハロゲン化物：モル比率）は、反応性、収率および経済性を向上させ、副生物の生成を抑制する観点から、１／１〜１０／１であることが好ましく、２／１〜６／１であることがより好ましい。
【００４０】
また、本発明においては、前記金属ハロゲン化物と酸とを組合せて用いてもよい。この場合、酸として、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、ギ酸、硫酸などを用いることが好ましい。
【００４１】
金属ハロゲン化物と酸とを組合せて用いる場合、金属ハロゲン化物と酸との比率（金属ハロゲン化物／酸：モル比率）は、反応性、収率および経済性を向上させ、副生物の生成を抑制する観点から、１／１〜１０／１であることが好ましく、２／１〜６／１であることがより好ましい。
【００４２】
ハロゲン源の量は、反応性を向上させ、副生成物の生成を抑制し、経済性を高める観点から、７位または９位に保護基を有する２−アミノ−６−ハロゲノプリン１モルあたり、１〜３モル、好ましくは１．０〜１．５モルであることが望ましい。
【００４３】
７位または９位に保護基を有する２−アミノ−６−ハロゲノプリンに、ジアゾ化剤およびハロゲン源を作用させるに際して、反応溶媒を用いることができる。
【００４４】
反応溶媒として、有機溶媒を好適に使用することができる。
【００４５】
有機溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、１，２−ジメトキシエタン等の極性溶媒、酢酸、プロピオン酸、ギ酸等の有機酸等が挙げられる。これらのなかでは、反応性および収率を向上させ、副生物の生成を抑制する観点から、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびテトラヒドロフランが好ましく、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドがより好ましい。
【００４６】
反応溶媒の量は、特に限定がないが、通常、７位または９位に保護基を有する２−アミノ−６−ハロゲノプリン１００重量部に対して１００〜２０００重量部、好ましくは５００〜１０００重量部であることが望ましい。
【００４７】
かくして、反応溶媒に金属ハロゲン化物および７位または９位に保護基を有する２−アミノ−６−ハロゲノプリンを添加することにより、７位または９位に保護基を有する２−アミノ−６−ハロゲノプリンの懸濁液が得られる。
【００４８】
ハロゲン源としてハロゲン化剤を用いる場合には、得られた７位または９位に保護基を有する２−アミノ−６−ハロゲノプリンの懸濁液に、ハロゲン化剤およびジアゾ化剤を添加する。そのときの懸濁液の液温は、ハロゲン源およびジアゾ化剤の種類などによって異なるので一概には決定することができないが、反応性を向上させ、副生成物の生成を抑制する観点から、−１０〜８０℃程度であることが好ましい。
【００４９】
かくして得られた反応溶液には、生成した７位または９位に保護基を有する２，６−ジハロゲノプリンが含まれている。
【００５０】
２，６−ジハロゲノプリンの保護基の脱離は、反応溶液に水を加えることによって行なうことができる。保護基の脱離は弱酸性、例えば、ｐＨが３〜７で進行し、反応溶液が強酸性である場合には、炭酸水素塩、炭酸塩などの無機塩基や、トリエチルアミンなどの有機塩基を添加することにより、そのｐＨを３〜７に調整してもよい。
【００５１】
得られた反応溶液に常法により後処理を施すことにより、生成した２，６−ジハロゲノプリンを回収することができる。
【００５２】
例えば、反応溶液から、アセトニトリル、酢酸エチル、メチルイソブチルケトンなどを用いて、生成した２，６−ジハロゲノプリンを抽出した後、抽出液を濃縮し、生成した２，６−ジハロゲノプリンを結晶として回収することができる。あるいは、抽出液に、例えば、水酸化ナトリウム水溶液などの塩基性水溶液を加え、２，６−ジハロゲノプリンを抽出した後、塩酸などの酸を加え、水溶液を中和し、析出した２，６−ジハロゲノプリンの結晶を濾過して回収することができる。その後、常法により、２，６−ジハロゲノプリンを精製し、乾燥してもよい。
【００５３】
かくして、本発明によれば、安価な２−アミノ−６−ハロゲノプリンを出発物質とする７位または９位に保護基を有する２−アミノ−６−ハロゲノプリンを用いることにより、目的化合物である２，６−ジハロゲノプリンを簡便にかつ効率よく製造することができる。
【００５４】
次に、本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定されるものではない。
【００５５】
実施例１〔９−アセチル−２−アミノ−６−クロロプリンの製造〕（参考例）
無水酢酸２０４．２ｇ（２．００ｍｏｌ）、トリエチルアミン２０２．４ｇ（２．００ｍｏｌ）および２−アミノ−６−クロロプリン１６９．６ｇ（１．００ｍｏｌ）の混合物を８０℃で１時間攪拌した。得られた懸濁液を２５℃に冷却した後、トルエン４００ｍＬで希釈し、濾過した。得られた結晶をイソプロパノール３００ｍＬに懸濁し、再度濾過した。得られた結晶を６０℃、減圧下で乾燥し、９−アセチル−２−アミノ−６−クロロプリンの白色粉末２１１．８ｇを得た（収率１００％）。
【００５６】
〔得られた９−アセチル−２−アミノ−６−クロロプリンの物性〕
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6):δ(ppm）＝2.83(s,3H)，7.26(br.s,2H)，8.55(s,1H)
13C-NMR（100MHz，DMSO-d6):δ(ppm）＝24.6，124.0，139.7，150.1，152.9，160.1，167.7
【００５７】
実施例２〔２，６−ジクロロプリンの製造〕
塩化リチウム１６．０ｇ（０．３７７ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１６０．０ｇに溶解した後、３０℃に冷却し、９−アセチル−２−アミノ−６−クロロプリン２０．０ｇ（０．０９５ｍｏｌ）を加えた。この懸濁液に、塩化チオニル１１．８ｇ（０．０９９ｍｏｌ）および亜硝酸イソアミル１６．６ｇ（０．１４ｍｏｌ）を１０℃以下で、１時間かけて併注した。併注後、室温にて３時間攪拌した。
【００５８】
反応終了後、反応溶液に炭酸水素ナトリウム１６．０ｇおよび水１６０ｇを加えた。高速液体クロマトグラフィーによって反応溶液を分析した結果、２，６−ジクロロプリンが１５．０ｇ含まれていた。反応収率は８４．０％であった。
【００５９】
反応溶液を酢酸エチル１５０ｍＬで５回抽出し、抽出液を合わせた後、４Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液３０ｇにより２回、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液３０ｇにより１回再度抽出した。得られたアルカリ抽出液を合わせた後、３５％塩酸でｐＨを５に調整し、酸析した。濾過後、得られた結晶を６０℃、減圧下で乾燥し、２，６−ジクロロプリンの淡黄色粉末１２．６ｇを得た（収率７０．５％）。
【００６０】
〔得られた２，６−ジクロロプリンの物性値〕
融点：188-190℃（文献値:188-190℃）
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6):δ(ppm）＝8.74(s,1H)、14.15(s,1H)
13C-NMR（100MHz，DMSO-d6):δ(ppm）＝128.3，147.2，150.6，155.9
【００６１】
実施例３
実施例２において、亜硝酸イソアミル１６．６ｇ（０．１４ｍｏｌ）の代わりに亜硝酸イソブチル１４．４ｇ（０．１４ｍｏｌ）を用い、反応溶液の分析までの操作を実施例２と同様にして行った。
【００６２】
反応溶液を分析した結果、得られた２，６−ジクロロプリンの反応収率は７９．６％であった。
【００６３】
実施例４
実施例２において、亜硝酸イソアミル１６．６ｇ（０．１４ｍｏｌ）の代わりに亜硝酸tert−ブチル１４．４ｇ（０．１４ｍｏｌ）を用い、反応溶液の分析までの操作を実施例２と同様にして行った。
【００６４】
反応溶液を分析した結果、得られた２，６−ジクロロプリンの反応収率は７０．１％であった。
【００６５】
実施例５
実施例２において、塩化チオニル１１．８ｇ（０．０９９ｍｏｌ）の代わりに塩化スルフリル１３．４ｇ（０．０９９ｍｏｌ）を用い、反応溶液の分析までの操作を実施例２と同様にして行った。
【００６６】
反応溶液を分析した結果、得られた２，６−ジクロロプリンの反応収率は７３．７％であった。
【００６７】
実施例６
実施例２において、塩化チオニル１１．８ｇ（０．０９９ｍｏｌ）の代わりにオキシ塩化リン１５．２ｇ（０．０９９ｍｏｌ）を用い、反応溶液の分析までの操作を実施例２と同様にして行った。
【００６８】
反応溶液を分析した結果、得られた２，６−ジクロロプリンの反応収率は６５．２％であった。
【００６９】
実施例７
実施例２において、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１６０．０ｇの代わりに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１６０．０ｇを用い、反応溶液の分析までの操作を実施例２と同様にして行った。
【００７０】
反応溶液を分析した結果、得られた２，６−ジクロロプリンの反応収率は６８．３％であった。
【００７１】
実施例８
実施例２において、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１６０．０ｇの代わりに、テトラヒドロフラン１６０．０ｇを用い、反応溶液の分析までの操作を実施例２と同様にして行った。
【００７２】
反応溶液を分析した結果、得られた２，６−ジクロロプリンの反応収率は５６．０％であった。
【００７３】
実施例９
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１００ｍＬに塩化リチウム１０．０ｇ（０．２３６ｍｏｌ）、２−アミノ−６−クロロプリン１０．０ｇ（０．０５９ｍｏｌ）および無水酢酸７．２ｇ（０．０７１ｍｏｌ）を加えて攪拌した。得られた懸濁液を４５〜５０℃に昇温し、４５分間攪拌し、得られた反応溶液を１０℃以下に冷却し、塩化チオニル７．４ｇ（０．０６２ｍｏｌ）および亜硝酸イソアミル１０．４ｇ（０．０８９ｍｏｌ）を１時間かけて併注した。併注後、１５℃以下で１７時間攪拌した。
【００７４】
反応溶液を分析した結果、得られた２，６−ジクロロプリンの反応収率は７６．６％であった。
【００７５】
実施例１０（参考例）
９−アセチル−２−アミノ−６−クロロプリン１．００ｇ（４．７２ｍｍｏｌ）および三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体１．００ｇ（７．０２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２５ｍＬと混合した。得られた混合物を４５〜５０℃に加熱し、亜硝酸イソアミル１．１０ｇ（９．３９ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、その溶液をさらに１時間攪拌した。その後、その溶液に水５０ｍＬを加え、メチルイソブチルケトン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２−フルオロ−６−クロロプリン０．３９ｇ（２．２６ｍｍｏｌ）を得た（収率４８％）。
【００７６】
1H-NMR（DMSO-d6）8.69（s,1H）
13C-NMR（DMSO-d6）128.0，147.4，148.4，155.0，157.1
MS（El）m/z 174（M+，35)，172（M+ ，100)，137（43）
【００７７】
実施例１１（参考例）
実施例１０において、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体の代わりに１２％フッ化水素・１，２−ジメトキシエタン溶液６ｍＬを用い、反応温度を−１０℃に変更した以外は、実施例１０と同様にして操作を行ない、２−フルオロ−６−クロロプリンを得た。
【００７８】
実施例１２
実施例２において、塩化チオニル１１．８ｇ（０．０９９ｍｏｌ）の代わりにメタンスルホン酸９．５ｇ（０．０９９ｍｏｌ）を用い、反応溶液の分析までの操作を実施例２と同様にして行なった。反応溶液を分析した結果、得られた２，６−ジクロロプリンの反応収率は６８．５％であった。
【００７９】
実施例１３
実施例２において、塩化チオニル１１．８ｇ（０．０９９ｍｏｌ）の代わりに硫酸４．９ｇ（０．０５０ｍｏｌ）を用い、反応溶液の分析までの操作を実施例２と同様にして行なった。反応溶液を分析した結果、得られた２，６−ジクロロプリンの反応収率は７１．６％であった。
【００８０】
産業上の利用可能性
本発明の方法によれば、安価な出発物質を用いて、簡便に２，６−ジハロゲノプリンを効率よく製造することができる。得られた２，６−ジハロゲノプリンは、J. Org. Chem. 57, 3887-3894（1992)に記載されているヌクレオシド誘導体の合成に好適に使用することができる。
Claims (5)
- ９−アセチル−２−アミノ−６−ハロゲノプリンに、亜硝酸エステルおよびハロゲン源を作用させることを特徴とする２，６−ジハロゲノプリンの製法であって、前記ハロゲン源が、金属ハロゲン化物と
(i) 塩素、塩酸、塩化水素、塩化チオニル、塩化スルフリル、メシルクロリド、オキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リン及びＮ−クロロスクシンイミドからなる群より選ばれた少なくとも１種のクロロ化剤、
(ii) 臭素、臭化水素酸、臭化水素、臭化チオニル、オキシ臭化リン、三臭化リン、五臭化リン及びＮ−ブロモスクシンイミドからなる群より選ばれた少なくとも１種のブロモ化剤、又は
(iii) ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、ギ酸及び硫酸からなる群より選ばれた少なくとも１種の酸
との組合せである２，６−ジハロゲノプリンの製法。 - 亜硝酸エステルが亜硝酸イソアミル、亜硝酸イソブチルまたは亜硝酸tert−ブチルである請求項１記載の製法。
- ハロゲン源が、金属ハロゲン化物とクロロ化剤との組合せであり、金属ハロゲン化物が塩化リチウムであり、クロロ化剤が塩化チオニルである請求項１又は２記載の製法。
- 塩基の存在下、２−アミノ−６−ハロゲノプリンに、無水酢酸を作用させ、得られた９−アセチル−２−アミノ−６−ハロゲノプリンを使用する請求項１〜３いずれか記載の製法。
- 塩基がトリエチルアミンである請求項４記載の製法。
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