WO2002081472A1 - Procede de production de 2,6-dihalogenopurine - Google Patents

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WO2002081472A1
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halogenopurine
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nitrite
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Naruhito Masai
Taketo Hayashi
Yoji Kumazawa
Junichi Nishikawa
István Barta
Takehiko Kawakami
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Sumika Fine Chemicals Co., Ltd.
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing 2,6-dihalogenopurine. More specifically, for example, it relates to a method for producing 2,6-dihalogenopurine, which is useful as a raw material for nucleoside analogs and the like useful as pharmaceuticals. Background art
  • Examples of the method for producing 2,6-dihalogenopurine include (A) a method of chlorinating xanthine with pyrophosphoryl chloride [J. Am. Chem. Soc. 78, 3508-10 (1956)], (B) A method of chlorinating N-oxide of hypoxanthine or 6-chloropurine with phosphorus oxychloride (Japanese Patent Publication No. 45-11508, US Pat. No. 3,314,938), (C) barbituric acid Starting from a derivative and using four steps [J. Org. Chem. 19, 930 (1954), J. Am. Chem. Soc. 80, 404-8 (1958)], (D) 2, A method of cyclizing 4-dichloro-5,6-diaminopyridine to produce (US Pat. No. 2,844,576) and the like are known.
  • the method (A) requires that pyrophosphoryl chloride as a halogenating agent be prepared from phosphorus oxychloride by a complicated method, and requires a high reaction temperature of 165 ° C. Furthermore, the reaction requires not only a corrosion-resistant reaction vessel, but also a long reaction time of about 19 hours. In addition, all of the methods (A) to (D) have drawbacks in that the steps are long and complicated operations are required. Disclosure of the invention The present invention has been made in view of the above conventional technique, and has as its object to provide a method for easily producing 2,6-dihalogenopurine efficiently using an inexpensive starting material.
  • the present invention is a.
  • a method for producing a 2,6-dihalogenopurine which comprises reacting a diazotizing agent and a halogen source with a 2-amino-6-halogenopurine having a protecting group at the 7- or 9-position;
  • the present invention relates to a method for producing 9-acyl-2-amino-6-halogenopurine, characterized in that an acylating agent is allowed to act on 2-amino-6-halogenopurine in the presence of a base.
  • 2,6-dinoperogenopurine is obtained by allowing a diazotizing agent and a halogen source to act on 2-amino-6-halogenopurine having a protecting group at the 7- or 9-position.
  • 2-Amino-6-halogenopurine having a protecting group at the 7- or 9-position uses 2-amino-6-halogenopurine as a starting material, and is a protective group at the 7- or 9-position of 2-amino-6-halogenoprine. Can be obtained by introducing 2-Amino-6-8-logogenopurine is manufactured industrially and is readily available.
  • Examples of the protecting group for 2-amino-6-8-octenopurine having a protecting group at the 7-position or the 9-position include an acyl group and a carbamoyl group. Of these, the acyl group is preferable.
  • acyl group examples include an acetyl group, a propionyl group, a butanol group, a benzoyl group and the like, which may have a branched or substituted group having 2 to 7 carbon atoms.
  • carbamoyl group examples include those having 2 to 7 carbon atoms. Examples include a radical or molybmoyl group which may have a substituent. Examples of the substituent include a phenyl group.
  • an acetyl group is preferable from the viewpoint of improving reactivity and economic efficiency.
  • a reagent for introducing a protecting group into 2-amino-6-octalogoprine in the presence of a base To act for example, a reagent for introducing a protecting group into 2-amino-6-octalogoprine in the presence of a base To act.
  • the protecting group can be introduced at the 7- or 9-position of 2-amino-6-octalogenopurine without using a base. .
  • the base examples include an organic base such as triethylamine, and an inorganic base such as a carbonate and a carbonate. Of these, triethylamine is preferred from the viewpoint of improving reactivity.
  • the amount of the base is usually from 1 to 3 mol, preferably from 1.5 to 2 mol, per 1 mol of 2-amino-6-halogenopurine from the viewpoint of improving the reactivity and economic efficiency.
  • an acylating agent having 2 to 7 carbon atoms such as acetic anhydride, acetyl halide, propionic anhydride, propionyl halide, butanoic anhydride, butanol halide, di-tert-butyldiyl
  • acylating agents are preferred, acetic anhydride and acetyl halide are more preferred, and acetic anhydride is even more preferred.
  • the amount of the reagent for introducing a protecting group is usually 1 to 3 mol, preferably 1.1 to 2 mol, per 1 mol of 2-amino-6-halogenopurine.
  • Introduction of a protecting group at the 7- or 9-position of 2-amino-6-halogenopurine can be achieved, for example, by introducing a predetermined amount of 2-amino-6-halogenopurine, a base and a protecting group. This can be performed by mixing the reagents and heating the mixture under stirring.
  • the reaction temperature may usually be about 110 ° C.
  • the reaction time is as long as the protecting group is introduced at the 7-position or 9-position of 2-amino-6-logenopurine. Usually, the reaction time is about one to several hours.
  • the introduction of a protecting group at the 7- or 9-position of 2-amino-6-halogenobuline can be easily confirmed by high performance liquid chromatography (HPLC).
  • the temperature of the obtained reaction solution is preferably adjusted to 130 ° C., and the mixture is preferably diluted by adding an organic solvent.
  • the organic solvent include hydrocarbon-based, alcohol-based, ester-based or ether-based organic solvents.
  • the amount of the organic solvent is not particularly limited, it is usually sufficient that the amount of the organic solvent is about 10000 parts by weight based on 100 parts by weight of 2-amino-6-logenopurine having a protecting group.
  • the obtained reaction solution contains 2-amino-6-halogenopurine having a protecting group at the 7- or 9-position, and 2-amino-6-halogenopurine having the protecting group at the 7- or 9-position.
  • the recovered 2-amino-6-logenopurine having a protecting group at the 7- or 9-position may be purified if necessary.
  • 2-amino-6-halogenopurine having a protecting group at the 7-position or the 9-position can be obtained.
  • 2-amino-6-logenopurine When 2-amino-6-logenopurine is acetylated in the presence of acetic anhydride in an organic solvent such as N, N-dimethylacetamide, a protecting group is formed at the 7-position or 9-position. Without isolating the 2-amino-6-halogenopurine from the reaction solution, it can be reacted with a diazotizing agent such as isoamyl nitrite and a halogen source such as thionyl chloride and lithium chloride to obtain 2,6-amino-6-halogenopurine. Dihalogenopurine can be obtained.
  • a diazotizing agent such as isoamyl nitrite
  • a halogen source such as thionyl chloride and lithium chloride
  • 2-amino-6-logenopurine having a protecting group at the 7-position include 7-acyl having a carbon number of 27 and optionally having a branched or substituted acyl group.
  • 2-amino-6-chloro mouth purine 7-potassium having a branched or substituted C2-C7 rubamoyl group 7-potassium-rubumoyl-2-amino-6-chloropurine, C2-C6 7-Acyl-2-amino-6-bromopurine having an optionally branched branched or substituted aryl group, 7-Chain having a branched or substituted carbon atom having 2 to 7 carbon atoms 7 —Balmoyl-2-amino— 6—Bromopurine, C 2-7 branched or optionally substituted 7-7-acyl-2-amino-6-odopurine, C 2-7 branched Or 7-potassium having an optionally substituted labamoy
  • 9-acyl-2-amino-6 which may have a branched or substituted group having 2 to 7 carbon atoms and may have a substituent.
  • Chloropurine C2 to C7 branched or substituted Rubamoyl group optionally having a 9-membered rubamoyl group — 2-Amino-6-chlorobuline, C2 to C7 branched or substituted group 9-acyl-2-amino-6-promopurine, which has a phosphyl group, and which has a rubamoyl group which may have a branched or substituted group having 2 to 7 carbon atoms.
  • Amino-6-bromopurine, C2-7 branched or substituted or unsubstituted 9-acyl-2-amino-6-iodopurine, C2-7 branched or substituted Luba optionally having a group 9-yl bamoyl 2-amino-6-puropurine having moyl group, 9-acyl-2-amino-6-fluoropurine having 2 to 7 carbon atoms which may have a branched or substituted group having 2 to 7 carbon atoms, carbon number Examples include 9-force rubamoyl-12-amino-6-fluoropurine having a 2-7 branch or substituent group which may have a substituent group.
  • 9-acyl-2-amino-6-clopurine is preferred, and 9-acetyl-2-amino-6-clopurine is more preferred.
  • 2,6-dihalogenoprin can be obtained by reacting a diazotizing agent and a halogen source with 2-amino-6-halogenopurine having a protecting group at the 7- or 9-position.
  • diazotizing agent examples include nitrites such as sodium nitrite and potassium nitrite, nitrites, nitrosyl chloride, nitrosyl sulfate, and nitric oxide. Of these, nitrites are preferred from the viewpoint of improving reactivity and yield.
  • nitrite examples include isoamyl nitrite, isobutyl nitrite, ethyl nitrite, propyl nitrite, isopropyl nitrite, butyl nitrite, tert-butyl nitrite, and amyl nitrite.
  • isoamyl nitrite, isobutyl nitrite and tert-butyl nitrite are preferred, and isoamyl nitrite is more preferred, from the viewpoint of improving the reactivity and suppressing the generation of by-products.
  • the amount of the diazotizing agent is from 1 to 3 moles, preferably 1.1, per mole of 2-amino-6-octogenopurine having a protecting group at the 7-position or the 9-position, from the viewpoint of improving the reactivity and economy. Desirably, it is 2 mol.
  • halogen source examples include metal halides and non-metal halides, which can be used alone or in combination.
  • Examples of the metal halide include a metal chloride and a metal bromide.
  • metal chlorides include lithium chloride, potassium chloride, sodium chloride, potassium chloride, magnesium chloride, zinc chloride, nickel chloride, cuprous chloride, and cupric chloride.
  • lithium chloride improves reactivity and yield. It is preferable from the viewpoint of improving the performance.
  • metal bromide examples include lithium bromide, potassium bromide, sodium bromide, lithium bromide, magnesium bromide, zinc bromide, nickel bromide, cuprous bromide, cupric bromide, and the like.
  • nonmetal halide examples include a chromating agent, a brominating agent, and a fluorine compound.
  • brominating agent examples include bromine, hydrobromic acid, hydrogen bromide, thionyl bromide, phosphorus oxybromide, phosphorus tribromide, phosphorus pentabromide, N-promosuccinimide and the like.
  • Examples of the fluorine compound include a boron trifluoride complex and hydrogen fluoride.
  • Examples of the boron trifluoride complex include boron trifluoride 'getyl ether complex and boron trifluoride / tetrahydrofuran complex.
  • a combination of a metal halide and a non-metal halide is preferred from the viewpoint of improving the reactivity and the yield.
  • the ratio of the metal halide to the non-metal halide is determined by the reactivity, yield, and economy. From the viewpoint of improving the yield and suppressing the generation of by-products, the ratio is preferably from 11 to 101, and more preferably from 2/1 to 61.
  • the metal halide and an acid may be used in combination.
  • the acid p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, acetic acid, propionic acid, formic acid, sulfuric acid, or the like.
  • the ratio of the metal halide to the acid improves the reactivity, yield, and economy, and produces by-products. From the viewpoint of suppressing this, it is preferably from 1/1 to 101, and more preferably from 2/1 to 6/1.
  • the amount of the halogen source is 1 mol of 2-amino-6-octalogropurine having a protecting group at the 7- or 9-position. It is desirable that the amount be 1 to 3 mol, preferably 1.0 to 1.5 mol.
  • reaction solvent When a diazotizing agent and a halogen source are allowed to act on 2-amino-6-octogenopurine having a protecting group at the 7- or 9-position, a reaction solvent can be used.
  • a reaction solvent an organic solvent can be suitably used.
  • organic solvent examples include polar solvents such as tetrahydrofuran, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethylsulfoxide, 1,2-dimethoxyethane, and the like.
  • Organic acids such as acetic acid, propionic acid, and formic acid.
  • N, N-dimethylacetamide, N, N-dimethylformamide and tetrahydrofuran are preferred from the viewpoint of improving the reactivity and yield and suppressing the formation of by-products, —Dimethylacetoamide is more preferred.
  • the amount of the reaction solvent is not particularly limited, but is usually 100 to 200 parts by weight based on 100 parts by weight of a 2-amino-6-halogenopurine having a protecting group at the 7-position or the 9-position. Preferably, it is 500 to 100 parts by weight.
  • the reaction solvent has a metal halide and a protecting group at position 7 or 9.
  • 2-amino-6.-8-logenopurine By adding 2-amino-6.-8-logenopurine, a suspension of 2-amino-6-logenopurine having a protecting group at the 7- or 9-position is obtained.
  • a halogenating agent When a halogenating agent is used as a halogen source, a halogenating agent and a diazotizing agent are added to the obtained suspension of 2-amino-6-logenopurine having a protecting group at the 7- or 9-position.
  • the liquid temperature of the suspension at that time cannot be determined unequivocally because it varies depending on the halogen source and the type of diazonizing agent, but the reactivity is improved and the generation of by-products is reduced. From the viewpoint of suppression, the temperature is preferably about 110 ° C.
  • the reaction solution thus obtained contains the generated 2,6-dihalogenopurine having a protecting group at the 7- or 9-position.
  • Elimination of the protecting group of 2,6-dihalogenopurine can be performed by adding water to the reaction solution.
  • the removal of the protecting group is weakly acidic.For example, when the pH is 37 and the reaction solution is strongly acidic, an inorganic base such as bicarbonate or carbonate or an organic base such as triethylamine is added. By doing so, the pH may be adjusted to 37.
  • the resulting 2,6-dihalogenopurine can be recovered by subjecting the obtained reaction solution to post-treatment by a conventional method.
  • the resulting 2,6-dihalogenopurine is extracted from the reaction solution using acetonitrile, ethyl acetate, methyl isobutyl ketone, and the like, and the extract is concentrated to form the resulting 2,6-dihalogenopurine.
  • a basic aqueous solution such as an aqueous solution of sodium hydroxide is added to the extract, and 2,6-dihalogenopurine is extracted.An acid such as hydrochloric acid is added, and the aqueous solution is neutralized to form a precipitate. 6-Dihalogenopurine crystals can be collected by filtration.
  • the 2,6-dihalogenopurine may be purified and dried by a conventional method.
  • the inexpensive 2-amino-6-logenopurine is used as a starting material.
  • a 2-amino-6-halogenopurine having a protecting group at the 7- or 9-position By using a 2-amino-6-halogenopurine having a protecting group at the 7- or 9-position, the desired compound 2,6-dihalogenopurine can be easily and efficiently produced.
  • the present invention will be described in more detail based on examples, but the present invention is not limited to only these examples.
  • Example 1 [Production of 9-acetyl-2-amino-6-chloropurine]
  • Example 2 14.4 g (0.14 mol 1) of isobutyl nitrite was used instead of 16.6 g (0.1 mol) of isoamyl nitrite, and the procedure up to the analysis of the reaction solution was performed. Performed in the same manner as in Example 2.
  • Example 2 tert-butyl nitrite (14.4 g, 0.14 mo 1) was used instead of isoamyl nitrite (16.6 g, 0.14 mo 1), and the reaction solution was analyzed.
  • the reaction yield of the obtained 2,6-dichloropurine was 70.1%.
  • Example 2 13.4 g of sulfuryl chloride (0.099 mol) was used in place of 11.8 g of thionyl chloride (0.099 mol), and the procedure up to the analysis of the reaction solution was performed. Performed in the same manner as in Example 2.
  • Example 2 15.2 g (0.099 mol) of phosphorus oxychloride was used instead of 11.8 g (0.099 mol) of thionyl chloride, and the reaction solution was analyzed. The operation was performed in the same manner as in Example 2.
  • Example 2 160.0 g of N, N-dimethylformamide was used in place of 160.0 g of N, N-dimethylacetamide, and the procedure up to the analysis of the reaction solution was performed in Example 2. Was performed in the same manner as described above.
  • Example 2 instead of N, N-dimethylacetamide 160.0 g, The operation up to the analysis of the reaction solution was performed in the same manner as in Example 2 using 160.0 g of tetrahydrofuran.
  • Example 10 Except that 6 mL of a 12% hydrogen fluoride ′ 1,2-dimethoxyethane solution was used instead of the boron trifluoride / getyl ether complex, and the reaction temperature was changed to 110 ° C. was performed in the same manner as in Example 10 to obtain 2-fluoro-6 monochloropurine.
  • Example 1 2
  • Example 2 9.5 g (0.099 mol) of methanesulfonic acid was used instead of 1 g (0.099 mol) of thionyl chloride, and the procedure up to the analysis of the reaction solution was performed. The procedure was as in Example 2. As a result of analyzing the reaction solution, the reaction yield of the obtained 2,6-dichloropurine was 68.5%.
  • Example 13
  • Example 2 the procedure up to the analysis of the reaction solution was performed using 4.9 g (0.05 Omo 1) of sulfuric acid instead of 11.8 g (0.099 mol) of thionyl chloride. Was performed in the same manner as described above. As a result of analyzing the reaction solution, the reaction yield of the obtained 2,6-dichloropurine was 71.6%. Industrial applicability
  • 2,6-dihalogenopurine can be easily and efficiently produced using an inexpensive starting material.
  • the obtained 2,6-dihalogenopurine can be suitably used for the synthesis of nucleoside derivatives described in J. Org. Chem. 57, 3887-3894 (1992).

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Description

明 細 書
2， 6 —ジハロゲノプリンの製法 技術分野
本発明は、 2 , 6—ジハロゲノプリンの製法に関する。 さらに詳しくは、 例え ば、 医薬品として有用なヌクレオシド類似体などの原料として有用な 2 , 6 —ジ ハロゲノプリンの製法に関する。 背景技術
2 , 6—ジハロゲノプリンの製法としては、 例えば、 （A) キサンチンをピロ ホスホリルクロリ ドで塩素化する方法 〔J. Am. Chem. Soc. 78， 3508-10 (1956) 〕 、 ( B ) ヒポキサンチンまたは 6—クロ口プリンの N—オキサイドをォキシ塩 化リンで塩素化する方法 （特公昭 45-11508号公報、 米国特許第 3, 314, 938号明細 書） 、 （C ) バルビツール酸誘導体を出発物質とし、 4工程を経て製造する方法 〔J. Org. Chem. 19, 930 (1954)、 J. Am. Chem. Soc. 80, 404-8(1958) 〕 、 ( D ) 2 , 4—ジクロロー 5 , 6—ジァミノピリジンを環化して製造する方法 （米 国特許第 2, 844, 576号明細書） などが知られている。
しかしながら、 前記 （A) の方法には、 ハロゲン化剤としてのピロホスホリル クロリ ドを、 ォキシ塩化リンから煩雑な方法で調製する必要があり、 また 1 6 5 °Cという高い反応温度を要し、 さらに反応の際には耐食性の反応容器を必要とす るのみならず、 反応には約 1 9時間という長時間を要するという欠点がある。 また、 前記 （A) 〜 （D ) の方法には、 いずれも、 工程が長く、 煩雑な操作を 必要とするという欠点がある。 発明の開示 本発明は、 前記従来技術に鑑みてなされたものであり、 安価な出発物質を用い て、 簡便に 2， 6—ジハロゲノプリンを効率よく製造しうる方法を提供すること を目的とする。
本発明は、
( 1 ) 7位または 9位に保護基を有する 2 —アミノー 6—ハロゲノプリンに、 ジァゾ化剤およびハロゲン源を作用させることを特徴とする 2 , 6 —ジハロゲノ プリンの製法、 ならびに
( 2 ) 塩基の存在下、 2 —アミノー 6—ハロゲノプリンに、 ァシル化剤を作用 させることを特徵とする 9—ァシルー 2 —ァミノ— 6—ハロゲノプリンの製法 に関する。 発明を実施するための最良の形態
本発明によれば、 7位または 9位に保護基を有する 2 —アミノー 6—ハロゲノ プリンに、 ジァゾ化剤およびハロゲン源を作用させることにより、 2 , 6—ジノヽ ロゲノプリンが得られる。
7位または 9位に保護基を有する 2 —ァミノ _ 6 —ハロゲノプリンは、 2 —ァ ミノー 6—ハロゲノプリンを出発物質として用い、 2 —アミノー 6—ハロゲノプ リンの 7位または 9位に保護基を導入することによって得ることができる。 2— アミノー 6—八ロゲノプリンは、 工業的に製造されており、 容易に入手しうるも のである。
7位または 9位に保護基を有する 2 —アミノー 6—八ロゲノプリンの保護基と しては、 ァシル基、 力ルバモイル基などが挙げられ、 これらのなかでは、 ァシル 基が好ましい。
ァシル基の具体例としては、 ァセチル基、 プロピオニル基、 ブタノィル基、 ベ ンゾィル基などの炭素数 2〜 7の分岐または置換基を有していてもよいァシル基 などが挙げられる。 また、 力ルバモイル基の具体例としては、 炭素数 2〜7の分 岐または置換基を有していてもよい力ルバモイル基が挙げられる。 前記置換基と しては、 例えば、 フエニル基などが挙げられる。 これらの保護基のなかでは、 ァ セチル基が反応性およぴ経済性を向上させる観点から好ましい。
2—アミノー 6 —ハロゲノプリンの 7位または 9位に保護基を導入する方法と しては、 例えば、 塩基の存在下、 2—ァミノ— 6 —八ロゲノプリンに、 保護基を 導入するための試薬を作用させる方法が挙げられる。
なお、 保護基を導入するための試薬として酸無水物を用いる場合には、 塩基を 用いなくても、 2—アミノー 6 —八ロゲノプリンの 7位または 9位に保護基を導 入することができる。
塩基としては、 例えば、 トリェチルァミンなどの有機塩基や、 炭酸塩、 炭酸水 素塩などの無機塩基などが挙げられる。 これらのなかでは、 トリェチルァミンが 反応性を向上させる観点から好ましい。
塩基の量は、 通常、 2—アミノー 6—ハロゲノプリン 1モルに対して、 1 〜 3 モル、 好ましくは 1 . 5 〜 2モルであることが反応性および経済性を向上させる 観点から望ましい。
保護基を導入するための試薬としては、 例えば、 無水酢酸、 ァセチルハライド 、 無水プロピオン酸、 プロピオニルハライド、 無水ブタン酸、 ブタノィルハライ ドなどの炭素数 2〜 7のァシル化剤、 ジ t一プチルジカーボネート、 ハロゲン化 t—プチルカ一ボネートなどの炭素数 2〜 7の力ルバモイル化剤などが挙げられ る。 これらのなかでは、 ァシル化剤が好ましく、 無水酢酸およびァセチルハライ ドがより好ましく、 無水酢酸がさらに好ましい。
保護基を導入するための試薬の量は、 通常、 2—アミノー 6—ハロゲノプリン 1モルに対して、 1 〜 3モル、 好ましくは 1 . 1 〜 2モルであることが望ましい
2—アミノー 6—ハロゲノプリンの 7位または 9位への保護基の導入は、 例え ば、 所定量の 2—アミノー 6—ハロゲノプリン、 塩基および保護基を導入するた めの試薬を混合し、 これを攪拌下、 加熱することによって行なうことができる。 反応温度は、 通常、 1 1 0 0 °C程度であればよい。 また、 反応時間は、 2—ァ ミノー 6 ロゲノプリンの 7位または 9位に保護基が導入されるまでであれば ょレ、。 通常、 反応時間は、 1〜数時間程度である。 2 —アミノー 6 —ハロゲノブ リンの 7位または 9位に保護基が導入されたことは、 高速液体クロマトグラフィ ― (H P L C ) によって容易に確認することができる。
反応終了後、 得られた反応液の温度を 1 0 3 0 °Cに調整し、 有機溶媒を添加 して希釈することが好ましい。 有機溶媒としては、 例えば、 炭化水素系、 アルコ —ル系、 エステル系またはエーテル系の有機溶媒などが挙げられる。 有機溶媒の 量は、 特に限定がないが、 通常、 保護基を有する 2 —アミノー 6 ロゲノプリ ン 1 0 0重量部に対して 1 0 0 5 0 0重量部程度であればよい。
得られた反応液には、 7位または 9位に保護基を有する 2—アミノー 6—ハロ ゲノプリンが含まれており、 この 7位または 9位に保護基を有する 2 —ァミノ— 6—ハロゲノプリンは、 濾過により回収することができる。 回収した 7位または 9位に保護基を有する 2—アミノー 6 ロゲノプリンは、 必要により、 精製を してもよい。
かくして 7位または 9位に保護基を有する 2—アミノー 6—ハロゲノプリンを 得ることができる。
なお、 2 —アミノー 6 ロゲノプリンを、 N, N—ジメチルァセトアミ ドな どの有機溶媒中で、 無水酢酸の存在下でァセチル化させた場合には、 生成した 7 位または 9位に保護基を有する 2—ァミノ— 6—ハロゲノプリンを反応溶液から 単離することなく、 これに亜硝酸ィソァミルなどのジァゾ化剤および塩化チォニ ルと塩化リチウムなどのハロゲン源を作用させることにより、 2 , 6—ジハロゲ ノプリンを得ることができる。
7位に保護基を有する 2 —アミノー 6 ロゲノプリンの代表例としては、 炭 素数 2 7の分岐または置換基を有していてもよいァシル基を有する 7 —ァシル — 2—アミノー 6—クロ口プリン、 炭素数 2 〜 7の分岐または置換基を有してい てもよい力ルバモイル基を有する 7—力ルバモイルー 2—アミノー 6—クロロプ リン、 炭素数 2〜了の分岐または置換基を有していてもよいァシル基を有する 7 —ァシル— 2—アミノー 6—ブロモプリン、 炭素数 2〜 7の分岐または置換基を 有していてもよい力ルバモイル基を有する 7—力ルバモイルー 2—ァミノ— 6— ブロモプリン、 炭素数 2〜 7の分岐または置換基を有していてもよいァシル基を 有する 7—ァシルー 2—アミノー 6—ョードプリン、 炭素数 2〜 7の分岐または 置換基を有していてもよい力ルバモイル基を有する 7—力ルバモイル— 2—アミ ノー 6—ョードプリン、 炭素数 2 〜 7の分岐または置換基を有していてもよいァ シル基を有する 7—ァシル— 2—アミノー 6 —フルォロプリン、 炭素数 2〜 7の 分岐または置換基を有していてもよい力ルバモイル基を有する 7—力ルバモイル — 2—アミノー 6—フルォロプリンなどが挙げられる。
9位に保護基を有する 2—アミノー 6 —八ロゲノプリンの代表例としては、 炭 素数 2〜 7の分岐または置換基を有していてもよぃァシル基を有する 9 -ァシル — 2—アミノー 6—クロ口プリン、 炭素数 2 〜 7の分岐または置換基を有してい てもよい力ルバモイル基を有する 9一力ルバモイル— 2—アミノー 6—クロロブ リン、 炭素数 2〜 7の分岐または置換基を有していてもよぃァシル基を有する 9 ーァシルー 2—アミノー 6—プロモプリン、 炭素数 2〜 7の分岐または置換基を 有していてもよい力ルバモイル基を有する 9—力ルバモイルー 2—ァミノ— 6— ブロモプリン、 炭素数 2〜 7の分岐または置換基を有していてもよいァシル基を 有する 9—ァシルー 2—ァミノ— 6—ョ一ドプリン、 炭素数 2〜了の分岐または 置換基を有していてもよい力ルバモイル基を有する 9一力ルバモイルー 2—アミ ノー 6—ョードプリン、 炭素数 2〜 7の分岐または置換基を有していてもよいァ シル基を有する 9ーァシル— 2—アミノー 6—フルォロプリン、 炭素数 2〜 7の 分岐または置換基を有していてもよい力ルバモイル基を有する 9一力ルバモイル 一 2—アミノー 6—フルォロプリンなどが挙げられる。 7位または 9位に保護基を有する 2 —アミノー 6 —ハロゲノプリンのなかでは 、 9ーァシルー 2 —アミノー 6 —クロ口プリンが好ましく、 9—ァセチルー 2— アミノー 6—クロ口プリンがより好ましい。
次に、 7位または 9位に保護基を有する 2 —アミノー 6 —ハロゲノプリンに、 ジァゾ化剤およびハロゲン源を作用させることにより、 2 , 6—ジハロゲノプリ ンを得ることができる。
ジァゾ化剤としては、 亜硝酸ナトリウム、 亜硝酸カリウムなどの亜硝酸塩、 亜 硝酸エステル、 塩化ニトロシル、 ニトロシル硫酸、 一酸化窒素などが挙げられる 。 これらのなかでは、 亜硝酸エステルが反応性および収率を向上させる観点から 好ましい。
亜硝酸エステルとしては、 亜硝酸イソァミル、 亜硝酸イソブチル、 亜硝酸ェチ ル、 亜硝酸プロピル、 亜硝酸イソプロピル、 亜硝酸プチル、 亜硝酸 tert—ブチル 、 亜硝酸ァミルなどが挙げられる。
亜硝酸エステルのなかでは、 反応性を向上させ、 副生物の生成を抑制する観点 から、 亜硝酸イソァミル、 亜硝酸イソブチルおよび亜硝酸 tert—ブチルが好まし く、 亜硝酸イソァミルがより好ましい。
ジァゾ化剤の量は、 反応性および経済性を向上させる観点から、 7位または 9 位に保護基を有する 2 —ァミノ— 6 —八ロゲノプリン 1モルあたり、 1 〜 3モル 、 好ましくは 1 . 1 〜 2モルであることが望ましい。
ハロゲン源としては、 金属ハロゲン化物および非金属ハロゲン化物が挙げられ 、 これらは、 それぞれ単独でまたは混合して用いることができる。
金属ハロゲン化物としては、 例えば、 金属塩化物、 金属臭化物などが挙げられ る。
金属塩化物としては、 塩化リチウム、 塩化カリウム、 塩化ナトリウム、 塩化力 ルシゥム、 塩化マグネシウム、 塩化亜鉛、 塩化ニッケル、 塩化第一銅、 塩化第二 銅などが挙げられる。 これらのなかでは、 塩化リチウムが反応性および収率を向 上させる観点から好ましい。
金属臭化物としては、 臭化リチウム、 臭化カリウム、 臭化ナトリウム、 臭化力 ルシゥム、 臭化マグネシウム、 臭化亜鉛、 臭化ニッケル、 臭化第一銅、 臭化第二 銅などが挙げられる。
非金属ハロゲン化物としては、 クロ口化剤、 ブロモ化剤、 フッ素化合物などが 挙げられる。
クロ口化剤としては、 塩素、 塩酸、 塩化水素、 塩化チォニル、 塩化スルフリル
、 メシルクロリ ド、 ォキシ塩化リン、 三塩化リン、 五塩化リン、 N—クロロスク シンイミ ドなどが挙げられる。 これらのなかでは、 塩化チォニルが反応性および 収率を向上させる観点から好ましい。
ブロモ化剤としては、 臭素、 臭化水素酸、 臭化水素、 臭化チォニル、 ォキシ臭 化リン、 三臭ィ匕リン、 五臭化リン、 N—プロモスクシンイミ ドなどが挙げられる ο
フッ素化合物としては、 三フッ化ホウ素錯体、 フッ化水素などが挙げられる。 三フッ化ホウ素錯体としては、 三フッ化ホウ素'ジェチルエーテル錯体、 三フッ 化ホウ素 ·テトラヒドロフラン錯体などが挙げられる。
本発明においては、 金属ハロゲン化物と非金属ハロゲン化物との組合せが反応 性および収率を向上させる観点から好ましい。 なかでも特に、 金属ハロゲン化物 として塩化リチウムを用い、 非金属ハロゲン化物として塩化チォニルを用いるこ とが、 反応性および収率を向上させ、 副生物の生成を抑制する観点から好ましい
0
金属ハロゲン化物と非金属ハロゲン化物とを組合せて用いる場合、 金属ハロゲ ン化物と非金属ハロゲン化物との比率 （金属ハロゲン化物/非金属ハロゲン化物 ：モル比率） は、 反応性、 収率および経済性を向上させ、 副生物の生成を抑制す る観点から、 1 1〜1 0 1であることが好ましく、 2 / 1〜6 1であるこ とがより好ましい。 また、 本発明においては、 前記金属ハロゲン化物と酸とを組合せて用いてもよ レ、。 この場合、 酸として、 p—トルエンスルホン酸、 メタンスルホン酸、 トリフ ルォロメタンスルホン酸、 トリクロ口酢酸、 トリフルォロ酢酸、 酢酸、 プロピオ ン酸、 ギ酸、 硫酸などを用いることが好ましい。
金属ハロゲン化物と酸とを組合せて用いる場合、 金属ハロゲン化物と酸との比 率 （金属ハロゲン化物/酸：モル比率） は、 反応性、 収率および経済性を向上さ せ、 副生物の生成を抑制する観点から、 1 / 1 〜 1 0 1であることが好ましく 、 2 / 1 〜 6 / 1であることがより好ましい。
ハロゲン源の量は、 反応性を向上させ、 副生成物の生成を抑制し、 経済性を高 める観点から、 7位または 9位に保護基を有する 2 —アミノー 6 —八ロゲノプリ ン 1モルあたり、 1 〜 3モル、 好ましくは 1 . 0 〜 1 . 5モルであることが望ま しい。
7位または 9位に保護基を有する 2 —アミノー 6 —八ロゲノプリンに、 ジァゾ 化剤およびハロゲン源を作用させるに際して、 反応溶媒を用いることができる。 反応溶媒として、 有機溶媒を好適に使用することができる。
有機溶媒としては、 例えば、 テトラヒドロフラン、 ァセトニトリル、 N, N - ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセトアミ ド、 N—メチルピロリ ドン 、 ジメチルスルホキシド、 1 , 2—ジメトキシェタン等の極性溶媒、 酢酸、 プロ ピオン酸、 ギ酸等の有機酸等が挙げられる。 これらのなかでは、 反応性および収 率を向上させ、 副生物の生成を抑制する観点から、 N, N—ジメチルァセトアミ ド、 N, N—ジメチルホルムアミ ドおよびテトラヒドロフランが好ましく、 N, N—ジメチルァセトアミ ドがより好ましい。
反応溶媒の量は、 特に限定がないが、 通常、 7位または 9位に保護基を有する 2 —アミノー 6 —ハロゲノプリン 1 0 0重量部に対して 1 0 0 〜 2 0 0 0重量部 、 好ましくは 5 0 0 〜 1 0 0 0重量部であることが望ましい。
かくして、 反応溶媒に金属ハロゲン化物および 7位または 9位に保護基を有す る 2 —アミノー 6 .—八ロゲノプリンを添加することにより、 7位または 9位に保 護基を有する 2 —ァミノ— 6 ロゲノプリンの懸濁液が得られる。
ハロゲン源としてハロゲン化剤を用いる場合には、 得られた 7位または 9位に 保護基を有する 2 —アミノー 6 ロゲノプリンの懸濁液に、 ハロゲン化剤およ びジァゾ化剤を添加する。 そのときの懸濁液の液温は、 ハロゲン源およびジァゾ 化剤の種類などによつて異なるので一概には決定することができなレ、が、 反応性 を向上させ、 副生成物の生成を抑制する観点から、 一 1 0 8 0 °C程度であるこ とが好ましい。
かくして得られた反応溶液には、 生成した 7位または 9位に保護基を有する 2 , 6—ジハロゲノプリンが含まれている。
2 , 6—ジハロゲノプリンの保護基の脱離は、 反応溶液に水を加えることによ つて行なうことができる。 保護基の脱離は弱酸性、 例えば、 p Hが 3 7で進行 し、 反応溶液が強酸性である場合には、 炭酸水素塩、 炭酸塩などの無機塩基や、 トリェチルァミンなどの有機塩基を添加することにより、 その p Hを 3 7に調 整してもよい。
得られた反応溶液に常法により後処理を施すことにより、 生成した 2 , 6—ジ ハロゲノプリンを回収することができる。
例えば、 反応溶液から、 ァセトニトリル、 酢酸ェチル、 メチルイソブチルケト ンなどを用いて、 生成した 2 , 6—ジハロゲノプリンを抽出した後、 抽出液を濃 縮し、 生成した 2 , 6—ジハロゲノプリンを結晶として回収することができる。 あるいは、 抽出液に、 例えば、 水酸化ナトリウム水溶液などの塩基性水溶液を加 え、 2 , 6—ジハロゲノプリンを抽出した後、 塩酸などの酸を加え、 水溶液を中 和し、 析出した 2 , 6—ジハロゲノプリンの結晶を濾過して回収することができ る。 その後、 常法により、 2 , 6—ジハロゲノプリンを精製し、 乾燥してもよい かくして、 本発明によれば、 安価な 2 —アミノー 6 ロゲノプリンを出発物 質とする 7位または 9位に保護基を有する 2—アミノー 6—ハロゲノプリンを用 いることにより、 目的化合物である 2, 6—ジハロゲノプリンを簡便にかつ効率 よく製造することができる。 次に、 本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、 本発明はかかる実 施例のみに限定されるものではない。 実施例 1 〔 9ーァセチル— 2—アミノー 6—クロ口プリンの製造〕
無水酢酸 2 0 4. 2 g (2. O Omo l ) 、 トリェチルァミン 2 0 2. 4 g ( 2. 0 Omo 1 ) および 2—アミノー 6—クロ口プリン 1 6 9. 6 g ( 1. 0 0 mo 1 ) の混合物を 8 0°Cで 1時間攪拌した。 得られた懸濁液を 2 5°Cに冷却し た後、 トルエン 4 0 OmLで希釈し、 濾過した。 得られた結晶をイソプロパノ一 ル 3 0 OmLに懸濁し、 再度濾過した。 得られた結晶を 6 0で、 減圧下で乾燥し 、 9—ァセチルー 2—ァミノ— 6—クロ口プリンの白色粉末 2 1 1. 8 gを得た (収率 1 0 0 %) 。
〔得られた 9—ァセチル— 2—アミノー 6—クロ口プリンの物性〕
^-NMR OOMHz, DMS0-de):5(ppm) =2.83(s,3H), 7.26(br. s, 2H), 8.55(s, 1H) 13C-NMR (100MHz, DMS0-d6)： 5 (ppm) =24.6, 124.0, 139.7, 150.1, 152.9, 16 0.1, 167.7 実施例 2 〔2， 6—ジクロロプリンの製造〕
塩化リチウム 1 6. 0 g ( 0. 3 7 7mo 1 ) を N, N—ジメチルァセトアミ ド 1 6 0. 0 gに溶解した後、 3 0°Cに冷却し、 9一ァセチルー 2—アミノー 6 —クロ口プリン 2 0. 0 g ( 0. 0 9 5 mo 1 ) を加えた。 この懸濁液に、 塩化 チォニル 1 1. 8 g ( 0. 0 9 9 mo 1 ) および亜硝酸イソアミル 1 6. 6 g ( 0. 1 4mo 1 ) を 1 0°C以下で、 1時間かけて併注した。 併注後、 室温にて 3 時間攪拌した。
反応終了後、 反応溶液に炭酸水素ナトリウム 1 6. 0 gおよび水 1 60 gを加 えた。 高速液体クロマトグラフィーによって反応溶液を分析した結果、 2, 6 - ジクロロプリンが 1 5. 0 g含まれていた。 反応収率は 84. 0%であった。 反応溶液を酢酸ェチル 1 5 OmLで 5回抽出し、 抽出液を合わせた後、 4N— 水酸化ナトリウム水溶液 3 O gにより 2回、 2 N—水酸化ナトリウム水溶液 3 0 gにより 1回再度抽出した。 得られたアルカリ抽出液を合わせた後、 35%塩酸 で pHを 5に調整し、 酸折した。 濾過後、 得られた結晶を 60°C、 減圧下で乾燥 し、 2, 6—ジクロロプリンの淡黄色粉末 1 2. 6 gを得た （収率 70. 5%)
〔得られた 2, 6—ジクロ口プリンの物性値〕
融点： 188-190 。C (文献値： 188- 190°C)
1H-NMR(400MHz, DMS0-d6)： 5 (ppm) =8.74(s，lH)、 14.15(s，lH)
13C-NMR (100MHz, DMS0-d6)： 5 (ppm) =128.3, 147.2， 150.6, 155.9 実施例 3
実施例 2において、 亜硝酸イソアミル 1 6. 6 g (0. 1 4 mo 1 ) の代わり に亜硝酸イソプチル 1 4. 4 g (0. 1 4mo 1) を用い、 反応溶液の分析まで の操作を実施例 2と同様にして行った。
反応溶液を分析した結果、 得られた 2, 6—ジクロロプリンの反応収率は 7 9 . 6%であった。 実施例 4
実施例 2において、 亜硝酸イソアミル 1 6. 6 g (0. 1 4 mo 1 ) の代わり に亜硝酸 tert—ブチル 1 4. 4 g (0. 1 4mo 1 ) を用い、 反応溶液の分析ま での操作を実施例 2と同様にして行った。 反応溶液を分析した結果、 得られた 2, 6—ジクロロプリンの反応収率は 70 . 1 %であった。 実施例 5
実施例 2において、 塩化チォニル 1 1. 8 g ( 0. 0 9 9 mo l) の代わりに 塩化スルフリル 1 3. 4 g ( 0. 09 9 mo 1) を用い、 反応溶液の分析までの 操作を実施例 2と同様にして行った。
反応溶液を分析した結果、 得られた 2, 6—ジクロ口プリンの反応収率は 73 . 7 であった。 実施例 6
実施例 2において、 塩化チォニル 1 1. 8 g ( 0. 0 9 9 mo l) の代わりに ォキシ塩化リン 1 5. 2 g ( 0. 0 9 9 mo 1 ) を用い、 反応溶液の分析までの 操作を実施例 2と同様にして行った。
反応溶液を分析した結果、 得られた 2， 6—ジクロ口プリンの反応収率は 6 5 . 2%であった。 実施例 7
実施例 2において、 N, N—ジメチルァセトアミ ド 1 60. 0 gの代わりに、 N, N—ジメチルホルムアミ ド 1 60. 0 gを用い、 反応溶液の分析までの操作 を実施例 2と同様にして行った。
反応溶液を分析した結果、 得られた 2, 6—ジクロ口プリンの反応収率は 6 8 . 3%であった。 実施例 8
実施例 2において、 N, N—ジメチルァセトアミ ド 1 60. 0 gの代わりに、 テトラヒドロフラン 1 60. 0 gを用い、 反応溶液の分析までの操作を実施例 2 と同様にして行った。
反応溶液を分析した結果、 得られた 2, 6—ジクロ口プリンの反応収率は 5 6 . 0%であった。 実施例 9
N, N—ジメチルァセトアミ ド 1 0 OmLに塩化リチウム 1 0. 0 g (0. 2 36mo l ) 、 2—アミノー 6—クロ口プリン 1 0. 0 g ( 0. 05 9 mo 1 ) および無水酢酸 7. 2 g (0. 07 lmo 1 ) を加えて攪拌した。 得られた懸濁 液を 45〜50°Cに昇温し、 45分間攪拌し、 得られた反応溶液を 1 0eC以下に 冷却し、 塩化チォニル 7. 4 g ( 0. 0 62mo 1 ) および亜硝酸イソアミル 1 0. 4 g ( 0. 0 8 9 mo 1) を 1時間かけて併注した。 併注後、 1 5で以下で 1 7時間攪拌した。
反応溶液を分析した結果、 得られた 2, 6—ジクロ口プリンの反応収率は 76 . 6%であった。 実施例 1 0
9一ァセチルー 2—アミノー 6—クロ口プリン 1. 0 0 g (4. 72mmo 1 ：) および三フッ化ホウ素'ジェチルェ一テル錯体 1. 0 0 g (7. 02mmo 1 ) をテトラヒドロフラン 25mLと混合した。 得られた混合物を 45〜50°Cに 加熱し、 亜硝酸イソアミル 1. 1 0 g (9. 39mmo 1) を滴下した。 滴下終 了後、 その溶液をさらに 1時間攪拌した。 その後、 その溶液に水 5 OmLを加え 、 メチルイソプチルケトン （5 OmL X 3) で抽出した。 有機溶媒を減圧下留去 し、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、 2—フルオロー 6 —クロ口プリン 0. 3 9 g (2. 26mmo 1) を得た （収率 48%)。
!H-NMR (DMSO-de) 8.69 (s, 1H) 13C -匿 (DMSO-de) 128.0, 147.4, 148.4, 155.0, 157.1
MS (El) m/z 174 (M+ , 35)， 172 (M + , 100), 137 (43) 実施例 1 1
実施例 1 0において、 三フッ化ホウ素 ·ジェチルエーテル錯体の代わりに 1 2 %フッ化水素' 1, 2—ジメトキシェタン溶液 6 mLを用い、 反応温度を一 1 0 °Cに変更した以外は、 実施例 1 0と同様にして操作を行ない、 2—フルオロー 6 一クロ口プリンを得た。 実施例 1 2
実施例 2において、 塩化チォニル 1 し 8 g ( 0. 0 99 mo l) の代わりに メタンスルホン酸 9. 5 g ( 0. 0 9 9 mo 1) を用い、 反応溶液の分析までの 操作を実施例 2と同様にして行なった。 反応溶液を分析した結果、 得られた 2, 6—ジクロロプリンの反応収率は 6 8. 5%であった。 実施例 1 3
実施例 2において、 塩化チォニル 1 1. 8 g ( 0. 0 9 9 mo l) の代わりに 硫酸 4. 9 g (0. 05 Omo 1 ) を用い、 反応溶液の分析までの操作を実施例 2と同様にして行なった。 反応溶液を分析した結果、 得られた 2, 6—ジクロ口 プリンの反応収率は 7 1. 6%であった。 産業上の利用可能性
本発明の方法によれば、 安価な出発物質を用いて、 簡便に 2, 6—ジハロゲノ プリンを効率よく製造することができる。 得られた 2, 6—ジハロゲノプリンは 、 J. Org. Chem. 57, 3887-3894 (1992)に記載されているヌクレオシド誘導体の 合成に好適に使用することができる。

Claims

請求の範囲
1 . 7位または 9位に保護基を有する 2—アミノー 6—ハロゲノプリンに、 ジ ァゾ化剤およぴハロゲン源を作用させることを特徴とする 2， 6—ジハロゲノプ リンの製法。
2 . 7位または 9位に保護基を有する 2—アミノー 6—ハロゲノプリンが 9一 ァシルー 2—アミノー 6 —八ロゲノプリンである請求項 1記載の製法。
3 . 9ーァシルー 2—ァミノ— 6 —ハロゲノプリンが 9一ァセチルー 2—アミ ノ― 6 ーハロゲノプリンである請求項 2記載の製法。
4 . ジァゾ化剤が亜硝酸エステルである請求項 1 〜 3いずれか記載の製法。
5 . 亜硝酸エステルが亜硝酸ィソアミル、 亜硝酸ィソブチルまたは亜硝酸 tert -ブチルである請求項 4記載の製法。
6 . ハロゲン源が金属ハロゲン化物と非金属ハ口ゲン化物との組合せである請 求項 1 〜 5いずれか記載の製法。
7 . 金属ハロゲン化物が塩化リチウムであり、 非金属ハロゲン化物が塩化チォ ニルである請求項 6記載の製法。
8 . ハロゲン源が金属ハ口ゲン化物と酸との組合せである請求項 1 〜 5 、ずれ か記載の製法。
9. 2—ァミノ— 6—ハロゲノプリンの 7位または 9位に保護基を導入し、 得 られた 7位または 9位に保護基を有する 2—ァミノ— 6 ロゲノプリンに、 ジ ァゾ化剤およびハロゲン源を作用させる請求項 1 8レ、ずれか記載の製法。
1 0. 保護基がァシル基である請求項 9記載の製法。
1 1. ァシル基がァセチル基である請求項 1 0記載の製法。
1 2. 塩基の存在下、 2—ァミノ— 6 ロゲノプリンに、 ァシル化剤を作用 させることを特徵とする 9ーァシルー 2—アミノー 6 ロゲノプリンの製法。
1 3. 塩基がトリェチルァミンである請求項 1 2記載の製法。
1 4. ァシル化剤が無水酢酸である請求項 1 2または 1 3記載の製法。
1 5. ハロゲン源がフッ素化合物である請求項 1 5いずれか記載の製法。
1 6. フッ素化合物が三フッ化ホウ素錯体である請求項 1 5記載の製法。
1 7. 三フッ化ホウ素錯体が三フッ化ホウ素 ·ジェチルエーテル錯体である請 求項 1 6記載の製法。
1 8. フッ化化合物がフッ化水素である請求項 1 5記載の製法。
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