WO2005042557A1 - プリン化合物の製造方法 - Google Patents
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- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Definitions
- the present invention relates to a method for producing a purine compound.
- X represents a halogen atom
- Y represents a hydrogen atom, a halogen atom or an amino group
- R 2 represents an acyl group or an alkoxyl group
- R 3 and R 4 are the same or Differently, represents a protecting group.
- X represents a halogen atom
- Y represents a hydrogen atom, a halogen atom or an amino group.
- R 1 and R 2 are the same or different and each represents an acyl group or an alkoxyl group, and R 3 and R 4 are the same or different and each represents a protecting group.
- the desired purine compound represented by the above formula (3) can be obtained in good yield. And completed the present invention.
- the present invention is as shown below.
- R 1 and R 2 are the same or different and each represents an acyl group or an alkoxyl group, and R 3 and R 4 are the same or different and each represents a protecting group.
- nitrile solvent is a hydrophilic nitrile solvent.
- hydrophilic nitrile solvent is acetonitrile.
- silylating agent is N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide.
- Lewis acid is trifluoromethanesulfonic acid
- X represents a halogen atom
- Y represents a hydrogen atom, a halogen atom or an amino group.
- a purine compound and a silylating agent represented by are mixed in a nitrile solvent or an ester solvent,
- R 1 and R 2 are the same or different and each represents an acyl group or an alkoxyl group, and R 3 and R 4 are the same or different and each represents a protecting group.
- X represents a halogen atom
- Y represents a hydrogen atom, a halogen atom or an amino group.
- R 1 and R 2 are the same or different and each represents an acyl group or an alkoxyl group, and R 3 and R 4 are the same or different and each represents a protecting group.
- ⁇ 10> The method according to ⁇ 8> or ⁇ 9>, wherein the solvent is a nitrile solvent.
- the nitrile solvent is a hydrophilic nitrile solvent.
- the hydrophilic nitrile solvent is acetonitrile.
- the silylating agent is N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide.
- ⁇ 14> The method according to any one of ⁇ 8> to ⁇ 13>, wherein the Lewis acid is trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate.
- X represents an octalogen atom
- Y represents a hydrogen atom, a halogen atom or an amino group.
- fluorine atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
- Examples of such purines (1) include 6-fluoropurine, 6-chloropurine, 2,6-dichloropurine, 2-amino-6-chloropurine, 2-amino-6-monopurine, and the like.
- Such purines (1) can be prepared by known methods described in, for example, JP-A-5-170766, JP-A-6-157530, JP-A-11-160575 and JP-A-2002-88082. It can be manufactured according to Purines (1) are commercially available, and commercial products may be used.
- R 1 and R 2 are the same or different and each represents an acyl group or an alkoxyl group.
- the acryl group include an aliphatic acryl group such as an acetyl group, an aromatic acryl group such as a benzoyl group, and the like.
- the alkoxycarbonyl group include an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms such as a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an n-propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, an n-butoxycarbonyl group, and a tert-butoxycarbonyl group. And a group composed of a carbonyl group.
- R 3 and R 4 are the same or different and each represents a protecting group.
- the protecting group may be any one that can be used as a protecting group for a hydroxyl group. Examples thereof include an aralkyl group such as a benzyl group (usually having 7 to 15 carbon atoms); and an aliphatic acyl group such as an acetyl group (usually a carbon atom).
- An aromatic acyl group such as a benzoyl group (usually 7 to 15 carbon atoms); an alkoxycarbonyl group such as a methoxycarbonyl group (usually 2 to 15 carbon atoms); a trimethylsilyl group A tri-substituted silyl group (usually 3 to 15 carbon atoms); an alkoxyalkyl group such as a methoxymethyl group (usually carbon Equations 2 to 15) and the like.
- Aralkyl groups, aliphatic acyl groups and aromatic acyl groups are preferred.
- Such compounds (2) include, for example, tetra-acetyl-D-lipofuranose, tetra-benzoyl-D-lipofuranoose, tetra-O- (methoxypropulonyl) -D-lipofuranoose, tetra-tetrafuran _ (tert-Butoxycarponyloxy) 1-D-ribofuranose, 1-acetylacetyl-2,3,5-tree O Benzoylou D-ribofuranose, 1,2-diacetylacetyl-3,5-di-O-benzyl 1-D-ribofuranose, tetra-O-acetyl-L-lipofuranose, tetra-O-benzoyl-L-ribofuranose, tetra-O- (methoxycalponyl) -L-lipofuranose, tetra-O- (tert-butoxycarpo) 1L-Lip
- the compound (2) may be used at 1-fold or more times the purine (1), or the purine (1) may be used at 1-times or more times the compound (2)
- the amount of the purine (1) and the compound (2) may be determined in consideration of cost, availability, and post-treatment.
- silylating agent examples include N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide, hexamethyldisilazane, and trimethylsilyl chloride.
- the silylating agent can be used alone or as a mixture of at least two types. Among them, N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide is preferred.
- the amount of such a silylating agent to be used is usually 0.8 to 5 mol times based on the purines (1).
- the Lewis acid include trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate, trimethylsilyl monodide and the like, and trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate is preferable. Commercially available Lewis acids are used.
- the amount of the Lewis acid used is one of the purines (1) and the compound (2) in terms of suppressing by-products of impurities. (Molar amount) is usually 0.05 to 1 mole times, preferably 0.01 to 0.5 mole times.
- the present invention comprises reacting a purine (1) with a compound (2) in a nitrile solvent or an ester solvent (hereinafter abbreviated as a solvent) in the presence of a silylating agent and a Lewis acid.
- a solvent a nitrile solvent or an ester solvent
- purine compound (3) (Hereinafter, abbreviated as purine compound (3)) can be produced.
- nitrile solvent examples include hydrophilic nitrile solvents such as acetonitrile and propionitrile, and examples of the ester solvent include ethyl acetate and propyl acetate.
- a hydrophilic nitrile solvent is preferable, and among them, acetonitrile is preferable, because the treatment after the reaction is easy, and the purine compound (3) as a target substance is easily taken out as a crystal.
- the amount of the solvent used is usually 1 to 20 times the weight of the purines (1).
- This reaction is generally carried out by mixing purine (1), compound (2), a silylating agent and a Lewis acid in a solvent.
- the purine (1), the compound (2), the silylating agent, the Lewis acid and the solvent may be mixed at once, or the purine (1), the silylating agent and the solvent may be mixed, and then the mixture may be mixed with the compound (2) and Lewis acid may be added and mixed.
- a Lewis acid may be added to the mixture and mixed, or the purine (1), the silylating agent, the Lewis acid
- the compound (2) may be added to the mixture and mixed. From the viewpoint of the yield and the stability of the compound (2), it is preferable to add the compound (2) and a Lewis acid to the mixture after mixing the purine (1), the silylating agent and the solvent.
- This reaction may be carried out under normal pressure conditions or may be carried out under pressurized conditions. In order to suppress the decomposition of the silylating agent and the like, it is preferable to carry out the reaction in an inert gas atmosphere such as a nitrogen gas.
- the reaction temperature is usually 0 to 150 ° C, preferably 50 to 150 ° C.
- the purine compound (3) is taken out by mixing the reaction solution with water, adding an organic solvent insoluble in water as necessary, performing a liquid separation treatment, and concentrating the obtained organic layer.
- the purine (1) as a raw material remains in the reaction solution, it is preferable to mix the reaction solution and water, perform a neutralization treatment, and then perform a separation treatment.
- the neutralization treatment after mixing the reaction solution and water is performed by adding an alkaline aqueous solution such as aqueous ammonia or sodium hydrogen carbonate to the mixture. It is carried out by adding an amount in the range of ⁇ 9.
- the purine compound (3) When a hydrophilic nitrile solvent such as acetate nitrile is used, for example, the purine compound (3) usually precipitates as crystals by mixing the reaction solution and water after the reaction. The crystals thus obtained can be easily taken out, for example, by filtration or the like. Also in this case, when the purine (1) as a raw material remains in the reaction solution, the reaction solution and water are mixed, neutralized, and then filtered to obtain a purine compound (3). of It is preferable in terms of purity.
- the removed purine compound (3) may be further purified by a usual purification means such as recrystallization.
- the organic solvent insoluble in water include aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene; and aliphatic hydrocarbon solvents such as hexane and heptane.
- 2,6-dichloropurine is used as purine (1) and tetra-diacetyl-D-xylofuranois is used as compound (2)
- 2,6-dichloro-9j8_ (2, , 3,, 5'-tri-O-acetyl) 1-D-xylofuranosylpurine
- purines (1,2) are 2,6-dichloropurines
- compound (2) is tetra-l-acetyl-L
- 2-xylofuranois is used, 2,6-dichloro-9 / 3- (2,, 3,, 5'-tri-diacetyl) -l-xylofuranosylpurine is obtained.
- Examples of the purine compound (3) thus obtained include, for example, 6-fluoro-9] 3_ (2 ', 3,, 5, one-tree-acetyl) -D-lipofuranosylpurine, 6-chloro-1--9) 3 — (2,, 3,,, 5'-tree acetyl) -D-lipofuranosylpurine, 2,6-dichloro-9i3 -— (2,, 3,, 5, —tree O-acetyl) -D-ribofuranosyl Brin, 2-amino-6-chloro-9) 3— (2 ', 3', 5, —tree acetyl) -D-lipofuranosyl purine, 2-amino-6-odd 9/3 (2 ', 3,, 5'-tree triacetyl) 1-D-lipofuranosyl purine, 2-bromo-1 6 _chloro-9; 3— (2 ', 3', 5'-tri -______________) 1D-
- the obtained organic layer was washed twice with 3 OmL of saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. After removing magnesium sulfate by filtration, the mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained concentrated residue was recrystallized by adding 8 mL of ethyl acetate and recrystallized. 3.9 g of 5'-triphenyl-acetyl-D-lipofuranosylpurine was obtained. Yield: 88%.
- reaction solution was cooled to room temperature, added dropwise to 5 OmL of water, adjusted to pH 8 to 9 by adding aqueous ammonia, and the precipitated crystals were collected by filtration, dried, and dried to give 2-amino-6-chloro-93-.
- (2 ′, 3,, 5′-tree O-acetyl) 1-D-lipofuranosyl purine 7 g was obtained.
- Example 9 In a reaction vessel, 20 mL of acetonitrile, 1.7 g of 2-amino-6-chloropurine, 4 g of N, di-bis (trimethylsilyl) acetamide, 3.2 g of tetra-O-acetyl D-ribofuranose and 3.2 g of trimethylsilyl iodide After adding 0.1 lg, the mixture was refluxed for 7 hours to obtain a reaction solution containing 2-amino-6-chloro-9jS- (2 ', 3,, 5'-tree-acetyl) -D-lipofuranosylpurine.
- a purine compound can be produced with a high yield without using a reagent having a large environmental load, which is industrially advantageous.
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Description
プリン化合物の製造方法 技術分野
本発明は、 プリン化合物の製造方法に関する。 背景技術 明
1
式 （3) 糸田
(式中、 Xはハロゲン原子を表わし、 Yは水素原子、 ハロゲン原子またはァミノ 基を表わし、 R2はァシル基またはアルコキシ力ルポ二ル基を表わし、 R3およ び R4はそれぞれ同一または相異なって、 保護基を表わす。 ）
で示されるプリン化合物は、 医薬中間体として重要な化合物であり （例えば S y n t h e s i s, 670 (1982) 参照。 ） 、 その製造方法としては、 例えば グアノシンを出発原料とする方法が知られている （例えば Sy n t h e s i s, 670 ( 1 982) 参照。 ） 。 しかしながら、 この方法は多段階の反応であり、 収率の面で必ずしも十分満足し得るものではない。 しかも、 例えば四塩化炭素や 亜硝酸 n—ペンチル等の環境負荷の大きい試剤を大過剰量用いており、 労働衛生 面や環境面からも改善が望まれていた。 発明の開示
このような状況のもと、 本発明者らは、 より収率よく、 また、 環境負荷の大き な試剤を用いることなくとも、 目的とする上記式 （3 ) で示されるプリン化合物 を製造する方法を開発すべく検討した。 その結果、 入手が容易な式 （1 )
(式中、 Xはハロゲン原子を表わし、 Yは水素原子、 ハロゲン原子またはァミノ 基を表わす。 ）
で示されるプリン類を原料とし、 かかるプリン類と式 （2 )
(式中、 R 1および R2はそれぞれ同一または相異なって、 ァシル基またはアル コキシ力ルポ二ル基を表わし、 R3および R4はそれぞれ同一または相異なって 、 保護基を表わす。 ）
で示される化合物とを、 二トリル溶媒またはエステル溶媒中、 シリル化剤および ルイス酸の存在下に反応させることにより、 目的とする上記式 （3 ) で示される プリン化合物が収率よく得られることを見出し、 本発明を完成した。
すなわち本発明は、 下記に示す通りである。
< 1 > 式 （1 )
(式中、 Xはハロゲン原子を表わし、 Yは水素原子、 ハロゲン原子またはァミノ
基を表わす。 ）
で示されるプリン類と式 （2)
(式中、 R1および R2はそれぞれ同一または相異なって、 ァシル基またはアル コキシ力ルポ二ル基を表わし、 R3および R4はそれぞれ同一または相異なって 、 保護基を表わす。 ）
で示される化合物とを、 二トリル溶媒またはエステル溶媒中、 シリル化剤および ルイス酸の存在下に反応させることを含む式 （3)
(式中、 X、 Y、 R2、 R3および R4は上記と同一の意味を表わす。 ） で示されるプリン化合物の製造方法。
<2> 溶媒が、 二トリル溶媒である <1>に記載の方法。
<3> 二トリル溶媒が、 親水性二卜リル溶媒である < 2 >に記載の方法。 < 4 > 親水性二トリル溶媒がァセトニトリルである < 3 >に記載の方法。 <5> シリル化剤が、 N, O—ビス （トリメチルシリル） ァセトアミドである < 1〉から < 4 >のいずれかに記載の方法。
<6> ルイス酸が、 トリフルォロメタンスルホン酸
1 >から < 5 >のいずれかに記載の方法。
<7> 保護基が、 ァラルキル基である <1>からぐ 6〉のいずれかに記載の方 法。
<8> ( i) 式 （1)
(式中、 Xはハロゲン原子を表わし、 Yは水素原子、 ハロゲン原子またはァミノ 基を表わす。 ）
で示されるプリン類及びシリル化剤を二トリル溶媒またはエステル溶媒中で混合 し、
(ii) 該混合物にルイス酸及び式 （2)
(式中、 R1および R2はそれぞれ同一または相異なって、 ァシル基またはアル コキシ力ルポ二ル基を表わし、 R3および R4はそれぞれ同一または相異なって 、 保護基を表わす。 ）
で示される化合物を添加し、 混合することを含む
式 （3)
(式中、 X、 Y、 R2、 R3および R4は上記と同一の意味を表わす。 ）
で示されるプリン化合物の製造方法。
<9> ( i ) 式 （1)
(式中、 Xはハロゲン原子を表わし、 Yは水素原子、 ハロゲン原子またはァミノ 基を表わす。 ）
で示されるプリン類、 シリル化剤及び式 （2)
で示される化合物を二トリル溶媒またはエステル溶媒中で混合し、
(ii) 該混合物にルイス酸を添加し、 混合することを含む
式 （3)
(式中、 X、 Y、 R2、 R3および R4は上記と同一の意味を表わす。 ）
で示されるプリン化合物の製造方法。
<10> 溶媒が、 二トリル溶媒である <8>または <9>に記載の方法。 <1 1> 二トリル溶媒が、 親水性二トリル溶媒であるぐ 10>に記載の方法。 <12> 親水性二トリル溶媒がァセトニトリルであるぐ 1 1>に記載の方法。 < 1 3> シリル化剤が、 N， O—ビス （トリメチルシリル） ァセトアミドであ る <8>から <12 >のいずれかに記載の方法。
<14> ルイス酸が、 トリフルォロメタンスルホン酸トリメチルシリルである <8>から < 13>のいずれかに記載の方法。
<1 5> 保護基が、 ァラルキル基である <8>から <14>のいずれかに記載 の方法。 発明を実施するための最良の形態
式 （1)
で示されるプリン類 （以下、 プリン類 （1) と略記する。 ） の式中、 Xは八ロゲ ン原子を表わし、 Yは水素原子、 ハロゲン原子またはアミノ基を表わす。 ハロゲ
ン原子としては、 例えばフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等が挙げ られる。
かかるプリン類 （1) としては、 例えば 6—フルォロプリン、 6—クロ口プリ ン、 2, 6—ジクロロプリン、 2—アミノー 6—クロ口プリン、 2—ァミノ一 6 一ョードプリン等が挙げられる。 かかるプリン類 （1) は、 例えば特開平 5— 1 70766号公報、 特開平 6— 1 57530号公報、 特開平 1 1一 60575号 公報、 特開 2002— 88082号公報等に記載の公知の方法に準じて製造でき る。 またプリン類 （1) は市販されており、 市販品を使用してもよい。
式 （2)
かかる化合物 （2) としては、 例えばテトラ一〇一ァセチルー D—リポフラノ ース、 テトラ一〇一ベンゾィル一D—リポフラノ一ス、 テトラー O— （メトキシ 力ルポニル） 一 D—リポフラノ一ス、 テトラ一〇_ ( t e r t—ブトキシカルポ ニルォキシ） 一D—リボフラノース、 1—〇一ァセチルー 2， 3, 5—トリー O 一べンゾィルー D—リボフラノース、 1, 2—ジー〇—ァセチルー 3， 5—ジー O—ベンジル一 D—リボフラノース、 テトラ一 O—ァセチルー L—リポフラノ一 ス、 テトラ一 O—ベンゾィル一L一リボフラノース、 テトラ一 O— (メトキシカ ルポニル） —L—リポフラノ一ス、 テトラー O— （ t e r t—ブトキシカルポ二 ル） 一L—リポフラノ一ス、 テトラ一 O—ァセチルー D—キシロフラノ一ス、 テ トラー〇_ベンゾィル一D—キシロフラノース、 テトラー〇一 （メトキシカルポ ニル） 一 D—キシロフラノ一ス、 テトラ一〇一 ( t e r t _ブトキシカルポニル ォキシ） 一D—キシロフラノ一ス、 1一〇一ァセチルー 2， 3, 5—トリ一 O— ベンゾィル _D_キシロフラノース、 1， 2—ジー0—ァセチル一 3， 5—ジ— 0—べンジルー D—キシロフラノース、 テトラー 0—ァセチルー Lーキシロフラ ノース、 テ卜ラー 0—ベンゾィル一L一リキシ口フラノ一ス、 テトラ一 O— （メ トキシカルポニル) —L—キシロフラノ一ス、 テトラー 0— (t e r t—ブトキ シカルポニル） 一 L_キシロフラノ一ス等が挙げられる。 かかる化合物 （2) は 公知の方法に準じて製造することができる。 また化合物 （2) は市販されており 、 かかる市販品を用いることもできる。
本反応においては、 プリン類 （1) に対して、 化合物 （2) を 1モル倍以上用 いてもよいし、 化合物 （2) に対して、 プリン類 （1) を 1モル倍以上用いても よく、 プリン類 （1) および化合物 （2) のコストや入手性、 後処理面等を考慮 して使用量を決めればよい。
シリル化剤としては、 例えば N, O -ビス (トリメチルシリル) ァセトアミド 、 へキサメチルジシラザン、 トリメチルシリルクロリ ド等を挙げることができ、
シリル化剤は単一物をまたは少なくとも 2種の混合物を使用することができる。 中でも N , O—ビス （トリメチルシリル） ァセトアミドが好ましい。 かかるシリ ル化剤の使用量は、 プリン類 （1 ) に対して、 通常 0 . 8〜 5モル倍である。 ルイス酸としては、 例えばトリフルォロメタンスルホン酸トリメチルシリル、. トリメチルシリルョ一ダイド等が挙げられ、 トリフルォロメタンスルホン酸トリ メチルシリルが好ましい。 かかるルイス酸は、 通常市販されているものが用いら れ、 その使用量は、 不純物の副生を抑制するという点から、 プリン類 （1 ) およ び化合物 （2 ) のうちの使用量 （モル量） の少ない方に対して、 通常 0 . 0 0 5 〜 1モル倍、 好ましくは 0 . 0 1〜0 . 5モル倍である。
本発明は、 プリン類 （1 ) と化合物 （2 ) を、 二トリル溶媒またはエステル溶 媒 （以下、 溶媒と略記する。 ） 中、 シリル化剤およびルイス酸の存在下に反応さ せるものであり、 これにより、 収率よく式 （3 )
(式中、 X、 Y、 R2、 R3および R4は上記と同一の意味を表わす。 ）
で示されるプリン化合物 （以下、 プリン化合物 （3 ) と略記する。 ） を製造する ことができる。
二トリル溶媒としては、 例えばァセトニトリル、 プロピオ二トリル等の親水性 二トリル溶媒が挙げられ、 エステル溶媒としては、 例えば酢酸ェチル、 酢酸プロ ピル等が挙げられる。 反応後の処理が容易で、 目的物であるプリン化合物 （3 ) を結晶として取り出しやすいという点で、 親水性二トリル溶媒が好ましく、 なか でも、 ァセトニトリルが好ましい。
溶媒の使用量は、 プリン類 （1) に対して、 通常 1〜20重量倍である。
本反応は、 通常プリン類 （1) 、 化合物 （2) 、 シリル化剤およびルイス酸を 、 溶媒中で混合することにより実施される。 例えばプリン類 （1) 、 化合物 （2 ) 、 シリル化剤、 ルイス酸および溶媒を一括混合してもよいし、 プリン類 （1) 、 シリル化剤および溶媒を混合した後、 この混合物に、 化合物 （2) およびルイ ス酸を添加、 混合してもよい。 また、 プリン類 （1) 、 シリル化剤、 化合物 （2 ) および溶媒を混合した後、 この混合物にルイス酸を添加、 混合してもよいし、 プリン類 （1) 、 シリル化剤、 ルイス酸および溶媒を混合した後、 この混合物に 化合物 （2) を添加、 混合してもよい。 収率および化合物 （2) の安定性の点で 、 プリン類 （1) 、 シリル化剤および溶媒を混合した後、 この混合物に、 化合物 (2) およびルイス酸を添加、 混合することが好ましい。
本反応は、 常圧条件下で実施してもよいし、 加圧条件下で実施してもよい。 ま た、 シリル化剤等の分解を抑えるため、 例えば窒素ガス等の不活性ガス雰囲気下 で実施することが好ましい。 反応温度は、 通常 0〜1 50°C、 好ましくは 50〜 1 50°Cである。
反応終了後、 例えば反応液と水を混合し、 必要に応じて水に不溶の有機溶媒を 加え、 分液処理し、 得られる有機層を濃縮処理することにより、 プリン化合物 （ 3) を取り出すことができる。 原料であるプリン類 （1) が反応液中に残存して いるときには、 反応液と水を混合し、 中和処理した後、 分液処理することが好ま しい。 通常反応液と水を混合した後の中和処理は、 例えばアンモニア水、 炭酸水 素ナトリウム水溶液等のアルカリ水溶液を混合物に、 中和処理後の液の pHが、 通常？〜 9の範囲になる量を加えることにより実施される。 なお、 例えばァセト 二トリル等の親水性二トリル溶媒を用いた場合には、 反応終了後、 反応液と水を 混合することにより、 通常、 プリン化合物 （3) が結晶として析出するため、 析 出した結晶を、 例えば濾過等により、 容易に取り出すことができる。 この場合も 、 原料であるプリン類 （1) が反応液中に残存しているときには、 反応液と水を 混合し、 中和処理した後、 濾過処理することが、 得られるプリン化合物 （3) の
純度の点で好ましい。 取り出したプリン化合物 （3) は、 例えば再結晶等の通常 の精製手段によりさらに精製してもよい。 水に不溶の有機溶媒としては、 例えば トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；へキサン、 ヘプタン等の脂肪族 炭化水素系溶媒等が挙げられる。
なお、 本反応は、 化合物 （2) の 2, 3, 4位の立体配置を保持しつつ進行す る。 例えばプリン類 （1) として 2， 6—ジクロ口プリンを、 化合物 （2) とし てテトラー〇一ァセチルー D—リボフラノースを用いた場合は、 2, 6—ジクロ ロー 9 3— (2， , 3， , 5 ' 一卜リー〇ーァセチル) 一 D—リポフラノシルプ リンが得られ、 プリン類 （1) として 2, 6—ジクロ口プリンを、 化合物 （2) としてテトラ— O—ァセチルー Lーリポフラノ一スを用いた場合は、 2， 6—ジ クロロー 9 )3— （2， ， 3， ， 5 ' —トリー〇ーァセチル） 一 L—リポフラノシ ルブリンが得られる。 同様に、 プリン類 (1) として 2， 6—ジクロ口プリンを 、 化合物 （2) としてテトラー〇ーァセチル一 D—キシロフラノ一スを用いた場 合は、 2, 6—ジクロロー 9 j8 _ (2， ， 3， ， 5 ' 一トリ一 O—ァセチル) 一 D—キシロフラノシルプリンが得られ、 プリン類 （1) として 2, 6—ジクロ口 プリンを、 化合物 (2) としてテトラ一〇一ァセチルー L一キシロフラノ一スを 用いた場合は、 2, 6—ジクロロー 9 /3— （2， ， 3， , 5 ' 一トリ—〇ーァセ チル） 一 L—キシロフラノシルプリンが得られる。
かくして得られるプリン化合物 （3) としては、 例えば 6—フルオロー 9 ]3 _ (2 ' ， 3， ， 5， 一トリー〇—ァセチル） —D—リポフラノシルプリン、 6— クロ口一 9 )3— (2， ， 3， ， 5 ' —トリー〇ーァセチル） 一 D—リポフラノシ ルプリン、 2, 6—ジクロロー 9 i3— (2， , 3， , 5， —トリー O—ァセチル ) 一 D—リボフラノシルブリン、 2—ァミノ一 6—クロロー 9 )3— (2 ' , 3 ' , 5， —トリー〇ーァセチル） 一 D—リポフラノシルプリン、 2—ァミノ一 6— ョードー 9 /3— （2 ' , 3， ， 5 ' —トリー〇ーァセチル） 一D—リポフラノシ ルプリン、 2—ブロモ一 6 _クロロー 9 ;3— (2 ' , 3 ' , 5 ' 一トリ _〇ーァ セチル） 一D—リポフラノシルプリン、 2—ョ一ドー 6—クロロー 9 /3— （2，
, 3， ， 5， 一卜リー 0—ァセチル) 一 D—リポフラノシルプリン、 6—フルォ 口一 9 i3— （2， ， 3， , 5， 一トリ一 O—べンゾィル） 一 D—リポフラノシル プリン、 6—クロ口一 9 — (2， ， 3， ， 5， 一トリ一 O—べンゾィル） — D 一リポフラノシルプリン、 2—フルォロ _ 6—クロ口一 9 i3— (2， ， 3， ， 5 ， 一トリ一〇一ァセチル） 一 D—リポフラノシルプリン、 2， 6—ジクロロ一 9 β - (2 ' , 3 ' , 5， 一トリ— 0—べンゾィル） 一 D—リポフラノシルプリン 、 2 _アミノー 6—クロロー 9 /3— (2， ， 3， ， 5， -トリー 0_ベンゾィル ) 一 D—リポフラノシルプリン、 2—ァミノ一 6—ョード _ 93— (2 ' , 3 ' , 5 ' —トリー 0—ベンゾィル） —D—リポフラノシルプリン、 2—プロモー 6 一クロ口一 93— （2， ， 3， ， 5 ' 一トリ一〇一べンゾィル） 一 D—リボフラ ノシルプリン、 2—ョードー 6—クロ口一 9 )3— （2， ， 3， , 5 ' —トリ一〇 —ベンゾィル） 一 D—リポフラノシルプリン、
6—フルオロー 9 i3— (2， ， 3 ' , 5 ' —トリ一 O—メトキシカルボニル） 一 D—リポフラノシルプリン、 6—クロ口一 93— （2， ， 3 ' , 5 ' 一トリ一〇 ーメトキシカルポニル) 一 D—リポフラノシルプリン、 2 , 6—ジクロロー 9 /3 - (2 ' , 3， ， 5 ' —トリ—〇—メトキシカルポニル） —D—リポフラノシル プリン、 2 _アミノー 6 _クロ口一 9 /3— (2 ' ， 3， ， 5 ' —トリ一 0—メト キシカルポニル） 一 D—リポフラノシルプリン、 2—アミノー 6—ョードー 9 3 - (2， ， 3 ' ， 5， 一トリ— O—メトキシカルポニル） 一 D—リポフラノシル プリン、 6—フルォロ一 9 )8— (2 ' ， 3 ' ， 5 ' 一トリー〇一 t e r t—ブト キシカルポニル） 一 D—リポフラノシルプリン、 6—クロ口— 9 /3— (2 ' ， 3 ' ， 5， 一トリー O— t e r t—ブトキシカルポニル） —D—リポフラノシルプ リン、 2， 6—ジクロ口一 9 )3— (2， ， 3， ， 5， 一トリ一 O— t e r t—ブ トキシカルボニル） 一D—リポフラノシルプリン、 2—アミノー 6—クロロー 9 ^— (2， ， 3， ， 5， —トリー O— t e r t—ブトキシカルポニル） 一 D—リ ポフラノシルプリン、 2—アミノー 6—ョードー 90— (2 ' , 3， ， 5 ' ート リー 0— t e r t—ブトキシカルポニル） 一 D—リポフラノシルプリン、 2—ブ
ロモ— 6—クロロー 9 i3— （2， , 3， , 5 ' —トリー O— t e r t—ブトキシ 力ルポニル） 一 D—リポフラノシルプリン、 2—ョ一ドー 6—クロ口一 9 |3— ( 2， ， 3， ， 5 ' _トリ— O— t e r t—ブトキシカルポニル） —D—リボフラ ノシルプリン、 2， 6—ジクロロー 9 /3— (2 ' —O—ァセチル一 3 ' ， 5， 一 ジー 0—ベンジル） 一 D—リポフラノシルプリン、 2， 6—ジクロ口 _ 9 /3 _ ( 2， ， 3， ， 5， 一トリ一〇一べンゾィル） 一 L—リポフラノシルプリン、 2— ァミノ一 6—クロ口一 9 j8— （2， ， 3 ' , 5 ' —トリ一 O—ァセチル） 一 L— リポフラノシルプリン、 2—ョード _ 6—クロ口一 9 ]3— (2， ， 3 ' ， 5 ' - トリ _〇ーァセチル） 一Lーリポフラノシルプリン、 6 _フルオロー 9 β - (2 ' , 3， ， 5， 一トリ一 Ο—ァセチル） 一 D—キシロフラノシルプリン、 6—ク ロロ— 9 i3— （2， , 3， ， 5， —トリー 0—ァセチル） —D—キシロフラノシ ルプリン、 2， 6—ジクロロー 9 )3— (2 ' , 3， ， 5， —トリー O—ァセチル ) —D—キシロフラノシルプリン、 2—アミノー 6 _クロロー 9 i3 _ (2 ' ， 3 ' , 5 ' 一トリ _〇_ァセチル) 一 D—キシロフラノシルプリン、 2ーァミノ― 6—ョードー 9 )3— （2， ， 3， ， 5， -卜リー〇_ァセチル) 一 D—キシロフ ラノシルブリン、 2—ブロモ一 6—クロロー 9 /3— (2 ' , 3 ' , 5， 一トリー O—ァセチル） 一 D—キシロフラノシルプリン、 2—ョード一 6—クロロー 9 ]3 一 （2， ， 3， ， 5， 一トリー〇ーァセチル） 一 D—キシロフラノシルプリン、 6 _フルォロ— 9 /3— (2， ， 3 ' , 5 ' —トリ一〇一べンゾィル） 一 D—キシ 口フラノシルプリン、 6—クロロー 9 ]3— (2， , 3， ， 5 ' —トリ一 0—ベン ゾィル） 一 D—キシロフラノシルプリン、 2—
2 ' , 3 ' , 5， 一トリ— O—ァセチル） — D
6—ジクロ口 _ 9 j3 _ (2， ， 3 ' , 5 ' —ト
口フラノシルプリン、 2—ァミノ一 6—クロロ
リー 0—ベンゾィル） 一D—キシロフラノシルプリン、 2—ァミノ— 6—ョ一ド - 9 β - (2 ' , 3 ' , 5 ' 一トリー 0_ベンゾィル） 一D—キシロフラノシル プリン、 2—ブロモー 6—クロ口— 9 |3— (2 ' , 3， , 5 ' 一トリー 0—ベン
ゾィル） 一 D—キシロフラノシルプリン、 2—ョ一ド一 6—クロ口 _ 9 jS— (2 ' ， 3 ' , 5 ' —トリー O—べンゾィル） 一 D—キシロフラノシルプリン、 6—フルオロー 9 ;3— （2， ， 3， ， 5 ' 一トリー〇一メトキシカルポニル） ― D—キシロフラノシルプリン、 6—クロロー 9 jS— （2， , 3， , 5， 一トリー O—メトキシカルポニル） 一 D—キシロフラノシルプリン、 2， 6—ジクロロ一 9 |3 - (2 ' , 3 ' ， 5 ' 一トリー O—メトキシカルポニル） —D—キシロフラ ノシルプリン、 2—アミノー 6—クロ口一 9 jS— (2 ' ， 3， ， 5， 一卜リー。 —メトキシカルポニル） 一D—キシロフラノシルプリン、 2—アミノー 6—ョ一 ドー 9 ]3— （2， ， 3 ' ， 5 ' —トリー O—メトキシカルポニル） —D—キシロ フラノシルプリン、 6—フルオロー 9 |S— (2 ' , 3， ， 5 ' —トリー〇一 t e r t _ブトキシカルポニル） 一 D—キシロフラノシルプリン、 6—クロロー 9 /3 一 （2， ， 3， , 5， 一トリ—〇— t e r t—ブトキシカルポニル） —D—キシ 口フラノシルプリン、 2, 6—ジクロロ一 93— (2， ， 3， ， 5 ' 一トリ一0 一 t e r t—ブトキシカルポニル） —D—キシロフラノシルプリン、 2—ァミノ — 6—クロ口— 9 i3— (2 ' , 3 ' ， 5， —トリー O— t e r t—ブトキシカル ポニル） 一 D—キシロフラノシルプリン、 2—アミノー 6—ョードー 9 )3— (2 ， ， 3 ' , 5 ' —トリ— O— t e r t—ブトキシカルポニル） 一 D—キシロフラ ノシルプリン、 2—ブロモー 6—クロ口 _ 9 )3— (2， ， 3， ， 5， 一トリー O 一 t e r t—ブトキシカルポニル） 一 D—キシロフラノシルプリン、 2—ョ一ド 一 6—クロロー 9 ]3— (2 ' , 3 ' ， 5， 一トリー O— t e r t—ブトキシカル ポニル） 一 D—キシロフラノシルプリン、 2, 6—ジクロロー 9 j6— (2 ' — O —ァセチル— 3 ' , 5， ージー 0—ベンジル） 一 D—キシロフラノシルプリン、 2， 6—ジクロロー 9 /3— (2， ， 3 ' ， 5 ' —トリ一 0—ベンゾィル） 一 L— キシロフラノシルプリン、 2—ァミノ一 6—クロ口一 9 /3— (2 ' , 3 ' , 5 ' 一トリ— 0—ァセチル） 一 L—キシロフラノシルプリン、 2—ョ一ドー 6 -クロ 口 _ 9 i3— (2 ' , 3， ， 5 ' —トリー 0—ァセチル） 一 L一キシロフラノシル プリン等が挙げられる。
以下、 実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、 本発明はこれらに限定 されない。
実施例 1
反応容器に、 ァセトニトリル 5 0mL、 2, 6—ジクロ口プリン 1. 9 g、 テ トラー 0—ァセチル一D—リボフラノース 3. 5 gおよび N， O—ビス （トリメ チルシリル） ァセトアミド 2 gを加え、 窒素雰囲気下で 1時間還流させた。 室温 まで冷却した後、 トリフルォロメタンスルホン酸トリメチルシリル 0. l gを加 え、 6時間還流させた。 得られた反応液を室温まで冷却し、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液 2 OmLおよび酢酸ェチル 5 OmLを加え、 抽出処理した。 得られた 有機層を飽和食塩水 3 OmLで 2回洗浄処理した後、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥させた。 硫酸マグネシウムを濾過して除いた後、 減圧条件下で濃縮処理し、 得 られた濃縮残渣に酢酸ェチル 8 mLを加え、 再結晶させ、 2, 6—ジクロロー 9 β— (2， ， 3 ' ， 5 ' —トリ一 Ο—ァセチル） — D—リポフラノシルプリン 3 . 9 gを得た。 収率： 8 8 %。
— NMR (CDC 13， ά/ pm)
2. 1 0 (s， 3H) , 2. 1 5 ( s , 3 Η) , 2. 1 8 ( s , 3 Η) , 4. 4 2 (d， J = 3. 6Hz, 2 Η) ， 4. 48 (m, 1 Η) ， 5. 58 ( t , J = 5. 6Ηζ， 1Η) , 5. 8 0 ( t , J = 5. 6 Η ζ , 1 Η) , 6. 2 2 (d， J = 5. 6Ηζ, 1Η) ， 8. 3 0 (s , 1 Η) 実施例 2
反応容器に、 ァセトニトリル 1 2 OmL、 2 _アミノー 6—クロ口プリン 5. l g、 テトラ— 0—ァセチル一 D—リボフラノース 9. 5 gおよび N, 〇一ビス (トリメチルシリル） ァセトアミド 1 3 gを加え、 窒素雰囲気下で 1時間還流さ せた。 室温まで冷却した後、 トリフルォロメタンスルホン酸トリメチルシリル 0 . 3 gを加え、 6時間還流させた。 反応液を室温まで冷却し、 飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液 5 OmLおよび酢酸ェチル 10 OmLを加え、 抽出処理した。 得ら れた有機層を飽和食塩水 15 OmLで 2回洗浄処理した後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥させた。 硫酸マグネシウムを濾過して除いた後、 減圧条件下で濃縮処理 し、 得られた濃縮残渣にメタノールを加え、 再結晶させ、 2—アミノー 6—クロ ロー 90— （2， ， 3， ， 5， 一トリー O—ァセチル） —D—リボフラノシルプ リン 1 1. 9 gを得た。 収率： 93 %。
^-NMR (DMSO - d6, δ / p p m)
2. 0 1 (s, 6H) , 2. 10 (s , 3 H) ， 4. 24 —4. 41 (m， 3 H ) ， 5. 52 (d， J = 3. 6Hz, 5. 6 H z , 1 H) ， 5. 86 (d d, J = 5 - 6 H z , 6. 0 H z , 1 H) , 6. 09 (d d, J =6. OHz， 1 H) , 7. 04 (b r , 2H) ， 8. 34 (s， 1 H) 実施例 3
反応容器に、 ァセトニトリル 5 OmL、 2, 6—ジクロ口プリン 1 0 gおよび N, O—ビス （トリメチルシリル） ァセトアミド 1 1 gを加え、 窒素雰囲気下で 2時間還流させた。 室温まで冷却した後、 テトラ— O—ァセチル— D—リボフラ ノース 17. 5 gおよびトリフルォロメタンスルホン酸トリメチルシリル 3 gを 加え、 3時間還流させた。 反応液を室温まで冷却し、 水 175mLに滴下した後 、 アンモニア水を加えて、 pHを 8〜9に調整し、 析出した結晶を濾取、 乾燥さ せ、 2, 6—ジクロロ— 9 /3— (2， ， 3 ' , 5 ' —トリ— O—ァセチル） —D ーリポフラノシルプリン 22 gを得た。 収率： 93%。 実施例 4
反応容器に、 ァセトニトリル 20 mL、 2 _アミノー 6—クロ口プリン 3. 4 gおよび N， 0—ビス （トリメチルシリル） ァセトアミド 9. 4 gを加え、 窒素 雰囲気下で 2時間還流させた。.室温まで冷却した後、 テトラー O—ァセチルー D ーリポフラノ一ス 6. 4 gおよびトリフルォロメタンスルホン酸トリメチルシリ
ル 0. 4 gを加え、 3時間還流させた。 反応液を室温まで冷却し、 水 5 OmLに 滴下した後、 アンモニア水を加えて、 pHを 8〜9に調整し、 析出した結晶を濾 取、 乾燥させ、 2—ァミノ— 6—クロロー 93— (2 ' ， 3， , 5 ' 一トリー O ーァセチル） 一 D—リポフラノシルプリン 7 gを得た。
収率： 8 1 %。 実施例 5〜 7
ァセトニトリル中、 N， 〇一ビス （トリメチルシリル） ァセトアミドおよびト リフルォロメタンスルホン酸トリメチルシリルの存在下、 種々のプリン類とテト ラー O—ァセチルー D—リボフラノースを、 還流条件下、 3時間反応させ、 対応 するプリン化合物を含む反応液を得た。 結果を表 1に示した。 なお、 表中、 プリ ン化合物 （％) は、 得られた反応液中のプリン化合物の面積百分率値 （高速液体 クロマトグラフィ分析による） である。
【表 1】
実施例 8
ァセトニトリルに代えて、 同体積の酢酸ェチルを用い、 5時間還流させた以外 は実施例 5と同様に実験を行うことにより、 2, 6—ジクロロー 9 /3— (2 ' , 3 ' ， 5， 一トリー O—ァセチル） 一 D—リポフラノシルプリンを含む反応液を 得た。 該反応液を高速液体クロマトグラフィ分析したところ、 2, 6—ジクロ口 - 9 β - (2 ' , 3 ' , 5 ' 一トリー〇一ァセチル） 一 D—リポフラノシルプリ ンの面積百分率値は、 90. 8 %であった。 実施例 9
反応容器に、 ァセトニトリル 20mL、 2—アミノー 6—クロ口プリン 1. 7 g、 N， 〇—ビス (トリメチルシリル) ァセトアミド 4 g、 テトラー O—ァセチ ルー D—リボフラノース 3. 2 gおよびトリメチルシリルョーダイド 0. l gを 加え、 7時間還流させ、 2—アミノー 6—クロロー 9 jS— (2 ' ， 3， ， 5 ' 一 トリー〇—ァセチル） 一 D—リポフラノシルプリンを含む反応液を得た。 該反応 液を高速液体クロマトグラフィ分析したところ、 2, 6—ジクロロー 9 ;8— (2 ' , 3， ， 5 ' 一トリー 0—ァセチル） 一 D—リポフラノシルプリンの面積百分 率値は、 62. 2 %であった。 実施例 10
反応容器に、 ァセトニトリル 1 OmL、 2—アミノー 6—クロ口プリン 0. 4 3 g、 1， 2—ジー〇一ァセチルー 3， 5—ジー〇一ベンジル一 D—リポフラノ ース l gおよび N, 〇一ビス （トリメチルシリル） ァセトアミド 1. 3mLを加 え、 窒素雰囲気下で 1時間還流させた。 室温まで冷却した後、 トリフルォロメ夕 ンスルホン酸トリメチルシリル 28mgを加え、 6時間還流させた。 反応液を濃 縮処理し、 得られた濃縮残渣をカラムクロマトグラフィ処理し、 2—アミノー 6 一クロ口— 9 i3— （2， _0_ァセチルー 3 ' ， 5 ' —ジ— O—ベンジル） — D ーリポフラノシルプリンを収率 84%で得た。 本発明によれば、 環境負荷の大きな試剤を用いなくとも、 収率よくプリン化合 物を製造することができるため、 工業的に有利である。
Claims
1 . 式 ( 1 )
(式中、 Xはハロゲン原子を表わし、 Yは水素原子、 ハロゲン原子またはァミノ 基を表わす。 ）
で示されるプリン類と式 （2 )
(式中、 R 1および R2はそれぞれ同一または相異なって、 ァシル基またはアル コキシ力ルポ二ル基を表わし、 R3および R4はそれぞれ同一または相異なって 、 保護基を表わす。 ）
で示される化合物とを、 二トリル溶媒またはエステル溶媒中、 シリル化剤および ルイス酸の存在下に反応させることを含む式 （3 )
(式中、 X、 Y、 R2、 R3および R4は上記と同一の意味を表わす。 ）
で示されるプリン化合物の製造方法。
2. 溶媒が、 二トリル溶媒である請求の範囲 1に記載の方法。
3. ニトリル溶媒が、 親水性二トリル溶媒である請求の範囲 2に記載の方法。
4. 親水性二トリル溶媒がァセトニトリルである請求の範囲 3に記載の方法。
5. シリル化剤が、 N， O—ビス (トリメチルシリル) ァセトアミドである請 求の範囲 1に記載の方法。
6. ルイス酸が、 トリフルォロメ夕ンスルホン酸トリメチルシリルである請求 の範囲 1に記載の方法。
7. 保護基が、 ァラルキル基である請求の範囲 1に記載の方法。
8. · ( i ) 式 （1)
(式中、 Xはハロゲン原子を表わし、 Yは水素原子、 ハロゲン原子またはァミノ 基を表わす。 ）
で示されるプリン類及びシリル化剤を二トリル溶媒またはエステル溶媒中で混合 し、
(ii) 該混合物にルイス酸及び式 （2)
(式中、 R1および R2はそれぞれ同一または相異 って、 ァシル基またはアル コキシ力ルポ二 jレ基を表わし、 R3および R4はそれぞれ同一または相異なって 、 保護基を表わす。 ）
で示される化合物を添加し、 混合することを含む
式 （3)
(式中、 X、 Y、 R2、 R3および R4は上記と同一の意味を表わす。 ）
で示されるプリン化合物の製造方法。
9. ( i ) 式 （1)
(式中、 Xはハロゲン原子を表わし、 Yは水素原子、 ハロゲン原子またはァミノ 基を表わす。 ）
で示されるプリン類、 シリル化剤及び式 （2)
で示される化合物を二トリル溶媒またはエステル溶媒中で混合し、
(ii) 該混合物にルイス酸を添加し、 混合することを含む
式 （3)
(式中、 X、 Y、 R2、 R3および R4は上記と同一の意味を表わす。 ）
で示されるプリン化合物の製造方法。
10. 溶媒が、 二トリル溶媒である請求の範囲 8または 9に記載の方法。
1 1. 二トリル溶媒が、 親水性二トリル溶媒である請求の範囲 10に記載の方 法。
12. 親水性二トリル溶媒がァセトニトリルである請求の範囲 1 1に記載の方 法。
13. シリル化剤が、 N， 0_ビス （トリメチルシリル） ァセトアミドである 請求の範囲 8または 9に記載の方法。
14. ルイス酸が、 トリフルォロメ夕ンスルホン酸トリメチルシリルである請 求の範囲 8または 9に記載の方法。
1 5. 保護基が、 ァラルキル基である請求の範囲 8または 9に記載の方法。
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Also Published As
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