JPH04244096A - アデノシン−３’，５’−環状リン酸ベンジルトリエステルの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】 【産業上の利用分野】本発明は、一般式【化２】 （式中、Ｂｎ　はベンジル基を示す）で表されるアデノ
シン−３′，５′−環状リン酸ベンジルトリエステル（
以下、ｃＡＭＰベンジルトリエステルという）の新規な
製法に関する。 【０００２】 【従来の技術】アデノシン−３′，５′−環状リン酸（
以下、ｃＡＭＰという）又はその誘導体は、種々の生理
活性を有しており、生化学的試薬や医薬としての用途が
期待されている化合物である。しかしながら、特に医薬
として使用する場合には、ｃＡＭＰの細胞膜透過性が必
ずしも十分でないことが指摘されており、該透過性のよ
り優れたｃＡＭＰの誘導体の出現が切望されている。こ
のような現状において、中でもリン酸部誘導体であるｃ
ＡＭＰベンジルトリエステルは、脂溶性の高い、すなわ
ち細胞膜透過性の優れた誘導体の　１　つであり、そし
て該化合物は、特に強心作用を示す有用な化合物として
知られている［Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒ
ｇ’ｓ　Ａｒｃｈ−ｉｖｅｓ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌｏｇｙ，　３１０，　１０３−１１１（１９７９）］
。 【０００３】そして従来、ｃＡＭＰベンジルトリエステ
ルの製法としては、Ｊ．　Ｅｎｇｅｌｓ　らのｃＡＭＰ
とジアゾ化合物を用いる合成法が知られている　［Ｊ．
　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．，　２０，９０７−９１０（１
９７７）］。しかしながら、この方法ではジアゾベンジ
ルが市販されていないため、これを煩雑な方法で合成し
なければならず、また該化合物は、極めて揮発性が強く
、しかも非常に反応性が高いため、爆発しやすい危険な
試薬であって、大量に合成することや操作上に困難があ
るばかりでなく、これを用いて反応を行なう場合には、
危険防止のための措置が必要であって、反応設備などが
著しく高価なものとなる。 【０００４】また、ｃＡＭＰ誘導体とハロゲン化ベンジ
ルとの反応として、８−置換−ｃＡＭＰの有機アンモニ
ウム塩やナトリウム塩とベンジルブロマイドとを反応さ
せた場合には、優先的に　１　位にベンジル基が導入さ
れた　１−ベンジルｃＡＭＰ誘導体を生成することが知
られており［Ｊ．　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅ
ｍ．，　１２，　１−９（１９７５）、Ｊ．　Ｍｅｄ．
　Ｃｈｅｍ．，　２３，　２４２−２５１（１９８０）
］、このような方法ではｃＡＭＰベンジルトリエステル
を得ることは困難である。 【０００５】 【発明が解決しようとする課題】本発明は、このような
従来の欠点を克服し、強心作用の知られているｃＡＭＰ
ベンジルトリエステルを、１−ベンジルｃＡＭＰを副生
させることなく、効率よく、かつ容易に製造する方法を
提供することを目的としてなされたものである。 【０００６】 【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記目的
を達成するために鋭意研究を重ねた結果、ｃＡＭＰとハ
ロゲン化ベンジルを作用させるにあたり、無機塩基を存
在させることによって、前記目的を達成しうることを見
出し、この知見に基づいて本発明を完成するに至った。 【０００７】すなわち、本発明は、ｃＡＭＰ又はその塩
を、無機塩基の存在下、ハロゲン化ベンジルと反応させ
ることを特徴とする前記一般式（Ｉ）で表されるｃＡＭ
Ｐベンジルトリエステルの製造法である。 【０００８】以下、本発明について詳細に説明する。先
ず、本発明における出発原料は、一般式【化３】 （式中、Ａ＋は水素イオン、アルカリ金属イオン、アル
カリ土類金属イオン、アンモニウムイオン又は有機アン
モニウムイオンを示す）で表されるｃＡＭＰ又はその塩
である。 【０００９】すなわち、前記一般式（ＩＩ）で表される
出発原料は、ｃＡＭＰの遊離型又は塩型のいずれでも本
反応に供しうるが、溶媒への溶解性などの点から、環状
リン酸部における塩が好ましい。その塩としてはアルカ
リ金属、例えばナトリウム、カリウムなどの塩、アルカ
リ土類金属、例えばマグネシウム、カルシウムなどの塩
、アンモニウム塩、有機アンモニウム、例えばトリエチ
ルアンモニウム、トリブチルアンモニウム、４−モルホ
リノ−Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボキシアミジン
などの塩が挙げられるが、有機アンモニウム塩が好まし
く、特にトリブチルアンモニウム塩が好ましい。 【００１０】次に、ハロゲン化ベンジルとしては、塩化
ベンジル、臭化ベンジル、ヨウ化ベンジル、フッ化ベン
ジルのいずれでもよい。該ハロゲン化ベンジルの添加量
は特に限定されないが、ｃＡＭＰ又はその塩に対し、１
〜２０　等量、好ましくは　２〜１０　等量である。 【００１１】そして、本発明においては、特に無機塩基
の存在下で反応を行なわせることに特徴を有している。 すなわち、無機塩基の存在によって、ベンジル基がｃＡ
ＭＰの　１　位に導入される副反応（１−ベンジルｃＡ
ＭＰの生成）が抑制されるのである。この無機塩基とし
ては、例えば　Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＣａＣＯ３
、ＮａＨＣＯ３等の炭酸塩、ＮａＯＨ、ＫＯＨ　等の水
酸化物などが挙げられ、これらは単独又は組合せて用い
られる。無機塩基の添加量はｃＡＭＰ又はその塩に対し
、０．１〜１５　等量、好ましくは　０．５〜５　等量
である。 【００１２】本反応は、溶媒の存在下で行なうのが好ま
しい。該溶媒としては、本反応に関与しないものであれ
ば特に制限されないが、好適例としては、ジメチルアセ
トアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ドなどが挙げられる。また、本反応は通常　１５〜１２
０　℃で進行するが、４０〜１００　℃の反応温度が好
ましい。このときの反応時間は反応温度により異なるが
、５　分〜２　時間程度である。また反応は攪拌しなが
ら行なうのが好ましい。 【００１３】反応終了後、目的化合物は常法により単離
精製できる。その方法としては、例えばシリカゲル、ア
ルミナ、イオン交換樹脂、活性炭などを用いたカラムク
ロマトグラフィー、再結晶法、ｐＨ　調整による析出法
、食塩を用いる塩析法、有機溶媒を用いる抽出法などの
精製法が単独又は組合せて用いられる。ここで、無機塩
基を存在させた条件下及び存在させない条件下において
、ｃＡＭＰ又はその塩とハロゲン化ベンジルを反応させ
たときの、目的物であるｃＡＭＰベンジルトリエステル
と副生物である　１−ベンジルｃＡＭＰの生成につき検
討した結果を実験例として示す。 【００１４】実験例 ｃＡＭＰのナトリウム塩　１７５　ｍｇ　をジメチルア
セトアミド（ＤＭＡ）２５　ｍｌに添加した　溶液（Ｎ
ａ２ＣＯ３無添加）、及び該溶液にさらに　Ｎａ２ＣＯ
３　５３　ｍｇ（ｃＡＭＰの塩に対し　１　等量）を添
加したものにそれぞれベンジルブロマイド　４２８　ｍ
ｇ（ｃＡＭＰに対し　５　等量）を加え、６０　℃で　
３時間攪拌しながら反応させた。このときの反応系にお
けるｃＡＭＰベンジルトリエステル（各図において、△
で示す）、１−ベンジルｃＡＭＰ（各図において、□で
示す）及び出発原料であるｃＡＭＰのナトリウム塩（各
図において、○で示す）の存在比の経時変化を高速液体
クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて求めた。Ｎａ
２ＣＯ３　添加　のときの結果を図１に、Ｎａ２ＣＯ３
　無添加のときの結果を図２に示す。 【００１５】先ず、　図１から、Ｎａ２ＣＯ３　添加に
よりｃＡＭＰベンジルトリエステルが選択的に効率よく
生成し、かつ分解することなく安定して存在するのに対
し、１−ベンジルｃＡＭＰは全く又は殆ど生成しないこ
とが、そして図２から、Ｎａ２ＣＯ３　無添加の場合に
は、ｃＡＭＰベンジルトリエステルはある程度生成する
が、分解し続けて逐次減少し、一方の　１−ベンジルｃ
ＡＭＰはその生成量が経時的に増加していることがわか
る。 【００１６】 【実施例】以下に実施例を示す。 実施例１ ｃＡＭＰのトリブチルアンモニウム塩　１．０３　ｇ　
をジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）１００　ｍｌに添加
した溶液に　Ｎａ２ＣＯ３　４２４　ｍｇ　を加え、次
いでベンジルブロマイド１．７１　ｇ　を加えて、７０
〜８０　℃で　２０　分間攪拌して反応させた。溶媒を
減圧留去し、残渣をアルミナカラム（３〜２０　％　Ｍ
ｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で分離精製し、さらに得られたカ
ラメル状物を　ＭｅＯＨ　に溶解し、ｐｒｅｐ．　ＴＬ
Ｃ［ＳｉＯ２，ＣＨ３ＣＮ：ＥｔＯＨ＝１３：３（Ｖ／
Ｖ）］にて精製し、目的のＵＶ吸収帯より無色のカラメ
ル状物としてｃＡＭＰベンジルトリエステル　５６４　
ｍｇ（収率　６８　％）を得た。 【００１７】このものの物性は次のとおりである。 紫外スペクトル（ＥｔＯＨ）λｍａｘ　ｎｍ（ε）：　
２５８（１２１００） 質量スペクトル（ＳＩＭＳ＝Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ　Ｉｏ
ｎ　Ｍａｓｓ　Ｓｐｅｃｔｒｕｍ）：　４２０（Ｍ＋　
＋Ｈ） １Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４
．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，Ｈ−２′），５．
１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ＯＣＨ２），５．２
５−５．３５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３′），６．０５（１Ｈ
，ｓ，Ｈ−１′），７．１９（２Ｈ，ｂｒ　ｓ，ＮＨ２
），７．３０−７．６０（５Ｈ，ｍ，ｐｈｅｎｙｌ　Ｈ
′ｓ），８．０２　ａｎｄ　８．２６（１Ｈ　ｅａｃｈ
，ｓ，ｐｕｒｉｎｅ　Ｈ′ｓ）元素分析値：　Ｃ１７Ｈ
１８Ｎ５Ｏ６Ｐ・２／３Ｈ２Ｏとして　【００１８】実
施例２ ｃＡＭＰの　Ｎａ塩　７０２　ｍｇ　を　ＤＭＡ　１０
０　ｍｌに添加した溶液に　Ｋ２ＣＯ３　８３０　ｍｇ
　を加え、次いでベンジルブロマイド　１．７１　ｇ　
を加えて、８０〜９０　℃で　１５　分間攪拌した。以
下実施例１と同様にしてｃＡＭＰベンジルトリエステル
　４６３　ｍｇ（収率　５５％）を得た。このものの物
性は実施例１に記載したと同様であった。 【００１９】実施例３ ｃＡＭＰのトリブチルアンモニウム塩　１．０３　ｇ　
を　ＤＭＡ　１００　ｍｌ　に添加した溶液に　ＫＯＨ
　３３６　ｍｇ　を加え、次いでベンジルブロマイド　
１．７１　ｇ　を加えて、７０〜８０　℃で　２０　分
間攪拌した。以下実施例１と同様にしてｃＡＭＰベンジ
ルトリエステル　５０１　ｍｇ（収率　６０　％）を得
た。このものの物性は実施例１に記載したと同様であっ
た。 【００２０】 【発明の効果】以上のように、本発明の方法によれば、
強心作用などを示すｃＡＭＰベンジルトリエステルを、
１−ベンジルｃＡＭＰを副生させることなく、効率よく
、安定した状態で、容易に製造することができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】実験例において、Ｎａ２ＣＯ３　存在下での反
応系におけるｃＡＭＰベンジルトリエステル（△）、１
−ベンジルｃＡＭＰ（□）及び出発原料であるｃＡＭＰ
のナトリウム塩（○）の存在比の経時変化を示すグラフ
。

【図２】実験例において、Ｎａ２ＣＯ３　を存在させな
い条件下での反応系におけるｃＡＭＰベンジルトリエス
テル（△）、１−ベンジルｃＡＭＰ（□）及び出発原料
であるｃＡＭＰのナトリウム塩（○）の存在比の経時変
化を示すグラフ。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】アデノシン−３′，５′−環状リン酸又は
   その塩を、無機塩基の存在下、ハロゲン化ベンジルと反
   応させることを特徴とする一般式 【化１】 （式中、Ｂｎ　はベンジル基を示す）で表されるアデノ
   シン−３′，５′−環状リン酸ベンジルトリエステルの
   製造法。