JP2705511B2

JP2705511B2 - Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルの製造法

Info

Publication number: JP2705511B2
Application number: JP13497493A
Authority: JP
Inventors: 直明三須; 有二小林; 善正石村
Original assignee: Showa Denko KK
Current assignee: Resonac Holdings Corp
Priority date: 1993-06-04
Filing date: 1993-06-04
Publication date: 1998-01-28
Anticipated expiration: 2013-01-28
Also published as: JPH06345785A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、Ｌ−アスコルビン酸−
２−リン酸エステルの製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】Ｌ−アスコルビン酸（ビタミンＣ）は、
医薬品、食品、化粧品、飼料、その他の分野で広く用い
られているが、そのままでは、熱や光に弱く、また酸化
され易い欠点を有するため、その改善のためＬ−アスコ
ルビン酸−２−リン酸エステルが利用され、安定化ビタ
ミンＣとしてこの問題を解決し、さらに幅広い用途の拡
大がなされてきた。

【０００３】Ｌ−アスコルビン酸または、その塩あるい
は、それらの５位及び６位に保護基が結合したＬ−アス
コルビン酸誘導体の２−リン酸エステル化物の製造法と
して従来より種々の提案がなされている。水溶液の反応
に限っても、公告特許公報昭４５−４４９７、公告特許
公報昭５９−４４３８、公開特許公報平２−２７９６９
０、公開特許公報平３−２０４８９１、公表特許公報平
４−５０５４６３等数多くあるが、これらはいずれも反
応助剤の塩基としてピリジンまたはその誘導体、トリア
ルキルアミンを用い、５位または６位が保護されていて
もよいＬ−アスコルビン酸をリン酸化するものである。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】これらのリン酸化法
は、中性で行えば、５位または６位が保護されていても
よいＬ−アスコルビン酸の転化率が低くなり、その改善
の為には煩雑な操作が必要となる。一方、高ｐＨで反応
させれば、転化率の向上ははかれるが、高濃度では２，
２’−ビス（Ｌ−アスコルビル）リン酸ジエステルの生
成が増加し、収率の低下を招く。それを抑制するには、
低濃度で反応させる必要があるが、その場合はリン酸化
の転化率が低下することになる。転化率を向上させるに
は、リン酸化剤を多量に使用する必要性が生じ、工業的
に不利である。また、あらかじめ所望のリン酸化剤を極
低温で水溶液中に生成させておく必要のある製造方法等
工業的に実施困難な方法である場合も多い。

【０００５】本発明の目的は、リン酸化剤の必要量をＬ
−アスコルビン酸の１．３倍当量以下に抑え、水量を少
なくして、２，２’−ビス（Ｌ−アスコルビル）リン酸
ジエステルの生成を抑制し、収率よくＬ−アスコルビン
酸−２−リン酸エステルを得るための工業的製造方法を
提供することにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、Ｌ−アス
コルビン酸をリン酸化するにあたり、様々な条件を検討
した結果、反応助剤である塩基として、次式、

【化２】（式中、Ｒ₁ は水素またはメチル基を表し、Ｒ₂ は炭素
数１〜６の鎖状または環状構造を有しているアルキル、
アルケニルまたはアルキニル基またはベンジル基を表
す。）で示されるイミダゾール誘導体（１）を用いるこ
とにより、リン酸化剤の使用量を少なく抑え、収率よく
リン酸化する方法を発見し、発明を完成した。

【０００７】即ち、本発明は、（Ｉ）５位または６位が
保護されていてもよいＬ−アスコルビン酸とリン酸化剤
を反応させ、リン酸化するとき、塩基としてイミダゾー
ル誘導体（１）を用いることを特徴とするＬ−アスコル
ビン酸−２−リン酸エステルの製造法に、（II）イミダ
ゾール誘導体（１）の添加をｐＨ１０．５〜１２．０、
反応温度−５〜５℃に保持して行うことを特徴とする前
項の製造法に、さらに（III)イミダゾール誘導体（１）
の添加後、３０〜８０℃で反応を行うことを特徴とする
前各項の製造法に関する。

【０００８】本発明では、５位または６位が保護されて
いてもよいＬ−アスコルビン酸を水とイミダゾール誘導
体（１）の混合溶液に溶解し、適当なリン酸化剤にてリ
ン酸化し、このときピリジン、トリアルキルアミン等従
来用いられていた塩基を用いた場合と異なり、５位また
は６位が保護されていてもよいＬ−アスコルビン酸リン
酸エステルと、イミダゾール誘導体（１）とが比較的安
定な中間体を形成し、副生成物の生成が抑制されるもの
と考えられ、この中間体を所望により加熱撹拌して分解
した後、所望により保護基をはずすことにより、Ｌ−ア
スコルビン酸−２−リン酸エステルを収率良く得ること
ができる。

【０００９】詳しくは、仕込時水は、５位または６位が
保護されていてもよいＬ−アスコルビン酸の５〜５０倍
量好ましくは、７〜１５倍量用いる。イミダゾール誘導
体（１）は、該Ｌ−アスコルビン酸誘導体の１．０〜
５．０倍当量好ましくは、１．５〜３．０倍当量を使用
する。

【００１０】リン酸化剤としては、一般的なリン酸化剤
であれば反応に使用することができる。リン酸化剤とし
ては、オキシ塩化リン、オキシ塩化リンの部分水和物、
ジクロロリン酸、テトラクロロピロリン酸等をあげるこ
とができる。リン酸化剤の使用量としては、１．０〜
１．５倍当量、好ましくは１．１〜１．３倍当量であ
る。

【００１１】反応温度は、リン酸化剤の添加中は、−１
５〜１０℃好ましくは−５〜５℃に保ち、ｐＨは１０〜
１３、好ましくは１０．５〜１２．０に保つ必要があ
る。ｐＨの調整は、一般的なアルカリ金属水酸化物やア
ルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム
等を使用することができる。

【００１２】リン酸化剤の添加終了後反応の完結と５位
または６位が保護されていてもよいＬ−アスコルビン酸
リン酸エステルと、イミダゾール誘導体（１）との中間
体の分解のためには、１０〜２０℃で８〜２４時間撹拌
してもよいが、３０〜８０℃に温めて１〜３時間撹拌す
ることが好ましい。この時中間体の分解により、ｐＨが
低下するためアルカリ水溶液によりｐＨ７〜１３に保つ
ことが好ましい。

【００１３】本反応液からＬ−アスコルビン酸−２−リ
ン酸の金属塩を単離するためには、５位または６位が保
護されたいる場合には常法により保護基を脱離した後、
例えばｐＨ７〜９に調整した本反応液を適当な濃度に濃
縮後、２〜４倍量のメタノール、エタノール等水と混和
する有機溶媒へ滴下することにより、析出した固体を濾
集し、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸金属塩の粗製物
として得ることができる。または、本反応液より、イミ
ダゾール誘導体を除去した後、一般的に知られるＬ−ア
スコルビン酸−２−リン酸ナトリウム塩やＬ−アスコル
ビン酸−２−リン酸マグネシウム塩等の単離精製方法を
用いることができる。イミダゾール誘導体の除去には、
水と混和しない有機溶媒、例えば塩化メチレン、クロロ
ホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ヘキサン、ベンゼ
ン、トルエン、メチルイソブチルケトン、ジエチルエー
テル等を使用した抽出による方法、イオン交換樹脂カラ
ムに通液することにより分離する方法等がある。

【００１４】本発明で用いられるイミダゾール誘導体
（１）としては、例えばＮ−ｉｓｏ−プロピルイミダゾ
ール、Ｎ−ｉｓｏ−ブチルイミダゾール、Ｎ−ｎ−アミ
ルイミダゾール、Ｎ−シクロペンチルイミダゾール、Ｎ
−メチル−２−メチルイミダゾール、Ｎ−エチル−２−
メチルイミダゾール、Ｎ−ベンジルイミダゾール、好適
な例としては、Ｎ−メチルイミダゾール、Ｎ−エチルイ
ミダゾール、Ｎ−ｎ−プロピルイミダゾール、Ｎ−ｎ−
ブチルイミダゾールが挙げられる。

【００１５】また、５位または６位が保護されていても
よいＬ−アスコルビン酸としては、例えばＬ−アスコル
ビン酸自体はもちろんのこと、５，６−ジイソプロピリ
デン−Ｌ−アスコルビン酸などの５，６−アルキリデン
−Ｌ−アスコルビン酸が挙げられるが、従来、Ｌ−アス
コルビン酸−２−リン酸を得るためにリン酸化剤との反
応に供されていた５位および／または６位が保護された
Ｌ−アスコルビン酸誘導体であれば特に制限はない。

【００１６】

【実施例】以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、
本発明はこれらにより何等限定されるものではない。

【００１７】実施例１以下の反応は、窒素雰囲気下で行った。Ｌ−アスコルビ
ン酸１０．０ｇ（０．０５７モル）を水１００ｍｌとＮ
−メチルイミダゾール１０．０ｇ（０．１２２モル）の
混合溶液に溶解し、０℃に冷却し、１０％水酸化ナトリ
ウム溶液でｐＨ１１．０にする。オキシ塩化リン１０．
５ｇ（０．０６８モル）を液温を−１〜１℃に保ちなが
ら定量ポンプにて添加した。添加の間、ｐＨは１０％水
酸化ナトリウム溶液でｐＨコントローラーを用いて、１
０．９５〜１１．０５に保った。添加終了後、そのまま
の温度で、１０分間撹拌した後、ｐＨ８に保ちながら４
０℃に加熱して２時間撹拌した。

【００１８】反応液中のＬ−アスコルビン酸−２−リン
酸エステルをＨＰＬＣ（カラムとして昭和電工株式会社
製ＳＨＯＤＥＸＮＨ−ｐａｋＪ−４１１、溶出液
として０．１Ｍリン酸二水素カリウムを用いた。）にて
分析、定量した。なお、標準品として純度の分かってい
るＬ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルマグネシウ
ム塩を用いた。また、未反応のＬ−アスコルビン酸を、
ＨＰＬＣ（カラムとしてＳＨＯＤＥＸＫＢ−８０２．
５、溶出液として０．０５Ｍリン酸、０．０５Ｍ硫酸ナ
トリウム水溶液を用いた。）を用いて定量し、転化率を
求めた。

【００１９】分析の結果、Ｌ−アスコルビン酸−２−リ
ン酸エステルはＬ−アスコルビン酸を基準として収率８
５．７％、転化率１００．０％であった。この反応液を
１００ｇまで濃縮した後、２００ｍｌのメタノールに５
〜１５℃で、約１時間で滴下した。析出した固体を濾集
した後、メタノール５０ｍｌで洗浄し、減圧とし、４０
℃にて３時間乾燥した。粗製物２１．４ｇが得られた。
定量の結果、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸ナトリウ
ムとして１４．８ｇ（収率８１．４％）が含まれてい
た。

【００２０】実施例２以下の反応は、窒素雰囲気下で行った。Ｌ−アスコルビ
ン酸１０．０ｇを水１００ｍｌとＮ−イソプロピルイミ
ダゾール１３．４ｇの混合溶液に溶解し、０℃に冷却
し、１０％水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１１．０にす
る。オキシ塩化リン１０．５ｇを液温を−１〜１℃に保
ちながら定量ポンプにて添加した。添加の間、ｐＨは１
０％水酸化ナトリウム溶液でｐＨコントローラーを用い
て、１０．９５〜１１．０５に保った。添加終了後、そ
のままの温度で、１０分間撹拌した後、ｐＨ８に保ちな
がら４０℃に加熱して２時間撹拌した。

【００２１】反応液中のＬ−アスコルビン酸−２−リン
酸エステルとＬ−アスコルビン酸は、実施例１と同様に
定量し、収率と転化率を求めた。分析の結果、Ｌ−アス
コルビン酸−２−リン酸エステルはＬ−アスコルビン酸
を基準として収率８４．０％、転化率９８．１％であっ
た。

【００２２】実施例３以下の反応は、窒素雰囲気下で行った。Ｌ−アスコルビ
ン酸１０．０ｇを水１００ｍｌとＮ−ブチルイミダゾー
ル１５．１ｇの混合溶液に溶解し、０℃に冷却し、１０
％水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１１．０にする。オキシ
塩化リン１０．５ｇを液温を−１〜１℃に保ちながら定
量ポンプにて添加した。添加の間、ｐＨは１０％水酸化
ナトリウム溶液でｐＨコントローラーを用いて、１０．
９５〜１１．０５に保った。添加終了後、そのままの温
度で、１０分間撹拌した後、ｐＨ８に保ちながら４０℃
に加熱して２時間撹拌した。

【００２３】反応液中のＬ−アスコルビン酸−２−リン
酸エステルとＬ−アスコルビン酸は、実施例１と同様に
定量し、収率と転化率を求めた。分析の結果、Ｌ−アス
コルビン酸−２−リン酸エステルはＬ−アスコルビン酸
を基準として収率８３．２％、転化率９９．７％であっ
た。

【００２４】実施例４以下の反応は、窒素雰囲気下で行った。５，６−イソプ
ロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸１２．３ｇを水１３５
ｍｌとＮ−メチルイミダゾール１０．０ｇの混合溶液に
溶解し、０℃に冷却し、１０％水酸化ナトリウム溶液で
ｐＨ１１．０にする。オキシ塩化リン１０．５ｇを液温
を−１〜１℃に保ちながら定量ポンプにて添加した。添
加の間、ｐＨは１０％水酸化ナトリウム溶液でｐＨコン
トローラーを用いて、１０．９５〜１１．０５に保っ
た。添加終了後、そのままの温度で、１０分間撹拌した
後、ｐＨ８に保ちながら４０℃に加熱して２時間撹拌し
た。

【００２５】反応液を濃塩酸でｐＨ０．５とし、５０℃
で３０分加熱し、保護基をはずした後、水酸化ナトリウ
ム溶液でｐＨ７とした。反応液中のＬ−アスコルビン酸
−２−リン酸エステルとＬ−アスコルビン酸は、実施例
１と同様に定量し、収率と転化率を求めた。分析の結
果、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルはＬ−ア
スコルビン酸を基準として収率８６．２％、転化率９
８．９％であった。

【００２６】実施例５「４０℃に加熱して２時間撹拌」を「８０℃に加熱して
３０分間撹拌」に変更した以外は、実施例４と同様に行
った。分析の結果、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エ
ステルはＬ−アスコルビン酸を基準として収率８４．８
％、転化率９８．６％であった。

【００２７】比較例１以下の反応は、窒素雰囲気下で行った。Ｌ−アスコルビ
ン酸１０．０ｇを水１３５ｍｌとピリジン１５．０ｇ
（０．１９０モル）の混合溶液に溶解し、０℃に冷却
し、１０％水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１１．５にす
る。オキシ塩化リン１０．４ｇ（０．０６８モル）を液
温を０〜５℃に保ちながら定量ポンプにて添加した。添
加の間、ｐＨは１０％水酸化ナトリウム溶液でｐＨコン
トローラーを用いて、１２．４５〜１２．５５に保っ
た。添加終了後、そのままの温度で、１０分間撹拌した
後、濃塩酸でｐＨ８として後、減圧でピリジンを留去し
た。

【００２８】反応液中のＬ−アスコルビン酸−２−リン
酸エステルとＬ−アスコルビン酸は、実施例１と同様に
定量し、収率と転化率を求めた。分析の結果、Ｌ−アス
コルビン酸−２−リン酸エステルはＬ−アスコルビン酸
を基準として収率５５．９％、転化率８４．９％であっ
た。このように、ピリジンを使用した例では、実施例と
等モルのオキシ塩化リンを使用した場合には、転化率が
低い。

【００２９】比較例２以下の反応は、窒素雰囲気下で行った。Ｌ−アスコルビ
ン酸１０．０ｇを水１３５ｍｌとピリジン１５．０ｇ
（０．１９０モル）の混合溶液に溶解し、０℃に冷却
し、１０％水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１１．５にす
る。オキシ塩化リン１５．０ｇ（０．０９８モル）を液
温を０〜５℃に保ちながら定量ポンプにて添加した。添
加の間、ｐＨは１０％水酸化ナトリウム溶液でｐＨコン
トローラーを用いて、１１．４５〜１１．５５に保っ
た。添加終了後、そのままの温度で、１０分間撹拌した
後、濃塩酸でｐＨ８として後、減圧でピリジンを留去し
た。

【００３０】反応液中のＬ−アスコルビン酸−２−リン
酸エステルとＬ−アスコルビン酸は、実施例１と同様に
定量し、収率と転化率を求めた。分析の結果、Ｌ−アス
コルビン酸−２−リン酸エステルはＬ−アスコルビン酸
を基準として収率６８．５％、転化率９９．３％であっ
た。ピリジンを使用した場合に転化率を実施例と同程度
とするためには、１．５倍モルのオキシ塩化リンが必要
であり、収率も低い。

【００３１】

【発明の効果】本発明により、Ｌ−アスコルビン酸−２
−リン酸エステルをより収率よく得ることができ、さら
にリン酸化剤の使用量を削減することにより、産業廃棄
物等の量を大幅に減少させることができる。

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】５位または６位が保護されていてもよい
Ｌ−アスコルビン酸とリン酸化剤を反応させ、リン酸化
するとき、塩基として、次式、【化１】（式中、Ｒ₁ は水素またはメチル基を表し、Ｒ₂ は炭素
数１〜６の鎖状または環状構造を有しているアルキル、
アルケニルまたはアルキニル基またはベンジル基を表
す。）で示されるイミダゾール誘導体を用いることを特
徴とする５位または６位が保護されていてもよいＬ−ア
スコルビン酸−２−リン酸エステルの製造法。
【請求項２】イミダゾール誘導体（１）の添加をｐＨ
１０．５〜１２．０、反応温度−５〜５℃に保持して行
うことを特徴とする請求項１記載のＬ−アスコルビン酸
−２−リン酸エステルの製造法。
【請求項３】イミダゾール誘導体（１）の添加後、３
０〜８０℃で反応を行うことを特徴とする請求項１また
は２記載のＬ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルの
製造法。