JPH11292869A - イプリフラボンの製法 - Google Patents

イプリフラボンの製法

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JPH11292869A
JPH11292869A JP11060451A JP6045199A JPH11292869A JP H11292869 A JPH11292869 A JP H11292869A JP 11060451 A JP11060451 A JP 11060451A JP 6045199 A JP6045199 A JP 6045199A JP H11292869 A JPH11292869 A JP H11292869A
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reaction
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solvent
product
ketone
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JP11060451A
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English (en)
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Massimo Ferrari
フェラーリ マッシモ
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Erregierre SpA
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Erregierre SpA
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/34—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only
    • C07D311/36—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. isoflavones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 ７−ヒドロキシイソフラボンを短い反応時間
（最大２時間）で高収率で生成し、不純物０．１％以下
のイプリフラボンを生成する。 【解決手段】 （ａ）溶媒としてのジメチルホルムアミ
ド中、モルホリンから成る触媒の存在下に、２，４−ジ
ヒドロキシ−フェニル−ベンジル−ケトンを、オルトギ
酸エチルと反応させ、７−ヒドロキシイソフラボンを生
成し、（ｂ）その反応残留物から生成物を分離し、
（ｃ）工程（ｂ）からの生成物をハロゲン化イソプロピ
ルでアルキル化して、イソフラボンを生成する諸工程を
含むイプリフラボンの製法であって、工程（ａ）は、
１：４未満の［２，４−ジヒドロキシ−フェニル−ベン
ジル−ケトン重量］／［溶媒容量］（ｗ／ｖ）比を用い
て、１１５〜１２０℃の範囲の温度で行い、工程（ｂ）
は、ジシクロヘキシルアミンを有する対応塩を沈降させ
ることにあることを特徴とする、上記製法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、イプリフラボン(i
priflavone) の製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】式（I）
【化４】 のイプリフラボンは、骨粗しょう症の治療のため、特に
ヒトの治療に使用されるカルシウム調節剤(regulator,
レギュレータ）である。
【０００３】イタリア特許第１０２７００７号明細書
は、次の諸スキームによる、イプリフラボンの製法を開
示する。
【０００４】スキームＡ
【化５】
【０００５】スキームＢ
【化６】
【０００６】スキームＣ
【化７】
【０００７】米国特許第３３４０２７６号明細書の他、
前述のイタリア特許明細書に教示される通り、スキーム
Ｃによると、環化(ring closing,閉環）は、ジメチルホ
ルムアミドと、ピリジンと、モルホリン、ピペリジン、
ピロリジン等の第二級アミンとから成る群から選ばれる
溶媒の混合物の存在下、１１０〜１５０℃の範囲の温度
で生じる。その混合物の沸点では、その反応の間、生じ
るメタノールは、蒸留によって取り除き、転化を促進す
るか又は温度を高めることができる。
【０００８】しかし、スキームＣの無視できない欠点
は、環化の間、即ち、第一反応において、副産物である
式（V）
【化８】 の７−エトキシイソフラボンが大量（２〜１０％）に生
成することである。
【０００９】その副産物は、専ら種々の溶媒で繰り返し
処理することによって、中間体である７−ヒドロキシイ
ソフラボンから取り除くことができる。この欠点を解消
すべく、欧州特許第０４７８５５１Ｂ１号明細書は、環
化を非常に少ない容量の（即ち、反応物である２，４−
ジヒドロキシ−フェニル−ベンジル−ケトン（II）の重
量の０．３〜２倍の）溶媒（ジメチルホルムアミド若し
くはイソプロパノール）の存在下、又はオルトギ酸エチ
ルのみの存在下、（７０〜１００℃の範囲の）低温で行
うことを述べている。
【００１０】この特許の条件では、生成物（III）は、
溶液重量の２０〜７０重量％の範囲の過飽和濃度で形成
される。収率９０％で得られるその生成物は、不純物と
して７−エトキシイソフラボンを０．２〜０．５％含有
する７−ヒドロキシイソフラボン（III）である。
【００１１】もし、反応生成物（III）が、式
【化９】 の塩として反応混合物から分離されるなら、不純物含量
は０．１％に減少することができる。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】この方法は、イプリフ
ラボンを製造するための既知の方法に関する紛れもない
改善である。しかし、中間体（III）を製造するのに長
時間（５〜１６時間）かかるのは、その方法の大きな欠
点である。
【００１３】
【課題を解決するための手段】概要 今回、本出願人は意外にも、従来技術の持つ上記欠点を
解消するためのイプリフラボンの製法を見つけた。特
に、本発明の方法は、スキームＣで報告される従来技術
の方法を見直したものであり、（ａ）溶媒としてのジメ
チルホルムアミド中、モルホリンから成る触媒の存在下
で、式（II）の２，４−ジヒドロキシ−フェニル−ベン
ジル−ケトンを、オルトギ酸エチルと反応させ、式（II
I）の７−ヒドロキシイソフラボンを生成し、（ｂ）そ
の反応残留物から生成物（III）を分離し、次いで
（ｃ）工程（ｂ）からの生成物（III）をハロゲン化イ
ソプロピルでアルキル化して、イソフラボンを生成する
諸工程を含むイプリフラボンの製法である。
【００１４】しかし、本発明の製法は、 I．工程（ａ）は、１：４未満の［２，４−ジヒドロキ
シ−フェニル−ベンジル−ケトン（II）重量］／［溶媒
容量］（ｗ／ｖ）比を用いて、１１５〜１２０℃の範囲
の温度で行い、 II．工程（ｂ）は、式（IV）
【化１０】 のジシクロヘキシルアミンを有する対応塩を沈降させる
ことによって分離するので、従来技術の製法と相違す
る。
【００１５】工程（ａ）を、１１５〜１２０℃の温度で
前述の（ｗ／ｖ）溶媒比で行えば、生成物（III）は約
２時間以内で、即ち、従来技術が必要とする時間より遥
かに短い時間で得られる。また、上記の条件で操作する
ことによって、わずか２％の７−エトキシイソフラボン
が混入した生成物（III）を得ることができる。塩（I
V）を回収すれば、副産物である７−エトキシイソフラ
ボンの含量が最大０．１％の７−ヒドロキシイソフラボ
ンを、８０〜８５％の範囲の化学量論的収率で得ること
ができる。
【００１６】発明の詳細な記述 本発明の製法の工程（ａ）は、１：５〜１：７の範囲の
［２，４−ジヒドロキシ−フェニル−ベンジル−ケトン
（II）重量］／［溶媒容量］（ｗ／ｖ）比を用いて行う
のが好ましい。一旦、工程（ａ）が終了すると、反応溶
媒は蒸留除去する。塩（IV）は、第二級ブチルアルコー
ル及びトルエンを含む工程（ａ）の反応溶媒を４０〜５
０℃の範囲の温度で蒸留して反応残留物を取り出し、そ
の温度でジシクロヘキシルアミンを添加することによっ
て調製するのが好ましい。
【００１７】塩（IV）は、好ましくは２〜３の範囲のｐ
Ｈの酸性環境で、再び７−ヒドロキシイソフラボンに転
化させる。特に、水／第二級ブチルアルコール／オルト
リン酸の混合物を６：３：１に等しい重量比で用いるの
が好ましい。
【００１８】
【発明の実施の形態】次の例は、本発明を説明するもの
であるが、本発明を制限するものではない。例１Ａ：７−ヒドロキシイソフラボンの調製 ２，４−ジヒドロキシ−フェニル−ベンジル−ケトン
（II）（２２８ｇ；１モル）を、ジメチルホルムアミド
（１４００ｇ）に溶解した。この溶液に、モルホリン
（４０ｇ；０．４６モル）及びオルトギ酸トリエチル
（１８０ｇ；１．２１モル）を添加した。この反応混合
物は、１１５〜１２０℃の温度に２時間加熱し、次い
で、ＴＬＣ（溶離剤：クロロホルム／メタノール／アン
モニアの容量比７５／２０／２．５）を添加するか、又
は出発生成物（II）による斑点が消失するまで加熱し
た。
【００１９】ジメチルホルムアミドから成る反応混合物
中に存在する溶媒、反応の間に生成したエタノール、及
び過剰のオルトギ酸エチルは、真空蒸発させた。ＨＰＬ
Ｃ分析により、反応粗製物は主として生成物（III）
と、２−エトキシイソフラボン（V）約２％とから成る
ことが分かった。
【００２０】例１Ｂ：塩（IV）の調製 例１Ａに記載の蒸留によって得られる残留物は、第二級
ブチルアルコール及びトルエンを用いて取り出し、ジシ
クロヘキシルアミン（約２００ｇ）を添加した。得られ
た反応混合物は冷却した。そこから沈降した塩（IV）
は、濾過し、次いで水で洗浄した。
【００２１】例１Ｃ：純７−ヒドロキシイソフラボンの
調製 例１Ｂで得た塩は、水（６００ｇ）、第二級ブチルアル
コール（３００ｇ）及び８５％のオルトリン酸（１００
ｇ）を用い、７０℃で処理した。得られた沈降物は濾過
し、次いで、オーブン中、８０℃の温度で６時間の間乾
燥した。７−エトキシイソフラボンから成る最大０．１
％の不純物を有する７−ヒドロキシイソフラボン（１９
５ｇ）を得た。化学量論的反応収率は８２％であった。
【００２２】例１Ｄ：イプリフラボン（I）の調製 ７−ヒドロキシイソフラボン（３５ｋｇ）、ジメチルホ
ルムアミド（３５ｋｇ）、炭酸カリウム（３５ｋｇ）及
び臭化イソプロピル（２５ｋｇ）を反応器に供給した。
反応物質は６時間の間７０℃に加熱し、次いで、その温
度で、第二級ブチルアルコール（９０ｋｇ）及び水（３
００ｋｇ）を添加した。次いで、それを冷却した。固体
は、濾過し、次いで水で洗浄した。その湿った固体は、
沸騰しているエタノール（２００ｋｇ）に溶解させた。
溶液は冷却し、次いで、固体沈降物は濾過し、エタノー
ルで洗浄し、次いで７０℃で乾燥した。３９．７ｋｇの
７−イソプロポキシ−イソフラボンを得た。 化学量論的収率＝９６．６％ クロマトグラフィによる純度：（ＨＰＬＣ）≧９９．９
％ ７−エトキシイソフラボン≦０．１％
【発明の効果】以上に説明したように本発明によれば、
わずか２％の７−エトキシイソフラボンが混入した生成
物（III）を得ることができる。また塩（IV）を回収す
れば、副産物である７−エトキシイソフラボンの含量が
最大０．１％の７−ヒドロキシイソフラボンを、８０〜
８５％の範囲の化学量論的収率で得ることができる。

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 （ａ）溶媒としてのジメチルホルムアミ
    ド中、モルホリンから成る触媒の存在下で、式（II） 【化１】 の２，４−ジヒドロキシ−フェニル−ベンジル−ケトン
    をオルトギ酸エチルと反応させ、式（III） 【化２】 の７−ヒドロキシイソフラボンを生成し、（ｂ）その反
    応残留物から生成物（III）を分離し、次いで（ｃ）工
    程（ｂ）からの生成物（III）をハロゲン化イソプロピ
    ルでアルキル化して、イソフラボンを生成する諸工程を
    含むイプリフラボンの製法であって、 工程（ａ）は、１：４未満の［２，４−ジヒドロキシ−
    フェニル−ベンジル−ケトン（II）重量］／［溶媒容
    量］（ｗ／ｖ）比を用いて、１１５〜１２０℃の範囲の
    温度で行い、 工程（ｂ）は、式（IV） 【化３】 のジシクロヘキシルアミンを有する対応塩を沈降させる
    ことを含むことを特徴とする、上記製法。
  2. 【請求項２】 工程（ａ）は、１：５〜１：７の範囲の
    ［２，４−ジヒドロキシ−フェニル−ベンジル−ケトン
    （II）重量］／［溶媒容量］（ｗ／ｖ）比を用いて行
    う、請求項１記載の製法。
  3. 【請求項３】 工程（ｂ）、即ち、塩（IV）の製造は、
    水、第二級ブチルアルコール及びトルエンを含む工程
    （ａ）の反応溶媒を４０〜５０℃の範囲の温度で蒸留し
    て反応残留物を取り出し、次いで得られた反応混合物に
    ジシクロヘキシルアミンを添加することによって行う、
    請求項１又は２に記載の製法。
  4. 【請求項４】 ２〜３の範囲のｐＨの酸性環境で、塩
    （IV）は再び７−ヒドロキシイソフラボンに転化させ
    る、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製法。
  5. 【請求項５】 水／第二級ブチルアルコール／オルトリ
    ン酸の混合物を６：３：１に等しい重量比で用いる、請
    求項４記載の製法。
JP11060451A 1998-03-10 1999-03-08 イプリフラボンの製法 Pending JPH11292869A (ja)

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