DE69901409T2

DE69901409T2 - Verfahren zur Herstellung von Ipriflavon

Info

Publication number: DE69901409T2
Application number: DE69901409T
Authority: DE
Inventors: Massimo Ferrari
Original assignee: Erregierre SpA
Current assignee: Erregierre SpA
Priority date: 1998-03-10
Filing date: 1999-02-23
Publication date: 2003-01-09
Anticipated expiration: 2019-02-24
Also published as: IT1298619B1; JPH11292869A; DE69901409D1; US5973169A; ITMI980483A1; CA2263392A1; EP0941992B1; EP0941992A1

Description

Gebiet der Erfindung

Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Ipriflavon.

Stand der Technik

Ipriflavon der Formel (I):
ist ein Calciumregulator, der insbesondere bei der menschlichen Therapie zur Behandlung von Osteoporose verwendet wird.
Das italienische Patent 1027007 offenbart Verfahren zur Ipriflavon-Herstellung entsprechend den folgenden Schematas: Schema A: Schema B: Schema C:
Wie in dem genannten italienischen Patent sowie im US-Patent 3340276 angegeben wird, findet der Ringschluß entsprechend dem Schema C bei einer Temperatur im Bereich von 110 bis 150ºC in der Gegenwart einer Mischung von Lösungsmitteln, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Dimethylformamid, Pyridin und einem sekundären Amin wie Morpholin, Piperidin, Pyrrolidin statt. Beim Siedepunkt der Mischung kann der Ethanol, der sich bildet, während der Reaktion abdestilliert werden, zur Verstärkung der Umwandlung oder zur Erhöhung der Temperatur.
Jedoch besteht eine nicht zu verachtende Unannehmlichkeit des Schemas C darin, daß während des Ringschlusses, d. h. bei der ersten Reaktion große Mengen (von 2 bis 10%) des Nebenproduktes 7-Ethoxyisoflavon der Formel V gebildet wird:
Dieses Nebenprodukt kann von dem Zwischenprodukt 7-Hydroxyisoflavon exklusiv durch wiederholte Behandlungen mit verschiedenen Lösungsmitteln entfernt werden. Um diese Unannehmlichkeit zu beseitigen, beschreibt das Patent EP-0478551B1, daß der Ringschluß bei niedrigeren Temperaturen (im Bereich von 70 bis 100ºC) und in der Gegenwart von entschieden geringeren Volumen des Lösungsmittels (Dimethylformamid oder Isopropanol), d. h. dem 0,3- bis 2- fachen des Gewichtes des Reagenz 2,4-Dihydroxy-phenyl-benzyl- keton (II) oder nur in der Gegenwart von Ethylorthoformiat stattfindet.
Unter den Bedingungen dieses Patentes wird das Produkt (III) unter Übersättigungsbedingungen im Bereich von 20 bis 70 Gew.-% des Gewichtes der Lösung gebildet. Das erhaltene Produkt mit 90%iger Ausbeute ist 7-Hydroxyisoflavon (III), umfassend 0,2 bis 0,5% 7-Ethoxyisoflavon als Verunreinigung. Der Verunreinigungsgehalt kann sich auf 0,1% vermindern, wenn das Reaktionsprodukt (III) von der Reaktionsmischung als Salz der Formel abgetrennt wird:
Dieses Verfahren ist zweifellos eine Verbesserung der bekannten Verfahren zur Ipriflavon-Herstellung; jedoch ist die lange Zeit (5 bis 16 h), die zur Herstellung des Zwischenproduktes (III) erforderlich ist, ein deutlicher Nachteil.

Zusammenfassung

Der Anmelder hat nun überraschenderweise ein Verfahren zur Ipriflavon-Herstellung unter Behebung der Nachteile des Standes der Technik gefunden.
Insbesondere umfaßt das Verfahren der Erfindung analog zu den Verfahren des Standes der Technik gemäß Schema C die folgenden Schritte:
a) Reaktion von 2,4-Dihydroxy-phenyl-benzyl-keton der Formel (II) mit Ethylorthoformiat in Dimethylformamid als Lösungsmittel und in der Gegenwart eines Katalysators, bestehend aus Morpholin, unter Erhalt von 7-Hydroxyisoflavon der Formel (III);
b) Trennung des Produktes (III) vom Reaktionsrest,
c) Alkylierung des Produktes (III) vom Schritt b) mit Isopropylhalogenid, unter Erhalt von Ipriflavon.
Jedoch unterscheidet sich das erfindungsgemäße Verfahren von dem Verfahren des Standes weil:
(i) Schritt a) bei einer Temperatur im Bereich von 115 bis 120ºC unter Verwendung eines Verhältnisses des Gewichts von 2,4-Dihydroxy-phenyl-benzyl-keton (II)/Volumen des Lösungsmittels von weniger als 1 : 4 durchgeführt wird;
(ii) das Produkt (III) durch Ausfällung des entsprechenden Salzes mit Dicyclohexylamin der Formel (IV) getrennt wird:
Wenn der Schritt a) bei 115 bis 120ºC und mit den genannten Lösungsmittelverhältnissen, bezogen auf das Volumen durchgeführt wird, wird das Produkt (III) innerhalb von Zeiten in der Größenordnung von 2 h erhalten, d. h. viel kürzeren Zeiten als sie durch die Verfahren des Standes der Technik erforderlich sind. Durch Arbeiten unter diesen Bedingungen ist es weiterhin möglich, das Produkt (III) zu erhalten, das nur mit 2% 7-Ethoxyisoflavon kontaminiert ist.
Die Wiedergewinnung des Salzes (IV) ermöglicht den Erhalt von 7-Hydroxyisoflavon mit einem Nebenproduktgehalt von 7-Ethoxyisoflavon von maximal 0,1%, wobei die stöchiometrische Ausbeute im Bereich von 80 bis 85% liegt.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Schritt a) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird bevorzugt unter Verwendung von Verhältnissen des Gewichtes von 2,4-Dihydroxy-phenyl-benzyl-keton (II)/Volumen an Lösungsmittel (g/ml) im Bereich von 1 : 5 bis 1 : 7 durchgeführt.
Wenn der Schritt a) vollendet ist, wird das Reaktionslösungsmittel abdestilliert.
Das Salz (IV) wird bevorzugt durch Auflösen des Restes von der Destillation des Reaktionslösungsmittels (Schritt a) mit sek-Butylalkohol und Toluol bei einer Temperatur im Bereich von 40 bis 50ºC hergestellt, wobei bei dieser Temperatur Dicyclohexylamin zugegeben wird.
Das Salz (IV) wird erneut in 7-Hydroxyisoflavon in einer sauren Umgebung bei einem pH bevorzugt im Bereich von 2 bis 3 umgewandelt. Es ist insbesondere bevorzugt, eine Mischung von Wasser/sek-Butylalkohol/Orthophosphorsäure in einem Verhältnis von 6 : 3 : 1, bezogen auf das Gewicht zu verwenden.
Das folgende Beispiel wird als Erläuterung und nicht als Beschränkung des erfindungsgemäßen Verfahrens angegeben.

Beispiel 1A): Herstellung von 7-Hydroxyisoflavon

2,4-Dihydroxy-phenyl-benzyl-keton (II) (228 g; 1 mol) wurde in Dimethylformamid (1400 g) aufgelöst. Die Lösung wurde mit Morpholin (40 g, 0,46 mol) und Triethylorthoformiat (180 g; 1,21 mol) versetzt. Die Reaktionsmischung wird auf 115 bis 120ºC 2 h erwärmt und anschließend durch TLC behandelt (Eluent: Chloroform/Methanol/Ammoniak 75/20/2,5 bezogen auf das Volumen) oder bis der Punkt aufgrund des Ausgangsproduktes (II) verschwindet. Die in der Reaktionsmischung vorhandenen Lösungsmittel, bestehend aus Dimethylformamid, dem während der Reaktion gebildeten Ethanol und überschüssigem Ethylorthoformiat wurden unter Vakuum verdampft. Die HPLC-Analyse zeigte, daß der rohe Reaktionsrest hauptsächlich aus dem Produkt (III) und ungefähr 2% 2-Ethoxyisoflavon (V) besteht.

Beispiel 1B: Herstellung des Salzes (IV)

Der Rest von der Destillation, beschrieben in Beispiel 1A, wurde in sek-Butylalkohol und Toluol aufgelöst, mit Dicyclohexylamin (ungefähr 200 g) versetzt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde gekühlt. Das daraus ausgefällt Salz (IV) wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen.

Beispiel 1C: Herstellung von reinem 7-Hydroxyisoflavon

Das in Beispiel 1B erhaltene Salz wurde bei 70ºC mit Wasser (600 g), sek-Butylalkohol (300 g) und 85%iger Orthophosphorsäure (100 g) behandelt. Das erhaltene Präzipitat wurden filtriert und in einem Ofen bei einer Temperatur von 80ºC 6 h lang getrocknet. 7-Hydroxyisoflavon (195 g) mit maximal 0,1% Verunreinigung, bestehend aus 7-Ethoxyisoflavon, wurde erhalten. Die stöchiometrische Reaktionsausbeute war 82%.

Beispiel 1D: Herstellung von Ipriflavon (I)

7-Hydroxyisoflavon (35 kg), Dimethylformamid (35 kg), Kaliumcarbonat (35 kg) und Isopropylbromid (25 kg) wurden zu einem Reaktor geführt. Die Reaktionsmasse wurde 6 h auf 70ºC erwärmt und bei dieser Temperatur mit sek-Butylalkohol (90 kg) und Wasser (300 kg) versetzt. Dann wurde sie gekühlt. Der Feststoff wurde filtriert und mit Wasser gewaschen. Der nasse Feststoff wurde in Ethanol (200 kg) beim Siedepunkt aufgelöst. Die Lösung wurde gekühlt und das feste Präzipitat filtriert, mit Ethanol gewaschen und bei 70ºC getrocknet. 39,7 kg 7-Isopropoxyisoflavon wurden erhalten. Stöchiometrische Ausbeute = 96,6%. Chromatographische Reinheit: (HPLC) ≥99,9%. 7-Ethoxyisoflavon ≤0,1%.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Ipriflavon, bestehend aus den folgenden Schritten:

a) Reaktion des 2,4-Diyhdroxyphenylbenzylketons der Formel (II):

mit Ethylorthoformiat in Dimethylformamid als Lösungsmittel und in der Gegenwart eines Katalysators, der aus Morpholin besteht, bei einer Temperatur im Bereich von 115 bis 120ºC unter Verwendung eines Verhältnisses von 2,4-Dihydroxyphenylbenzylketon (II)-Gewicht-/Lösungsmittelvolumen (g/ml), das niedriger als 1 : 4 ist, unter Erhalt von 7-Hydroxyisoflavon der Formel (III):

b) Trennung des Produktes (III) vom Reaktionsrest,

c) Alkylierung des Produktes (III) von Schritt b) mit Isopropylhalogenid, unter Erhalt von Ipriflavon, dadurch gekennzeichnet, dass der Schritt b) aus dem Ausfällen des entsprechenden Salzes mit Dicyclohexylamin der Formel (IV):

Umwandlung des Salzes (IV) in 7-Hydroxyisoflavon in einer sauren Umgebung bei einem pH im Bereich von 2 bis 3 besteht.

2. Verfahren Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Schritt (a) unter Verwendung eines Verhältnisses von 2,4- Dihydroxyphenylbenzylketon (II)-Gewicht-/Lösungsmittelvolumen (g/ml) im Bereich von 1 : 5 bis 1 : 7 durchgeführt wird.

3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Schritt (b), d. h. die Herstellung des Salzes (VI) durch Auflösen des Restes von der Destillation des Reaktionslösungsmittels von Schritt (a) mit Wasser, sec-Butylalkohol und Toluol bei einer Temperatur im Bereich von 40 bis 50ºC und durch Zugabe der resultierenden Reaktionsmischung zu Dicyclohexylamin durchgeführt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Wasser-sec-Butylalkohol-Orthophosphorsäure-Mischung in einem Verhältins von 6 : 3 : 1, bezogen auf das Gewicht, verwendet wird.