DE3419947A1 - "3-(3-hydroxybutoxy)-1-butanol, verfahren zu seiner herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel - Google Patents

"3-(3-hydroxybutoxy)-1-butanol, verfahren zu seiner herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel

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DE3419947A1 DE19843419947 DE3419947A DE3419947A1 DE 3419947 A1 DE3419947 A1 DE 3419947A1 DE 19843419947 DE19843419947 DE 19843419947 DE 3419947 A DE3419947 A DE 3419947A DE 3419947 A1 DE3419947 A1 DE 3419947A1
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Description

34199Α7
Der sogenannte "Dihydroxydibutyläther" besteht aus einem Gemisch isomerer hydroxylierter Äther. Die Herstellung dieses Gemisches kann nach verschiedenen bekannten Verfahren zur Herstellung aliphatischer Äther aus primären oder sekundären Alkoholen erfolgen, beispielsweise durch Erhitzen von 1,3-Butandiol in Gegenwart katalytischer Mengen Schwefelsäure. Unter diesen Bedingungen wird ein Reaktionsgemisch erhalten, das sich ableitet von der Umsetzung der primären und sekundären Alkohole mit anderen alkoholischen Hydroxylgruppen sowie von Dehydratations- oder Oxidationsreaktionen des 1,3-Butandiols oder der durch Kondensation erhaltenen Äther.
Durch fraktionierende Destillation des Reaktionsgemisches wird ein Gemisch von isomeren hydroxylierten Äthern erhalten, das durch geringe Mengen zahlreicher, schwierig identifizierbarer, jedoch bei der Gaschromatographie erkennbarer Nebelprodukte verunreinigt ist. Das Gemisch der isomeren hydroxylierten Äther läßt sich nach üblichen technischen Verfahren nicht in die einzelnen Komponenten trennen. Untersuchungen haben ergeben, daß im technischen Dihydroxydibutyläther die Verbindungen der nachstehend angegebenen Formeln I, II und III, d.h. 4~(3-Hydroxybutoxy)-2-butanol, 3-(3-Hydroxybutoxy)-1-butanol und 3-(3-Hydroxy-1-methylpropoxy)-1-butanol, als razemische Gemische und Mesoformen vorliegen:
*JV V/ΓΙ § ο ι 1
I 3 I 3 J 3
CH2-CH2-CH-OH CH2-CH2-CH-OH
I I
CH -CH0-CH-OH CH-CH-CH-OH CH-CH-CH2-OH
2 2 I J^
CH3 CH3
(I) (II)
Aus der BE-PS 709 336 ist es bekannt, die Verbindung der Formel I durch Behandlung von 1,3-Butandiol mit Natriumhy-' drid und p-Toluolsulfonylchlorid in Dioxan bei 50 bis 600C herzustellen. Unter diesen Bedingungen reagieren die primären Hydroxylgruppen selektiv. Trotzdem kann die Bildung geringer Mengen der Verbindung der Formel II nicht vermieden werden.
Aus den JA-PSen 80 838 und 80 839 ist die Herstellung der Verbindung der Formel III durch Verätherung von oc-Methyl-Ύ-methoxypropanol in Gegenwart von Schwefelsäure und die anschließende Entalkylierung des erhaltenen Methoxyäthers mit Jodwasserstoffsäure bekannt. Dieses Verfahren verläuft in sehr geringer Selektivität und liefert keine reine Verbindung. Die Verbindung der Formel III soll cholagoge und spasmolytische Eigenschaften besitzen.
Die Herstellung der Verbindung der Formel II in technischem Ausmaß ist nicht bekannt. T. Fujirrani, H. Tsuji und S. Saki, Polymer J. Bd. 9 (1977), S. 553 haben geringe Mengen dieser Verbindung für analytische Zwecke durch alkalische Hydrolyse eines Polyäthercarbonats erhalten. Eine pharmakologische Wirkung dieser Verbindung ist nicht beschrieben.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die Verbindung der Formel II sowie ihre Diastereoisomeren und optisch aktiven Formen sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung aus dem technischen Dihydroxydibutyläther-Gemisch zur Verfugung zu stellen. Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, razemische Formen der Verbindung der Formel II und Arzneimittel, die eine Verbindung der Formel II oder deren Stereoisomer oder optisches Isomer enthalten, zur Verfügung zu stellen. Die Lösung dieser Aufgabe besteht darin, die Verunreinigungen, die ungesättigte Dehydratationsprodukte enthalten, durch wiederholte Extraktion von technischem Dihydroxydibutyläther mit aliphatischen Kohlenwasser-
stoffen, wie Hexan, Heptan oder Ligroin, abzutrennen.
Die Abtrennung der Verbindung der Formel II von der Verbindung der Formel I und III beruht auf der unterschiedlichen Reaktionsfähigkeit der primären und sekundären Hydroxylgruppen gegenüber Tritylchlorid unter bestimmten Bedingungen.
Bei der klassischen Tritylierung durch Umsetzung eines Alkohols mit Triphenylmethylchlorid in Gegenwart von Pyridin, das vorzugsweise gleichzeitig als Lösungsmittel dient, bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 1000C verläuft die Umsetzung nicht selektiv und es werden sowohl primäre als auch sekundäre Hydroxylgruppen trityliert. Wenn man erfindungsgemäß die Umsetzung mit Triphenylmethylchlorid in einem unpolaren Lösungsmittel, wie Dichlormethan, bei Raumtemperatur und in Gegenwart von Triäthylamin sowie katalytischer Mengen 4-Dimethylaminopyridin durchführt, verläuft die Reaktion überraschenderweise in hoher Selektivität. Unter diesen Bedingungen reagieren nur die primären Hydroxylgruppen in den Verbindungen der Formel II und III und es bildet sich der entsprechende Monotrityläther der Formel IV und der Ditrityläther der Formel V. Die sekundären Hydroxylgruppen in den Verbindungen der Formel I und II bleiben unverändert.
CH CH
I 3
-CH-
CH-CH-CH-OH CH-CH -CH -O-Trityl Y 2 2 2
;H-CH -CH -O-Trityl
OO J
2 2
^H-CH-CH -O-Trityl
(IV) (V)
Da das 4-(3-Hydroxybutoxy)-2-butanol der Formel I nicht trityliert worden ist, läßt es sich aus dem Reaktionsgemisch durch wiederholtes Waschen mit V/asser leicht abtrennen.
Danach kann es in hoher Reinheit durch Destillation gewonnen werden.
Die anschließende Abtrennung des Ditrityläthers der Formel V vom Monotrityläther der Formel IV läßt sich erfindungsgemäß aufgrund der überraschenden Löslichkeitsunterschiede der beiden Verbindungen in unverzweigten oder verzweigten aliphatischen Alkoholen, wie Methanol, Äthanol, Propanol oder Isopropanol, in einem Bereich von 10 bis 90$ erreichen. Somit gelingt es, durch Behandlung des Gemisches der Verbindungen der Formel IV und V mit diesen Alkoholen oder mit einem Gemisch aus diesen Alkoholen und aliphatischen Kohlenwasserstoffen den Ditrityläther der Formel V als kristallinen Feststoff abzutrennen, während der Monotrityläther der Formel IV in Lösung bleibt. Die saure Hydrolyse der Verbindungen der Formel IV und V z.B. mit einer anorganischen Säure, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder einer organischen Säure, wie Essigsäure, in einem Lösungsmittel, wie Dioxan oder Methylenchlorid, liefert die entsprechenden Verbindungen der Formel II und III in reinem Zustand.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist aus folgenden Gründen technisch vorteilhaft: Es ist leicht durchführbar, es werden billige Reagenzien, ausgenommen Triphenylmethylchlorid, verwendet, das als Triphenylmethylcarbinol wiedergewonnen und nach Halogenierung wieder verwendet werden kann. Schließlich können außer der Verbindung der Formel II auch d.ie Verbindungen der Formel I und III in reiner Form isoliert werden.
Die erfindungsgemäß erhaltene Verbindung der Formel II besteht aus einem Gemisch der beiden razemischen Formen (3 R^, 31R* ) und (3 R**, 31S=*). Eines der beiden Isomeren mit einer nichtdefinierten Konfiguration läßt sich in reinem Zustand durch Behandlung dieses Gemisches mit einem aromatischen Acylhalogenid, wie Benzoylchlorid, p-Nitrobenzoyl-
L J
Chlorid oder 2,4—Dinitrobenzoylchlorid, Trennung der Acyl-Derivate in Form der reinen Razemate, fraktionierende Kristallisation und Hydrolyse der razemischen Acyl-Derivate gewinnen. Durch Behandlung z.B. des razemischen Gemisches der Verbindung II mit p-Nitrobenzoylchlorid in Pyridin und Umkristallisation der erhaltenen Verbindung aus Methanol wird das bis-p-Nitrobenzoat als reine razemische Verbindung der Formel II isoliert, aus der die reine razemische Verbindung durch saure Hydrolyse, z.B. in Dioxan/Wasser und in Gegenwart von SaIzsäure oder Schwefelsäure, oder durch basische Hydrolyse, z.B. mit Kaliumhydroxid in Äthanol, gewonnen werden kann.
Die reine razemische Verbindung der Formel II läßt sich auch durch Behandlung des Gemisches der Isomeren I, II und III, das unter der Bezeichnung "Dihydroxydibutyläther" bekannt ist, mit einem Überschuß von p-Nitrobenzoylchlorid, wiederholte fraktionierende Umkristallisation der erhaltenen Derivate und Hydrolyse des erhaltenen isolierten bis-p-Nitrobenzoats der reinen razemischen Verbindung herstellen.
Die Verbindung der Formel II sowie ihre Diastereoisomeren und optisch aktiven Formen haben' eine leberschützende und gallentreibende Wirkung. Sie können zur vorbeugenden Behandlung und der Therapie der Gallensteinbildung sowie von Dyslipidemie eingesetzt werden. Ferner besitzen sie eine ausgeprägte diure· tische Wirkung.
Die Verbindungen können parenteral oder oral in üblichen Arzneimittelformen gegeben werden. Die Tagesdosis kann von 50 bis 2000 mg betragen. In Arzneimitteln kann die Verbindung der Formel II entweder allein oder in Kombination mit einer Verbindung der Formel I und III in unterschiedlichen Mengenverhältnissen vorliegen. Ein Mengenverhältnis von 13:60:27 für die Verbindung I, II und III ist bei Verwendung des Gemisehes bevorzugt.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Reinheit der Verbindungen wurde durch Elementaranalyse und durch IR-, UV-, H1 und ^C-NMR-Spektroskopie bestimmt.
Beispiel 1
Reinigung von Dihydroxydibutyläther
a) 35 kg 1,3-Butandiol werden 1 Stunde auf 1700C in Gegenwart katalytischer Mengen (240 ml) 9N Schwefelsäure erhitzt. Danach wird unter vermindertem Druck das entstandene Reaktionswasser abgetrennt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit verdünnter Natronlauge neutralisiert und sodann unter vermindertem Druck destilliert. Es werden 9 kg "Dihydroxydibutyläther" vom Kp. 156-161°C/20 Torr erhalten.
Aufgrund der gaschromatographischen Analyse (Carbowax 20 M-Säule) besteht das Gemisch im wesentlichen aus den drei isomeren Äthern der Formeln I, II und III sowie Verunreinigungen, hauptsächlich ungesättigten Dehydratationsprodukten.
b) Das erhaltene Reaktionsgeraisch wird erhitzt und unter Rühren mit dem gleichen Volumen Petroläther versetzt. Die Kohlenwasserstoffphase wird verworfen und der Rückstand nochmals mit Petroläther behandelt, bis sich im Gaschromatogramm keine ungesättigten Produkte mehr nachweisen lassen. Das Produkt wird schließlich unter vermindertem Druck destilliert. Kp. 156-161°C/20 Torr.
Beispiel 2
Umsetzung mit Triphenylmethylchlorid
Eine Lösung von 2,4-4- kg des gemäß Beispiel 1 gereinigten Dihydroxydibutyläthers in 5^ Liter Dichlormethan wird mit 96 g 4-Dimethylaminopyridin, 3,6 kg Triäthylamin und 6 kg Triphenylmethylchlorid versetzt. Das Gemisch wird 4-8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, sodann mit destilliertem Wasser versetzt, und die Phasen werden getrennt. Die organi-
sehe Phase wird mehrmals mit Wasser gewaschen. Die wäßrigen Phasen werden vereinigt, unter vermindertem Druck eingedampft •und der Rückstand mit Aceton und Diäthyläther versetzt. Die ausgefällten organischen und anorganischen Salze werden abfiltriert, und die Lösung wird eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Es v/erden 165 g 4-(3-Hydroxybutoxy)-2-butanol der Formel I als Gemisch der razemischen Form und der Mesoform erhalten. Kp. 156-161°C/20 Torr.
15C_NMR (CDCl5): S 23,5 (C-1 und C-4'), 38,4 (0-3 und C-21), 65,8 (0-2 oder C-31), 66,0 (C-2 oder C-3'), 68,8 (C-4 oder C-11), 69,0 (C-4 oder C-11)-
Durch Umsetzung von 32 g des isomeren Gemisches der Formel I gelöst in 30 ml Pyridin mit 84 g p-Nitrobenzoylchlorid werden 30 g bis-p-Nitrobenzoat eines der beiden isomeren Formen der Verbindung der Formel I (F. 84-860C aus Äthanol) nach den in Beispiel 4 (a) beschriebenen Methoden isoliert. Die Konfiguration wurde nicht bestimmt. Daraus werden 9 g 4-(3-Hydroxybutoxy)-2-butanol der Formel I (razemische oder Mesoform) durch alkalische Hydrolyse gemäß Beispiel 5 erhalten. Kp. 156-161°C/20 Torr. 15C-KMR (CDCl3): S 23,5 (C-1 und 0-4'), 38,4 (C-3 und C-2'), 66,0 (C-2 oder C-31), 69,0 (C-4 oder C-11)· Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird in warmem Äthanol gelöst.
Durch langsame Kristallisation fällt ein Gemisch des Ditrityl-Derivats von 3-(3-Hydroxy-1-methylpropoxy)-1-butanol (Verbindung der Formel V) und von Triphenylcarbinol aus. Die äthanolhaltigen Mutterlaugen v/erden eingedampft, und der Rückstand wird in Hexan gelöst. Nach 24 Stunden fällt noch eine weitere Menge des Ditrityl-Derivats der Formel V im Gemisch mit Triphenylcarbinol aus. Das Produkt wird abfiltriert.
Die hexanhaltigen Mutterlaugen werden mit neutralem Aluminiumoxid behandelt und 2 Stunden gerührt. Danach wird das
L j
r ■- ισ - : π
Aluminiumoxid abfiltriert und mehrmals mit Hexan ausgewaschen. Das Aluminiumoxid wird in Äthanol suspendiert, abfiltriert und mit Äthanol ausgewaschen. Die Äthanol-Lösungen werden vereinigt und eingedampft. Es hinterbleiben 3,7 kg Ilonotrityl-Derivat von 3-(3--Hydroxybutoxy)-1-butanol (Verbindung der Formel IV) als Rückstand. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
Beispiel 3
3-(3-Hydroxybutoxy)-1-butanol (II, razemisches Gemisch) Eine Lösung von 3*7 kg des Monotrityl-Derivats von 3-(3~ Hydroxybutoxy)-1-butanol (Verbindung IV), erhalten gemäß Beispiel 2, in 14 Liter Dioxan wird mit 0,37 Liter 37prozentiger Salzsäure und 0,37 Liter eines 1:1 Gemisches von konzentrierter Salzsäure und Wasser versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit Wasser verdünnt. Das ausgefällte Triphenylcarbinol v/ird abfiltriert und die wäßrige Lösung mit verdünnter Natronlauge neutralisiert und sodann eingedampft. Der erhal— tene feste Rückstand wird mit Aceton und Diäthyläther versetzt. Anorganische Salze werden abfiltriert, und das FiI-trat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 0,76 kg 3-(3-Hydroxybutoxy)-1-butanol der Formel II als razemisches Gemisch in öliger Form erhalten. Kp. 156-1610C/ 20 Torr; 15C-NMR (CDCl5):S 19,6 (C-4-), 38,8 (C-21), 39,2 (C-2), 59,3 und 59,5 (C-1), 65,9 und 66,5 (C-31), 66,2 und 66,5 (C-11), 73,8 und 74,1 (C-3).
Beispiel 4
Bis-p-Nitrobenzoat von 3~(3-Hydroxybutoxy)-1-butanol (reine razemische Verbindung)
a) Eine Lösung von 246 g gemäß Beispiel 3 hergestelltem 3-(3-Hydroxybutoxy)-1-butanol (II, razemisches Gemisch) in 2,5 Liter wasserfreiem Pyridin wird anteilsweise mit 627 g p-Nitrobenzoylchlorid versetzt. Das Gemisch wird
L J
sodann 1 Stunde auf 125°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsp;emisch in Eiswasser gegossen, mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 eingestellt und mehrmals mit Dichlormethan extrahiert.
Der Dichlormethanextrakt wird zunächst mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und sodann mit V/asser bis zum Neutralpunkt gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Gemisch filtriert und eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird mit Methanol bis zur Verfestigung digeriert und danach aus Methanol umkristallisiert. Es wird das bis-p-Nitrobenzoat von 3-(3-Hydroxybutoxy)-1-butanol (II, reine rasemische Verbindung) vom P. 77-73°C erhalten.
b) Eine Lösung von 100 g des gemäß Beispiel 1 gereinigten "Dihydroxydibutyläthers" in 1,25 Liter wasserfreiem Pyridin wird anteilsweise mit 265 S p-Nitrobenzoylchlorid versetzt. Danach wird das Gemisch 1 Stunde auf 125°C erhitzt und auf die vorstehend beschriebene Weise aufgearbeitet. Durch mehrmalige Umkristallisation aus Methanol wird das bis-p-Nitrobenzoat von 3-(3-Hydroxybutoxy)-1-butanol (II, reines Razemat) vom 1. 77-78°C erhalten.
Beispiel 5 3~(3~Hydroxybutoxy)-1-butanol (II, reines Razemat) Eine Lösung von 125 g des gemäß Beispiel 4 hergestellten bis-p-Nitrobenzoats von 3-(3-Hydroxybutoxy)-1-butanol (reines Razemat) in 1,9 Liter Äthanol wird mit 44 g Kaliumhydroxid versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt,danach abgekühlt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen und mehrmals mit Dichlormethan extrahiert.
Die Dichlormethanextrakte werden mit gesättigter wäßriger Hatriumb ic arb onat lösung und V/asser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abdestil-
IiGTt. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Ec wird das reine Razemat von 3-(3-Hydroxybutoxy)~1-butanol der Formel II als farbloses Öl erhalten. Kp. 156-1610C/20 Torr. 15C-HMR (CDGl5): tf 19,6 (C-4-), 25,5 (C-41), -58,8 (C-21), 39,2 (C-2), 59,3 (C-1), 66,0 (C-31), 66,2 (C-T), 73,9 (C-3).
Beispiel 6 3-(3-Hydroxy-1-methylpropoxy)-1~butanol (III) Eine Lösung von 300 g des gemäß Beispiel 2 hergestellten Ditrityl-Derivats von 3-(1-Methyl-3-hydroxypropoxy)-1-butanol der Formel III (Verbindung V) in 1,8 Liter Dioxan wird mit 30 ml eines 1:1 Gemisches aus konzentrierter Salzsäure und Wasser und 30 ml 37prozentiger Salzsäure versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde auf 100°G erhitzt, danach abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Das ausgefällte Triphenylcarbinol wird abfiltriert. Die wäßrige Lösung wird mit verdünnter Natronlauge neutralisiert und eingedampft. Aus dem Rückstand werden durch Behandlung mit Diäthyläther die anorganischen Salze abgetrennt. Die Lösung wird destilliert. Es wird schließlich das 3-(3-Hydroxy-1-methylpropoxy)~1-butanol (III, Gemisch des Razematsund der Mesoform) erhalten. Kp. 156-1610C/20 Torr. 15C-NHR (CDCl5): S 19,9 und 21,4 (C-4 und C-1"), 39,6 (C-2 und C-21), 59,0 und 59,2 (C-1 und C-31), 70,5 und 71,6 (C-3 und C-11).
Die razemische und Mesoform können durch fraktionierende Kristallisation des Ditrityl-Derivats in Methyläthy!keton und anschließende Hydrolyse der reinen Verbindungen erhalten werden. Das razemische Ditrityl-Derivat schmilzt bei 14-9-1510C, die Mesoform des Ditrityl-Derivats bei 130-1320C. Verbindung III (Razemat): Kp. 156-161°C/20 Torr; "15C-NMR (CDCl5): cS 19,9 (C-4 und C-1"), 39,6 (C-2 und C-21), 59,2 (C-1 und C-31), 70,5 (C-3 und C-11). Verbindung III (Meso-
form): Kp. 156-161°C/20 Torr; 15C-NMR (CDCl3): 6 21,4- (C-4 und C-1"), 39,6 (C-2 und C-2·), 59,0 (C-1 und C-31), 71,6 (C-3 und C-11).
l- J
Beispiel7
Rezeptur für Sirup
3-(3-Hydroxybutoxy)-1-butanol 7 g
Zucker 42 g
p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,15 S
p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,015 g
destilliertes Wasser auf 100 ml
Beispiele
Rezeptur für Kapseln
3-(3-Hydroxybutoxy)-1-butanol 150 mg
Weichgelatinekapsel 100 mg
Beispiel 9 Rezeptur für kröpfen
3-(3-Hydroxybutoxy)-1-butanol 35 S
Äthanol wasserfrei 35 S
Anetol 1,5 S
destilliertes Wasser auf 100 ml
Beispiel 10 Rezeptur für Kapseln
3-(3-Hydroxybut oxy)-1-butanol 4-(3-Hydroxybut oxy)-2-butanol Weichgelatinekapsel 30
Beispiel 11 Rezeptur für Sirup
3-(3-Hydroxybutoxy)-1-butanol 4,2 g
3-(3-Hydroxy-1-methylpropoxy)-1-butanol 1,89 g
4~(3-Hydroxybutoxy)-2-butanol 0,91 g
Zucker 42 g
100 mg
50 mg
100 mg
p-Hydroxybenzoesäureraethylester 0,15 g
p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,015 g
destilliertes Wasser auf 100 ml
Beispiel 12
Rezeptur für Kapseln
3-(5-Hydroxybutoxy)-1-butanol 90 mg
3-(3-Hydroxy~1-methylpropoxy)-1-butanol 40,5 mg
4~-(3-Hydroxybutoxy)-2-bütanol 19,5 mg
Weichgelatinekapsel 100 mg
Beispiel 13 Rezeptur für Tropfen
15
3-(3-Hydroxybutoxy)-1-butanol 21 g
3-(3-Hydroxy-1-methylpropoxy)-1-butanol 9*4-5 g
4-(3-Hydroxybutoxy)-2-butanol 4,55 g
Äthanol wasserfrei 35 g
destilliertes Wasser auf 100 ml
"3-(3-Hydroxybutoxy)-1-butanol, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel"
Zusammenfassung:
Beschrieben ist das reine 3-(3~Hydroxybutoxy)-1-butanol der Formel II und seine Stereoisomeren und optischen Isomeren.
35
CH 3 2-CH -CH2 -OH
CH-CH ,-CH
2 I 		-OH
CH I
CH		 3'
Ο' · (II)
20
Beschrieben sind ferner Verfahren zur Reinigung der Verbindung der Formel II sowie zur Herstellung eines reinen Diastereoisomeren der Verbindung der Formel II, Beschrieben sind ferner Arzneimittel, die als Wirkstoff die Verbindung der Formel II allein oder mit dem 4~(3-Hydroxybutoxy)-2-butanol (I) und 3-(3-Hydroxy-1-methylpropoxy)-1-butanol (III) enthalten.
30
L · J

Claims (1)

  1. VOSSIUS · VOSSIUSVt~A~ÜC:H:1^HR>^LE-UNEMANN RAUH
    " "Pate ν ta KTw alte " 'ί Λ 1 Q Q Λ
    SIEBERTSTRASSE 4 · 8OOO MÜNCHEN Ö6 · PHONE: (O89) 474Ο75 CABLE: BENZOLPATENT MÖNCHEN · TELEX 5-29 453 VOPAT D
    5 u.Z.: S 984 (Vo/H)
    Case: 2155 V
    ISTITUTO LUSO 51ARMACO D1ITALIA S.p.A. Mailand, Italien
    "3-(3-Hydroxybutoxy)-1-butanol, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel"
    Patentansprüche
    Γ)
    ,1./Reines 3~(3-Hydroxybutoxy)-1-butanol der Formel II
    20 V/
    f3
    CH-CH-CH-OH
    25 ^CH2-CH9-CH-OH
    und seine Stereoisomeren und optischen Isomeren.
    30 2. Diastereoisomer der Verbindung der Formel II nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sein bis-p-Nitro benzoat-Derivat bei 78 bis 79°C schmilzt und folgendes 15C-NMR-Spektrum (ODCl5) hat: S 19,6 (C-A-), 23,^ (C-V 38,8 (0-2·), 39,2 (C-2), 59,3 (C-1), 66,0 (C-31),
    35 66,2 (C-1·), 73,9 (C-3).
    5. Verfahren zur Reinigung von technischem "Dihydroxydibutyläther", dadurch gekennzeichnet, daß man das technische Produkt mit aliphatischen Kohlenwasserstoffen wäscht.
    4. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel II, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel II von den anderen Komponenten des technischen "Dihydroxydibutyläthers" durch selektive Reaktion mit Tritylchlorid abtrennt, das Monotrityl-Derivat der Verbindung der Formel II isoliert und anschließend aus dieser Verbindung die Tritylgruppe abspaltet.
    5. Verfahren zur Trennung der Diastereoisomeren der Verbindung der Formel II, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel II als razemisches Gemisch oder in Form des technischen "Dihydroxydibutyläthers" mit p-Nitrobenzoylchlorid umsetzt, das bis-p-Nitrobenzoat der Verbindung der Formel II als reine razemische Verbindung isoliert und anschließend diese Verbindung der Hydrolyse unterwirft.
    6. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel II oder deren Stereoisomeren oder optischen Isomeren, gegebenenfalls im Gemisch mit einem pharmakologisch verträglichen Träger.
    7. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen zusätzlichen Gehalt der Verbindung der Formel I und III, gegebenenfalls im Gemisch mit einem pharmakologisch verträglichen Träger.
    L J
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