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Verfahren zur Herstellung von reinem Methdilazinsulfoxyd und seinen Salzen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Methdilazinsulfoxyd und seinen Säureadditionssalzen in reiner kristalliner Form, welche zum pharmazeutischen Gebrauch geeignet sind.
Der systematische chemische Name für Methdilazinsulfoxyd ist 10- (l-Methyl-3-pyrrolidinylmethyl)- phenotbiazin-5-oxyd. Die Strukturformel ist unten wiedergegeben :
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Diese Substanz wurde von J. H. Weikel, jr. et al [Toxicology and Applied Pharmacology 2, 68-82 (I960)] als ein Harnabscheidungsprodukt der Droge Methdilazin bei der Ratte festgestellt. Methdilazin ist ein weit bekanntes antihistaminisch-juckreizmildemdes Arzneimittel, welches seit Jahren in Gebrauch und Gegenstand der USA-Patentschrift Nr. 2, 945, 855 vom 19. Juli 1960 ist.
Methdilazinsulfoxyd wurde nun in reiner kristalliner Form hergestellt und seine pharmakologischen Eigenschaften wurden untersucht. Es wurde gefunden, dass es in klassischen Tierversuchen im wesentlichen gleichwertige antihistaminische Wirkung wie Methdilazin hat, im Gegensatz zu den veröffentlichten Feststellungen, die über eine viel geringere Wirksamkeit berichten. Überdies wurde gefunden, dass es eine Anzahl von Vorteilen gegenüber Methdilazin besitzt, da es ein engeres Spektrum an pharmakologischer Wirkung besitzt und so frei von vielen unerwünschten Nebenwirkungen ist.
Diese reine antihistaminische Wirkung macht Methdilazinsulfoxyd besonders zur lokalen Anwendung auf der Haut und den Schleimhäuten geeignet ; es unterscheidet sich von Methdilazin, welches bisher nicht zur lokalen Anwendung empfohlen worden ist. Unter diesem Gesichtspunkt besitzt Methdilazinsulfoxyd den Vorteil, dass es im wesentlichen frei von lokaler anästhetischer Wirkung ist und nur annähernd ein Fünftel der Reizwirkung auf Haut und Schleimhäute von Methdilazin besitzt. Es ist in der Tat wesentlich weniger reizwirkend als die führenden, handelsüblichen lokalen Antihistamin-Präparate Antazolin und Methapyrilen.
In weiterer Folge wird damit ein Verfahren zur Milderung der pathologischen Zustände der Haut und Schleimhäute, dermatitische juckreizende und allergische Entzündungen eingeschlossen, ermöglicht, bei dem Methdilazinsulfoxyd oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz desselben mit dem pathologischen Gewebe in Berührung gebracht wird.
Unter dem Begriff "pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze" sind jene Salze zu verstehen, in welchen das Anion nicht bedeutend zur Toxizität oder pharmakologischen Wirkung des Salzes beiträgt.
Beispiele für geeignete Salze sind das Acetat, Propionat, Butyrat, Pamoat, Tannat, Mucat, Citrat, Malat, Ascorbat, Tosylat, Mesylat, Phosphat, Nitrat, Sulfat, Hydrobromid, Hydrojodid, Hydrochlorid usw.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von Methdilazinsulfoxyd und seiner Salze in reiner kristalliner Form, was bisher nicht erreicht worden ist, wobei ein völlig überraschender Verfahrensteilschritt
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zur Isolierung und Reinigung desselben vorgeschlagen wird. Dieses Verfahren macht die Herstellung verbesserter therapeutischer Mittel möglich. Diese schliessen Salben, Lösungen oder Suspensionen ein, die reines Methdilazinsulfoxyd oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz desselben, zur lokalen Anwendung geeignet, enthalten.
Methdilazinsulfoxyd kann durch Oxydation von Methdilazin oder eines Säureadditionssalzes desselben nach bekannten Verfahren zur Herstellung von Sulfoxyden aus Sulfiden hergestellt werden, z. B. nach N. Kharasch "Organic Compounds", Pergamon Press, New York (1961), Seiten 157-158. Geeignete Oxydationsmittel sind Chromsäure, Chromsäure-Pyridin-Mischungen, Mangandioxyd, Kaliumpermanganat und verschiedene Peroxydverbindungen, darunter Wasserstoffperoxyd, Peressigsäure, Perameisensäure, Perbenzoesäure, Persalicylsäure und Trifluorperessigsäure.
Die Reaktion wird in einem flüssigen Medium unter neutralen oder verdünnt-sauren Bedingungen durch Zusammengeben von Methdilazin, vorzugsweise in Lösung mit dem Oxydationsmittel ausgeführt. Milde saure Bedingungen bringen den Vorteil, dass eine homogene Reaktionslösung wegen der grösseren Löslichkeit des Hydrochlorids oder anderer Säureadditionssalze sowohl des Startmaterials als auch des Produktes vorliegt. Bevorzugte Reaktionsbedingungen sind die Oxydation desMethdilazin-hydrochlorids oder eines andern Säureadditionssalzes entweder in wässerigen oder organischen Lösungsmitteln mit
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Lösungsmittel wie Aceton ist das bevorzugte Reaktionsmedium. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur ausgeführt, obwohl etwas erhöhte Temperaturen bis zu etwa 80 C angewendet werden können.
Das Produkt wird aus der Reaktionsmischung mittels einer neuartigen Lösungsmittelextraktionstechnik gewonnen. Wenn ein wässeriges oder ein wässerig-organisches Reaktionsmedium angewendet wird, werden das Produkt und organische Verunreinigungen aus dem Reaktionsmedium durch Extraktion mit Benzol oder einem anderen mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel zuvor entfernt. In jenen Fällen, wo die Oxydation unter sauren Bedingungen ausgeführt wird, ist Neutralisation des Reaktionsgemisches vor der Lösungsmittelextraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel notwendig, wobei die basischen Bestandteile, Methdilazinsulfoxyd, nicht-umgesetztes Methdilazin, und, wenn vorhanden, Nebenprodukte gefällt werden.
Die Abtrennung des reinen Methdilazinsulfoxyds aus den Lösungsmittelextrakten ist ausserordentlich schwierig, wenn nicht unmöglich bei Anwendung gewöhnlicher Verfahren wie Konzentrierung, Destillation und fraktionierter Kristallisation. Hierin liegt das wichtigste Teilproblem, welches erfindungsgemäss gelöst wird.
Es wurde nämlich gefunden, dass Methdilazinsulfoxyd selektiv aus auf obige Weise erhaltenen Rohlösungen desselben in mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmitteln durch Extraktion mit einer wässerigen Natriumbisulfitlösung gewonnen werden kann. Es ist nicht genau bekannt, welche Rolle das Natriumbisulfit spielt, aber es wird angenommen, dass ein wasserlöslicher Komplex oder eine Koordinationsverbindung zwischen dem Natriumbisulfit und Methdilazinsulfoxyd gebildet wird. Die organische Lösung wird zweckmässig mit 1 bis 2 oder mehr Molanteilen, bezogen auf Methdilazinsulfoxyd, an Natriumbisulfit in Form einer wässerigen Lösung zusammengebracht. Die Konzentration des Natriumbisulfits ist
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Das reine Methdilazinsulfoxyd wird aus dem wässerigen Natriumbisulfitextrakt durch Behandeln mit genügenden Mengen einer wasserlöslichen Base, z. B. wässeriger Natronlauge oder wässeriger Kalilauge, ausgefällt und das Methdilazinsulfoxyd wird aus der alkalischen Lösung mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Benzol, extrahiert. Das Lösungsmittel wird aus dem Extrakt abgedampft, worauf man erwünschtenfalls das so erhaltene Methdilazinsulfoxyd in seine Säureadditionssalze überführt. Ein bequemes Rekristallisationslösungsmittel zur letzten Reinigung ist ein Gemisch aus Äthylacetat und hochsiedendem Petroläther. Die folgende Arbeitsweise soll das Verfahren erläutern.
100, 0 g Methdilazin-hydrochlorid werden in 200 ml Wasser in einem 400 ml Kolben gelöst. 39, 6 g Wasserstoffperoxyd (30%ig, wässerig) werden zugefügt und die Mischung 48 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Die dunkle Lösung wird auf 10 C abgekühlt und 16 g Natriumhydroxydplättchen hinzugegeben. Die erhaltene Mischung wird mit Natriumchlorid (52, 0 g) gesättigt und das Rohprodukt durch Extraktion mit sechsmal 100 ml Benzol gewonnen. Das Produkt wird dann aus der benzolischen Lösung durch Waschen mit 320 ml einer 20 gew.-%igen Natriumbisulfitlösung extrahiert. Nach Extraktion der wässerigen Bisuintlösungsschicht mit zweimal 75 ml frischem Benzol wird die Lösung auf 10 C abgekühlt und dann mit 300 ml einer 40%igen wässerigen Natriumhydroxydlösung versetzt.
Das Rohprodukt wird wiederum mit Benzol extrahiert und die organische Phase mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in 145 ml heissen Äthylacetats gelöst, welches man auf Raumtemperatur abkühlen lässt. Das Produkt kristallisiert und wird auf einem Keramik-Vakuumfilter gesammelt, mit Äthylacetat gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Ausbeute : 67, 7 g (72, 5%), F. 111-112, 5 C. Die Substanz ist ein weisser kristalliner Festkörper, der sehr gut in Benzol, Äthylacetat und in Wasser bis zu 0, 5 g/ml löslich ist. Sie ist in Petroläther unlöslich.
Analyse von C6H2oN2OS :
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:Methdilazinsulfoxyd-hydrochlorid wird durch Behandlung der nach dem vorhergehenden Verfahren erhaltenen Substanz, die in feuchtem Aceton gelöst ist, mit Chlorwasserstoff hergestellt. Es kristallisiert
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CBerechnet : C 58, 92% H 6, 32% N 7, 64% H O 4, 91% Gefunden : C 58, 51% H 6, 18% N 7, 20% H20 5, 27%
PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von reinem Methdilazinsulfoxyd der Formel
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und seinen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Methdilazin der Formel
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oder seine Salze oxydiert, z. B. mit wässerigem H202, die Lösung der erhaltenen organischen Reaktionsprodukte enthaltend Verbindungen der Formeln (I) und (II)] in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel mit einer wässerigen Natriumbisulfitlösung extrahiert und reines Methdilazinsulfoxyd (I) aus dieser wässerigen Lösung durch Behandeln mit genügenden Mengen einer wasserlöslichen Base, z.
B. wässeriger Natronlauge, ausfällt und das Methdilazinsulfoxyd (I) aus der alkalischen Lösung mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel extrahiert und das Lösungsmittel aus dem Extrakt abdampft, worauf man erwünschtenfalls das so erhaltene Methdilazinsulfoxyd (I) in seine Säureadditionssalze überführt.