DE2321198C3

DE2321198C3 - Chlorderivate von Methylisopropylphenolen und diese enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2321198C3
Application number: DE19732321198
Authority: DE
Original assignee: Chrysa s.a.r.l., Fontaines-Sur-Saone, Rhone (Frankreich)
Priority date: 1972-04-27
Filing date: 1973-04-26
Publication date: 1976-01-15

Description

und 11:

^Chlor-S-methyl^-isopropyl-phenol und

^Chlor-S-methyl-S-isopropyl-phenol: Summenformel: C₁₀H₁₃ClO.

Die beiden Verbindungen entsprechen den folgen-

in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, die Iso- 15 den Strukturformeln: propylgruppe in 2- oder 5-Stellung und die Methyl- OH

gruppe in 3-Stellung gebunden ist oder R den Rest j CH(CH₃),

(CH₃J₂CH

OH

CH,-

OH

bedeutet, die Isopropylgruppe in 2-Stellung und die Methylgruppe in 3-Stellung gebunden ist oder R einen Rest

OH

(CH₃)₂CH

(II)

(CH₃)₂CH

bedeutet und die Isopropylgruppe in 3-Stellung und die Methylgruppe in 5-Stellung gebunden ist.

2. Arzneimittel, bestehend aus mindestens einem Chlorderivat eines Methylisopropylphenols gemäß Anspruch 1 und pharmazeutisch geeigneten Verdünnungsmitteln.

Molekulargewicht 184,66.
Prozentuale Zusammensetzung:

Berechnet C 65,04, H 7,09, Cl 19,19%;

gefunden I .... C 65,27, H 6,93, Cl 18,90%, gefunden II .... C 65,10, H 7,15, Cl 19,45%.

Ill und IV:

Methylen-6,6'-bis(4-chlor-3-methyl-2-isopropyl)-

phenol und
Methylen-2,2'-bis(4-chlor-3-methyl-5-isopropyl)-

phenol:
Summenformel: C₂]H₂₆Cl₂O₂.

Die Erfindung betrifft neue Chlorderivate von Methylisopropylphenolen gemäß dem vorstehenden Anspruch 1 und Arzneimittel, welche diese Chlorderivate von Methylisopropylphenolen enthalten.

Die Erfindung betrifft im einzelnen die neuen Verbindungen

4-Chlor-3-methyl-2-isopropyl-phenol (I), 4-Chlor-3-methyl-5-isopropyl-pheno! (II), Methylen-6,6'-bis(4-chlor-3-methyl-2-isopropyl)-

phenol(ill) und
Methylen-2,2'-bis(4-chlor-3-methyl-5-isopropyl)-phenol (IV).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben folgende vorteilhafte Eigenschaften: sie sind sehr stabil, sie können in sehr reiner Form erhalten werden und weisen daher keinerlei Spuren toxischer Produkte oder Verunreinigungen auf, sie besitzen bemerkenswerte bakterizide und fungizide Aktivität im Vergleich zu bekannten Verbindungen des gleichen Typs.

Ihre Eigenschaften werden nachstehend aufgeführt:

Diese Verbindungen entsprechen den folgenden Strukturformeln:

OH OH

(CH₃)₂CH I CH₂ I CH(CH₃J₂

(CH₃J₂CH

(IV)

CH₃ CH₃ I CH(CH₃J₂ Cl

Molekulargewicht 381,34.
Prozentuale Zusammensetzung:

Berechnet C 66,14, H 6,87, Cl 18,59%;

gefunden III ... C 66,39, H 6,82, Cl 18,83%, gefunden IV ... C 66,12, H 6,99, Cl 18,51%.

Schmelzpunkte:

II

Ul

IV

F.
F.
F.
F.

C
43,5 C
C
C

Phenol

Lösungsmittel

CD₃-C-CD₃

Il ο

CD₃-C-CD₃

I! ο

CCl₄

CDCl₃

Kernmagnetische Resonanzspektren

Die Signale der kernmagnetischen Resonanzspektren entsprechen im Hinblick auf ihre Lage und Intensität den vorstehend angegebenen Strukturformeln, ihre Lage ist aus der folgenden Tabelle ersichtlich.

Protonen

Art des Multipletts

Zentrum des Mulüpletls

\ppm)

CH-(CH₃),

CH₃

CH-(CH₃J₂

aromatischer H

OH

CH-(CH₃J₂

CH₃

CH (CH₃)₂

aromatischer H

OH

CH-(CHj)₂

CH₃

CH-(CH₃J₂

QiL

QH

aromatischer H

CH-(CH₃J₂

CH₃

CH-(CH₃J₂

CH₂

aromatischer H

OH

Duplett

Singulett

Septulett

Quadruple«

Signal vorhanden

Duplett

Singulett

Septulett

Singulett

Signal vorhanden

Duplett

Singulett

Septulett

Singulett

Duplett

Singulett

Septulett

Singulett

1,36

2,35 3,38 6.84

1,17 2,25 3,31 6.72

1,32

2,31

3,35

3,70

5,6

1,14

2,40

3.38

4,05

6,63

Nachdem die charakteristischen Eigenschaften der vier erfindungsgemäßen Methylisopropylphenolderivate gezeigt wurden, werden nachstehend an Hand von Beispielen Herstellungsverfahren angegeben, durch welche diese Verbindungen mit guten Ausbeuten erhalten werden.

Beispiel 1

4-Chlor-3-methyl-2-isopropyl-phenol und
4-Chlor-3-methyl-5-isopropyl-phenol

Diese Verbindungen werden in gleicher Weise hergestellt, indem 135 g Sulfurylchlorid langsam zu 150 g des Ausgangsphenols gegeben werden, wobei bei einer Temperatur zwischen 60 und 90^cC gearbeitet wird. Wenn die Zugabe des Sulfurylchlorids beendet ist, wird mit 1 n-Kaliumhydroxid neutralisiert, abdekandiert und die phenolische Phase mit destilliertem Wasser gewaschen. Die Chlorierung von 3-Methyl-2-isopropyl-phenol liefert 170 g des Rohprodukts, das etwa 50% der Verbindung I enthält. Durch Destillation und anschließendes Umkristallisieren der Hauptfraktionen aus Petroläther werden 60 g der reinen Verbindung I gewonnen, die bei 52' C schmilzt. Dies entspricht einer Ausbeute von 32%.

Die Chlorierung von 3-Methyl-5-isopropyl-phenol liefert 175 g des Rohprodukts, das etwa 75% der Verbindung II enthält. Durch Destillation und Umkristallisieren aus Petroläther werden 80 g der reinen Verbindung II gewonnen, die bei 43,5° C schmilzt. Dies entspricht einer Ausbeute von 43%.

Beispiel 2

Methylen-6,6'-bis(4-chlor-3-methyl-2-isopropylJ-phenol

Zu 184,6 g der Verbindung 1 werden 6,6 g Kaliumhydroxid und 314 g Isopropylalkohol gegeben. Dieses Gemisch wird auf 45° C erwärmt, und dann werden ihm 42 g 36%iger Formaldehyd zugesetzt.

Das Gemisch wird bei 45° C gehalten und während Stunden gerührt, danach auf Umgebungstemperatur

IO

(Raumtemperatur) abgekühlt. Die Kalilauge wird mit 20 g verdünnter Chlorwasserstoffsäure neutralisiert, und es werden 550 g Petroläther zugesetzt. Das gebildete Wasser wird abdekantiert uad das Lösungsmittel vollständig verdampft. Es verbleiben 190 g einer viskosen braunen Masse, die mit Petroläther aufgenommen wird. Dabei werden 75 g der Verbindung III erhalten, was einer Ausbeute von 38% entspricht.

Beispiel 3

Methy!en-2,2'-bis(4-chlor-3-methyl-5-isopropyl)-phenol

Diese Verbindung wird unter den gleichen Bcdingungen wie Methylen - 6,6' - bis(4 - chlor - 3 - methyl-2-isopropyl)-phenol hergestellt. Die Ausbeute beträgt

Erfindungsgemäß wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäßen neuen Chlorderivate von Methylisopropylphenolen therapeutische Eigenschaften zeigen, die ihre Anwendung zur Behandlung von Staphylokokken-, Pneumokokken- und Trichomonasinfektionen und gewisser Mykosen, wie Candidosen, ermöglicht. Bei Anwendung in wäßriger Lösung und in sehr geringen Konzentrationen, die in der Größenordnung von 5/i 000000 liegen, besitzen die neuen Derivate große Wirksamkeit in Verbindung mit fehlender Toxizität.

Versuchsbericht

Es wurden folgende Untersuchungen durchgeführt, um die überraschende pharmakologische Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den Vergleichsverbindungen zu verdeutlichen.

Hierzu wurden die folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen:

4-Chlor-3-methyl-2-isopropyl-phenol {im eenden als Verbindung I bezeichnet),

^Chlor-S-methyl-S-isopropyl-phenol (II),

Methylen-6,6'-bis(4-chlor-3-methyl~2-isopropyl). phenoI(HI)und

Methylen-2,2'-bis(4-chior-j-methyl-5-isupropyl}-

phenol (IV)
mit den bekannten Substanzen:

4-Chlor-3-methyl-6-isopropyl-phcnol (Chlorthymol) (im folgenden als Verbindung 1 bezeichnet), , .

ö-Chlor^-methyl-S-isopropyl-phenol

(Chlorvacrol) (2) und

Methylen-2,2'-bis(4-chlor-3-methyl-6-isopropyl)-phenol (Biclotymol) (3)

^VeBei°den pharmakologischen Untersuchungen, die am Institut Pasteur von Lyon unter Professor Maurice Carraz durchgeführt wurden, erfolgt der Vergleich der erfindungsgemäßen Verbindungen I und II mit den bekannten Verbindungen 1 und 2 m wäßriger Lösung bei einer Anfangskonzentration von 75 mg/1. Diese Konzentration ergibt sich auf Grund der geringen Löslichkeit der bekannten Verbindung 6 Chlor-2-methyl-5,isopropyl-phenol. Die erfinduneseemäßen Verbindungen III und IV werden mit der bekannten Substanz 3 in Form einer Lösung in Propvlenglykol mit einer Anfangskonzentration von -.Q₀ mg/1 dem Vergleich unterzogen. Hierzu wird jeweils die abtötende Wirkung der zu untersuchenden Verbindungen in Abhängigkeit von der Konzentration und der Einwirkungszeit gegenüber verschiedenen Keimen und Pilzen festgestellt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.

Untersuchungsobjekt

Verbindung

Prozentsatz der überlebenden

Streptokokkus 10541 ATCC
Aerobacter aerogenes IPL*) 6922
Saccharomyces cerevisiae
Staphylokokkus IPL 4738
Salmonella typhi IPL 7797

I
1

1
2

I
1

0 40 inaktiv

inaktiv inaktiv

100 Konzentration,
bezogen auf die
Anfangskonzentration

1/2
1/2
1/2

1/4
1/2
1/2

1/2
1/2
1/2

Kürzeste Kontaktzeit mit der die angegebene Uberlebensrate erreicht wird

30 Minuten 24 Stunden 24 Stunden

24 Stunden 24 Stunden 24 Stunden

10 Minuten 10 Minuten 10 Minuten

24 Stunden 24 Stunden 24 Stunden

I Minute 5 Minuten 24 Stunden

*) IPL = Institut Pasteur Lyon.

Fortsetzung

U η tersuchu ngsobjek t

■Proteus IPL 411
Bacillus IPL 3439
Candida albicans

Streptokokkus 10541 ATCC
Proteus I PL 4 Π
CoIiATCC 10536
Candida albicans
Saccharomyces cerevisiae

23 2i 198

Verbindung

Prozentsatz der Überlebenden

1 2

III

111

III

IV

III IV

100

0 inaktiv

Konzentration, bezogen auf die Anfangskonzentration

1/4
1/2
1/2

1/2
1/2
1/2

1/8
1/4

1/8

1/4

1/16
1/16

1/2
1/2

1/2
1/4
1/2

Kürzeste Konlaktzeit mit der die angegebene Uberlebensrate erreicht wird

30 Minuten 30 Minuten 60 Minuten

60 Minuten 24 Stunden 24 Stunden

5 Minuten 10 Minuten

1 Minute 5 Minuten

1 Minute 10 Minuten

60 Minuten 60 Minuten

5 Minuten 5 Minuten 5 Minuten

Die Verbindung II zerstört bei einer Konzentration, die der Hälfte der Anfangskonzentration entsprich , eine Kultur von Aspergillus niger 60 Minuten vollständig, während sämtliche anderen untersuchten Verbindungen (1,1,2, III, IV und 3) vollständigjnafcw sind, und im Fall gewisser Verbindungen selbst bei höheren Konzentrationen. . τ,κ-ιΐρ

Zusammenfassend läßt sich aus den in der Tabelle angegebenen Ergebnissen feststellen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen den bekannten Ver-

gleichssubstanzen hinsichtlich ihrer abtötenden Wirkung auf die untersuchten Bakterien und Pilze deutlich überlegen sind. Es ist ferner festzustellen, daß in gewissen Fällen ausschließlich die erfindungsgemäßen Produkte in der Lage sind, bestimmte Bakterien abzutöten.

Claims

Patentansprüche:

i. Chlorderivate von Methyüsopropylphenolen der allgemeinen Formel

JCH(CH₃),

Aussehen und Geruch

Die Verbindungen der Formeln I, Il und Ul sind weiße Kristalle mit leichtem Geruch. Die Verbindung IV liegt in Form weißer Plättchen vor, die praktisch geruchlos sind.

Die chemischen Eigenschaften der Verbindungen sind nachstehend aufgeführt.