DE2714342A1 - Neue ester der di-(hydroxyalkylthio)-alkane - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft Di-(hydroxyalkylthio)-Alkan-Ester als neue industrielle Erzeugnisse. Ferner betrifft sie die therapeutische Anwendung dieser Erzeugnisse, insbesondere bei der Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen.
Bekanntlich wurden die Di-(hydroxyalkylthio)-Alkane bereits als lipidämie- und cholesterinämiesenkende Mittel beschrieben, im besonderen in dem britischen Patent Nr. 1 307 227, dem französischen Patent Nr. 2 146 138 und in der britischen Patentanmeldung Nr. 41 381/74 vom 23. September 1974.
Nun hat man festgestellt, dass besondere Ester der Di-(hydroxyalkylthio)-Alkane interessante therapeutische Eigenschaften besitzen, speziell im kardiovaskulären Bereich.
Die neuen erfindungsgemäßen Erzeugnisse bestehen aus den Estern der Acetylsalizylsäure mit den Polyolen der allgemeinen Formel:
HO-A-S-(CH[tief]2)[tief]n-S-A-OH (I)
worin n eine ganze Zahl zwischen 5 und 15 bedeutet und A eine gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette von C[tief]2 - C[tief]6
bedeutet, die eine OH-Gruppe enthalten kann.
Unter Ester sind hier die Monoacetylsalizylate (im besonderen dadurch gewonnen, dass eine der OH-Funktionen der Polyole nach (I) blockiert wird) und die Diacetylsalizylate der allgemeinen Formel:
(II)
zu verstehen, wobei A und n wie vorstehend angegeben definiert werden.
Als Beispiele von Gruppen, die durch A repräsentiert werden, können vor allem die nachfolgend genannten Gruppen angegeben werden: CH[tief]2CH[tief]2, CH(CH[tief]3)CH[tief]2, CH[tief]2CH(CH[tief]3), C(CH[tief]3)[tief]2CH[tief]2, CH[tief]2C(CH[tief]3)[tief]2, C(CH[tief]3)[tief]2C(CH[tief]3)[tief]2, CH[tief]2CHOHCH[tief]2 CH(CH[tief]2OH)CH[tief]2CH[tief]2, CH[tief]2CH[tief]2CH[tief]2, CH[tief]2CH(CH[tief]3)CH[tief]2.
Die erfindungsgemäßen Acetylsalizylate können nach einer an sich bekannten Methode dargestellt werden und zwar unter Anwendung klassischer Reaktionsmechanismen. Die bei der Synthese eines Esters der Formel (II) bevorzugte Methode besteht darin, dass man Acetylsalizyloylchlorid mit einem Polyol der Formel (I) eine Reaktion eingehen lässt, und zwar in Gegenwart einer Base, insbesondere eines Amins, und unter stöchiometrischen Bedingungen oder zusammen mit einem Überschuss an Acetylsalizyloylchlorid.
Von den Di-(hydroxyalkylthio)-Alkanen der Formel (I), die zur Gewinnung der erfindungsgemäßen Ester verwendet werden können, sind im besonderen die in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen zu nennen.
Tabelle I
Anmerkung: Die Schmelzpunkte wurden auf dem Köfler-Prüfgerät bestimmt (F[tief]inst).
Die in therapeutischer Hinsicht interessantesten Ester nach der Erfindung sind die Diacetylsalizylate, gewonnen aus dem LL 1558 [3,14-dithia-1,16-hexadecandiol oder andere Nomenklatur : 1,10-di-(2-hydroxyäthylthio)-decan] und dem CRL 40122 [2,15-dimethyl-3,14-dithia-1,16-hexadecandiol].
Nach der Erfindung wird eine therapeutische Zusammensetzung empfohlen, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie in
Verbindung mit einem physiologisch annehmbaren Bindemittel mindestens einen Ester der Acetylsalizylsäure mit einem Di-(hydroxyalkylthio)-Alkan der Formel (I) enthält. Diese Zusammensetzung soll als lipidämie- und cholesterinämiesenkendes Mittel sowie als Antiagglutinations- und Antiartheriosklerosemittel Verwendung finden.
Weitere Vorteile und Merkmale der Erfindung werden durch die folgenden Darstellungsbeispiele leichter verständlich, die jedoch keineswegs einschränkend zu betrachten sind, sondern nur der Veranschaulichung dienen.
Beispiel 1
1,16-di-(o-acetylsalizyloyloxy)-3,14-dithia-hexadecan
(andere Nomenklatur : 1,16-(3,14-dithia-hexadecyl)-di(o-acetylsalizylat))
In eine Suspension, bestehend aus 5,9 g (0,020 Mol) 3,14-dithia-1,16-hexadecandiol (LL 1558) und 4,25 g (0,042 Mol) Triäthylamin in 50 ml Benzol, lässt man in einer Stunde eine Lösung von 8,5 g (0,042 Mol) Acetylsalizyloylchlorid in 50 ml Benzol einfließen. Dann wird 3 Stunden bei Umgebungstemperatur (15-25°C) gerührt und das Reaktionsmedium mit Diäthyläther verdünnt. Nach dem Auswaschen der organischen Phase mit Wasser, mit einer Kaliumcarbonatlösung, anschließender Trocknung und Verdampfung des Lösungsmittels, erhält man
14 g eines leicht rosafarbenen klaren Öls. 8,7 g dieses Öls werden gereinigt, indem man sie über eine Siliziumdioxydkolonne laufen lässt und anschließend in einer Mischung von Cyclohexan - Diisopropyläther (50:50) v/v auswäscht, worauf man schließlich 3,1 g eines weißen wasserunlöslichen Pulvers bekommt.
F[tief]inst (nach Köfler) : < 40°C
Ausbeute: 39,5%
Beispiel 2
1,16-di-(o-acetylsalizyloyloxy)-2,15-dimethyl-3,14-dithia-hexadecan
(andere Nomenklatur : 1,16-(2,15-dimethyl-3,14-dithia-hexadecyl)-di-(o-acetylsalizylat)).
Es wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren gearbeitet, wobei jedoch das 3,14-dithia-1,16-hexadecandiol durch 2,15-dimethyl-3,14-dithia-1,16-hexadecandiol ersetzt wird. Man erhält hierdurch 1,16-di-(o-acetylsalizyloyloxy)-2,15-dimethyl-3,14-dithia-hexadecan.
Die pharmakologischen Versuche am Tier und beim Menschen haben gezeigt, dass die erfindungsgemäßen Ester und insbesondere die Verbindungen aus Beispiel 1 und 2 Mittel sind, durch die einerseits der Lipid- und Cholesterinblutspiegel
gegenüber den Vergleichstieren bzw. -personen gesenkt wird und die andererseits Antiagglutinationseigenschaften in Bezug auf die Blutplättchen sowie Antiartherioskleroseeigenschaften aufweisen.
Die erfindungsgemäßen Ester werden bevorzugt oral verabreicht. Bei der vorzugsweisen Dosierung wird zur Behandlung oder Vorbeugung von kardiovaskulären Erkrankungen eine Menge von 100 mg - 2000 mg Wirkstoff pro Tag mindestens eine Woche lang gegeben.
Die Verbindung aus Beispiel 1 wurde als Antiagglutinations- und Antiartheriosklerosemittel mit Erfolg beim Menschen angewandt und zwar bei einer verordneten Gabe von 2 - 4 Kapseln pro Tag bzw. Gelkapseln (entsprechend einer Dosierung von 500 mg Wirkstoff).
Claims (7)
1.) Neue Ester der Acetylsalizylsäure, dadurch gekennzeichnet dass es sich um die Ester der Acetylsalizylsäure mit Polyolen der allgemeinen Formel:
HO-A-S-(CH[tief]2)[tief]n-S-A-OH (I)
handelt, wobei n eine ganze Zahl zwischen 5 und 15 bedeutet und A eine gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette bedeutet, in der eine OH-Gruppe enthalten sein kann.
2.) Neue Ester der Acetylsalizylsäure nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass A bedeutet CH[tief]2CH[tief]2, CH(CH[tief]3)CH[tief]2, CH[tief]2CH(CH[tief]3), C(CH[tief]3)[tief]2CH[tief]2, CH[tief]2C(CH[tief]3)[tief]2, C(CH[tief]3)[tief]2C(CH[tief]3)[tief]2, CH[tief]2CHOHCH[tief]2, CH(CH[tief]2OH)CH[tief]2CH[tief]2, CH[tief]2CH[tief]2CH[tief]2, CH[tief]2CH(CH[tief]3)CH[tief]2.
3. Neue Ester der Acetylsalizylsäure, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um Diacetylsalizylate handelt, welche der allgemeinen Formel entsprechen:
(II)
in der n eine ganze Zahl zwischen 5 und 15 bedeutet und A eine lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette bedeutet, welche eine OH-Gruppe enthalten kann.
4.) Neue Ester der Acetylsalizylsäure nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass A bedeutet CH[tief]2CH[tief]2, CH(CH[tief]3)CH[tief]2, CH[tief]2CH(CH[tief]3), C(CH[tief]3)[tief]2CH[tief]2, CH[tief]2C(CH[tief]3)[tief]2, C(CH[tief]3)[tief]2C(CH[tief]3)[tief]2, CH[tief]2CHOHCH[tief]2, CH(CH[tief]2OH)CH[tief]2CH[tief]2, CH[tief]2CH[tief]2CH[tief]2, CH[tief]2CH(CH[tief]3)CH[tief]2.
5.) 1,16-Di-(o-acetylsalizyloyloxy)-3,14-dithia-hexadecan.
6.) 1,16-Di-(o-acetylsalizyloyloxy)-2,15-dimethyl-3,14-dithia-hexadecan.
7.) Therapeutische Zusammensetzung, die insbesondere bei der Behandlung und Vorbeugung von kardiovaskulären Erkrankungen verwendet wird, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Verbindung mit einem physiologisch annehmbaren Bindemittel mindestens einen Ester der Acetylsalizylsäure nach einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 6 enthält.
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