DE1493618A1

DE1493618A1 - Cumarinderivate und ein Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1493618A1
Application number: DE19641493618
Authority: DE
Inventors: P Brunaud Marcel D; Josef Schmitt
Original assignee: Clin Byla SA
Current assignee: Clin Byla SA
Priority date: 1963-04-03
Filing date: 1964-03-31
Publication date: 1969-07-10
Also published as: US3325515A; FR1463767A; GB1007624A

Description

DR. PHIL, DR. RER. POl. KURT KÖHLER PAIE N TANWAl-T

Pat entanmeldung P 14 93 618.6

8 MÖNCHEN 2 AMALI E NSTRASSE 15 Telephon 284541

28. August 1968

ETABLISSEMENTS CLIN-BYLA S.A., Paris/Frankreich

Cumarinderivate und ein Verfahren zu Ihrer Herstellung.

Die Erfindung bezieht sich auf Cumarinderivate und auf ein Verfahren zur ihrer Herstellung.

Die Derivate des 4-l'-Hydroxycumarins mit antikoagulierender Wirkung gehören zu zwei Haupttypen, deren eine durch das Cumadin und seine Derivate

OH CH₂-CO-GH₃

(I) R = H (Cumadin) (II)R = Cl oder

repräsentiert wird.

Der andere Typ ist das natürlich vorkommende Dicumarol, dessen Wirksamkeit durch Einführung eines Carboxylester« restes in die zentrale Methylengruppe verstärkt wird:

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(III) R=H (Dicumarol) (IV) R= COOC₂H₅

(Carboäthoxydicumarol)

Die Erfindung bezieht sich auf neue Derivate des Cumarins der allgemeinen Formel:

-R·

(V)

in der R ein Wasserstoffatom, Chloratom oder einen Methoxyrest und R' einen niederen Alkylrest mit inabesondere 1, 2 oder 3 C-Atomen bedeutet, sowie der Salze, die durch Ersatz des Vasserstoffatoms in der OH-Gruppe durch ein Metallatom entstehen·

Die Herstellung der Cumarinderivate gemäß der Erfindung geschieht nach an sich bekannten Verfahren, bevorzugt nach Verfahren, die im folgenden im einzelnen beschrieben sind.

Stoffe der Formel V werden bevorzugt so hergestellt, daß Hydroxy-cumarinyl-phenyl-propionsäure, die in Form

des Lactone:

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vorliegt nit einem Alkohol der allgemeinen Formel R¹ -OH (R' hat die obige Bedeutung) verestert wird. Insbesondere kann das Lacton mit dem im Überschuß vorhandenen Alkohol R*-OH bei der Siedetemperatur in Gegenwart eines Veresterungskatalysators, insbesondere einer geringen Menge einer starken Säure, insbesondere Schwefelsäure, umgesetzt werden.

Durch Einengen des Reaktionsmediums und Waschen zur Entfernung der Säure kann der gewünschte Ester im kristallinen Zustand mit guter Ausbeute erhalten werden. Durch einfaches Erhitzen auf eine etwas höhere Temperatur als dem Schmelzpunkt entspricht, entsteht das Ausgangslacton.

Das Lacton mit R = Wasserstoff ist bekannt. Ein Herstellungsverfahren, das im übrigen ziemlich kompliziert ist, wird beschrieben im Journal of Organic Chemistry, 27 (1962), Seite 3086.

Die anderen Lactone sind neu und machen einen Teil der Erfindung aua.

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Die der Formel VZ entsprechenden Lactone sind sehr hitzestabile Verbindungen und leicht zu reinigen·

Is wurde weiter gefunden_t daß man auf einfache und be· queme Weise die der Formel VI entsprechenden Lactone einschließlich desfbekannten Lactone auf einem neuen Vege herstellen kann, der insbesondere den Vorteil hat, daA die Verwendung substituierter Malonsäuren, deren Herstellung und Handhabung unangenehm sind, als Ausgangematerialien ▼ermieden werden kann·

Diese Herstellung gemäß der Erfindung geschieht durch Umsetzen von Phenol mit einem 2-Phenyl-i,l,3-tri-äthoxycarbony!propan, der Formelt

vorzugsweise unter raschem Erhöhen der Temperatur auf 2%0 - 280°C·

Das 2-Phenyl-l,1,3-tri-äthoxycarbonylpropan ist ein bekannter Stoff (Organic Reactions, Band X, Seite 179)|- er kann hergestellt werden durch Umsetzung von Xthylmalonat

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und Äthylcinnamat. Auf entsprechend· Welse können Bater erhalten werden, in denen der Phenylkern ein C hl or a ton» oder eine Methoxygruppe, sun Beiapiel in para-Steilung, trägt.

Die Kondensation dea Trieatera gemäß der Formel VII mit dem Phenol geht in drei Stufen vor eich, ohne daß die Zwischenprodukte iaoliert au «erden brauchen!

Bei einer Temperatur unterhalb von 200⁰C reagiert eine Bater-Gruppe mit dem Hydroxyl dea Phenole unter Austreten einea Moleküle Alkohol und Bildung einea Zwischenproduktβa (VIII);

H₅O₂O

(VIII)

Zwiachen 24O°C und 280°c|bildet sich der Ester V (R s H, R' β CgH-), der bei der BiIdungstemperatür unstabil ist, und

in einer dritten Stufe, die praktisch mit der zweiten zusammenfällt bildet aich das Lacton (VI).

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Die Reaktion wird durch einen Überschuß dea Phenole günstig beeinflußt) Der Überschuß 1st abhängig vos Rücklaufverhältnis der für die Trennung de» gebildeten Äthanols von dem mitgenommenen Phenol verwendeten Fraktionierkolonne· Die systematische Untersuchung der Reaktionabedingungen zeigt, daß die Temperatur so rasch wie möglich auf etwa 270⁰C gesteigert werden muß, dem Temperaturoptimum der zweiten Reaktionsstufe· Unterhalb dieser Temperatur gehen Nebenreaktionen vor sieht die die Ausbeute erniedrigen· Venn die berechnete Menge Äthanol am Kolonnenkopf gesammelt worden ist_f genügt es, den größten Teil dee überschüssigen Phenols absudestillieren und den Rückstand mit einem geeigneten Lösungsmittel su versetzen_t um das Lacton der Formel VI mit einer Ausbeute von etwa 80 % zu erhalten·

Zm Gegensatz su der 3-(^-Hydroxy-3-cUmarinyl)-3-phenyl-1-propionsHure (29Λ8 CB), die praktisch inaktiv 1st, zeigen die der Formel V entsprechenden Bster eine antikoagulierende Wirkung, die für eine gewisse Anzahl der typ!sohen Verbindungen in der folgenden Tabelle aufgeführt ist·

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BAD ORiGiNAL

Bezeichnung der Verbindung	R	R*	Quick-Zeit(in Sekunden)	Verabreichung an 4 aufeinan derfolgenden Tagen
2948 CB	H	H	Bltusallge Verab reichung	Wasser t l6,4 Äthyl- dicumarol- acetat t 37 t 6 2948 CB t 16,1
2953 CB	H	CH,	Wasser t l4,9 Cumadin t 60,3 1948 CB ι 16	Wasser : l6,4 Athyl- dicu- *taarol t 37 6 2953 CB t koa guliert nicht**
2952 CB	H	C₈H₅	Wasser ι i4,9 Cuaadin t 63 «953 CB » 73	Wasser 1 12,1 Athyl- dicu- marol t 15,3 2952 CB t 62,9
3526 CB	H	n-C,H₇	Wasser t 15,2 *Cuaadin 1 55 β 2952 CB t 15**
3579 CB	Cl	CH,	Wasser 1 15,2 Cuaadin : 27,6 3526 CB 1 15
4050 CB	OCH.	CH,	Wasser t 18,6 Cuaadin t 39t4 3579 CB t 39.9
Wasser t 18 Cuaadin t 34,8 4050 CB 1 28,1

Die antikoagulierende Wirkung wird gemessen an dem MaS der Prothrombin-Zeit bei einer üblichen weißen Ratte. Bei erwachsenen Ratten, und zwar männlichen oder weiblichen Ratten, die 18 Stunden nüchtern waren, erhielten in Gruppen von 5 Tieren oral!

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Dicarbonat-Wasser IC ml/kg (Dlindversuch) Cumadin 5 me/kg (Vergleichsgruppe)

zu untersuchende Substanz 5 ng/kß (mit Ausnahme von 294ß CB

bei dem die verabreichte Dosis 150 mg/kg betrug).

24 Stunden nach der Verabreichung wurde den Ratten an

der Aorta Blut entnommen. Das in einer wäßrigen Lösung von

A Natriumeitrat von 4 % aufgefangene Blut (0,5 ml Blut) wird zentrifugiert und bei dem so erhaltenen Plasma die Prothrombinzeit nach der Methode von Quick (The American Journal of Clinical Pathology 1945, _15_, 56O) bestimmt. Einige der Verbindungen wurden an vier aufeinanderfolgenden Tagen in Dosen von 150 mg/kg pro Tag verabreicht, Die Vergleichsverbindung Äthyldicumarol wurde in der gleichen Dosis verabreicht.

Im folgenden werden die erfindungsgemäßen Verbindungen mit oC-Acetyl-ß-phenyl-ß-(4-oxycumarinyl-(3))-propionsäure-™ äthylester gemäß der deutschen Patentschrift 947 I65 verglichen.

Die Ausbeute war im wesentlichen die angegebene. Der Schmelzpunkt der Vergleichssubstanz betrug 153°C (anstelle des in der Literatur angegebenen Schmelzpunktes von 151°C). Die Elementaranalysen stimmten völlig überein. Das Infrarotspektrum und die chemischen Eigenschaften entsprachen der Formel.

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Diese Substanz (als Me 721 bezeichnet) wurde mit der Substanz 2953 CB verglichen.

Die beiden Produkte wurden - so wie sie sind - verwendet, ohne vorherige Herstellung eines Salzes.

Vergleich der Toxizitäten von Me 721 und von 2953 CB an weißen Ratten bei wiederholter Verabreichung.

1. Versuchstechnik:

Der Versuch wurde durchgeführt bei einem homogenen Stammjiron 110 männlichen Ratten (Ch* RIVER) eines mittleren Gewichtes von 155 g·

Die Tiere wurden in 11 Gruppen zu je 10 Tieren aufgeteilt und folgendermaßen behandelt! Jj

Gruppe 1 Me 721 0,125 mg/k«/Tag

Gruppe 2 ⁿ o,25 "

Gruppe 3 " 0,50 ^d

Gruppe 4 " 1 ^tt

Gruppe 5 " 1,25 ^M

Gruppe 6 2953 CB 0,125 mg/kg/Tag

Gruppe 7 ^lf 0,25 "

Gruppe 8 " 0,50 «

Gruppe 9 ^B 1 "

Gruppe 10 » 1,25 "

Gruppe 11 Vergleich Harzwasser 10 ml/kg/Tag.

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Die Produkte in Suspension in Harzwasser wurden per os verabreicht mit einer Sonde und zwar einmal pro Tag 10 Tage lang.

2. Versuchsergebnis:

Die Ergebnisse haben folgendes ergeben:

Me 721 ist weniger toxisch als 2953 CB.

l) Die Dosis der Toxizitätsschwelle beträgt
0,25 mg/kg/Tag für 2953 CB und beträgt
1 mg/kg/Tag für Me 721.

Bei 2953 CB erreicht man eine Sterblichkeit 100 pro nach

Ik Tagen mit 0,25 mg/kg/Tag
11 Tagen mit 0,5 "

7 Tagen mit 1 »

9 Tagen mit 1,25 ".

2) Bei Me 721 ist die Sterblichkeit Null für Dosen von 0,25 und 0,5 »g/kg, und erreicht 90 pro 100 nach 12 Tagen ■it 1 und 1,25 mg/kg/T»g.

3) Venn man die Zahl der Behandlungen betrachtet, die notwendig sind, um die Endsterblichkeit zu erreichen, zeigt sich, daß 2953 CB sehr viel rascher wirkt:

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Dosen (mg/kg/Tag)	Zahl der Behandlungen	Me 721
0,125	2953 CB	>10
0,25	>10	>1O
0,50	5	>io
1,0	3	5
1,25	3	4
3

Der Stoff Me 721 ist also unter den Bedingungen des Versuchs beträchtlich weniger toxisch als 2953

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:

BEISPIEL 1:

(a) 3,lO-Dioxo-l-phenyl-4,9-dioxa-1,2,3,4,9,10-hexahydrophenanthren bzw. das Lacton VI mit R=H.

In einem mit einem mechanisch abgedichteten Rührer, Thermometer und mit einer Kolonne mit 12 theoretischen Böden und einem Analysator, der mit Wasser von 80°C gespeist ist, versehenen Reaktionsgefäß werden 8l6 g (2,4 Mol) 2-Phenyl-l,l,3-tri-Äthoxycarbonyl-propan und 340 g (3,6 Mol) Phenol eingefüllt. Es wird so rasch wie möglich mit einem elektrischen Reaktionsgefäß-Heizapparat aufgeheizt. Wenn die Temperatur des Reaktionsgemisches 150 C

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bis l60°C erreicht, beginnt der gebildete Äthylalkohol in der Kolonne rückzulaufen} von 220°C ab (die Temperatur wird in 15 Minuten erreicht) läuft der Äthylalkohol in den Analysator. Nach 45 Hinuten hat das Gemisch die Temperatur von 270°C erreicht. Diese Temperatur wird während der ganzen Reaktionsdauer (450 Minuten) aufrechterhalten, das Volumen des aufgefangenen Alkohols beträgt 390 ml (berechnet: 420 ml). Man ersetzt anschließend die Kolonne durch einen Kühler mit Abwärtsneigung und treibt im Vakuum den größten Teil des überschüssigen Phenols ab. Bei noch warmem Gemisch werden 500 ml Isopropyläther zugefügt) man läßt anschließend über Nacht auskristallisieren, sammelt die Kristalle, wäscht sie mit Athyläthex- und trocknet sie bei 50 C im Vakuum. Erhalten werden 550 bis 59O g (Ausbeute 80 bis 85 %) eines gelbbraunen, bei 180 bis 182 C (Kofier Bank) schmelzenden Produktes; das Produkt kann so wie es ist für die Herstellung des Esters (V) verwendet werden.

Um das Produkt völlig rein zu erhalten, kann man es aus Eisessig Umkristallisieren oder bei 250 bis 260°C/0,l mm destillieren. Man erhält dann farblose, bei 187⁰C (im Kapillarrohr) schmelzende Kristalle. Die amerikanische, oben zitierte Literatur gibt 183 bis l84°C als Schmelzpunkt an.

(b) 3- ( 2-Methoxycarbonyl- 1-phenyl-äthyl) -4-hydroxy-2-oxo-2-chromen (2953 CB) bzw. Methylester der 3-( 4-Hydroxy-'3-cumarinyl)-3-phenyl-1-propionsäure.

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Zum Rückflußsieden werden 88O g (3 Mol) des nach (a) erhaltenen Lactone in 9 Liter Methylalkohol und 90 ml Schwefelsäure von 66°Be erhitzt. Das zugesetzte feste Produkt löst sich allmählich· Das Rückflußsieden wird während 3 Stunden nach dem Lösen aufrechterhalten und es wird dann das Lösungsmittel bis auf ein geringes Volumen abdestilliert. Man nimmt mit Äthylacetat auf, wäscht die Lösung mit Wasser bis zur Neutralität und trocknet über Natriumsulfat. Man engt ein und läßt kristallisieren. In drei Ausfällungen werden 920 g (Ausbeute 83 %) weißer Kristalle, die bei 130 bis 132°C schmelzen, gewonnen.

BEISPIEL 2 und 3I

Es wird analog Beispiel 1 (b) vorgegangen, jedoch mit der Abänderung, daß der Methylalkohol durch Äthylalkohol bzw. n-Propylalkohol ersetzt wird· Erhalten wird der Äthylester (2952 CB), der bei 125 bis 126°C (nach Umkristallisieren aus Isopropylester) schmilzt bzw. der n-Propylester (3526 CB), der nach Umkristallisieren aus einen Gemisch von Äthylester und Petroläther bei 104 bis 1O5°C schmilzt.

BEISPIEL kl

Es wird analog Beispiel 1 (a) vorgegangen, jedoch mit der Abänderung, daß das 2-Phenyl-l,1,3-tri-äthoxycarbonylpropan ersetzt wird durch 2-(4-Chlorphenyl) -1, 1,3-tri-äthoxycarbonyl-propan| erhalten wird das l-(4-Chlor-phenyl)-3,10- dioxo-4,9-dioxa-l,2,3,4,9t10-hexahydrophenanthren, 192 bis 194°C (Eisessig) schmilzt,,

909828/1657 " ^l4 " BAD OW<*NAL

- Ik -

Ausgehend von diesem Lacton wird bei Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 1 (b) unter Verwendung von Methylalkohol der Methylester der 3-(^-Hydroxy-3-cumarinyl)-3-(4-Chlor-l-phenyl)-l-propionsäure (3579 CB) erhalten, der nach Umkristallisieren aus Isopropylather bei 15^ C schmilzt.

BEISPIEL 5:

Es wird gemäß Beispiel l(a) gearbeitet, jedoch wird 2-Phenyl-l,1,3-tri-äthoxycarbonyl-propan ersetzt durch 2-(4-Methoxy-phenyl)-i,1,3-tri-äthoxycarbonyl-propanj erhalten wird l-(4-Methoxy-phenyl)-3|10-dioxo-4,9-dioxa-l,2,3»* 9,10-hexahydro-phenanthren, das bei l44°C (Benzol) schmilzt.

Ausgehend von diesem Lacton und Methylalkohol wird unter Verwendung des Verfahrens des Beispiels 2 der Methylester der 3- (k-Hydr oxy-3-cumarinyl) -3- (4-Methoxy-phenyl) - !.-propionsäure (4050 CB) erhalten, der nach Umkristallisieren aus Äthylacetat bei 122 bis 123°C schmilzt.

BEISPIEL 6: Natriumsalz der Verbindung 2953 CB.

Zu einer konzentrierten Lösung der Verbindung 2953 CB in Methylalkohol wird unter Vermeidung jeden Erhitzen* die stöchiometrische Menge Natriumhydroxyd (i Molekül) zugegeben, gelöst in einer minimalen Menge Methylalkohol. Man fällt das so gebildete Natriumsalz durch Zufügen von wasserfreiem

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- 15 -6ADOfUQiNAt.

Äther aus. Der Niederschlag wird gesammelt und mit Äther gewaschen. Das Salz füllt als weißes, nicht hygroskopisches, in Wasser leicht lösliches und in niederem Alkohol ebenfalls leicht lösliches, sich bei dem Erwärmen auf ungefähr 200⁰C zersetzendes Pulver an· Der pH-Vert der wäßrigen Lösung liegt ungefähr beim Neutralpunkt.

Gemäß einer Variante der Herstellungsverfahren kann um das Ausfällen mit Äther zu vermeiden - der Methylalkohol bis zur Trockne im Vakuum bei niedriger Temperatur abgetrieben und der pulverförmige Rückstand so wie er ist verwendet werden.

Auch andere Salze, insbesondere wasserlösliche Salze, können auf entsprechende Weise hergestellt werden.

Infolge ihrer antikoagulierenden Wirkung sind die verschiedenen Erbindungen, insbesondere der Stoff 2953 CB, als Vertilgungsmittel ffcr schädliche Tiere, beispielsweise Ratten und Mäuse, verwendbar. Die Verbindungen können als Nahrungs-Redenticide und Kontakt-Redenticide verwendet werden.

Als mit der Nahrung aufgenommenes Redenticid können die Verbindungen mit Ködern verwendet werden, die zum Beispiel aus Getreide oder Fett bestehen und die wirksame Substanz in einer Konzentration von 0,025 % enthalten.

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Als Kontakt-Redenticid können die neuen Substanzen mit Pulvern verwendet werden, denen die wirksame Substanz einverleibt ist in einer Konzentration in der Größenordnung von etwa 0,05 ?«· Die inerten Trügerstoffe sind zum Beispiel Talkum, Kaolin oder Stärke.

Für die Erhöhung der Wirksamkeit der neuen Substanzen kann es zweckmäßig sein, diese Substanzen EUr Herstellung von Rattenvertilgungsmittel mit antibakteriellen Stoffen zu assoziieren, die im Verdauungstrakt der zu vernichtenden Tiere das Wachstum von Bakterien vermindern oder verhindern und die Substanzen mit einer Vitamin K-Wirkung erzeugen· Diese antibakteriellen Stoffe können u.a. zu der Gruppe der Nitrofuran-Derivate, der Antibiotika (von Pilzherkunft) oder der SuIfamide, unter denen Sulfachinoxalin besonders vorteilhaft ist, gehören.

Infolge der antikoagulierenden Eigenschaften können die neuen Substanzen und insbesondere die Verbindung 2953 CB in der Human-Therapie verwendet werden, und zwar für die allgemeinen Indikationen der Antikoagulierungsmedika^tion, das heißt zum Beispiel bei der Verhinderung und Behandlung von Thrombosen.

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Claims

Patentansprüche

1. Cumarinderivate der allgemeinen Formel:

in der R ein Wasserstoff atom, Chloratoci oder einen Methoxyrest und R¹ einen niederen Alkylrest mit insbesondere 1 bis C-Atomen bedeutet, sowie der Salze, die durch Ersatz des Waaserstoffatoms in der OH-Gruppe durch ein Metallatom entstehen·

2. Methylester der 3-(^-Hydroxy-3-cuearinyl)-3-phenyl-1-propionsäure·

3· Äthylester der 3-(4-Hydroxy-3~cu»arinyl)-3-phenyl-lpropionsäure·

4. n-Propylester der 3-(^-Hydroxy-3-cu«arinyl)-3-phenyl-1-propionsäure.

5. Methylester der 3-(4-Hydroxy-3-cumarinyl )-£-(%-chlor-» 1-phenyl)-1-propionsäure.

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hteu_S Unter!»αοη .ν., ■·, ,,,

- l8 -

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6. Methylester der 3-(4-Hydroxy-3-cumarinyl)-3-(^-«nethoxy-lphenyl)-1-propionsäure·

7. Natriutnsalz des Methylesters der 3-(4-Hydroxy-3-cumarinyl) -3-phenyl-l-propionaäure.

8. Verfahren zur Herstellung von Cumarinderivaten der allgemeinen Formel

P 0-R·

In der R ein Wasser st off atom, Chloratom oder einen Methoxyrest und R¹ einen niederen Alkylrest mit insbesondere 1 bis C-Atomen bedeutet, sowie der Salse, die durch Srsatz des Vaaserstoffatoas in der OH-Gruppe durch ein Metallatost entstehen, dadurch gekennzeichnet, dafl die 3-(4-Hydroxy-3-cu»arinyi) -3-phenyl (bxw. 3- -Chlorphenyl bzw. 3- -Methoxy-phea7l)-lproplonsäure in Fon ihres Lactone alt eine« Alkohol der allge-■minen Formel R'-0H, in der R* die obige Bedeutung hat, verestert wird·

9· Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daft man das Lacton mit überschüssigem Alkohol in Gegenwart eines Veresterungskatalysators reagieren laßt.

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10. Verfahren nach Ansprüche 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Veresterung in Gegenwart einer geringen Menge einer starken Säure, insbesondere Schwefelsäure, durchgeführt wird.

11. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung des Ausgangs-Lactone Phenol, vorzugsweise unter raschen Erhitzen auf eine Temperatur im Bereiohjvon etwa 240 bis 280°C umgesetzt wird mit einem 2-Phenyl-l,1,3-triäthoxycarbonyl-propan der Formelt

12. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß zur Salzbildung des Esters der Hydroxycumarinylphenyl-propionsäure dieser in Methylalkohol mit dem Oxyd oder Hydroxyd des gewünschten Metalles zur Reaktion gebracht und das gebildete Salz durch Zufügen eines unlöslich machenden Stoffes, wie zum Beispiel Äther, oder durch Eindampfen der methylalkoholischen Lösung zur Trockne ausgefällt wird.

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