AT387777B - Verfahren zur herstellung des neuen 17, 18 dehydroapovincaminols und seiner saeureadditionssalze - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen, im Ring D eine Doppelbindung enthaltenden   17, 18-Dehydroapovincaminols   der Formel 
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 und seiner Säureadditionssalze. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 
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 mit einem selektiven Reduktionsmittel, vorzugsweise einem komplexen Metallhydrid, zu der Verbindung der Formel   (I)   reduziert und aus dieser gewünschtenfalls ein Säureadditionssalz bildet. 
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 wird in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, zweckmässig in Benzol oder einem Benzolhomologen oder in einem Äther, vorgenommen. 



   Die neue Verbindung der Formel   (I) bzw.   ihre Säureadditionssalze kann bzw. können durch Acylierung mit   3, 4, 5-Trimethoxybenzoesäure   in   17, 18-Dehydroapovineaminol-3', 4', 5'-trimethoxybenzoat   übergeführt werden, welches die Aktivität des Enzyms Phosphodiesterase hemmt und in erster Linie geeignet ist, mit krankhafter Zellproliferation verbundene Hautkrankheiten zu heilen bzw. ihr erneutes Ausbrechen zu verhindern. Zu diesen Krankheiten sind die verhältnismässig häufigen Hautkrankheiten Psoriasis atopias dermatitis, primäre Kontaktdermatitis, allergische Kontaktdermatitis, baso-und spinocellulare Carcinome, Ichthyose, premaligne Hyperceratose, durch Licht induzierte Ceratose, Akne und seborrhoetische Dermatitis zu zählen. 



   Bei Tierversuchen wurde gefunden, dass z.   B. 17, 18-Dehydroapovincaminol-3', 4', 5'-trimeth-   oxybenzoat-hydrochlorid an aus Rinderhirn isoliertem Enzym   smal,   an aus Rinderherz isoliertem Enzym 18mal und an aus dem Hirn der Ratte isoliertem Enzym 7mal so wirksam war wie die Referenzsubstanz Papaverin. 



   Bei klinischen Versuchen mit verschiedenen, zur äusseren Anwendung geeigneten Präparaten, wie Salbe, Creme, Lösung, Tinktur, Paste und Aerosol, die 0, 1 bis 2%   17, 18-Dehydro-apovincami-   nol-3',   4',     5'-trimethoxybenzoat   enthielt, wurde unter genauer Beobachtung der drei Symptome Infiltration, Entzündung, Abfallen von Schuppen gefunden, dass diese Verbindung zur Behandlung der Psoriase voll geeignet ist, wobei in keinem einzigen Falle schädliche Nebenwirkungen beobachtet wurden. 



   Zu der zur Herstellung der neuen Verbindung einzusetzenden Ausgangsverbindung der Formel (II) kann man durch eine Synthese gelangen, die von   17, 18-Dehydrovincamin   der Formel 

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 oder dessen Epimeren, dem   17, 18-Dehydro-14-apivincamin   der Formel 
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 oder einem Gemisch dieser Verbindungen ausgeht. 



   Diese Verbindungen der Formeln   (lIla)   und   (IIIb)   sind bekannt. Die erste Hypothese darüber, dass die Aspidospermaalkaloide in Vincamin-Alkaloide umwandelbar sind, wurde von Wenkert aufgestellt (J. Am. Chem. Soc. 87/7,1580 [1965]), der als Beispiel die Umwandlung von Vincadifformin über Vincamon zu Vincamin betrachtete. 



   Diese Annahme wurde von Kutney u. a. später bestätigt (J. Am. Chem. Soc. 93/1, 255 [1971]) und auf die Umwandlung von Tabersonin in 17,18-Dehydrovincamin ausgedehnt. Letztere Reaktion ist als durchführbare Synthese in der BE-PS Nr. 818144 beschrieben. 



   Wenn man die Verbindung der Formel   (lIla)   und/oder   (IIIb)   mit einem geeigneten wasserentziehenden Mittel behandelt, erhält man die Verbindung der oben genannten Formel (II). 



   Die Erfindung wird an Hand des folgenden Beispiels näher erläutert, ist jedoch nicht darauf beschränkt. 



   Beispiel : Herstellung des   17, 18-Dehydroapovincaminols  
Eine Lösung von 5, 5 g   (16, 5 mMol) 17, 18-Dehydroapovincamin   in 200 ml absolutem Äther wird langsam zu der Lösung von 5 g Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml wasserfreiem Diäthyläther getropft. Dann wird das Reaktionsgemisch 90 min lang gekocht. Anschliessend wird der Überschuss des Reduktionsmittels vorsichtig mit Wasser zersetzt, das Gemisch mit Wasser ausgeschüttelt und anschliessend die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft.   4, 8   g (95%) Produkt werden erhalten.

   Die Verbindung schmilzt bei 156 bis   166 C.   
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D = -26 Summenformel :   CHON   (M = 306)
Herstellung der Ausgangsverbindung :   17, 18-Dehydro-apovincamin   
13, 4 g (38 mMol) eines zu gleichen Teilen aus 17, 18-Dehydrovincamin und 17, 18-Dehydro- - 14-epivincamin bestehenden Gemisches werden in 200 ml wasserfreiem Chloroform gelöst. Das Reaktionsgemisch wird mit 20 g wasserfreier Ameisensäure und 11, 3 g Acetylchlorid versetzt und 2 h lang stehen gelassen. Dann wird das Gemisch mit 200 ml Chloroform verdünnt und anschliessend zuerst mit 550 ml einer eisgekühlten wässerigen   1n   Natriumhydroxidlösung, danach mit 100 ml Wasser ausgeschüttelt.

   Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft.   11, 9   g (35,6 mMol) 17,18-Dehydroapovincamin 
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 :Chloroform). 



   Summenformel   CHO. N.   (M = 334). 



   Wird als Ausgangsstoff reines   17, 18-Dehydrovincamin   oder dessen 14-Epimeres verwendet, so wird genau so vorgegangen, und die Ausbeute ist praktisch die gleiche.

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung des neuen 17, 18-Dehydroapovincaminols der Formel EMI3.1 und seiner Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI3.2 EMI3.3