AT379384B

AT379384B - Verfahren zur herstellung neuer indenderivate und ihrer salze

Info

Publication number: AT379384B
Application number: AT443383A
Authority: AT
Original assignee: Pharmuka Lab
Priority date: 1980-06-13
Filing date: 1983-12-19
Publication date: 1985-12-27
Also published as: ATA443383A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Indenderivate, die als Medikamente, insbesondere als Medikamente für die Behandlung von depressiven Zuständen, als Analgetika und als Anti-Migräne-Mittel verwendet werden können.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können durch die nachstehende allgemeine Formel
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wiedergegeben werden, in welcher n eine ganze Zahl gleich 1, 2 oder 3, X Wasserstoff, Halogen (insbesondere Chlor oder Fluor), eine Alkyl, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Stellung 4,5, 6 oder 7 des Ringsystems
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bedeutet und in der die strichlierte Linie eine gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung symbolisiert.

Wie in Formel (I) angedeutet, leiten sich die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen entweder vom Inden, in welchem Fall sie die Formel
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besitzen, oder vom 2, 3-Dihydro-1H-inden oder Indan ab, in welchem Fall sie durch die Formel
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wiedergegeben werden können.

In den allgemeinen Formeln (I), (II) und (III) bedeutet X vorzugsweise Wasserstoff.

Die Verbindungen der Formel (II) können durch Dehydratisieren von Aminoalkoholen der For-
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Die Reaktion wird nach an sich bekannten Verfahren ausgeübt, mit welchen es möglich ist, einen Alkohol in saurem Milieu zu dehydratisieren und ihn so in ein Olefin zu verwandeln. Beispiele für solche Verfahren werden von R. B. Wagner und H. D. Zook in Synthetic Organic Chemistry, p. 32, J. Wiley and Sons, 1965 beschrieben. Ein vorteilhaftes Verfahren besteht darin, die Aminoalkohole der Formel (IV) durch 2 bis 6 n Schwefelsäure oder durch eine hydroalkoholische Lösung von Salzsäure bei einer Temperatur von 40 bis 80 C zu behandeln.

Die Aminoalkohole der Formel (IV) können durch Reduktion von Ketonen der allgemeinen Formel
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hergestellt werden.

In dieser Formel haben X und n die oben bei Formel (I) angegebenen Bedeutungen und Z hat dieselben Bedeutungen wie die bei Formel (IV) angegebenen. Für diese Reduktion wird als Reduktionsmittel ein Hydrid, wie beispielsweise das Hydrid von Lithium und Aluminium in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in einem Äther, wie Diäthyloxyd oder Tetrahydrofuran verwendet. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen 0 C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels ausgeführt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) können durch katalytisches Hydrieren von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) oder von deren Salzen hergestellt werden. Die Hydrierung wird in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bei einer Temperatur zwischen 20 und 80 C und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 50 bar ausgeführt. Als Lösungsmittel können Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, oder Säuren, wie Essigsäure, verwendet werden. Als Hydrierungskatalysator können Nickel, Palladium, Rhodium, Ruthenium oder Platin zur Anwendung kommen. Wenn der Substituent X Chlor bedeutet, ist es vorteilhaft, als Lösungsmittel Essigsäure und als Katalysator Platin zu verwenden und bei einem Wasserstoffdruck gleich dem atmosphärischen Druck zu arbeiten.

Die nach den verschiedenen Verfahren erhaltenen Reaktionsgemische können nach klassischen, physikalischen (Eindampfen, Lösungsmittelextraktion, Destillation, Kristallisation, Chromatographie usw.) oder chemischen (Salzbildung und Wiedergewinnung der Base usw.) Verfahren behandelt werden, um die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) im Reinzustand darzustellen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in Form der freien Base können gegebenenfalls in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden, indem man sie in einem geeigneten Lösungsmittel mit der entsprechenden Säure behandelt.

Pharmakologische Eigenschaften
Antidepressive Wirkung : Die Wirksamkeit von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wurde durch die Überprüfung der Hemmung der Rekaptur des Serotonins durch die Synaptosomen im Rattengehirn (Cortex) nach dem Verfahren von Kannengiesser et Coll. (Biochem. Pharmacol. 22,73, 1973) bestimmt. Die Ergebnisse werden als 50%ige Hemmdosis (Iso). das ist die Dosis an Produkt in (iMol/l, welche die Rekaptur des Serotonins um 50% vermindert, ausgedrückt.

Für das erfindungsgemäss erhältliche 4- [ (2, 3-Dihydro-2-lH-indenyl)-methyl]-piperidin wurde die Iso mit 0, 4 IlMol/1 bestimmt.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind somit wirksame Hemmer für die Rekaptur des Serotonins.

Toxikologische Eigenschaften
Die akute Toxizität der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wurden an männlichen Mäusen CD, (Charles River) nach oraler Verabreichung bestimmt. Die LD-Werte wurden nach dreitätiger Beobachtung nach dem kumulativen Verfahren von J. J. Reed und H. Muench (Amer. J. Hyg. 27,493, 1938) berechnet.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) verhalten sich bei der Maus wie relativ wenig toxische Substanzen, wobei sich die LDso-Werte der Verbindungen zwischen 200 und 100 mg/kg bewegen.

Therapeutische Anwendung
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze können in der Humanmedizin in Form von Tabletten, Kapseln, gelatinebeschichteten Pillen, Suppositorien, einnehmbaren oder injizierbaren Lösungen usw. für die Behandlung von pathologischen Zuständen, die durch eine Störung des Serotoninstoffwechselsystems, insbesondere als Antidepressiva, als Regulatoren für serotoninabhängige, vaskuläre Tonuszustände (insbesondere für die Behandlung von Migräne) und als Analgetika verwendet werden.

Die verabreichte Menge hängt vom gewünschten Effekt und von der Art der Verabreichung ab. Beispielsweise können je Tag 15 bis 250 mg aktive Substanz in Einzeldosen von 5 bis 50 mg verabreicht werden.

Nachstehend werden einige Beispiele für das erfindungsgemässe Verfahren angegeben. Die N. M. R.-Spektren beziehen sich auf die magnetische Kernresonanz von Protonen der Verbindungen als freie Basen und in Lösung in Deuterochloroform, wenn nichts anderes erwähnt ist. Die chemischen Verschiebungen S wurden unter Verwendung von Tetramethylsilan als Standard bestimmt.

Beispiel 1 : 4- [ (2-1H-Indenyl) -methyl] -piperidin a) Herstellung von 2- (4-Piperidinyl-methyl)-2, 3-dihydro-lH-indenon-1 [oder 2- (4-Piperidinyl- - methyl) -indanon-1]
60 g 2- (4-Pyridyl-methyl)-2, 3-dihydro-1H-indenon-1 werden in Lösung in 600 ml Essigsäure bei Raumtemperatur unter einem Wasserstoffdruck von 1 bar in Gegenwart von 3 g Platinoxyd Adams hydriert. Nach 7 h Hydrierung wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird auf eine Säule gegeben, die 1600 g Silica enthält und man eluiert mit einer Mischung aus Chloroform und Diäthylamiri 90 : 10. Man erhält so 30, 2 g eines gereinigten Produkts als freie Base. Dieses Produkt wird in das Chlorhydrat umgewandelt.

Nach zweimaligem Umkristallisieren des Chlorhydrats aus Äthanol erhält man 13, 3 g des Chlorhydrats von 2- (4-Piperidinyl-
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methyl)-2, 3-dihydro-lH-indenon-l,- methyl) -indanol-1]
Zu einer Suspension von 0, 38 g Lithiumaluminiumhydrid in 25 ml Tetrahydrofuran wird bei 0 C und unter Stickstoffatmosphäre während 15 min eine Lösung von 2, 4 2-(4-Piperidinyl-methyl)- - 2, 3-dihydro-lH-indenon-1 in 24 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Man rührt 1 h lang bei 0 C und versetzt dann nacheinander mit 0, 45 ml Wasser, 0, 28 ml 5 n wässeriger Natriumhydroxydlösung und 1, 25 ml Wasser. Die festen Anteile werden abfiltriert und mit Methylenchlorid gewaschen.

Das Filtrat und die Waschflüssigkeit werden vereinigt und eingedampft. Man erhält so 2, 3 2-(4-Pipe- ridinyl-methyl)-2, 3-dihydro-lH-indenol-1 in Form einer Mischung aus 75% Cisisomeren und 25% Transisomeren.

N. M. R.-Spektrum : Die erhaltene Verbindung hat folgende Gesamtformel :
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Die Spektren der Protonen H, bzw. H2 sind die folgenden :
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Eine Lösung von 2, 3 g 2-(4-Piperidinyl-methyl)-2,3-dihydro-1H-indenol-1 in 25 ml 4 n wässeriger Schwefelsäure wurde 2 h lang auf 60 C erhitzt. Der PH-Wert der Lösung wurde nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur durch Zusatz von Natriumhydroxyd auf PH 10 eingestellt. Das gebildete Öl wird mit Äthylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird auf eine Säule gegeben, die 60 g Silica enthält und dann mit einer Mischung aus 90 Vol.-Teilen Chloroform und 10 Vol.- - Teilen Diäthylamin (Mischung Chloroform-Diäthylamin 90 : 10) eluiert.

Man erhält so 1, 25 g
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(2-lH-Indenyl) -methyl] -piperidina) Herstellung von 2- [3- (1-Triphenylmethyl-4-piperidinyl)-propyl]-2,3-dihydro-1H-indenon-1
Zu einer Lösung von 29 g 2,3-Dihydro-1H-indenon-1 in 240 ml Dimethoxyäthan gibt man unter Stickstoffatmosphäre nach und nach 21 g Natriumhydrid in Form einer 50%igen Suspension in Paraffinöl hinzu. Dann tropft man während 45 min eine Lösung von 27 g 1-Triphenylmethyl-4- - (3-jod-propyl) -piperidin in 240 ml Dimethoxyäthan zu. Nach beendeter Zugabe wird bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt, am Eisbad abgekühlt und vorsichtig mit 100 ml Wasser, mit 22 ml Essigsäure und schliesslich mit 800 ml Wasser versetzt. Es wird mit Äther extrahiert, der Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet und der Äther abgedampft.

Der so erhaltene Rückstand (58 g) wird auf eine mit 2000 g Silica gefüllte Säule gegeben und mit einem Gemisch aus 90 Vol.-Teilen Cyclohexan und 10 Vol.-Teilen Äthylacetat eluiert. Man erhält so 16, 5 g 2-[3- (1-Triphenylmethyl- -4-piperidinyl) -propyl]-2,3-dihydro-1H-indenon-1.

N. M. R.-Spektrum :
Die erhaltene Verbindung hat folgende Formel :
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Hle'H2eb) Herstellung von 2- [3- (1-Triphenylmethyl-4-piperidinyl) -propyl] -2, 3-dihydro-1H-indenol-1
Ausgehend von 1, 14 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml Tetrahydrofuran und 15 g 2-[ 3- (1-Tri- phenylmethyl-4-piperidinyl)-propyl]-2,3-dihydro-1H-indenon-1 in 150 ml Tetrahydrofuran erhält man nach der im Beispiel 1 b) angegebenen Arbeitsweise 14, 8 g 2- [3- (1-Triphenylmethyl-4-piperidinyl)-propyl]-2,3-dihydro-1H-indenol-1 in Form eines Gemisches aus 70% Cisisomeren und 30% Transisomeren.

N. M. R.-Spektrum :
Die Verbindung besitzt die folgende Formel :
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Claims

:PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung der neuen Indenderivate der allgemeinen Formel EMI6.1 in der n 1, 2 oder 3 ist, in welcher der Substituent X in der 4,5, 6 oder 7-Stellung des Ringsystems EMI6.2 steht und Wasserstoff, Halogen, eine Alkyl-, Alkoxy- oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und in der die strichlierte Linie eine gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung symbolisiert, sowie ihrer Additionssalze mit organischen oder anorganischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Aminoalkohol der allgemeinen Formel EMI6.3 worin X und n die oben bei Formel (I) angegebene Bedeutung haben und Z Wasserstoff oder eine im saurem Milieu abspaltbare Gruppe bedeutet,

in saurem Milieu dehydratisiert und gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel EMI6.4 oder eines ihrer Salze katalytisch hydriert, und gegebenenfalls erhaltene Verbindungen der Formel (I) in Säureadditionssalze überführt.