DE2335437A1 - N-(1-indanyl-methyl)-2,6-dimethylpiperidin, seine salze und ein diese verbindung enthaltendes pharmazeutisches mittel - Google Patents

N-(1-indanyl-methyl)-2,6-dimethylpiperidin, seine salze und ein diese verbindung enthaltendes pharmazeutisches mittel

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DE2335437A1 DE19732335437 DE2335437A DE2335437A1 DE 2335437 A1 DE2335437 A1 DE 2335437A1 DE 19732335437 DE19732335437 DE 19732335437 DE 2335437 A DE2335437 A DE 2335437A DE 2335437 A1 DE2335437 A1 DE 2335437A1
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
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    • C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms

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Description

  • N- (1-Indanyl-methyl)-2, 6-dimethylpiperidin, seine Salze und ein diese Verbindung enthaltendes pharmazeutisches Mittel Diese Erfindung betrifft N- (1-Indanyl-methyl)-2,6-dimethylpiperidin, seine Salze und ein diese Verbindung enthaltendes pharmazeutisches Mittel.
  • Aus der DT-OS 2 137 276 ist bekannt, daß N-substituierte 1-Aminomethylindane biologisch wirksam sind und beispielsweise blutdrucksenkende Wirkung haben.
  • Gegenstand der Erfindung ist N-(1-Indanyl-methyl)-2,6-dimethylpiperidin und seine Salze. Die Verbindung und ihre Salze können als blutdrucksenkendes Mittel Verwendung finden.
  • Gegenüber den in der DT-OS 2 137 276 angeführten Verbindungen besitzt die neue Verbindung und ihre Salze überlegene blutdrucksenkende Eigenschaften. Diese Überlegenheit kann im pharmakologischen Experiment auch gegenüber den Verbindungen gezeigt werden, die nach den in der genannten DT-OS gemachten Angaben die größte Wirksamkeit besitzen und der erfindungsgemäßen Verbindung strukturell sehr ähnlich sind, wie aus den in der folgenden Tabelle zusammengestellten experimentellen pharmakologischen Angaben hervorgeht.
  • Das N-(1-Indanyl-methyl)-2,6-dimethylpiperidin hat gegenüber der im Piperidinring unsubstituierten Verbindung und der nur durch einen Methylrest in 2-Stellung des Piperidinringes substituierten Verbindung eine 5- bis lOfach stärkere Wirksamkeit.
  • Ein besonderer Vorteil der erfindungsgemäßen 2,6-Dimethylpiperidinoverbindung liegt darin, daß durch sie der pulmonalarterielle Druck gesenkt wird, während die 2-Methylpiperidinverbindung den Pulmonalarteriendruck steigert.
  • T a b e l l e
    arterieller Druck Pulsfrequenz Pulmonalarterieller Druck
    (mm Hg) (Pulse/min) (mm Hg)
    Dosis Applika-
    Substanz tionart n
    mg/kg Ausgangs- Extrem- # Dauer Ausgangs- Extrem- % Dauer Ausgangs- Extren- % Dauer
    wert wert Abweichung (min) wert wert Abweichung (min) wert wert Abweichung (min)
    CH2-N-# # 86,0 62,0 - 27,0 1,8 230,0 224,0 -1,5 18,0
    R 1 i.v. 3 s# 17,5 10,0 3,0 0,8 5,5 8,0 6,5 2,5
    Hydro- # 98,0 + 13,0 18,0
    chlorid s# 25,0 6,5 2,5
    R = # # 87,0 63,0 - 27,0 1,1 229,0 179,0 -22,0 33,0
    s# 15,0 7,0 4,0 0,4 0,5 13,0 5,5 12,5
    2 i.v. 3 # 102,0 + 16,0 21,0
    s# 24,0 8,0 9,5
    # 108,0 59,0 - 43,0 37,0 224,0 119,0 -36,0 30,0
    4 i.v. 3 s# 32,0 7,0 10,5 17,0 8,0 36,0 28,0 10,0
    CH2-N# # 122,0 103,0 - 1,6 26,0 189,0 188,0 -0,8 12,0
    R 0,1 i.v. 5 s# 9,5 11,6 4,6 9,0 15,6 15,8 2,1 6,0
    # 129,0 96,0 - 27 42,0 185,0 152,0 -20,0 21,0
    CH3 0,215 i.v. 7 s# 7,1 12,0 5,5 8,8 12,7 18,0 5,9 4,6
    # 135,0 89,0 - 35,0 46,0 168,0 124,0 -26,0 21,0
    Hydro- 0,464 i.v. 8 s# 4,8 7,3 3,9 6,5 9,8 16,0 8,6 4,8
    # 146,0 66,0 - 54,0 81,0 168,0 81,0 -51,0 41,0 21,5 26,5 + 27,0 61,0
    chlorid 1,00 8 s# 6,8 5,3 4,9 9,7 11,8 11,6 7,4 13,0 2,4 4,2 2,0 10,0
    R= # # 139,0 136,0 - 2,2 7,0 171,0 174,0 +2,0 5,0 27,0 24,0 - 8,0 4,0
    CH3 0,01 i.v. 5 s# 13,0 12,8 1,9 1,5 6,5 6,3 0,7 2,4 2,0 1,2 3,5 1,8
    # 152,0 128,0 - 16,0 24,0 179,0 174,0 -3,0 16,0 28,0 27,0 - 5,0 10,0
    0,0215 i.v. 5 s# 8,5 12,0 3,6 6,0 8,7 7,6 0,8 5,8 1,2 2,6 9,8 3,1
    Hydro- # 139,0 108,0 - 22,0 36,0 179,0 158,0 -11,0 31,0 25,0 22,0 - 13,0 35,0
    chlorid 0,0464 i.v. s# 9,0 9,6 4,0 6,0 6,1 6,1 4,2 6,0 2,3 2,3 3,8 7,0
    # 145,0 84,0 - 42,0 58,0 180,0 136,0 -24,0 49,0 29,6 17,0 - 27,0 64,0
    R = # 0,10 i.v. s# 10,0 7,3 4,6 9,0 8,0 12,6 6,4 8,0 2,3 2,1 3,8 9,0
    Die in der Tabelle zusammengestellten Angaben können durch Untersuchungen an Katzen mit einem Gewicht von 2 bis 3 kg in Chloralose-Urethannarkose erhalten werden.
  • Methodik: Der arterielle Blutdruck wird in der arteria femoralis gemessen.
  • Als Druckaufnehmer wird ein Transducer Typ P 23 Db der Firma Statham verwendet.
  • Aus der Systolenspitze wird die Pulsfrequenz als Spitze-Spitze-Integration mittels eines Ratemeters (Firma HSE, Hugstetten bei Freiburg/Br.) ermittelt.
  • Die Tiere, bei denen der Pulmonalarteriendruck gemessen wird, werden thorakotomiert und mit Buft künstlich beatmet (Starlin-Pumpe, Firma B. Braun, Melsungen). Der Pulmonalarteriendruck wird in einem Seitenast des Truncus pulmonalis mittels eines Drucktransducers Typ P 23 Db (Firma Statham) bestimmt.
  • Die Piperidinverbindung hat nur geringe blutdrucksenkende Eigenschaften und eine starke pressorische Komponente, die erst nach mehrmaliger Gabe geringer wird. Als Blutdrucksenker ist diese Substanz auch wegen der notwendig hohen Dosierung weniger geeignet.
  • Die 2-Methylpiperidinverbindung senkt den arteriellen Druck dosisabhängig. Der Fulmonalarteriendruck wird gesteigert. Die Substanz ist als Blutdrucksenker deshalb wenig geeignet.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung hat gegenüber der 2-Methylverbindung eine 5- bis lOfach bessere blutdrucksenkende Wirkung.
  • Der pulmonalarterielle Druck wird gesenkt. Diese Substanz ist daher den bekannten Aminomethylindanverbindungen überlegen.
  • (1-Indanyl-methyl)-2,6-dimethylpiperidin I kann durch Umsetzung von 1-Formylindan mit 2,6-Dimethylpiperidin zum Enamin und anschließender katalytischer Hydrierung erhalten werden.
  • Ein anderes Herstellungsverfahren besteht in der Umsetzung von 1-Formylindan mit 2,6-Dimethylpiperidin in Gegenwart von überschüssiger Ameisensäure in der Siedehitze als Leuckardt-Wallach-Reaktion. Man kann auch von einem Indan-1-carbonsäurederivat, z. B. dem Carbonsäurechlorid, ausgehen, das 2,6-Dimethylpiperidid dieser Carbonsäure herstellen und dieses mit komplexen Hydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid, zur 2,6-Dimethylpiperidinomethylverbindung reduzieren.
  • Je nach der Aufarbeitung erhält man den Endstoff in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form seiner Salze. Die erfindungsgemäße Verbindung kann in ein Säureadditionssalz einer pharmakologisch verträglichen, nichttoxischen anorganischen oder organischen Säure übergeführt werden. Therapeutisch verwendbare Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, oder organische Säuren, wie Ameise-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-rminosalicylsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Phenoxybenzoesäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
  • Mit einem geeigneten Trägerstoff oder Verdünnungsmittel und den üblichen pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen kann in an sich üblicher !weise ein entsprechendes pharmazeutisches Präparat in Form einer zur Anwendung geeigneten Dosiereinheit hergestellt werden. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
  • Beispiel 1 a) 146 g l-Formylindan wird mit 130 g 2,6-Dimethylpiperidin und 300 ml Cyclohexan versetzt und am Wasserabscheider unter Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Wasserabscheidung destilliert man das Lösungsmittel ab und fraktioniert den Rückstand im Vakuum. Man erhält 196 g N-(1-Indanyl-methyliden) - 2,6-dimethylpiperidin, Kp. 123 bis 12600 / 0,2 Torr, b) 65 g N-(1-Indanyl-methyliden)-2,6-dimethylpiperidin, 60 ml Methanol und 5 g Raney-Kobalt werden in ein 250 ml-Druckgefäß gegeben. Man spült mit Stickstoff und hydriert in drei Stufen, bei 800C 140 atü Wasserstoff, 1000c 180 atü Wasserstoff und 1200C 200 atü Wasserstoff, bis jeweils kein Wasserstoff mehr verbraucht wird. Danach läßt man abkühlen und arbeitet auf.
  • Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat durch fraktionierte Destillation gereinigt. Es werden 40 g N-(1-Indanylmethyl)-2,6-dimethylpiperidin vom Kp. 13300 / 0,4 Torr erhalten. Das Amin läßt sich mit Ohlorwasserstoffgas in unpolaren Lösungsmitteln in das Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 190 bis 192°C überführen.
  • Beispiel 2 37 g 2,6-Dimethylpiperidin wird unter Kühlung in 70 ml Ameisensäure gegeben. Nach Zugabe von 37 g 1-Formylindan erhitzt man unter Rückfluß, bis kein Kohlendioxid mehr aus der Reaktionsmischung entweicht. Nach beendeter Reaktion wird die tberschüssige Ameisensäure abdestilliert, das Amin mit wäßriger Natronlauge in Freiheit gesetzt, die organische Phase abgetrennt und durch fraktionierte Destillation gereinigt. Man erhält 21 g N- (1-Indanyl-methyl)-2, 6-dimethylpiperidin.
  • Beispiel 3 Zu 30 g Indan-l-carbonsäurechlorid in 200 ml wasserfreiem Dioxan wird bei 0 bis 1000 57 g 2,6-Dimethylpiperidin unter Rühren gegeben. Man läßt 4 bis 6 Stunden bei Raumtemperatur stehen und entfernt das ausgefallene 2,6-Dimethylpiperidinhydrochlorid durch Absaugen. Das Filtrat wird destilliert. Man erhält 31 g N-(1-Indancarboxy)-2,6-dimethylpiperidin vom Kp. 166 bis 170°C / 0,2 Torr. 12 g dieses Amid werden mit LiAlH4 in Äther reduziert.
  • Man erhält 9 g N- (1-Indanyl-methyl) -2, 6-dimethylpiperidin.
  • Beispiel 4 Das in der Tabelle angeführte 1-(2-Methylpiperidino)-methylindan kann gemäß Beispiel 2 erhalten werden. Kp. 155 bis 160°C / 7 Torr; das Hydrochlorid hat einen Schmelzpunkt von 165°C.

Claims (2)

P a t e n t a n s p r ü c h e
1. N-(1-Indanyl-methyl)-2,6-dimethylpiperidin und seine Salze.
2. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend die Verbindung N-(1-Indanyl-methyl)-2,6-dimethylpiperidin und seine Salze als Wirkstoff.
DE19732335437 1972-07-14 1973-07-12 N-d-Indanyl-methyl)-2,6-dimethylpiperidin, seine Säureadditionssalze und ein diese Verbindung enthaltendes pharmazeutisches Mittel Expired DE2335437C3 (de)

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DE2335437B2 DE2335437B2 (de) 1978-09-14
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT379385B (de) * 1980-06-13 1985-12-27 Pharmuka Lab Verfahren zur herstellung neuer indenderivate und ihrer salze
AT379384B (de) * 1980-06-13 1985-12-27 Pharmuka Lab Verfahren zur herstellung neuer indenderivate und ihrer salze
EP0455195A2 (de) * 1990-04-30 1991-11-06 G.D. Searle & Co. Ethanobicyclische Aminderivate für CNS-Erkrankungen

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EP0455195A3 (en) * 1990-04-30 1992-01-08 G.D. Searle & Co. Ethanobicyclic amine derivatives for cns disorders

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DE2335437B2 (de) 1978-09-14
DE2335437C3 (de) 1979-05-10

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