AT377518B - Verfahren zur herstellung von neuen derivaten des (alkyl-(chinolyl))-piperidin und ihren salzen - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des [Alkyl- (chinolyl)]- - piperidin, die als Medikamente verwendbar sind. 



   Die erfindungsgemäss herstellbaren Derivate können durch die nachstehende allgemeine Formel wiedergegeben werden : 
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In dieser Formel bedeutet R Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Pyridyl- oder Thienylgruppe oder eine durch Halogene (Chlor, Fluor oder Brom), Alkyl-, Alkoxy-oder Alkylthiogruppen oder die Trifluormethylgruppe mono-oder disubstituierte Phenylgruppe und steht in Stellung 2 oder 4 des Chinolinringsystems. 



   X steht in Stellung 5,6, 7 oder 8 des Chinolinringsystems und bedeutet Wasserstoff oder Halogen (Chlor, Fluor oder Brom), eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Trifluormethylgruppe. 
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   Das Molekül der Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) enthält ein asymmetrisches Kohlenstoffatom. Es gibt daher für gegebene Bedeutungen von R und X ein Racemat und zwei dem Formelbild (VII) entsprechende Enantiomeren. 



   In der allgemeinen Formel (VII) ist X vorzugsweise Wasserstoff und R eine Phenylgruppe. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) werden erfindungsgemäss durch katalytische Hydrierung von Pyridinderivaten der allgemeinen Formel 
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 hergestellt. In dieser allgemeinen Formel haben die Substituenten R und X die oben bei Formel (VII) angegebenen Bedeutungen und können in den dort genannten Stellungen am Chinolinringsystem stehen. 



   Bei dieser Hydrierung arbeitet man mit Vorteil bei einer Temperatur zwischen 20 und 60oC, einem Wasserstoffdruck von etwa 1 bar in Gegenwart von Platinoxyd als Katalysator und in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Essigsäure oder einer Mischung von Alkoholen (insbesondere Methanol oder Äthanol) und einer Säure (insbesondere Essigsäure oder Salzsäure). 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) können dadurch hergestellt werden, dass 
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 Aminogruppe, eine Alkylgruppe oder eine Arylgruppe bedeutet, umsetzt und das so erhaltene Metallderivat des 2-Methylpyridins der allgemeinen Formel (IX) mit einem Ester der Chinolincarbon- 

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 säure der allgemeinen Formel (II), in der   R2   eine niedrige Alkylgruppe, wie z. B. Methyl-oder Äthylgruppe bedeutet, umsetzt und schliesslich das carbonilierte Derivat der allgemeinen Formel (X) reduziert. Die Reaktionen können wie folgt veranschaulicht werden : 
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Temperatur zwischen 100 und   180 C.   



   Die nach den oben genannten Verfahren erhaltenen Reaktionsgemische werden nach klassi- schen, physikalischen (Eindampfen, Extraktion mit Hilfe eines Lösungsmittels, Destillation, Kristal- lisation, Chromatographie usw.) oder chemischen Verfahren (Salzbildung und Wiedergewinnung der freien Base usw.) behandelt, um die gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) im Reinzustand darzustellen. 



   Die Verbindungen der Formel (VII) in Form ihrer freien Basen können gewünschtenfalls mit an- organischen oder organischen Säuren durch Einwirken dieser Säuren in einem geeigneten Lösungs- mittel in die entsprechenden Additionssalze übergeführt werden. 



   Die reinen Enantiomeren der Formel   (VII)   können ausgehend von den entsprechenden racemi-   schen   Produkten erhalten werden, indem man diastereoisomere Zwischenprodukte bildet, die gebildeten Diastereoisomeren durch Umkristallisieren oder Chromatographie trennt und schliesslich ausgehend von jedem Diastereoisomeren das Ausgangsprodukt in optisch reiner Form, d. h. in Form eines reinen Enantiomeren, wieder gewinnt. 



   Als diastereoisomere Zwischenprodukte kann man insbesondere die durch Einwirken einer optisch aktiven Säure auf die racemischen Produkte der Formel (VII) herstellbaren Salze verwenden. 



   Als diastereoisomere Zwischenprodukte können auch die N-substituierten Amide verwendet werden, die durch Einwirken eines optisch aktiven Säurechlorides, wie beispielsweise des (-)-a-Methoxy-a-trifluormethyl-phenylessigsäurechlorides auf die racemischen Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) erhältlich sind. Das Gemisch der N-substituierten diastereoisomeren Amide wird einer Chromatographie unterzogen und jedes so isolierte diastereoisomere Amid hydrolysiert. 



   Die Reaktion des optisch aktiven Säurechlorides mit den racemischen Produkten der For- 
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 hydroxyd und vorzugsweise in Gegenwart eines Hilfslösungsmittels mit erhöhtem Siedepunkt, wie beispielsweise Äthylenglykol oder dessen Monoäthyläther (Cellosolv) bei der Siedetemperatur des Mediums durchgeführt. 



   Die Medikamente der Klasse der Benzodiazepine werden als Antikonvulsiva, als Hypnotika und zur Behandlung von Angstzuständen bzw. zur Behandlung von verschiedenen psychoneurotischen Zuständen verwendet. Die Gegenwart von spezifischen Rezeptoren für das Benzodiazepin in den Zerebralmembranen der Ratte wurde von SQUIRES und Coll. in Nature, 266, [1977], 732 gezeigt. 



  Der Grad der Affinität von Benzodiazepinen zu diesen Rezeptoren, der daran bestimmt wird, wie leicht sie tritiiertes Diazepam verdrängen können, steht in guter Beziehung mit ihren pharmakodynamischen Wirkungen, wie sie beim Tier und beim Menschen beobachtet wurden. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen verdrängen, obwohl sie eine von den Benzodiazepinen unterschiedliche Struktur besitzen, Diazepam aus seinen Bindungsplätzen. 



   Sie können daher als Hypnotika und Antikonvulsiva ebenso verwendet werden wie bei der Behandlung von Spannungs- oder Angstzuständen, die aus Stresssituationen oder aus somatischen Störungen auf Grund emotioneller Faktoren entstehen, verwendet werden. Darüber hinaus sind sie zur Behandlung von psychoneurotischen Zuständen geeignet, die sich durch Symptome, wie Angst, Furcht, Mattigkeit, Unruhe oder Depression zeigen. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen darüber hinaus antiarhythmische Wirkungen. 



   Pharmakologische Eigenschaften :
1. Affinität zu den zerebralen Benzodiazepinrezeptoren
Diese Affinität wird durch die Fähigkeit der Verbindung bestimmt, tritiiertes Diazepam    H Diazepam)   von seinen Bindungsplätzen zu verdrängen und durch einen   K.-Wert   wiedergegeben (in Mikromolen), der wie folgt berechnet wird : 
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In dieser Formel bedeutet C die Konzentration    von H   Diazepam, KD eine Affinitätskonstante   (2, 74 (iM)   und IC 50 die Konzentration, die notwendig ist, um eine 50%ige Hemmung der Bindung von   3H   Diazepam zu erreichen. 



   Die nach Beispiel 2 hergestellte Verbindung wurde untersucht, wobei man das Verfahren von MOHLER et Coll. Life Sciences, 20,   2101 [1977] anwendet.   Man erhielt einen Ki-Wert von   0, 6 (iM.   



   Toxikologische Eigenschaften :
Die akuten Toxizitäten der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen wurden bei männli- chen Mäusen CD (Charles River) durch orale Verabreichung festgestellt. Die   LD wurden   nach
3tägiger Beobachtung mittels der kumulativen Methode von J. J. REED und   H. MUENCH (Amer. J. Hyg.   



     [1938], 27,   493) bestimmt. 



   Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen verhalten sich bei der Maus wie relativ wenig toxische Substanzen, da die   LD gg-Werte   der Verbindungen zwischen 200 und 1000 mg/kg liegen. 



   Therapeutische Anwendung : Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen und ihre pharmazeutisch anwendbaren Sal- ze können in der Humanmedizin in Form von Pillen, Kapseln, Gelkapseln, Suppositorien, einnehm- baren oder injizierbaren Lösungen, usw., als Antiarhythmika, als Hypnotika, als Antikonvulsiva und zur Behandlung von Angstzuständen ebenso verwendet werden wie für die Behandlung von verschiedenen psychoneurotischen Zuständen. 



   Die Dosierung hängt von den gewünschten Effekten und der Art der Verabreichung ab. Bei- spielsweise können oral 5 bis 250 mg Aktivsubstanz je Tag in Einzeldosen von 1 bis 50 mg ver- abreicht werden. 



   Nachstehend werden einige Beispiele für das erfindungsgemässe Verfahren angegeben. Die Werte in den N. M.   R.-Spektren   betreffen die magnetische Kernresonanz von Protonen der als freie Base vorliegenden Verbindungen. Die N. M. R.-Spektren wurden an Hand von Lösungen der Verbindungen in deuteriertem Chloroform bestimmt. 

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   Beispiel 1: 4-[2-(2-Piperidyl)-äthyl]-chinolin a) Herstellung von   2- (2-Pyridyl)-l- (4-ehinolyl)-äthanon  
Zu 30 ml trockenem Tetrahydrofuran werden unter Stickstoffatmosphäre 4,05 g Diisopropylamin gegeben. Die Lösung wird gerührt und auf-70 C abgekühlt. Während eines Zeitraumes von 5 min werden 18, 8 ml einer 1, 6 molaren Lösung von Butyllithium in Hexan zugegeben. Nach dem Stabilisieren der Temperatur   bei-70 C   gibt man während 5 min noch 2, 8 g 2-Methylpyridin zu. Man wartet erneut ab, bis sich die Temperatur auf-70 C stabilisiert hat und versetzt dann während 3 min mit 2 g Äthyl-4-chinolincarboxylat. Sobald dieser Zusatz beendet ist, versetzt man das Reaktionsgemisch mit 20 ml Äthanol. Man lässt die Temperatur bis   auf-20 C   ansteigen und versetzt dann mit 20 ml Wasser.

   Durch Eindampfen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck erhält man 2 g Rückstand, den man auf einer, mit 100 g Silica gefüllten Säule fixiert. 



  Durch Eluieren mit Äthylacetat erhält man   1,   5   g 2- (2-Pyridyl)-l- (4-chinolyl)-äthanon.   b) Herstellung von   4- [2- (2-Pyridyl)-äthyl]-chinolin  
Ein Gemisch aus 15,8 g 2-(2-Pyridyl)-1-(4-chinolyl)-äthanon und 25 ml 85%igem Hydrazin- 
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 160 C. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit 3mal 300 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält so 12, 5   g 4- [2- (2-Pyridyl)-äthyl]-chinolin   in lackartiger Form. 



   N. M. R.-Spektrum des erhaltenen Produktes : 
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 seriger Essigsäure und dann mit 1, 4 g 82% igem Platinoxyd als Katalysator versetzt. Man hydriert bei 45 C bei einem Wasserstoffdruck von 1 bar 24 h lang, wobei man alle 8 h den Katalysator durch frischen Katalysator ersetzte. Nach 24 h (es wurden   2, 9 I   Wasserstoff absorbiert) wird der Katalysator abfiltriert, das Äthanol unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in 200 ml Wasser aufgenommen. Die wässerige Phase wird mit Chloroform extrahiert, mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridphase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.

   Der ölige Rückstand (6, 3 g) wird auf einer mit 630 g Silica gefüllten Säule fixiert und dann mit einem Gemisch Toluol-   - Diäthylamin   (9 :   l)   eluiert. Man erhält so 1, 9 g 4-[2-(2-Pyridyl)-äthyl]-chinolin, das nach Um- 
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 : 2-Phenyl-4- [2- (2-piperidyl)-äthyl]-chinolina) Herstellung von 2-(2-Pyridyl)-1-(2-phenyl-4-chinolyl)-äthanon Unter Stickstoffatmosphäre gibt man in 200 ml trockenes Tetrahydrofuran 40, 5 g Diisopropyl- 
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 Lösung von 28 g 2-Methyl-pyridin in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran hinzu. Man kühlt auf   - 60 C   ab und versetzt dann während eines Zeitraumes von 10 min mit einer Lösung von 27, 7 g 2-Phenyl-4-chinolinäthylcarboxylat in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran.

   Das Reaktionsgemisch 

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 wird 20 min lang   bei-60 C   gerührt und dann 100 ml Äthanol zugetropft. Man lässt die Tempera- tur auf-20 C ansteigen und tropft dann 100 ml Wasser zu, worauf 2 h lang gerührt wird. Man filtriert den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit 3mal 300 ml Wasser und dann mit 3mal
100 ml Aceton und schliesslich mit 100 ml Äther. Man erhält so 22 g   1- (2-Phenyl-4-chinolyl) -2-     , - (2-pyridyl) -äthanon,   das bei etwa 2500C schmilzt. b) Herstellung von 2-Phenyl-4-[2-(2-pyridyl)-äthyl]-chinolin
Eine Mischung aus 13 g 1-(2-Phenyl-4-chinolyl)-2-(2-pyridyl)-äthanon und 2, 3 ml 85%iges
Hydrazinhydrat wird in 40 ml Diäthylenglykol 1 h und 15 min lang auf   180 C   erhitzt.

   Nach dem
Abkühlen auf Raumtemperatur versetzt man mit 2 g Natriumhydroxyd in Plätzchenform und erhitzt
5 h lang auf   180 C.   Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert.
Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck einge- dampft. Man erhält so 5 g eines öligen Rückstandes, den man auf einer, mit 500 g Silica gefüll- ten Säule fixiert. Man eluiert mit einem Gemisch aus Chloroform-Cyclohexan-Diäthylamin   (5 : 4 : 1)   bei einem Druck von 5 bar. Man erhält so 3 g   2-Phenyl-4- [2- (2-pyridyl)-äthyl.)-chinolin   in Form eines Öls. 



    N. M. R.-Spektrum :   
Protonen am aromatischen   Kern : 7-8, 2   ppm   CH-Ar   : 3-3, 6 ppm c) Herstellung von 2-Phenyl-4-[2-(2-piperidyl)-äthyl]-chinolin
Zu einer 2, 5 g 2-Phenyl-4-   [2- (2-pyridyl)-äthyl]-chinolin in 250   ml Äthanol enthaltenden
Lösung gibt man 4, 5 ml konzentrierte Essigsäure und dann als Katalysator 0, 5 g 82%iges Platin- oxyd. Man hydriert bei   30 C   6 h lang bei einem Wasserstoffdruck gleich dem Normaldruck, wobei insgesamt 700 ml Wasserstoff absorbiert wurden. Der Katalysator wird abfiltriert, das Äthanol unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in 200 ml Wasser aufgenommen. Die wäs- serige Phase wird mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extra- hiert.

   Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird auf einer mit 200 g Silica gefüllten Säule fixiert und mit einem Gemisch Toluol-Diäthylamin   (9 : I)   eluiert. Man erhält so 0, 65 g   2-Phenyl-4-[2-   -(2-piperidyl)-äthyl]-chinolin als öl. Die Verbindung wird in Aceton aufgelöst und durch Zusatz von Salzsäure in ihr Dichlorhydrat umgewandelt. Dieses schmilzt bei   200 C.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neueh Derivaten des [Alkyl- (chinolyl)]-piperidins der allge- meinen Formel EMI5.1 worin der in Stellung 2 oder 4 des Chinolinringsystems stehende Substituent R Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Pyridyl- oder Thienylgruppe oder eine durch Halogene (Chlor, Fluor oder Brom), Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe oder die Trifluormethylgruppe mono-oder disubstituierte Phenylgruppe und der in Stellung 5,6, 7 oder 8 des Chinolinringsystems stehende Substituent X Wasserstoff oder Halogen (Chlor, Fluor oder Brom) eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Trifluormethyl- <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 EMI6.2 Racemate und Enantiomeren und deren Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren,

   dadurch gekennzeichnet, dass man ein Pyridinderivat der allgemeinen Formel EMI6.3 worin R und X die oben bei Formel (VII) angegebenen Bedeutungen haben, katalytisch hydriert, dass man gewünschtenfalls die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt und dass man gewünschtenfalls die reinen Enantiomeren der allgemeinen Formel (VII) darstellt, indem man diastereoisomere Zwischenprodukte bildet, die so erhaltenen diastereoisomeren Zwischenprodukte trennt und die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) in optisch reiner Form regeneriert.