DE2952213A1

DE2952213A1 - Phenoxyphenylpiperidine

Info

Publication number: DE2952213A1
Application number: DE19792952213
Authority: DE
Inventors: Helen Hu Ong; Jame Arthur Profitt
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1979-01-10
Filing date: 1979-12-22
Publication date: 1980-07-24
Also published as: FR2446283B1; US4198417A; GB2043632B; FR2446283A1; JPS5594363A; GB2043632A

Description

-Ö-

HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT HOE 79/F 237

Dr. LA

Phenoxypheny!piperidine

Vorliegende Erfindung betrifft neuartige Phenoxyphenylpiperidine, die als Analgetika, Antidepressiva und Anticonvulsiva nützlich sind, Behandlungsmethoden mit pharmazeutisch wirksamen Mengen solcher Verbindungen sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, welche diese als wesentliche Wirkstoffe enthalten. Ferner sind einige erfindungsgemässe Verbindungen als Zwischenprodukte verwendbar bei der Herstellung von erfindungsgemässen Verbindungen höherer Aktivität und von weiteren pharmazeutisch aktiven Verbindungen, die in unserer gleichzeitig eingereichten Anmeldung mit dem Titel ⁿSpiro[dibenz(b,f)oxepin-piperidine]" beschrieben sind.

Gegenstand der Erfindung sind Phenoxyphenylpiperidine der Formel
15

worin R für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Cycloalkylniederalkyl, Phenylniederalkyl, Niederalkanoyl, Phenoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Benzoylniederalkyl, Cyan, ein Aethylenglykolketal der Formel

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-'CCH) —c'—ft~^) ^{m oder} Tetrahydrofury!methyl steht, R¹

Cyan, COOH, COZ, Niederalkylcarbonyl oder Niederalkoxycarbonyl bedeutet, X und Y gleich oder verschieden sind und je Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom, Methoxy, Methylthio oder Trifluormethyl darstellen können, Z für Chlor, Fluor oder Brom steht, m und m^? gleich oder verschieden sind und je die ganze Zahl 1 oder 2 darstellen können und η eine ganze Zahl von 1 bis einschliesslich A ist, sowie deren pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze.

Bei den obigen Definitionen und überall in dieser Anmeldung haben die folgenden Begriffe die ihnen zugeschriebene Bedeutung, falls nicht anders angegeben:

"Nieder" bedeutet, dass die jeweilige, so beschriebene Gruppe bis einschliesslich 5 Kohlenstoffatome enthält und geradkettig oder verzweigt sein kann; "Umgebungs.." bedeutet, dass die Temperatur derjenigen der natürlichen Umgebung entspricht, d.h. Raumtemperatur oder etwa 15-3O⁰C;

"Cycloalkyl" enthält 3 bis einschliesslich 7 Kohlenstoffatome; "Phenyl" oder "Phenylderivat" (z.B. Benzoyl) bedeutet, dass der jeweilige Phenylring eines oder mehrere der folgenden tragen kann: Nitro, Amino, Chlor, Fluor, Brom, Methoxy, Niederalkyl oder Trifluormethyl.

Die zur Herstellung der erfindungsgemässen, pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze verwendbaren Säuren umfassen anorganische Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und Ueberchlorsäure sowie organische Säuren wie Weinsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure und Oxalsäure.

Nach unserem besten Wissen wurden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bisher weder beschrieben noch vorgeschlagen.

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-i-

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Die erfindungsgemässen Verbindungen sind wegen ihrer Fähigkeit, bei Säugetieren Schmerzen zu lindern, als Analgetika wertvoll, wie beim durch Phenyl-2-chinon Writhingsyndrom an der Maus, einem Standardtest auf Analgesie [Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 9.5, 729 (1957)] nachgewiesen. Die mit verschiedenen subkutanen Dosierungen typischer erfindungsgemässer Verbindungen erzielten prozentualen Hemmungen des Writhing sind unten in der Tabelle angegeben.

Verbindung;

4-Acetyl-l-methyl-4-(2-phenoxyphenyl)-piperidinoxalat

4-Cyan-l-methyl-4-(2-phenoxyphenyl)-piperidinhydrochlorid

l-Cyclopropylmethyl^-äthylcarbonyl^- (2-phenoxyphenyl)-piperidinoxalat

4-Aethoxycarbonyl-4-(2-phenoxyphenyl)-piperidinoxalat

4-Aethylcarbonyl-l-methyl-4-(2-phenoxyphenyl ) -piperidinoxalat

l-Cyclopropylmethyl^-äthoxycarbonyl-A-(2-phenoxyphenyl)-piperidinhydrobromid

1-Methyl-4-(2-phenoxyphenyl)-4-propylcarbonyl-piperidinoxalat

4-Aethylcarbonyl-1-phenäthyl-4-(2-phenoxyphenyl ;-piperidinhydrobromid

4-Aethoxycarbonyl-l-methyl-4-(2-phenoxyphenyl )-piperidinhydrobromid

Vergleichsweise bewirken Aspirin bzw. Propoxyphen, bekannte analgetische Mittel, eine 34%ige bzw. 50%ige Hemmung bei einer Dosis von 60 mg/kg bzw. 28 mg/kg. Diese Daten veranschaulichen, dass die erfindungsgemässen Verbindungen bei Verabreichung in Tagesmengen von etwa 0,1 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht zur Linderung von Schmerzen in Säugetieren verwendbar sind.

Dosis mg/kg	% Hemmung
1,9	50
3,8	50
4,4	50
6,6	50
7,3	50
11,9	50
25	79
25	67
25	65

Erfindungsgemässe Verbindungen sind ferner zur Behandlung

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ORIGINAL INSPECTED

⁴U-

29^2213

von Depressionen in Säugetieren wertvoll, wie ihre^FÜhigkeit, die an der Maus durch Tetrabenazin induzierte Depression zu hemmen, [International Journal of Neuropharmacology 8, 73 (1969)], ein Standardtest auf nützliche antidepressive Eigenschaften, zeigt. Die verschiedenen intraperitonealen Dosierungen typischer erfindungsgemässer Verbindungen, die eine 50%ige Hemmung der Ptose bei durch Tetrabenazin induzierter Depression an der Maus bewirkten, sind unten in der Tabelle angegeben.
10

Verbindung " " Dosis

mg/kg

l-Cyclopropylmethyl-4-äthoxycarbonyl-4-(2-phenoxyphenyl)-piperidinhydrobromid 7,2

-,. l-Methyl-A-(2-phenoxyphenyl)-4-propylcarbonyl-

"¹^ piperidinoxalat 9,6

1-Cyclopropylmethyl-4-äthylcarbonyl-4-(2-phenoxy-

phenyl)-piperidinoxalat 11,8

4-Acetyl-l-methyl-4-(2-phenoxyphenyl)-piperidinoxalat 19,0 ·

Diese Daten veranschaulichen, dass die erfindungsgemässen Verbindungen bei Verabreichung in Tagesmengen von etwa 0,1 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht zur Behandlung von Depressionen in Säugetieren verwendbar sind.
25

Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind ferner als Krampfmittel für Säugetiere wertvoll, wie nach L.A. Woodbury und V.D. Davenport [Arch. Int. Pharmacodynam. 92, S. 97-107 (I952)] festgestellt. Die verschiedenen intraperitonealen Dosierungen typischer erfindungsgemässer Verbindungen, welche einen 50^igen Schutz gegen die Wirkung eines über' dem Maximum liegenden Elektroschocks bewirkten, sind unten in der Tabelle angegeben.

'

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Verbindung "

mg/kg

4-Acetyl-l-methyl-4-(2-phenoxyphenyl)-

piperidinoxalat 25

c l-Cyclopropylmethyl-A-äthylcarbony1-4-(2-phenoxyphenyl) -piperidinoxalat 26

2-Cyan-l-methyl-4-(2-phenoxyphenyl)-piperidinhydrochlorid 31

4-Acetyl-l-cyclopropylmethyl-4-(2-phenoxyphenyl)-piperidinoxalat 25

ergab einen 67%igen Schutz

Diese Daten veranschaulichen, dass die erfindungsgemässen Verbindungen bei Verabreichung in Tagesmengen von 0,1 bis . ]_5 etwa 100 mg/kg Körpergewicht zur Behandlung von Krämpfen in Säugetieren verwendbar sind.

Erfindungsgemässe Verbindungen sind unter anderem: 1-Aethyl-4-äthylcarbonyl-4-(2-phenoxyphenyl)-piperidin; 4-Acetyl-läthyl-4-(2-phenoxyphenyl)-piperidin; l-Methyl-4-[2-(2-trifluormethylphenoxy)-phenyl]-piperidin-4-carbonsäure; "4-Acetyll-cyclohexylmethyl-4-(2-phenoxyphenyl)-piperidin; 4-[2-(3_f4-Dichlorphenoxy)-phenyl]-4-cyanpiperidin; 4-Acetyl-4-[2-(4,6-dibrom-5-fluorphenoxy)-phenyl]-piperidin; 4-[2-(4-Brom-5,6-dichlorphenoxy)-phenyl]-4-äthylcarbonylpiperidin; 4-[2-(3,4-Dichlor-5-trifluormethylphenoxy)-phenylj-1,4-dicyanpiperidin; 4-Acetyl-l-[4-(4-fluorbenzoyl)-n-butyl]-4-(2-phenoxyphenyl)-piperidin; 4-Acetyl-1-[2-(4-fluorbenzoy1)-fithyl]-4-(2-phenoxyphenyl)-piperidin; 4-Acetyl-l-allyl-4-[2-(4-chlorphenoxy)-5-fluorphenyl]-piperidin; 4-Aethylcarbonyl-4-[2-(4-fluorphenoxy)-4-methoxypheny1]-1-dimethylallylpiperidin; 4-[5-Brom-2-(4-methylthiophenoxy)-phenyl]-4-äthoxycarbonyl-1-dimethylallyl-piperidin; 4-Acetyl-l-allyl-4-[2-(4-bromphenoxy)-4,5-dichlorphenyl]-piperidin; 1-Allyl-

^5 4-äthylcarbonyl-4-[2-(4-trifluormethylphenoxy)-5-methylthiophenyl]-piperidin; l-Dimethylallyl-4-[2-(4-methoxyphenoxy)-5-trifluormethylphenyl]-piperidin-4-carbonsäure; l-Acetyl-4-(2-phenoxyphenyl)-piperidin-4-carbonylbromid; l-Acetyl-4-(2-phenoxyphenyl)-piperidin-4-carbonylfluoride

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Jj₁ ¹NAL INSPECTED

At-

land 1- (2-Butinyl) -4- (l-oxopropyl) -4- (2-phenoxyphenyl) piperidin.

Wirksame Mengen der erfindungsgemässen Verbindungen können einem Patienten nach irgendeiner von verschiedenen Methoden verabreicht werden, beispielsweise peroral wie in Kapseln oder Tabletten, parenteral in Form steriler Lösungen oder Suspensionen sowie in einigen Fällen intravenös in Form steriler Lösungen. Die Endprodukte selbst sind zwar als freie Base wirksam, doch kann man sie aus Gründen der Stabilität, Leichtigkeit der Kristallisation, erhöhter Löslichkeit und dergleichen in Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalze formulieren und verabreichen.

Die erfindungsgemässen Wirkstoffe lassen sich peroral verabreichen, beispielsweise mit einem inerten Streckmittel oder essbaren Träger, cder sie können in Gelatinekapseln eingeschlossen oder zu Tabletten komprimiert werden. Zur peroralen therapeutischen Verabreichung kann man die erfindungsgemässen Wirkstoffe in Vehikel einarbeiten und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Oblaten, Kaugummi und dergleichen anwenden. Diese Präparate sollen mindestens 0,5% Wirkstoff enthalten, aber dies lässt sich in Abhängigkeit von der jeweiligen Form variieren und kann zweckmässig zwischen 4% und etwa 70% des Einheitsgewichts liegen. Eine solche Wirkstoffmenge liegt in derartigen Zusammensetzungen vor, dass sich eine geeignete Dosis ergibt. Bevorzugte Zusammensetzungen und Präparate gemäss vorliegender Erfindung werden so zubereitet, dass eine perorale Dosiereinheitsform 1,0-300 Milligramm Wirkstoff enthält.

Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen und dergleichen können ferner folgende Bestandteile enthalten: ein Bindemittel wie mikrokristalline Cellulose, Traganthgummi oder Gelatine; ein Vehikel wie Stärke "oder Milchzucker, ein Sprengmittel wie Alginsäure, Primogel, Maisstärke und dergleichen; ein Schmiermittel wie Magnesiumstearat oder

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2So22',3

Sterotex; ein Gleitmittel wie kolloidales Siliciumdioxyd; ferner kann man einen Süsstoff wie Rohrzucker oder Saccharin oder auch einen Geschmacksstoff wie Pfefferminz, Methylsalicylat oder Orangenaroma zusetzen. Ist die Dosiereinheitsform eine Kapsel, so kann diese neben Stoffen der obigen Art einen flüssigen Träger wie ein fettes OeI enthalten. Andere Dosiereinheitsformen können weitere verschiedene Stoffe enthalten, welche die physikalische Form der Dosiereinheit modifizieren, wie beispielsweise Ueberztige.

Tabletten oder Pillen können somit mit Zucker oder Schellack tiberzogen oder mit erst im Darm löslichen Ueberzügen versehen werden. Ein Sirup kann neben den Wirkstoffen Rohrzucker als Süsstoff sowie gewisse Konservierungsmittel, Farbstoffe und Farben sowie Geschmacksstoffe enthalten.

Bei der Bereitung dieser verschiedenen Zusammensetzungen verwendete Stoffe sollen pharmazeutisch rein und in den verwendeten Mengen nicht toxisch sein.

Zur parenteralen therapeutischen Verabreichung können die erfindungsgemässen Wirkstoffe in eine Lösung oder Suspension eingearbeitet werden. Diese Zubereitungen sollen mindestens 0,1% Wirkstoff enthalten, doch lässt sich dies zwischen 0,5 und etwa 5O?6 ihres Gewichts variieren. Eine solche Wirkstoffmenge liegt in derartigen Zusammensetzungen vor, dass sich eine geeignete Dosis ergibt. Bevorzugte Zusammensetzungen und Präparate gemäss vorliegender Erfindung werden so hergestellt, dass eine parenterale Dosiereinheit 0,5 bis 100 Milligramm Wirkstoff enthält.

Die Lösungen oder Suspensionen können ferner folgende Bestandteile umfassen: ein steriles Verdünnungsmittel wie Wasser zur Injektion, physiologische Kochsalzlösung, nichtflüchtige OeIe, Polyäthylenglykole, Glycerin, Propylenglykol oder sonstige synthetische Lösungsmittel; antibakterielle Mittel wie Benzylalkohol oder Methylparaben; Antioxydantien wie Ascorbinaäure oder Natriumbisülfit; Chelatbildner wie Aethylendiamintetraessigsäure; Puffer wie Acetate, Citrate oder Phosphate sowie Mittel zur Einstellung des osmotischen Drucks, wie Kochsalz oder Dextrose. Das parenterale

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iß

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stimmte

Präparat kann in Ampullen, zum einmaligen Gebraucn*bestimmten Spritzen oder Kehrfachdosis-Phiolen aus Glas oder Kunststoff eingeschmolzen werden.

Die erfindungsgemässen Verbindungen lassen sich nach einer oder mehreren der folgenden Methoden herstellen, wobei R, R¹, X, Y und m die oben definierte Bedeutung haben, falls nicht anders angegeben.

METHODE A

Man unterwirft ein 2-Phenoxyphenylacetonitril der Formel

(D *

einer Bisalkylierung mit Mechlorflthaminhydrochlorid in Gegenwart einer starken Base bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis etwa 85°C, was das entsprechende 4-Cyan-lmethyl-4-(2-phenoxyphenyl)-piperidin der Formel

CD

liefert. Bevorzugte Methoden umfassen die Verwendung von Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd und von Natriumhydrid als starke Base.

030030/0618 .

ORIGINAL INSPECTED

2 S 5 2 2' 3

METHODE B Man behandelt eine Verbindung der Formel II gemäss der ersten Stufe einer von Braunreaktion, was das entsprechende l,4-Dicyan-4-(2-phenoxyphenyl)-piperidin der Formel

(HO

liefert. Dabei umfassen die Reaktionsbedingungen ferner ein Lösungsmittel wie Chloroform oder Methylenchlorid, ein mildes säurebindendes Mittel wie Kaliumcarbonat und eine Roaktionstemperatur im Bereich von etwa Raumtemperatur bis zum Rückfluss des Reaktionsgemische.

METHODE C Man unterwirft eine Verbindung der Formel III einer sauren Hydrolyse, was die entsprechende 4-(2-Phenoxyphenyl)-piperidin-4-carbonsäüre der Formel \\

J-

(IV)

liefert. Bei einer bevorzugten Methode verwendet man konzentrierte (48%) Bromwasserstoffsäure oder ein Gemisch aus konzentrierter Bromwasserstoffsäure und Eisessig bei Temperaturen im Bereich von etwa 10O⁰C bis zum Rückfluss.

METHODE D Eine Verbindung der Formel IV wird in Gegenwart eines säure-

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JU-

bindenden Mediums, eines basischen Lösungsmittels öder eines säurebindenden Mittels acyliert, was die entsprechende l-Alkanoyl-4-(2-phenoxyphenyl)-piperidin-4-carbonsäure der

Formel . R

C-R"

(V)

liefert. Die dabei bevorzugte Methode verwendet Pyridin als säurebindendes Medium. Ferner kann das Acylierungsmittel ein geeignetes Alkanoylhalogenid, z.B. Acetylchlorid, oder ein Alkanoylanhydrid, z.B. Essigsäureanhydrid, sein.

METHODE E Eine Verbindung der Formel V wird vorsichtig einer Verdrängungsreaktion mit einem Thionylhalogenid unterworfen, was das entsprechende Säurehalogenid der Formel

Ii

• - . C-R"

liefert. Bei einer bevorzugten Methode verwendet man Thionylchlorid, wobei die Verdrängungsreaktion durch 5 Minuten Erhitzen auf einem Dampfbad durchgeführt wird.

METHODE F Eine Verbindung der Formel II wird unter Grignard-Reaktionsbedingungen mit einem Grignard-Reagenz der Formel R"Mghal, worin R" für geradkettiges oder verzweigtes Niederalkyl und

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2 S 5 2 2'.

hai für Brom oder Chlor stehen, behandelt, was das entsprechende 4-(1-Oxoalkyl)-4-(2-phenoxyphenyl)-piperidin der Formel CH.

worin R' für Niederalkanoyl steht, liefert. Bevorzugte Reaktionsbedingungen umfassen dabei ein Lösungsmittel wie Aether oder Tetrahydrofuran sowie Temperaturen im Bereich 3_5 von etwa 15°C bis zum Rückfluss des Reaktionsgemischs.

METHODE G

Eine Verbindung der Formel VII wird nach der Arbeitsweise gemäss Methode B behandelt, was die entsprechende N-Cyan-2Q verbindung der Formel

worin R' für Niederalkanoyl steht, liefert.

METHODE H

Man unterwirft eine Verbindung der Formel III oder VIII einer Hydrolyse, um die N-Cyangruppe zu entfernen, was eine Verbindung der Formel

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10

30

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ix · .

worin R¹ für Cyan oder Niederalkanoyl steht, liefert. Bevorzugte Bedingungen umfassen dabei die Verwendung einer milden Säure wie 2n-Salzsäure oder eines Gemischs aus 2-3n-Salzsfiure und Eisessig sowie eine erhöhte Temperatur im Bereich von etwa 90⁰C bis zum Rückfluss des Reaktionsgemischs.

METHODE I

Eine Verbindung der Formel IV wird einer Veresterung unterworfen, indem man sie in Gegenwart eines mit Säure gesättigten Alkohols der Formel R"OH, worin R" für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl steht, zum Rückfluss erhitzt, was das entsprechende 4-Alkoxycarbonyl-4-(2-phenoxyphenyl)-piperidin der Formel

25

liefert.

METHODE J

Eine Verbindung der Formel IX oder X wird nach irgendeiner ,c zweckmässigen, dem Stand der Technik bekannten Methode mit einem geeigneten Alkylierungsmittel alkyliert, was die entsprechende N-substituierte Verbindung der Formel

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(XI)

worin R für Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Tetrahydro fury !methyl, Cycloalkylniederalkyl, Phenylniederalkyl oder ein Aethylenglykolketal der Formel ο. 0 /7^\^ Y

und R' für Niederalkanoyl oder Niederalkoxycarbonyl stehen, 15

liefert. Eine bevorzugte Methode umfasst dabei die Verwendung von Dimethylformamid als Lösungsmittel, Natriumbicarbonat als säurebindendem Mittel und eine Reaktionstempera tur von 50-9O⁰C. Gegebenenfalls kann man einen Reaktionsinitiator, vorzugsweise Kaliumiodid, einsetzen.

METHODE K

Eine Aethylenketalverbindung der Formel XI wird einer sauren Hydrolyse unterworfen, was die entsprechende Verbindung, worin R für Benzoylniederalkyl "/"3VY steht,

worin R für Benzoylniederalkyl _/3VY

liefert. 3n-Salzsäure in Aethanol ist das bevorzugte Mittel zur Durchführung der Hydrolyse.

METHODE L

Eine Verbindung der Formel XI, worin R¹ für COOR" steht, wird nach irgendeiner zweckmässigen, dem Stand der Technik bekannten Methode hydrolysiert, was die entsprechende Verbin dung, worin R' für COOH steht, liefert. Die Verwendung ' von verdünnter Natronlauge wird bevorzugt.

METHODE M

Eine nach irgendeiner der obigen Methoden erhaltene Verbindung, worin R von H verschieden ist und R¹ für COOH steht,

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„13

wird nach irgendeiner zweckmässigen, dem Stand der Tecnnik bekannten Methode verestert, was die entsprechende Verbin-

0 !I

dung, worin R¹ für -C-O-Niederalkyl steht, liefert. Bei einer bevorzugten Methode wird die Säurevorstufe in deren Säurehalogenid umgewandelt, welches seinerseits verestert wird.

Bei allen obigen Methoden sind die optimalen Bedingungen von den Ausgangsstoffen, Lösungsmitteln, Katalysatoren und sonstigen Reaktionsteilnehmern abhängig. Dies wird in den nachfolgenden Beispielen weiter erläutert.

Durch die Formel I dargestellte Ausgangsstoffe sind entweder im Handel erhältlich oder nach wohlbekannten Methoden gemäss dem folgenden Reaktionsschema herstellbar; 1.

COOH

Ullmann-Reaktion

[H]

[Reduktion mit Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy^aluminiumhydrid

SOCl.

CH₉Cl

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3.

NaCN

Dime thy 1 sul f oxy d

inCH

(D

Die Erfindung wird durch die nachfolgenden speziellen Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Man gibt 2,6 g 99%iges Natriumhydrid portionsweise zu einer Lösung von 4,4 g 2-Phenoxyphenylacetonitril in 50 ml Dimethylformamid. Das dabei gebildete rötlichbraune Gemisch wird 30 Minuten gerührt, bevor man eine Lösung von 4,0 g Mechloräthaminhydrochlorid in 50 ml Dimethylformamid dazu— tropft, wobei man die Gasentwicklungsgeschwindigkeit niedrig hält. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 15 Stunden bei 80-85⁰C gerührt. Danach gibt man 100 g Eis dazu, bevor das .Gemisch dreimal mit Aether extrahiert wird. Die vereinigten Aetherextrakte trocknet man über Kaliumcarbonat und entfernt dann das Lösungsmittel im Vakuum, wobei ein bräunliches OeI verbleibt. Das OeI löst man in einer kleinen Menge Aether und lässt es mit weiterem Aether durch eine in Aether gefüllte Aluminiumoxydsäule laufen. Der Ablauf wird eingeengt, wobei ein schweres OeI zurückbleibt. Das OeI wird in sein Hydrochlorid umgewandelt und dieses aus Aceton/Aether umkristallisiert, wobei man 4-Cyan-l-methyl-4-(2-phenoxyphenyl)-piperidinhydrochlorid als glänzende Prismen vom Schmelzpunkt 242-244⁰C erhält.
Analyse:

Berechnet für C₁₉H₂₀N₂O-HCl: 69,4l°/oC; 6,42%H; 8,52%N; 10,78#CL. Gefunden: 69,59^C; 6,57⁰Al; 8,62%N; 1O,9O96C1.

Beispiel 2
Man gibt 14,4 g 97&Lges Natriumhydrid in kleinen Portionen

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2P-

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unter Rühren zu einem Gemisch aus 27,6 g 2-(4-Chlorphenoxy)-benzylcyanid und 300 ml Dimethylformamid. Nach beendeter Zugabe wird 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, bevor man 20,2 g 98%iges Mechloräthaminhydrochlorid in 200 ml Dimethylformamid dazutropft. Anschliessend rührt man das Reaktionsgemisch 17 Stunden bei 100⁰C und lässt abkühlen. Das abgekühlte Gemisch wird auf 1000 g Eis gegossen und dann umgerührt. Das wässrige Gemisch extrahiert man fünfmal mit Je 250 ml Aether. Die vereinigten Aetherextrakte werden mit 2n-Salzsäure extrahiert und die vereinigten sauren Extrakte mit konzentrierter Ammoniumhydroxydlösung basisch gemacht, was ein OeI liefert. Dieses extrahiert man dreimal mit Je 250 ml Aether und bringt die vereinigten Aetherextrakte zur Trockne,.was eine dunkle kristalline Substanz ergibt.

Der Feststoff wird auf einer Aluminiumoxydsäule mit Aether als Eluiermittel chromatographiert, wobei man 4-[2-(4-Chlorphenoxy)-phenyl]-4-cyan-l-methylpiperidin als weisses kristallines Produkt vom Schmelzpunkt 99-100,5⁰C erhält. Analyse:

Berechnet für C₁₉H₁₉ClN₂O: 69,839OC; 5,86%H; 8,57%N; 10,85%Cl. Gefunden: 69,92#C; 5,90%H; 8,70%N; 11,O2#C1.

Beispiel 3 a. Man hält ein Gemisch aus 147 g Jodbenzoesäure und 45,5 g Kaliumcarbonat in 57 ml Nitrobenzol 40 Minuten unter Rühren bei 16O°C. Danach werden weitere 46,5 g Kaliumcarbonat und anschliessend 73,1 g 4-Fluorphenol, nochmals 46,5 g Kaliumcarbonat und 0,35 g Kupferpulver zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten in einem Bad bei 160⁰C gerührt. Der entstandene Feststoff wird isoliert und dann auf O⁰C gekühlt, bevor man ihn mit 100 ml Wasser und 220 ml 6n-Salzsäure vermischt. Dann verdünnt man das wässrige Gemisch auf 1 1 Gesamtvolumen und rührt dann mit 450 ml Chloroform. Der entstandene weisse Feststoff wird isoliert und nacheinander mit Chloroform und Wasser gewaschen. Der Feststoff wird in heissem Aceton aufgelöst und die Acetonlösung zuerst filtriert und dann abgekühlt, was ein weisses kristallines Produkt liefert. Das Produkt kristallisiert man aus Aceton um und überführt es dann mit Kaliumcarbonat

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in ein Salz. Das Salz wird in Wasser gelöst und die wässrige Lösung mit ln-Salzsäure angesäuert, wobei man 2-(4-Fluorphenoxy)-benzoesäure als weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 143-146°C erhält.

b. Unter Stickstoff bei Raumtemperatur tropft man 36,1 ml 7O?6iges Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid in Benzol im Verlauf einer Stunde unter Rühren zu einem Gemisch aus 15 g 2-(4-Fluorphenoxy)-benzoesäure und 150 ml Benzol.

Nach beendeter Zugabe rührt man noch 30 Minuten weiter und lässt das Reaktionsgemisch dann 4 Tage lang stehen. Danach kühlt man auf O⁰C ab und versetzt dann unter Rühren mit 100 ml 10%iger Natronlauge. Nach dieser Zugabe scheiden sich die Schichten, und die wässrige Schicht wird zweimal mit je 100 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzollösungen wäscht man nacheinander zweimal mit je 100 ml Wa'sser und.einmal mit 60 ml gesättigter Kochsalzlösung und bringt zur Trockne, was ein klares gelbes OeI liefert. Das OeI wird bei 118,5-121,5⁰C und 0,07 Torr destilliert, wobei man 2-(4-Fluorphenoxy)-benzylalkohol als klare farblose Flüssigkeit erhält.

c. Unter Rühren bei Raumtemperatur tropft man 8,5 g Thionylchlorid im Verlauf von 10 Minuten zu einem Gemisch aus 13,0 g 2-(4-Fluorphenoxy)-benzylalkohol und 80 ml Benzol. Nach beendeter Zugabe rührt man 16 Stunden und giesst das Reaktionsgemisch dann vorsichtig auf 350 ml zerkleinertes Eis, das 8 ml Natriumbicarbonat enthält. Man rührt, bis das Eis schmilzt. Die Schichten scheiden sich, und die Benzol-

30. schicht wird nacheinander zweimal mit je 40 ml halbgesättigter Natriumbicarbonatlösung, zweimal mit je 40 ml Wasser und einmal mit 25 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und am Rotationsverdampfer eingedampft, was eine klare Flüssigkeit liefert. Diese wird bei 106-109°C und 0,16 Torr destilliert, wobei man 2-(4-Fluorphenoxy)-benzylchlorid als klare farblose Flüssigkeit erhält. .

d. Im Verlauf von 30 Minuten gibt man 12,0 g 2-(4-Fluorphenoxy )-benzylchlorid portionsweise zu einem Gemisch aus

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2,9 g Natriumcyanid und 120 ml Dimethylsulfoxyd. Nach beendeter Zugabe rührt man 26 Stunden und giesst dann auf 150-200 ml zerkleinertes Eis. Man extrahiert viermal mit je 70 ml Aether und wäscht die vereinigten Aetherextrakte nacheinander viermal mit je 50 ml Wasser und einmal mit 25 ml gesättigter Kochsalzlösung und bringt zur Trockne, was ein klares OeI liefert. Dieses wird bei 128,5⁰C und 0,1 Torr destilliert, wobei man 2-(4-Fluorphenoxy)-benzylcyanid erhält,

e. Unter Stickstoff gibt man 2,3 g 99%iges Natriumhydrid langsam zu einem Gemisch aus 4,3 g 2-(4-Fluorphenoxy)-benzylcyanid und 30 ml Dimethylsulfoxyd. Nach beendeter Zugabe rührt man 5 Minuten weiter und gibt dann im Verlauf von 40 Minuten ein Gemisch aus 3,9 g 95%igem Mechloräthaminhydro-Chlorid und 20 ml Dimethylsulfoxyd portionsweise dazu.

Nach dieser Zugabe rührt man 1 Stunde in einem Heisswasserbad bei 70⁰C und lässt dann 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Das abgekühlte Reaktionsgemisch giesst man auf 150 ml zerkleinertes Eis und extrahiert das verdünnte Gemisch dreimal mit je 60 ml Aether. Die vereinigten Aetherextrakte werden nacheinander mit 25 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und zur Trockne gebracht, was einen gelben Feststoff liefert. Dieser wird aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei man 4-Cyan-4-[2-(4-fluorphenoxy)-phenyl]-l-methylpiperidin als weissen Feststoff vom Schmelzpunkt 106-107,5°C erhält. Analyse:

Berechnet für C₁₉H₁₉FN₂O: 73,52%C; 6,16901; 9,03%N; 6,12#F. ' Gefunden: . 73, WC; 6,04%H; 8,99%N; 6,23%F.

Beispiel 4

Unter kräftigem Rühren tropft man eine Lösung von 2 g A-Cyan-l-methyl-4-(2-phenoxyphenyl)-piperidin, der freien Base aus Beispiel 1, in 25 ml Aether zu 5 ml Aethylmagnesiumbromid. Nach beendeter Zugabe rührt man noch 16 Stunden weiter. Danach gibt man zur Zersetzung des Reaktionsgemischs gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung dazu. Die Aetherlösung wird abgetrennt und dann nacheinander dreimal mit je 10 ml 2n-Salzsäure extrahiert, auf dem Dampfbad erwärmt und mit Kaliumcarbonat versetzt. Das so erhaltene

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Amin wird in Aether gelöst. Die ätherische Lösung wird getrocknet und abgedampft. Den entstandenen Feststoff reinigt man durch Säulenchromatographie (Aluminiumoxydsäule, 596 Methanol in Methylenchlorid als Eluiermittel). Das gereinigte Produkt wird in Aether in sein Oxalsäuresalz umgewandelt und dieses aus Methylalkohol/Aether umkristallisiert, wobei man 4-Aethylcarbonyl-l-methyl-4-(2-phenoxyphenyl)-piperidinoxalat als rhombische Kristalle vom Schmelzpunkt 180-182⁰C erhält.
Analyse:

Berechnet für C₂₁H₂₅NO₂^C₀H₂O₄: 66,79%C; 6,58%H; 3,39%N. Gefunden: " 66,64%C; 6,69%H; 3,4l9iN.

Beispiel 5

Man tropft eine Lösung von 2,5 g 4-Cyan-l-methyl-4-(2-phenoxyphenyl)-piperidin, der freien Base aus Beispiel 1, in 10 ml Tetrahydrofuran zu 15 ml Methylmagnesiumbromid in Aether (2,5m). Nach beendeter Zugabe erhitzt man das Reaktionsgemisch 3 Tage zum Rückfluss und zersetzt es dann mit überschüssigem gesättigten Ammoniumchlorid. Die organische Schicht wird abgetrennt und viermal mit je 10 ml 2n-Salzsäure extrahiert. Die saure Lösung wird 1 Stunde auf dem Dampfbad erwärmt und dann mit Kaliumcarbonat versetzt. Das entstandene Produkt wird mit Aether ausgeschüttelt und die ätherische Lösung zur Trockne eingedampft, wobei ein Rohprodukt verbleibt. Dieses wird durch Säulenchromatographie (Aluminiumoxydsäule und 5% Methylalkohol in Methylenchlorid als Eluiermittel) gereinigt und dann in Aether in sein Oxalsäuresalz tiberführt. Das Salz wird aus Aethylalkohol/Aether umkristallisiert, wobei man 4-Acetyll-methyl-4-(2-phenoxyphenyl)-piperidinoxalat als weisse Prismen vom Schmelzpunkt 147-149⁰C erhält. Analyse:
Berechnet für C₂₀H₂₃NO₂-C₂H₂O₄: 66-,l4%C; 6,31%H; 3,5O#N.

Gefunden: 66,l696C; 6,44%H; 3,27%N.

Beispiel 6

Man tropft eine Lösung von 2 g 4-Cyan-l-methyl-4-(2-phenoxyphenyl)-piperidin, der freien Base aus Beispiel 1, in 16 ml

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Tetrahydrofuran zu einem aus 5,93 g n-Propyljodid, 0,9 g Magnesium und 30 ml Aether hergestellten Grignard-Reagenz. Nach beendeter Zugabe rührt man 4 Tage unter Rückfluss. Anschliessend wird das Gemisch mit überschüssigem Ammonium-Chlorid zersetzt und danach einer milden sauren Hydrolyse unterworfen, was ein Rohprodukt liefert. Dieses reinigt man durch Säulenchromatographie (Aluminiumoxydsäule - 5% Methylalkohol in Methylenchlorid als Eluiermittel) und überführt es dann in Aether in sein Oxalsäuresalz. Das Salz wird aus Methylalkohol/Aceton/Aether umkristallisiert, wobei man 1-Methyl-4-propylcarbonyl-4-(2-phenoxyphenyl)-piperidinoxalat als Mikrogranulat vom Schmelzpunkt 212-213⁰C erhält. Analyse:
Berechnet für C₂₂H₂₁NO₂^C₂H₂O₄: 67,4l%C; 6,83%H; 3,28?oN.

15. Gefunden: 67,24%C; 6,95#H; 3,33%N.

Beispiel 7

Man tropft .eine Lösung von 6,8 g 4-Acetyl-l-methyl-4-(2-phenoxyphenyl)-piperidinoxalat, Beispiel 5, in 40 ml Chloroform unter raschem Rühren zu einem Gemisch aus 14,7 g Kaliumcarbonat und 3,7 g Bromcyan in 48,5 ml Chloroform. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch nacheinander 16 Stunden unter Rückfluss gerührt, filtriert, fünfmal mit je 100 ml Wasser gewaschen, mit 50 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und zur Trockne gebracht, was ein kristallines Material liefert. Das Produkt wird durch Chromatographie (M60-Silikagelsäule, Aether als Eluiermittel) gereinigt, wobei man 4-Acetyl-l-cyan-4-[2-phenoxyphenyl]-piperidin als weissen Feststoff vom Schmelzpunkt 121,5-122⁰C erhält.

Analyse:

Berechnet für C₂₀H₂₀N₂O₂: 74,97%C; 6,29%H; 8,75%N.-Gefunden: 75,18%C; 6,31%H; 8,87%N.

Beispiel 8
Eine Lösung von 4,8 g 4-Acetyl-l-cyan-4-[2-phenoxyphenyl]-piperidin, Beispiel 7, in 50 ml 2n-Salzsäure wird 16 Stunden zum Rückfluss erhitzt, v/as einen weissen Niederschlag liefert. Dieser wird durch Filtrieren gesammelt, dann zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 4-Acetyl-4-(2-phenoxyphenyl)-piperidinhydrochlorid als weisses Pulver

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vom Schmelzpunkt 295°C erhält.

Analyse:

Berechnet für C₁₉H₂₂ClNO₂: 68,77°/°C; 6,689OH; 4,22%N; 10,689iCl.

Gefunden: 68,73°/C; 6,70%Η; 4,4l%N; ll,10⁰/oCl.

Beispiel 9

Tpi Verlauf von IO Minuten gibt man eine Lösung von 3,2 g l-Methyl-^f-äthylcarbonyl-^- (2-phenoxyphenyl) -piperidin, der freien Base aus Beispiel 4, in 30 ml Chloroform portionsweise zu einem zum Rückfluss erhitzten Gemisch aus 7,5 g Kaliumcarbonat und 2,0 g Bromcyan in 30 ml Chloroform. Nach beendeter Zugabe rührt man noch 2 Stunden unter Rückfluss weiter.. Danach wird das Gemisch filtriert und das Filtrat zur Trockne eingeengt, wobei ein Oelrückstand verbleibt.

Dieser wird in ungefähr 50 ml Aethylalkohol aufgenommen und die alkoholische Lösung 5-10 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt, bovor man das Lösungsmittel abdampft. Das entstandene gelbliche OeI erstarrt beim Stehen, und der Feststoff wird aus Benzol/Hexan umkristallisiert, wobei man l-Cyan-4-äthylcarbonyl-4-(2-phenoxyphenyl)-piperidin als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 88-89°C erhält.
Analyse:

Berechnet für C₂₁H₂₂N₂O₂: 75,4l°/C; 6,63°/&i; 8,38%N. . Gefunden: 75,28%C; 6,80°/oH; 8,45°/oN.

Beispiel 10

Man rührt eine Suspension von 2,8 g l-Cyan-4-äthylcarbonylk-(2-phenoxyphenyl)-piperidin, Beispiel 9, in 30 ml 2n-Salzsäure 16 Stunden unter Rückfluss. Nacheinander wird das entstandene kristalline Produkt durch Filtrieren gesammelt, getrocknet und aus Methylalkohol/Aether umkristallisiert, wobei man 4-Aethylcarbonyl-4-(2-phenoxyphenyl)-piperidinhydrochlorid als glänzende Plättchen vom Schmelzpunkt 296-297°C (Zersetzung) erhält.

Analyse:

Berechnet für C₂₀H₂₃NO₂ ⁴HCl: 69,44%C; 6,99°/oH; 4,05%N; 10,25%Cl. Gefunden: 69,21%C; 6,94%H; 4,21°/oN; 1O,29#C1.

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. Beispiel 11

Man rührt ein Gemisch aus 2,04 g 4-Aethylcarbonyl-4-(2-phenoxyphenyl)-piperidinhydrochlorid, Beispiel 10, 1,3 g ß-Bromäthylbenzol, 3 g Natriumbicarbonat und 2 g Kaliumiodid in 15 ml Dimethylformamid 16 Stunden bei 70°C. Dann lässt man das Gemisch abkühlen und verdünnt es darauf mit 100 ml Wasser und 200 ml Aether. Die Schichten scheiden sich, und die Aetherlösung wird getrocknet. Der Aether wird abgedampft, wobei ein bräunliches OeI verbleibt, das durch Säulenchromatographie (Aluminiumoxydsäule, Aether als Eluier-"mittel) gereinigt wird. Das gereinigte blassgelbliche OeI wird in ein kristallines Bromwasserstoffsäuresalz überführt, das aus Aceton/Aether umkristallisiert wird, wobei man 4-Aethylcarbonyl-1-phenäthyl-4-(2-phenoxypheny1)-piperidinhydrobromid als Produkt vom Schmelzpunkt 172-175⁰C erhält. Analyse:

Berechnet für.C₂₈H₃₁NO₂*HBr: 68,O4°/oC; 6,52%H; 2,83#N; l6_fl6#Br. Gefunden: 68,215⁷OC; 6,43%H; 2,76?£N; l6,33%Br.

Beispiel 12

Unter Rühren gibt man eine Lösung von 2,6 g 4-Cyan-l-methyl-4-(2-phenoxyphenyl)-piperidin, der freien Base aus Beispiel 1, in 22 ml Chloroform rasch zu einem Gemisch aus 1,5 g Bromcyan und 6 g Kaliumcarbonat in 50 ml Chloroform. Dann wird 16 Stunden unter Rückfluss gerührt und danach filtriert. Das Filtrat wird zur Trockne eingeengt, was einen öligen Rückstand hinterlässt, den man in einem kleinen Volumen Methylalkohol auflöst und darin auf dem Dampfbad erwärmt, um gegebenenfalls nicht umgesetztes Bromcyan zu zersetzen. Der Methylalkohol wird dann abgedampft, wobei ein beim Abkühlen erstarrender blassgelblicher Rückstand verbleibt. Der Feststoff wird aus Aceton/Hexan umkristallisiert, wobei man l,4-Dicyan-4-(2-phenoxypheny1)-piperidin als rhombische Kristalle vom Schmelzpunkt 100-101⁰C erhält.

Analyse:

Berechnet für C₁₉H₁₇N₃O: 75,21%C; 5,'659OJ; 13,85#N. Gefunden: 75,14%C; 5,80%H; 14,O9#N.

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Beispiel Ij5

Man rührt eine Suspension von 8 g l,4-Dicyan-4-(2-phenoxyphenyl)-piperidin, Beispiel 12, in 120 ml 48%iger Bromwasserstoff säure 16 Stunden unter Rückfluss. Der Ueberschuss wird dann durch Vakuumdestillation entfernt, wobei ein glasiger Rückstand verbleibt, den man in 100 ml Wasser auflöst. Die wässrige Lösung trübt sich bald, und Kristalle beginnen sich abzuscheiden. Das wässrige Gemisch wird 16 Stunden lang auf 0⁰C gekühlt, bevor man die Kristalle . sammelt. Diese werden aus Aethylalkohol/Aceton/Aether umkristallisiert, wobei¹ man 4-(2-Phenoxyphenyl)-piperidin-4-carbonsäurehydrobromid als hellbraünliche Prismen vom Schmelzpunkt 247-249⁰C erhält.
Analyse:

Berechnet für C₁₈H₁₉NO₃-HBr: 57,15°/oC; 5,33°/oH; 3,6l°/oN; 21,12°/oBr. Gefunden: 57,23%C; 5,47%H; 3,68%Ν; 21,34°/oBr.

Beispiel 14 Man erhitzt ein Gemisch aus 8 g 4-(2-Phenoxyphenyl)-piperidin-4-carbonsäurehydrobromid, Beispiel 13, und 10 ml Essigsäureanhydrid in 50 ml Pyridin 4 Stunden zum Rückfluss. Das Pyridin wird dann durch Vakuumdestillation entfernt und der Rückstand mit 100 ml ln-Salzsäure angerieben. Der ölige Rückstand wird portionsweise dreimal mit Chloroform extrahiert, und die vereinigten Chloroformextrakte werden nacheinander zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei ein fester Rückstand verbleibt. Dieser wird aus Aceton umkristallisiert, wobei man l-Acetyl-4-(2-phenoxyphenyl)-piperidin-4-carbonsäure als kleine Prismen vom Schmelzpunkt 195-197,5⁰C erhält.

Analyse:

• Berechnet für C₂₀H₂₁NO₄: 7O,77°/oC; 6,23°/oH; 4,18°/oN. Gefunden: 70,98%C;. 6,39%H; 4,04%N.

Beispiel 15

Man erhitzt eine Suspension von 3,4 g l-Acetyl-4-(2-phenoxyphenyl)-piperidin-4-carbonsäure, Beispiel 14, in 5 ml frisch destilliertem Thionylchlorid 5 Minuten auf dem Dampfbad, wobei sich eine klare Lösung ergibt. Ueberschussiges

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Thionylchlorid wird unter vermindertem Druck bei 50⁰C entfernt, wobei ein gelblicher Feststoff verbleibt. Dieser wird fünfmal aus Benzol/Cyclohexan umkristallisiert, wobei man l-Acetyl-4-(2-phenoxyphenyl)-piperidin-4-carbonylchlorid als Produkt vom Schmelzpunkt 106-108°C erhält. Analyse:

Berechnet für C₂₀H₂₀ClNO₃: 67,12^C; 5,63%H; 3,9M; 9,90JiCl. Gefunden: 67,29%C; 5,64%H; 3,90%N; 9,92#C1.

10- _ Beispiel 16

Kan rührt ein Gemisch aus 2 g l-Acetyl-4-(2-phenoxyphenyl)-piperidin-4-carbonylchlorid, Beispiel 15, und 50 ml mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigtem absoluten Aethylalkohol 64 Stunden unter Rückfluss. Ueberschüssige Säure und Alkohol werden dann bei vermindertem Druck entfernt, wobei ein klarer glasiger Rückstand verbleibt. Diesen löst man in 30 ml Wasser und extrahiert die wässrige Lösung mit Essigester. Die wässrige Lösung wird mit Kaliumcarbonat unter Freisetzung eines OeIs alkalisch gemacht. Das OeI löst man in Aether, trocknet die ätherische Lösung und engt dann zur Trockne ein, wobei ein bräunliches OeI verbleibt. Dieses wird in Aether in sein Oxalsäuresalz überführt, welches aus Methylalkohol/Aceton/Aether umkristallisiert wird, wobei man 4-Aethoxycarbonyl-4-(2-phenoxyphenyl)-piperidinoxalat als seidige Nadeln vom Schmelzpunkt 148-150⁰C erhält. Analyse:

Berechnet für C₂₀H₂₅NO₃-C₂H₂O₄: 63,60°/C; 6,06%H; 3,37%N. Gefunden: 6h,02%C; 6,36%H; 3,32%N.

. Beispiel 17

Man rührt ein Gemisch aus 0,67 g 4-Aethoxycarbonyl-4-(2-phenoxypheny1)-piperidin, der freien Base aus Beispiel l6, 0,48 g 2-Bromäthylbenzol, 0,65 g Natriumbicarbonat und 0,65 g Kaliumiodid in 15 ml Dimethylformamid 16 Stunden bei 60-70⁰C.

Anschliessend verdünnt man mit Aether und filtriert das verdünnte Gemisch. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt, wobei ein schweres rötliches OeI verbleibt. Dieses wird durch Säulenchromatographie (Aluminiumoxydsäule, Aether als Eluiermittel) gereinigt, was ein blassgelbliches OeI ergibt,

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welches in Aether in sein Bromwasserstoffsäuresalz überführt wird. Das Salz wird aus Aceton/Aether umkristallisiert, wobei man 4-Aethoxycarbonyl-l-phenäthyl-4-(2-phenoxyphenyl)-piperidinhydrobromid als glitzernde Plättchen vom Schmelzpunkt 178-180⁰C erhält.
Analyse:

Berechnet für C₂₈H₃₁NO₃-HBr: 65,87%C; 6,29%H; 2,74#N. Gefunden: · 66,06°/dC; 6,28%H; 2,67%N.

10' ., Beispiel 18

Man rührt ein Gemisch aus 1,8 g 4-Aethylcarbonyl-4-(2-phenoxyphenyl)-piperidin, der freien Base aus Beispiel 10, 0,7 g Chlormethylcyclopropan, 1,6 g Natriumbicarbonat und 1,6 g Kaliumiodid in Dimethylformamid 16 Stunden bei 80-85⁰C Danach lässt man auf Raumtemperatur abkühlen und verdünnt dann mit 50 ml V/asser. Das verdünnte Gemisch wird dreimal mit je 30 ml Aether extrahiert. Die vereinigten Aetherextrakte werden nacheinander mit 25 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, 1 Stunde über Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, was ein OeI liefert. Dieses lässt man durch eine in Aether gefüllte Aluminiumoxydabsorptionssäule laufen, unter Verwendung einer lO^igen Methylalkohollösung in Aether als Eluiermittel, was das gewünschte Produkt ergibt, welches in sein Oxalsäuresalz überführt wird.

Beim Umkristallisieren aus Aceton/Aether erhält man 1-Cyclopropylmethyl-4-äthylcarbonyl-4-(2-phenoxyphenyl)-piperidinoxalat als weisses Pulver vom Schmelzpunkt 206-208⁰C. Analyse:
Berechnet für C₂₄H₂₉NO₂-C₂O₂H₂: 68,85°/C; 6,89%H; 3,09%N.

Gefunden: 68,87%C; 6,89%H; 3.159Ö*.

Beispiel 19

Man rührt ein Gemisch aus 1,4 g 4-Aethoxycarbonyl-4-(2-phenoxyphenyl)-piperidin, der freien Base aus Beispiel 16, 0,52 g Chlormethylcyclopropan, 1,2 g Natriumbicarbonat und 1,2 g Kaliumiodid in 15 ml Dimethylformamid 16 Stunden bei 80-85 C. Dann lässt man das Gemisch abkühlen und verdünnt es danach mit 100 ml Wasser sowie 200 ml Aether. Die Schichten scheiden sich, und die Aetherlösung wird getrocknet

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und dann eingedampft, wobei ein bräunliches OeI verbleibt. Dieses wird durch Chromatographie (Aluminiumoxydsäule, Aether als Eluiermittel) gereinigt. Die ätherische Eluierlösung wird eingeengt, was ein farbloses OeI liefert, welches in Aether in sein Bromwasserstoffsäuresalz überführt wird. Das Salz wird aus Aceton/Aether umkristallisiert, wobei man l-Cyclopropylmethyl-4-äthoxycarbonyl-4-(2-phenoxyphenyl)-piperidinhydrobromid als körnige Kristalle vom Schmelzpunkt 180-182⁰C erhält.
Analyse:

Berechnet für C₂₄H₂₉NO₂-HTr: 62,60°/C; β,5β%ϋ; 3,04%N; 17,35^Br. Gefunden: 62,56%C; 6,69^H; 3,05%N;17,56?&r.

Beispiel 20

Man lässt ein Gemisch aus 2,5 g 4-Cyan-l-methyl-4-(2-phenoxyphenyl)-piperidin, der freien Base aus Beispiel 1, und 1,7 g Chlorameisensäurephenylester in 50 ml Methylenchlorid 24 Stunden stehen und giesst dann auf 100 g Eis. Danach extrahiert man mit 50 ml Methylenchlorid und wäscht die organische Lösung nacheinander zweimal mit je 50 ml Wasser, einmal mit 40 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und einmal mit 40 ml gesättigter Kochsalzlösung, trocknet und dampft ein, was ein OeI liefert. Dieses wird auf einer Silikagel-60-Säule mit Aether als Eluiermittel und nochmals auf einer Silikagel-60-Säule mit Aether/Hexan (1:1) als Eluiermittel chromatographiert, bis Schichtchromatographie keine Verunreinigung mehr anzeigt. Anschliessend wird das Produkt durch dasselbe Absorptionsmittel mit Aether als Eluiermittel chromatographiert, wobei man 4-Cyan-l-phenoxycarbonyl-4-(2-phenoxyphenyl)-piperidin als glasigen Feststoff erhält. Analyse:

Berechnet für C₂₅H₂₂N₂O₃: 75,36%C; 5,57°/<H; 7,03%tt. Gefunden: 75,19%C; 5,68%H; 6,93%N. ·

· Beispiel 21 Man rührt ein Gemisch aus 1,8 g 4-Aethylcarbonyl-4-(2-phenoxyphenyl)-piperidin, der freien Base aus Beispiel 10, 0,93 g 2-Chlormethyltetrahydrofuran, 1,6 g Natriumbicarbonat und 1,6 g Kaliumiodid in 20 ml Dimethylformamid 16 Stunden bei

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80-85⁰C. Dann lässt man abkühlen und verdünnt das Gemisch mit 50 ml Wasser. Das verdünnte Gemisch wird viermal mit je 30 ml Aether extrahiert, und die vereinigten Aetherextrak- te werden mit 25 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dann zur Trockne gebracht, wobei ein OeI verbleibt. Dieses wird chromatographiert (Aluminiuraoxydsäule, 10% Methylalkohol in Aether als Eluiermittel), Was ein gereinigtes OeI ergibt, welches in Aether in sein Oxalsäuresalz überführt wird. Das Salz wird nacheinander gut mit Aether gewaschen und im Vakuum getrocknet, aus Methanol/Aceton/Aether umkristallisiert und mit Aether gewaschen, wobei man 4-Aethylcarbonyl-4-(2-phenoxyphenyl)-l-(2-tetrahydrofuranylmethyl)-piperidinoxalat als weissen Feststoff vom Schmelzpunkt 149-151°C erhält. Analyse:

Berechnet für C₂₇H₃₃NO₇: 67,05%C; 6,88%H; 2,90°/N. Gefunden: 67,19%C; 6,97°/qH; 2,91%N.

Beispiel 22
Man rührt ein Gemisch aus 4-Cyan-l-methyl-4-(2-phenoxyphenyl)-piperidin, der freien Base aus Beispiel 1, und 15 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure 16 Stunden unter Rückfluss. Ueberschüsslge Säure wird dann bei vermindertem Druck entfernt, vobei ein Feststoff verbleibt, den man mit 10 ml frisch destilliertem Thionylchlorid versetzt. Beim Erwärmen auf dem Dampfbad entsteht eine klare Lösung. Ueberschüssiges Thionylchlorid wird abdestilliert, wobei ein gummiartiger Rückstand verbleibt, den man in 50 ml absolutem Aethylalkohol auflöst. Die alkoholische Lösung wird 1 Stunde unter Rückfluss gerührt und dann 16 Stunden stehengelassen. Danach entfernt man den Aethylalkohol und gegebenenfalls überschüssige Säure bei vermindertem Druck. Der Rückstand wird in Wasser aufgelöst und die wässrige Lösung mit verdünnter, eiskalter Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht, wobei ein Amin freigesetzt wird, welches man in Aether löst. Die ätherische Lösung wird getrocknet und dann im Vakuum eingeengt, wobei ein hellbräunliches OeI verbleibt. Dieses wird in Aether in sein Bromwasserstoffsäuresalz überführt, welches man aus Methylalkohol/Aceton/Aether umkristallisiert, wobei man 4-Aethoxycarbonyl-l-methyl-4-(2-phenoxyphenyl)-piperidinhydro-

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bromid als feine Nadeln vom Schmelzpunkt 188-180⁰C erhält. Analyse:

Berechnet für C₂₁H₂₅NO₃-HBr: 60,00%C; 6,23%H; 3,33%N;19,Ol^Br. Gefunden:

Beispiel 23

Unter schnellem Rühren -tropft man eine Lösung von 14,9 g 4-[2-(4-Chlorphenoxy)-phenyl]-4-cyan-l-methylpiperidin, Beispiel 2, zu einem Gemisch aus 30,4 g Kaliumcarbonat und 7,6 g Bromcyan in 80 ml Chloroform. . Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 16 Stunden zum Rückfluss erhitzt und dann nacheinander filtriert, dreimal mit je 150 ml Wasser und einmal mit 50 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und zur Trockne gebracht, was ein OeI liefert. Dieses löst man in Chloroform und chromatographiert die Chloroformlösung (Silikagel 60, Aether als Eluiermittel), was eine kristalline Substanz ergibt. Diese wird zweimal aus Aceton umkristallisiert, wobei man 4-[2-(4-Chlorphenoxy)-phenyl]-l,4-dicyanpiperidin als Produkt vom Schmelzpunkt 135-136°C erhält, Analyse:

Berechnet für C₁₉H₁₆ClN₃O: 67,55#C; 4,77%H; 12,44%N; 10,49%Cl. Gefunden: 67,35%C; 4,63°/oH; 12,45%N; 10,43°/oCl.

Beispiel 24

Man rührt ein Gemisch aus 13,5 g 4-[2-(4-Chlorphenoxy)-phenyl]-l,4-dicyanpiperidin, Beispiel 23, und 250 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure 16 Stunden bei 120⁰C und erhitzt dann noch 3 Stunden zum Rückfluss. Danach lässt man auf Raumtemperatur abkühlen. Der weisse Niederschlag wird nacheinander durch Filtrieren gesammelt, mehrmals mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wird noch dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen und dann getrocknet, wobei man l-Aminocarbonyl-4-[2-(4-chlorphenoxy)-phenyl]-piperidin-4-carbonsäure als weisses Pulver vom Schmelzpunkt >300°C erhält.

Analyse:

Berechnet für C_igH_igClN₂0₄: 60,88°/C; 5,H#H; 6,48°/N; 9,46%C1. Gefunden: 60,49%C; 5,24%H; 6,98%N; 9

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Beispiel 25

Man rührt ein Gemisch aus 1,1 g 4-[2-(4-Chlorphenoxy)-phenyl]-4-cyan-l-methylpiperidin, Beispiel 2, und 25 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure 16 Stunden bei 13O⁰C. Danach verdünnt man mit 175 ml Wasser und dampft am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck bei 85°C ein. Der entstandene glasige Feststoff wird in Wasser aufgelöst und die wässrige Lösung chromatographiert (Bio-Rad AG 50 W - X8 Kationenaustauscherharzsäule, 1,5-1,6n-Ammoniumhydroxydlösung als Eluiermittel), was einen pulverigen weissen Feststoff ergibt, den man mit Wasser und dann mit Chloroform wäscht, wobei man 4-[2-(4-Chlorphenoxy)-phenyl]-l-methylpiperidin-4-carbonsäure als Produkt vom Schmelzpunkt 320⁰C erhält.

Analyse:

. Berechnet für C₁₉H₂₀ClNO₃: 65,99%C; 5,83°/qH; 4,05%N; 10,25%Cl. Gefunden: 65,80^C; 6,58%H; 3,93%N; 10,50%Cl.

Beispiel 26

Man rührt ein Gemisch aus 1,8 g_#4-Acetyl-4-(2-phenoxyphenyl)-piperidin, der freien Base aus Beispiel 8, 0,75 g 98%igem Chlormethylcyclopropan, 1,7 g Natriumbicarbonat und 1,7 g Kaliumiodid in 20 ml Dimethylformamid 16 Stunden bei 80-85°C. ■ Anschliessend kühlt man auf unterhalb Raumtemperatur und verdünnt dann mit 50 ml Wasser. Die wässrige Lösung wird viermal mit je 30 ml Aether extrahiert. Die vereinigten Aetherextrakte wäscht man mit 25 ml gesättigter Kochsalzlösung und bringt dann zur Trockne, was ein OeI liefert. Dieses wird chromatographiert (Absorptionsaluminiumoxydsäule, 109&Lger Methylalkohol als Eluiermittel), was ein gereinigtes OeI ergibt, welches in Aether gelöst und in sein Oxalsäuresalz, 4-Acetyl-l-cyclopropylmethyl-4-(2-phenoxyphenyl)-piperidinoxalat, einen weissen Feststoff vom Schmelzpunkt 207,5-208,5°C, überführt wird.

Analyse:

Berechnet für C₂₅H₂₉NO₆: 68,32%C; 6,65%H; 3,19°/°N. Gefunden: 68,05%C; 6,73%C; 3,13%N.

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- Jjt -

Beispiel 27

Man rührt ein Gemisch aus 4,4 g 4-Cyan-4-[2-(4-fluorphenoxy)-phenyl]-l-methylpiperidin, Beispiel 3, und 95 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure 16 Stunden unter Rückfluss. Danach verdünnt man mit 300 ml Wasser und .dampft bei 8O⁰C am Rotationsverdampfer ein, was einen hellbraunen Feststoff liefert. . ' Dieser wird mit 300 ml Wasser umgeschwenkt und durch Erhöhung des pH auf 9 mit konzentriertem Ammoniumhydroxyd aufgelöst. Die Lösung lässt man 96 Stunden stehen. Der pH wird langsam auf 4 erniedrigt und dann mit konzentriertem Ammonium-'hydroxyd wieder auf 9 gebracht. Das Volumen wird durch Rotationsverdampfung bei 80⁰C verringert, bis ein Niederschlag in Erscheinung tritt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch gekühlt und der Niederschlag durch Filtrieren gesammelt und dann mit Wasser gewaschen. Nacheinander wird der Niederschlag mit Aceton gewaschen, mit 1 ml mit 20 ml Wasser verdünnter 48%iger Bromwasserstoffsäure behandelt und auf Bio-Rad A 650 W - X8 - Kationenaustauscherharz aufgebracht und mit 5,8-8,7%igem Ammoniumhydroxyd eluiert, wobei man 4-[2-(4-Fluorphenoxy)-phenyl]-l-methylpiperidin-4-carbonsäure als weisses Pulver vom Schmelzpunkt 284-286⁰C erhält. Analyse:

Berechnet für C₁₉H₂₀FNO₃: 69,28°/oC; 6,12%H; 4,25%N; 5,77%F. Gefunden: 6.9,04^C; 5,98°/H; 4,34%N; 5,63^F.

Beispiel 28

. Im Verlauf von 15 Minuten gibt man ein Gemisch aus 19,8 g 4-Cyan-4-[2-(4-fluorphenoxy)-phenyl]-l-methylpiperidin, Beispiel 3, und 200 ml Chloroform portionsweise zu einem Gemisch ^aus 33,4 g 97%igem Bromcyan und I30 g Kaliumcarbonat in 250 ml Chloroform. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch nacheinander 16 Stunden zum Rückfluss erhitzt, abgekühlt, filtriert, dreimal mit je 300 ml Wasser und einmal mit 50 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und zur Trockne gebracht, was ein klares schwachgelbes, beim Stehen kristallisierendes OeI ergibt. Der Feststoff wird in Benzol aufgelöst, mit Aktivkohle entfärbt und über CeIite filtriert. Dann wird eingeengt und mit Hexan wieder verdünnt, wobei man 1,4-Dicyan-4-[2-(4-fluorphenoxy)-phenyl]-piperidin als weisses kristal-

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te-

lines Pulver vom Schmelzpunkt 107,5-109,5°C erhält.

Analyse:

Berechnet für C₁₉H₁₆FN₂O: 71,01%C; 5,02%H; 13,08%N.

Gefunden: 70,94%C; ,4,83%H; 13,09%N.

Beispiel 29

Man rührt eine Lösung von 2,0 g l,4-Dicyan-4-[2-(4-fluorphenoxy)-phenyl]-piperidin, Beispiel 28, in 12 ml Eisessig und 21 ml 3n-Salzsäure 18 Stunden bei 110-120⁰C. Dann verdünnt man mit 50 ml Wasser und dampft die verdünnte Lösung zweimal am Rotationsverdampfer fast bis zur Trockne ein. Das zurückbleibende Material wird mit 100 ml Wasser und 2 ml 58%igem Ammoniumhydroxyd verdünnt, wobei sich bei pH 9 eine milchige Lösung ergibt. Diese wässrige Suspension wird dreimal mit je 150 ml Benzol/Aether (1:1) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wäscht man nacheinander einmal mit 50 ml Wasser und einmal mic 25 ml gesättigtem Kochsalz und bringt zur Trockne, was eine kristalline Substanz liefert. Diese wird aus Benzol/Hexan umkristallisiert, wobei man 4-Cyan-4-[2-(4-fluorphenoxy)-phenyl]-piperidin als feine veisse Kristalle vom Schmelzpunkt 126-127⁰C erhält. Analyse: ■

Berechnet für C₁₈H₁₇FN₂O: 72,95%C; 5,78°/₀H; 9,46°/N. Gefunden: " . 73,18%C; 5,76%H; 9,34%N.

. .

Beispiel 30

Man rührt ein Gemisch aus 12,0 g 1,4-Dicyan-4-[2-(4-fluorphenoxy) -phenyl]-piperidin, Beispiel 28, und 240 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure 40 Stunden in einem Bad bei 150⁰C, versetzt dann mit 120 ml Eisessig und rührt noch 30 Stunden bei derselben Temperatur weiter. Danach wird die Lösung 64 Stunden stehengelassen und der Ueberschuss dann abdestilliert, wobei ein breiiger Rückstand verbleibt. Dieser wird in 50 ml Wasser aufgenommen,, und das wässrige Gemisch wird am Rotationsverdampfer eingedampft, wobei ein Feststoff verbleibt, welcher beim Waschen mit Wasser und dann Aether zu einem hellbraun—grauen Pulver wird. Dieses wird in Methanol (mit Aktivkohle) zu einem weissen kristallinen Pulver entfärbt. Dieses wird dreimal aus Methylalkohol/

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Aether umkristallisiert, wobei man 4-[2-(4-Fluorphenoxy)-phenyl]-piperidin-4-carbonsäurehydrobromid als Produkt mit einem Schmelzbereich von 180-25O⁰C (Zersetzung) erhält. Analyse:

Berechnet für C₁₈H₁₈FNO₃·HBr: 54,56%C; 4,83°/H; 3,54#N. Gefunden: 54,55%C; 4,82%H; 3,67%N.

Beispiel 31
Man rührt ein Gemisch aus 0,7 g 4-[2-(4-Fluorphenoxy)-phenyl]-piperidin-4-carbonsäure, Beispiel 27, und 0,83 ml Essigsäureanhydrid in 4,2 ml Pyridin 4 Stunden unter Rückfluss. Anschliessend entfernt man überschüssiges Pyridin am Rotationsverdampfer und nimmt den Rückstand in 10 ml Wasser auf, worin er mit 10 inl ln-Salzsäure behandelt wird. Das saure Gemisch extrahiert'man dreimal mit je 20 ml Aether/Benzol (1:1) und wäscht die vereinigten Extrakte nacheinander zweimal mit Je 40 ml Wasser und einmal mit 15 ml gesättigter Kochsalzlösung und bringt zur Trockne, was einen glasigen Feststoff . liefert. Dieser wird mehrmals aus Aceton/Aether umkristallisiert, wobei man l-Acetyl-4-[2-(4-fluorphenoxy)-phenyl]-piperidin-4-carbonsäure als weisses kristallines Pulver vom .Schmelzpunkt 192,5-193,5°C erhält.
Analyse:
Berechnet für C₂₀H₂₀FNO₄: 67,20%C; 5,64°/H; 3,92%N.

Gefunden: 67,13%C; 5,62%H; 3,60%N.

Beispiel 32

Man rührt ein Gemisch aus 2,8 g 4-Aethoxycarbonyl-4-(2-phenoxyphenyl)-piperidin, der freien Base aus Beispiel 16, 1,2 g Allylbromid, 2,5 g Natriumbicarbonat und einem Kristall Kaliumiodid in 30 ml Dimethylformamid 16 Stunden bei 70-80⁰C. Anschliessend wird das Gemisch mit Wasser und Aether verdünnt und die Aetherschicht abgetrennt und dann getrocknet. Der Aether wird im Vakuum entfernt, wobei ein bräunliches OeI verbleibt, welches gereinigt wird, indem man es durch eine Aluminiumoxydsäule laufen lässt. Eluieren mit Aether liefert eine gelbliche Flüssigkeit, die in Aether in ihr Oxalsäuresalz überführt wird. Dieses wird aus Methylalkohol/ Aceton/Aether umkristallisiert, wobei man l-Allyl-4-äthoxy-

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carbonyl-4-(2-phenoxyphenyl)-piperidinoxalat als Granulat vom Schmelzpunkt 197-199°C (Zersetzung) erhält. Analyse:

Berechnet für C₂₃H₂₇NO₃-C₂H₂O₄: 65,92%C; 6,41%H; 3,O7#N. Gefunden: 65,58%C; 6,45%H; 2,95%N.

Beispiel 33

Man rührt ein Gemisch aus 1,2 g 4-[2-(4-Chlorphenoxy)-phenyl]-1,4-dicyanpiperidin, Beispiel 23, und 15 ml einer Lösung von Eisessig/3n-Salzsäure (1:2) 24 Stunden bei HO⁰C. Danach verdünnt man die Lösung mit 80 ml Wasser und dampft dann zur Trockne ein. Der feste Rückstand wird mit Ammoniumhydroxyd stark alkalisch gemacht und die alkalische Lösung mit Aether extrahiert. Die vereinigten Aetherextrakte werden nacheinander getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt, wobei ein weisser Feststoff verbleibt. Diesen löst man in Methylenchlorid und chromatographiert diese Lösung (Silikagel/Methylenchloridsäule, 10% Methylalkohol in Methylenchlo-■ rid als Eluiermittel). Die gewünschten Fraktionen werden zur Trockne eingeengt, wobei ein OeI verbleibt, welches beim Stehen zu einer weissen granulären Substanz vom Schmelzpunkt •128-130⁰C erstarrt. Um eine Analysenprobe zu erhalten, wird diese Substanz aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei man 4-[2-(4-Chlorphenoxy)-phenyl]-4-cyanpiperidin als weisse Nadeln erhält.
Analyse:

Berechnet für C₁₈H₁₇ClN₂O:'69,11#C; 5,48⁰^H; 8,96°/oN. Gefunden: 69,14%C; 5,54%H; 8,88°/oN.

Beispiel 34

Man rührt ein Gemisch aus 1,5 g 4-Aethoxycarbonyl-4-(2-phenoxyphenyl)-piperidin, Beispiel 16, 1,4 g T-Chlor-4-fluorbenzophenon-äthyleriketal, 1,0 g Natriumbicarbonat und 1,5 g Kaliumiodid in 15 ml Dimethylformamid 16 Stunden bei 70⁰C. Darauf verdünnt man mit Wasser und Aether. Die Aetherschicht wird abgetrennt, dann getrocknet und schliesslich im Vakuum eingeengt, wobei 4-Aethoxycarbonyl-l-[3-(4-fluorbenzoyl)-propyl]-4-(2-phenoxyphenyl)-piperidin-äthylenglykolketal als bräunliches OeI verbleibt.

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■ Das OeI wird 3 Stunden mit 15 ml Aethylalkohol und 15 ml 3n-Salzsäure verrührt. Danach lässt man die Lösung abkühlen, macht sie mit Natriumhydroxyd alkalisch und extrahiert dann mit Aether. Die vereinigten ätherischen Extrakte lässt man durch eine Aluminiumoxydsäule laufen; Eluieren mit Aether liefert ein gereinigtes OeI. Dieses wird in Aether in sein Oxalsäuresalz überführt, welches aus Aethylalkohol/Aether umkristallisiert wird, wobei man 4-Aethoxycarbonyl-l-[3-(4-fluorbenzoyl)-propyl]-4-(2-phenoxyphenyl)-piperidinoxalat als. Mikrogranulat vom Schmelzpunkt 178-181⁰C erhält.
Analyse:

Berechnet für C₃₀H₃₂NO₄-C₂H₂O₄: 66,3O°/_OC; 5,91%H; 2,4l%N. Gefunden: - 66,O3°/oC; 5,82%H; 2,38^₀N.

¹S . ■ .

Beispiel 35

. * Man rührt ein Gemisch aus 1,8 g 4-Aethylcarbonyl-^-(2-phenoxyphenyl)-piperidin, der freien Base aus Beispiel 10, 1,9 g Y-Chlor-A-fluorbutyrophenon-äthylenketal, 1,6 g Natriumbicarbonat und 1,6 g Kaliumiodid in Dimethylformamid 16 Stunden bei 80-85°C. Anschliessend lässt man auf Raumtemperatur . abkühlen, verdünnt mit'50 ml Wasser und extrahiert dann mit Aether. Der pH der wässrigen Phase wird mit 40%igem Natriumhydroxyd auf 9-10 gestellt, und das alkalisch gemachte Gemisch wird nacheinander 3 Stunden gerührt und zweimal mit je 30 ml Aether extrahiert. Die vereinigten Aetherextrakte wäscht man mit 25 ml gesättigter Kochsalzlösung und bringt dann zur Trockne, was ein OeI ergibt. Dieses rührt man 21 Stunden in einer Lösung von 48 ml absolutem Aethylalkohol und 18 ml 3n-Salzsäure. Der pH der alkoholischen sauren Lösung wird mit 40%igem Natriumhydroxyd auf 9-10 erhöht. Die alkalische Lösung extrahiert man dreimal mit je 30 ml Aether und wäscht die vereinigten Aetherextrakte nacheinander mit 30 ml gesättigter Kochsalzlösung, trocknet und dampft ein, wobei ein OeI verbleibt. Dieses wird chromatographiert (Aluminiumoxydsäule, 10% Methylalkohol in Aether als Eluiermittel), was ein orangefarbenes OeI ergibt. Dieses wird in Aether in sein Oxalsäuresalz überführt. Das Salz wird aus Chloroform/Aether umkristallisiert, wobei man 4-Aethyl-

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carbonyl-l- [ 3- ( 4-f luorbenzoyl) -propyl]-4- ( 2-phenoxyphenyl )-piperidinoxalat-hemihydrat als weisses Pulver vom Schmelzpunkt 221-222,5°C erhält.

Analyse:

Berechnet für C₃₂H₃₄FNO₇-1/2 H₂O: 67,ll°/oC; 6,16%H; 2,44%N;

3,32°/oF. Gefunden: 67,18%C; 6,03%H; 2,43%N;

3,15°/oF.

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Claims

Patentansprüche:

10" oder deren pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze, worin R für Wasserstof f, Niederalkyl, Niederalk enyl, Niederalkinyl, Cycloalkylniederalkyl, Phenylniederalkyl, Niederalkanoyl, Phenoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Benzoylniederalkyl, Cyan, ein Aethylenglykolketal der Formel

oder Tetrahydrofurylmethyl steht, R¹ Cyan, COOH, COZ, Niederalkylcarbonyl oder Niederalkoxycarbonyl bedeutet, X und Y gleich oder verschieden sind und je Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom, Methoxy, Methylthio oder Trifluormethyl darstellen können, Z für Chlor, Fluor oder Brom steht, m und m' gleich oder verschieden sind und je die .ganze Zahl 1 oder 2 darstellen können und η eine ganze Zahl von 1 bis einschliesslich 4 ist.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R für Wasserstoff, Niederalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Niederalkenyl mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylniederalkyl mit 3 bis einschliesslich 6 Kohlen-

Stoffatomen im Cycloalkylteil und 1 bis einschliesslich Kohlenstoffatomen im Niederalkylteil, Phenylniederalkyl mit 1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoffatomen im Niederalkylteil, Benzoylniederalkyl mit 1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoffatomen im Niederalkylteil, Cyan, ein Aethylen-

35 glykolketal der Formel

oder Tetrahydrofurylmethyl steht..

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ORIGINAL INSPECTED

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3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R' für Cyan, COOH, COZ, Niederalkylcarbonyl mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen im Niederalkylteil oder Niederalkoxycarbonyl mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen in Niederalkoxyteil steht.

4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Y für Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Brom steht und X für Wasserstoff steht.

5. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ für Cyan, COOH, COZ, Niederalkanoyl mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen im Niederalkylteil oder Niederalkoxycarbonyl mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen im Niederalkoxyteil, X für Wasserstoff und Y für Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Brom steht.

6. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie zwischen 0,5 und 70 % einer Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger dafür enthalten.

7. Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Bekämpfung von Schmerzen, Krämpfen und/oder Depressionen.

8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

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worin X und Y gleich oder verschieden sind und je für Wasserstoff, Chlort Fluor, Brom, Methoxy, Methylthio oder Trifluormethyl stehen können sowie m und m¹ die ganze Zahl 1 oder 2 darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

worin Y, X, m und m' die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart einer Base bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis etwa 85⁰C mit Mechloräthaminhydrochlorid behandelt.

9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

worin X und Y gleich oder verschieden sind und je für Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom, Methoxy, Methylthio oder Trifluormethyl stehen können sowie m und m^! die ganze Zahl 1 oder 2 darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel CH~ "

gemäss der ersten Stufe einer von Braunreaktion einschliesslich eines Lösungsmittels wie Chloroform oder Methylenchlorid und eines milden säurebindenden Mittels wie Kaliumcarbonat und bei einer Reaktionstemperatur im Be-

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reich von etwa Raumtemperatur bis zum Rückfluss als Reaktionsbedingungen behandelt.

10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

worin X und Y gleich oder verschieden sind und je für Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom, Methoxy, Methylthio oder Trifluormethyl stehen können sowie m und m' die ganze Zahl 1 oder 2 darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

CN

einer sauren Hydrolyse unterwirft.

Ί 1 ν Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass diese Hydrolyse mit konzenrrierter Bromwasserstoffsäure oder einem Gemisch aus konzentrierter Bromwasserstoffsäure und Eisessig bei einer Temperatur im Bereich von etwa 100⁰C bis zum Rückfluss erfolgt.

12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

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worin X und Y gleich oder verschieden sind und je für Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom, Methoxy, Methylthio oder Trifluormethyl stehen können, m und m¹ die ganze Zahl 1 oder 2 darstellen und R Niederalkanoy1 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

mit einem entsprechenden Alkanoylhalogenid oder Alkanoylanhydrid acyliert.

13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Acylierung in Gegenwart von Pyridin erfolgt.

14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

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worin X und Y gleich oder verschieden sind und je für Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom, Methoxy, Methylthio oder Trifluormethyl stehen können, m und m¹ die ganze Zahl 1 oder 2 darstellen und R Niederalkanoyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

einer Verdrängungsreaktion mit einem entsprechenden Säurehalogenid unterwirft.

. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

worin X und Y gleich oder verschieden sind und je für Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom, Methoxy, Methylthio oder Trifluormethyl stehen können, m und m¹ die ganze Zahl 1 oder 2 darstellen und R' Niederalkanoyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine. Verbindung der Formel

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unter Grignard-Reaktionsbedingungen mit einem Grignard-Reagenz der Formel R"Mghal, worin R" für geradkettiges oder verzweigtes Niederalkyl und hai für Brom oder Chlor stehen, behandelt.

16. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

worin X und Y gleich oder verschieden sind und je für Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom, Methoxy, Methylthio

oder Trifluormethyl stehen können, m und m' die ganze Zahl 1 oder 2 darstellen und R' Niederalkanoyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet,dass man eine Verbindung der Formel

gemäss der ersten Stufe einer von Braunreaktion einschliesslich eines Lösungsmittels wie Chloroform oder Methylenchlorid und eines milden säurebindenden Mittels wie Kaliumcarbonat und bei einer Reaktionstemperatur im

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Bereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss als Reaktionsbedingungen behandelt.

17. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

worin X und Y gleich oder verschieden sind und je für Wasserstoff, Chlor· Fluor· Brom, Methoxy, Methylthio oder Trifluormethyl stehen können, m und m' die ganze Zahl 1 oder 2 darstellen und R¹ Niederalkanoyl oder CN bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dar,s man eine Verbindung der Formel

einer Hydrolyse unterwirft.

Verfahren nach Anspruch m, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse mit einer milden Säure wie 2n-Salzsäure oder einem Gemisch aus 2-3n-Salzsäure und Eisessig bei einer Temperatur im Bereich von etwa 9O⁰C bis zum Rückfluss erfolgt.

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19. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

worin X und Y gleich oder verschieden sind und je für Wasserstoff, Chlor· FiIuOr₁ Brom, Methoxy, Methylthio oder Trifluormethyl stehen können, m und m' die ganze Zahl 1 oder 2 darstellen, R Wasserstoff oder CN bedeutet und R¹ für Niederalkoxycarbonyl steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

R ι N·

worin X, Y, m, m¹ und R die oben angegebene Bedeutung haben und R¹ COZ darstellt, wobei Z für OH, Chlor, Brom oder Fluor steht, verestert.

20. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

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worin X und Y gleich oder verschieden sind und je für Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom, Methoxy, Methylthio oder Trifluormethyl stehen können, m und m' die ganze Zahl 1 oder 2 darstellen, R Niederalkyl, Niederalkinyl, Tetrahydrofurylmethyl, Cycloalkylniederalky1, Phenylniederalkyl oder ein Aethylenglykolketal der Formel

bedeutet, R¹ für Niederalkanoyl oder Niederalkoxycarbonyl • steht und η eine ganze Zahl von 1 bis einschliesslich ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

mit einem entsprechenden Alkylierungsmittel alkyliert.

21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass die Alkylierung in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Dimethylformamid und eines säurebindenden Mittels wie Natriumbicarbonat bei einer Reaktionstemperatur von etwa 50 bis 90⁰C erfolgt.

22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass man ferner einen Reaktionsinitiator wie Kaliumiodid einsetzt .

23. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

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₁₀ worin X und Y gleich oder verschieden sind und je für Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom, Methoxy, Methylthio oder Trifluormethyl stehen können, m und m' die ganze Zahl 1 oder 2 darstellen und R' Niederalkanoyl oder Niederalkoxycarbonyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet,

15 dass man eine Verbindung der Formel

25 einer sauren Hydrolyse unterwirft.

24. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

worin X und Y gleich oder verschieden sind und je für Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom, Methoxy, Methylthio

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- 12 -

oder Trifluormethyl stehen können, m und m¹ gleich oder verschieden sind und je die ganze Zahl 1 oder 2 darstellen können, R Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Cycloalkylniederalkyl, Phenylniederalkyl, Niederalkylcarbonyl, Benzoylniederalkyl, Cyan,einAethylenglykolketal der Formel

I 1

O/ ν ^ Y

in

oder Tetrahydrofurylmethyl bedeutet und R¹ für COO-Niederalkyl steht» dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

verestert.

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