EA009417B1 - Производные 4-(2-фенилоксифенил)пиперидина или -1,2,3,6-тетрагидропиридина в качестве ингибиторов обратного захвата серотонина - Google Patents

Производные 4-(2-фенилоксифенил)пиперидина или -1,2,3,6-тетрагидропиридина в качестве ингибиторов обратного захвата серотонина Download PDF

Info

Publication number
EA009417B1
EA009417B1 EA200501580A EA200501580A EA009417B1 EA 009417 B1 EA009417 B1 EA 009417B1 EA 200501580 A EA200501580 A EA 200501580A EA 200501580 A EA200501580 A EA 200501580A EA 009417 B1 EA009417 B1 EA 009417B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenyl
piperidine
compound according
alkyl
hydrogen
Prior art date
Application number
EA200501580A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200501580A1 (ru
Inventor
Бенни Банг-Андерсен
Фридрих Кролл
Ян Келер
Original Assignee
Х. Лундбекк А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36701494&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA009417(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Х. Лундбекк А/С filed Critical Х. Лундбекк А/С
Priority claimed from PCT/DK2004/000241 external-priority patent/WO2004087155A1/en
Publication of EA200501580A1 publication Critical patent/EA200501580A1/ru
Publication of EA009417B1 publication Critical patent/EA009417B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Настоящее изобретение предлагает соединения, представленные общей формулой (I)где заместители определены в описании, а также фармацевтические композиции на их основе, которые предназначены для лечения аффективных заболеваний, таких как депрессия, состояние тревожности, в том числе общее состояние тревожности, состояние социальной тревожности, посттравматический шок, навязчивое компульсивное расстройство, паническое расстройство, приступы паники, специфические фобии, социальная фобия и агорафобия.

Description

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые являются ингибиторами обратного захвата серотонина и фактически эффективны при лечении депрессии и состояния тревожности.
Область техники
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (далее называемые 88ВI) стали первым объектом выбора терапевтических средств при лечении депрессии, некоторых форм состояний тревожности и социальных фобий, так как они эффективны, хорошо переносимы и имеют благоприятный профиль безопасности по сравнению с классическими трициклическими антидепрессантами.
Однако клинические исследования депрессии показывают, что имеет место значительное отсутствие реакции на 88В! до 30%. Другим, часто не принимаемым во внимание фактором при лечении антидепрессантами является соблюдение больным режима приема лекарственных средств, которое имеет сильное глубокое влияние на мотивацию пациента продолжать медикаментозное лечение.
Во-первых, существует задержка в терапевтическом действии 88ΡΙ. Иногда симптомы даже ухудшаются в течение первых недель лечения. Во-вторых, обычным для 88В1 побочным эффектом является нарушение сексуальной функции. Без рассмотрения этих проблем реальный прогресс в медикаментозном лечении депрессии и заболеваний, связанных с состоянием тревожности, по всей видимости, маловероя тен.
В клинических исследованиях оценено комбинированное влияние ингибирования обратного захвата серотонина и ингибирования поглощения норэпинефрина на депрессию таких соединений, как дулоксетин (Мопд, ОЫохейпе (ΕΥ-248686): ап шЫЬйог оГ кегоЮпш апй погайгепайпе ир!аке апй ап апййергеккап! йгид еапй1йа1е. - Ехрей Оршюп оп 1пуекйдайопа1 Эгидк, 1998, 7, 10, 1691-1699) и венлафаксин (К1апА е! а1., Уеп1аГахше ш йергеккей ои1райеп18. Ркусйорйагтасо1оду Вийейп, 1991, 27, 141-144).
Настоящее изобретение предлагает новые соединения, которые обладают комбинированным эффектом ингибирования обратного захвата серотонина и ингибирования поглощения норэпинефрина при лечении аффективных заболеваний, таких как депрессия, состояния тревожности, в том числе общего состояния тревожности, состояние социальной тревожности, посттравматический шок, навязчивое компульсивное расстройство, паническое расстройство, приступы паники, специфические фобии, социальная фобия и аторафобия.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение предлагает соединения общей формулы I
где пунктирная линия, В1, В2, В3, В4, В5, В6, В7, В8 и В9 имеют значения, определенные ниже.
Изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую соединение, описанное выше, или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Изобретение предлагает применение соединения, описанного выше, или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли для получения лекарственного средства для лечения аффективных заболеваний, таких как депрессия, состояния тревожности, в том числе общего состояния тревожности, состояние социальной тревожности, посттравматический шок, навязчивое компульсивное расстройство, паническое расстройство, приступы паники, специфические фобии, социальная фобия и агорафобия.
Изобретение также предлагает способ лечения аффективных заболеваний, таких как депрессия, состояния лекарственного средства, в том числе общего состояния тревожности, состояние социальной тревожности, посттравматический шок, навязчивое компульсивное расстройство, паническое расстройство, приступы паники, специфические фобии, социальная фобия и агорафобия у животных, в том числе у человека, который включает введение терапевтически эффективного количества соединения, описанного выше, или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.
Определение заместителей
Галоген означает фтор, хлор, бром или йод.
Определение С1-6-алкил относится к разветвленным или неразветвленным алкильным группам, со держащим от одного до шести атомов углерода, включая, но, не ограничиваясь только ими, метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропил и 2-метил-1-пропил.
Определения С1-6-алкилокси- и галоген-С1-6-алкил означают такие группы, в которых С1-6-алкил имеет определенные выше значения. Галоген означает галоген.
- 1 009417
Описание изобретения
Настоящее изобретение относится к производным 4-(2-фенилоксифенил)пиперидина или -1,2,3,6тетрагидропиридина, которые являются ингибиторами обратного захвата серотонина и, по существу, эффективны при лечении, например, депрессии и состояний тревожности. В частности, пиперидины также являются хорошими ингибиторами поглощения норэпинефрина.
Таким образом, настоящее изобретение относится к производному 4-(2-фенилоксифенил)пиперидина или -1,2,3,6-тетрагидропиридина общей формулы I
где пунктирная линия -— означает простую связь или двойную связь;
К1, В2, В3, В4, В5 независимо выбраны из водорода, галогена, С1-6-алкила, С1-6-алкилокси, галогенС1-6-алкила; или
В2 и В3 вместе образуют гетероцикл, конденсированный с фенильным кольцом, выбранный из —Λ а В1, В4, В5 имеют определенные выше значения;
или к его соли.
В одном из вариантов соединения формулы I заместитель В1 выбран из водорода, галогена, С1.6алкила, С1-6-алкилокси, галоген-С1-6-алкила. Дополнительной иллюстрацией без ограничения изобретения является вариант, где заместитель В1 представляет собой водород; в другом варианте В1 представляет собой С1-6-алкил, такой как метил; в еще одном варианте В1 представляет собой галоген, такой как фтор или хлор.
В еще одном варианте соединения формулы I заместитель В2 выбран из водорода, галогена, С1-6алкила, С1-6-алкилокси, галоген-С1-6-алкила. Дополнительной иллюстрацией без ограничения изобретения является вариант, где заместитель В2 представляет собой водород; в другом варианте В2 представляет собой С1-6-алкокси, такую как метокси; в еще одном варианте В2 представляет собой галоген-С1-6алкил, такой как трифторметил; в еще одном варианте заместитель В2 представляет собой С1-6-алкил, такой как метил; в еще одном варианте В2 представляет собой галоген, такой как хлор.
В еще одном варианте соединения формулы I заместитель В3 выбран из водорода, галогена, С1-6алкила, С1-6-алкилокси, галоген-С1-6-алкила. Дополнительной иллюстрацией без ограничения изобретения является вариант, где заместитель В3 представляет собой водород; в другом варианте заместитель В3 представляет собой С1-6-алкил, такой как метил; в еще одном варианте заместитель В3 представляет собой С1-6-алкокси, такую как метокси; в еще одном варианте В3 представляет собой галоген, такой как хлор или фтор; в еще одном варианте В3 представляет собой галоген-С1-6-алкил, такой как трифторметил.
В еще одном варианте осуществления соединения формулы I заместители В2 и В3 вместе образуют гетероцикл, конденсированный с фенильным кольцом, выбранный из '—о·9'.
В еще одном варианте соединения формулы I заместитель В4 выбран из водорода, галогена, С1-6алкила, С1-6-алкилокси, галоген-С1-6-алкила. Дополнительной иллюстрацией без ограничения изобретения является вариант, где заместитель В4 представляет собой водород; в другом варианте В4 представляет собой С1-6-алкокси, такую как метокси; в еще одном варианте В4 представляет собой галоген-С1-6алкил, такой как трифторметил; в еще одном варианте В4 представляет собой С1-6-алкил, такой как метил; в еще одном варианте В4 представляет собой галоген, такой как хлор.
В еще одном варианте соединения формулы I заместитель В5 выбран из водорода, галогена, С1-6алкила, С1-6-алкилокси, галоген-С1-6-алкила. Дополнительной иллюстрацией без ограничения изобретения является вариант, где заместитель В5 представляет собой водород; в другом варианте заместитель В5 представляет собой С1-6-алкил, такой как метил; в еще одном варианте заместитель В5 представляет собой галоген, такой как хлор или фтор.
В еще одном варианте соединения формулы I пунктирная линия -— указывает на простую связь.
В еще одном варианте соединения формулы I пунктирная линия -— указывает на двойную связь.
Обычно соединение формулы I имеет по меньшей мере один заместитель в фенильном кольце, выбранный из любого из заместителей В1-В5, который отличается от водорода, например, 1, 2, 3 или 4 заместителя в фенильном кольце, выбранные из любого из заместителей В1-В5, который(ые) отличае(ю)тся от водорода, а остальные заместители представляют собой водород. Для иллюстрации этих вариантов без ограничения изобретения далее приведены некоторые типичные варианты соединений.
Таким образом, в еще одном варианте соединения формулы I присутствует один заместитель, который представляет собой В2, определенный выше, за исключением водорода. В еще одном варианте со
- 2 009417 единения формулы I присутствует один заместитель, который представляет собой В3, определенный выше, за исключением водорода. В еще одном варианте соединения формулы I присутствуют два заместителя, представляющие собой В1 и В2, где В1 и В3 определены выше, за исключением водорода. В еще одном варианте соединения формулы I присутствуют два заместителя, представляющие собой В2 и В3, где В2 и В3 определены выше, за исключением водорода, в этой связи заместители В2 и В3 могут вместе образовывать гетероцикл, определенный выше. В каждом из упомянутых выше вариантов остальные заместители представляют собой водород.
В еще одном варианте соединения формулы I указанное соединение выбирают из следующих соединений:
4-[2-(2,4-диметилфенокси)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридин,
4-[2-(4-хлорфенокси)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридин, 4-[2-(4-фтор-2-метилфенокси)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридин, 4-[2-(4-фторфенокси)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридин, 4-[2-(4-метилфенокси)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридин, 4-[2-(4-метоксифенокси)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин, 4- [2-(2,4-диметилфенокси) фенил] пиперидин,
4-[2-(4-хлорфенокси)фенил]пиперидин,
4-[2-(4-фтор-2-метилфенокси)фенил]пиперидин, 4-[2-(4-фторфенокси)фенил]пиперидин,
4-[2-(4-метилфенокси)фенил]пиперидин,
4-[2-(4-хлор-2-метилфенокси)фенил]пиперидин, 4-[2-(2-хлор-4-метилфенокси)фенил]пиперидин,
4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенил]пиперидин,
4-[2-(бензо [Ь]тиофен-5 -илокси)фенил] пиперидин,
4-[2-(бензо [1,3] диоксол-5 -илокси)фенил] пиперидин,
4-[2-(4-метокси-2-метилфенокси)фенил]пиперидин, 4-[2-(3,4-дихлорфенокси)фенил]пиперидин, 4-[2-(3,4-диметилфенокси) фенил] пиперидин, 4-[2-(2,3,4,5 -тетраметилфенокси) фенил] пиперидин, 4-[2-(4-трифторметилфенокси)фенил]пиперидин, 4-[2-(4-метоксифенокси)фенил]пиперидин, 4-[2-(2-хлор-4-метоксифенокси)фенил]пиперидин, 4-[2-(3,4-диметоксифенокси)фенил]пиперидин, 4-[2-(4-хлор-3-трифторметилфенокси)фенил]пиперидин или их фармацевтически приемлемой соли.
Каждое из этих соединений считается конкретным вариантом осуществления изобретения и может быть объектом отдельных пунктов.
Как упоминалось выше, большинство из испытанных соединений обладает комбинированным эффектом ингибирования обратного захвата серотонина и ингибирования поглощения норэпинефрина, однако несколько соединений, выбранных из числа следующих:
4-[2-(2,4-диметилфенокси)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридин, 4-[2-(4-хлорфенокси)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин, 4-[2-(4-фтор-4-метилфенокси)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридин, 4-[2-(4-фторфенокси)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридин, 4-[2-(4-метилфенокси)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридин, 4-[2-(4-метоксифенокси)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин, 4-[2-(3,4-диметилфенокси) фенил] пиперидин, 4-[2-(2,3,4,5 -тетраметилфенокси) фенил] пиперидин, 4-[2-(3,4-диметоксифенокси)фенил]пиперидин в проведенных в данной работе испытаниях действительно проявляют ингибирование обратного захвата серотонина, но не показывают ингибирования поглощения норэпинефрина.
Настоящее изобретение также включает соли соединений настоящего изобретения, обычно фармацевтически приемлемые соли. Такие соли включают фармацевтически приемлемые кислотноаддитивные соли, фармацевтически приемлемые соли металлов, аммонийные соли, алкилированные аммонийные соли. Кислотно-аддитивные соли включают соли неорганических кислот, а также органических кислот.
Типичными примерами подходящих неорганических кислот являются хлористо-водородная, бромисто-водородная, йодисто-водородная, фосфорная, серная, сульфаминовая, азотная кислоты и т.д. Типичными примерами подходящих органических кислот являются муравьиная, уксусная, трихлоруксусная, трифторуксусная, пропионовая, бензойная, коричная, лимонная, фумаровая, гликолевая, итаконовая, молочная, метансульфоновая, малеиновая, яблочная, малоновая, миндальная, щавелевая, пикриновая, пировиноградная, салициловая, янтарная, метансульфоновая, этансульфоновая, винная, аскорбиновая,
- 3 009417 памовая, бисметиленсалициловая, этандисульфоновая, глюконовая, цитраконовая, аспарагиновая, стеариновая, пальмитиновая, этилендиаминтетрауксусная, гликолевая, п-аминобензойная, глютаминовая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновые кислоты, теофиллинуксусные кислоты, а также 8галогентеофиллины, например 8-бромтеофиллин и др.
Примерами солей с металлами являются соли лития, натрия, калия, магния и т.д.
Примерами аммонийных и алкилированных аммонийных солей являются аммониевая, метил-, диметил-, триметил-, этил-, гидроксиэтил-, диэтил-, н-бутил-, втор-бутил-, трет.-бутил-, тетраметиламмониевые соли и т.д.
Кроме того, соединения настоящего изобретения могут существовать в несольватированной, а также в сольватированной формам с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.д. В общем случае для целей настоящего изобретения сольватированные формы считаются эквивалентными несольватированным формам.
Соединения настоящего изобретения могут содержать один или несколько асимметричных центров, и подразумевается, что любой из оптических изомеров (то есть, энантиомеров или диастереомеров), которые выделены, чистые или частично очищенные оптические изомеры и их любые смеси, в том числе рацемические смеси, входят в объем настоящего изобретения.
Рацемические формы могут быть разделены на их оптические антиподы известными способами, например, путем разделения диастереомерных солей с оптически активной кислотой и высвобождения оптически активного аминного соединения обработкой основанием. Другие способы разделения рацематов на их оптические антиподы основаны на хроматографировании на оптически активной матрице. Рацемические соединения настоящего изобретения могут быть разделены на их оптические антиподы, например, с помощью фракционной кристаллизации б- или 1-солей (тартратов, манделатов или камфорсульфонатов). Соединения настоящего изобретения также могут быть разделены за счет образования диастереомерных производных.
Могут быть использованы другие способы разделения оптических изомеров, известные специалистам в данной области. Такие способы осуждаются в публикации 1. 1адиек, А. Со11е1, 8. XVПсп Епапботегк, Касета1ек апб К.еко1и1юпк, 1опП ΧνίΚν апб 8опк, №\ν Уотк (1981).
Оптически активные соединения также могут быть получены из оптически активных исходных материалов или с помощью стереоселективного синтеза.
Кроме того, когда в молекуле присутствует двойная связь или полностью или частично ненасыщенная циклическая система, могут существовать геометрические изомеры. Подразумевается, что любой из геометрических изомеров, который выделен, чистые или частично очищенные геометрические изомеры или их смеси входят в объем настоящего изобретения. Аналогично, молекулы, имеющие связь с ограниченным вращением, могут образовывать геометрические изомеры. Они также входят в объем настоящего изобретения.
Кроме того, некоторые соединения настоящего изобретения могут существовать в различных таутомерных формах, и подразумевается, что все таутомерные формы, которые соединения способны образовывать, входят в объем настоящего изобретения.
Изобретение также включает пролекарства соединений настоящего изобретения, которые при введении подвергаются химическому превращению посредством метаболических процессов до превращения в фармакологически активные вещества. В общем случае такие пролекарства будут представлять собой функциональные производные соединений общей формулы (I), которые легко превращаются ш У1уо в требуемые соединения формулы (I). Обычные методики выбора и способы получения подходящих пролекарственных форм описаны, например, в публикации Эекщп ок Ргобгидк, еб. Н. Випбдаагб, Е1кеу1ет, 1985.
Изобретение также включает активные метаболиты соединений настоящего изобретения.
Как упоминалось выше, соединения формулы (I) являются ингибиторами обратного захвата серотонина и, следовательно, могут быть использованы для лечения, в том числе для профилактики, аффективных расстройств, таких как депрессия, состояния тревожности, включая общее состояние тревожности, паническое расстройство и навязчивое компульсивное расстройство.
Таким образом, в первом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Композиция может включать один или несколько вариантов соединения формулы I, которые описаны выше.
В варианте осуществления фармацевтической композиции соединение формулы I присутствует в количестве приблизительно от 0,001 до 100 мг/кг массы тела в день.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы I для получения лекарственного средства для лечения заболевания или расстройства, где положительный эффект оказывает ингибитор обратного захвата серотонина. Лекарственное средство может включать один или несколько вариантов соединения формулы I, которые описаны выше.
В частности, настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы I для получения лекарственного средства для лечения аффективных расстройств.
- 4 009417
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы I для получения лекарственного средства для лечения депрессии.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы I для получения лекарственного средства для лечения состояний тревожности.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы I для получения лекарственного средства для лечения общего состояния тревожности.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы I для получения лекарственного средства для лечения социальной тревожности.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы I для получения лекарственного средства для лечения посттравматического шока.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы I для получения лекарственного средства для лечения навязчивого компульсивного расстройства.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы I для получения лекарственного средства для лечения панического расстройства.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы I для получения лекарственного средства для лечения приступов паники.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы I для получения лекарственного средства для лечения специфических фобий.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы I для получения лекарственного средства для лечения социальной фобии.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы I для получения лекарственного средства для лечения агорафобии.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания или расстройства, выбранного из группы, включающей аффективное расстройство, такое как депрессия, состояние тревожности, в том числе общее состояние тревожности, состояние социальной тревожности, посттравматический шок, навязчивое компульсивное расстройство, паническое расстройство, приступы паники, специфические фобии, социальная фобия и агорафобия, у животных, включая человека, который включает введение пациенту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы I, который включает:
а) снятие защитной группы или отщепление от полимерной подложки соединения формулы II
К*
п где пунктирная линия, заместители В1-В9 имеют ранее определенные значения, и В' представляет собой трет-бутильную, метильную, этильную, аллильную или бензильную группу, или В'ОСО является нанесенной на твердую подложку карбаматной группой;
или
где заместители В1-В9 имеют ранее определенные значения, и В представляет собой или водород, или
- 5 009417 карбаматную группу КОСО, где К представляет собой трет-бутильную, метильную, этильную, аллильную или бензильную группу, или КОСО является нанесенной на твердую подложку карбаматной группой; или
с) восстановление двойной связи в соединении формулы IV
К4
IV где заместители К!-К9 имеют ранее определенные значения.
Фармацевтические композиции
Соединения настоящего изобретения могут быть введены отдельно или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями или наполнителями, или в разовых или многократных дозах. Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть получены с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, а также с любыми другими известными адъювантами и наполнителями в соответствии с обычными методиками, такими как описанные в публикации Кетшд1оп: Т11С 8с1епсе апб Ргасбсе о! Рйагтасу, 19 Ебйюп, Оеппаго, Еб., Маск РиЬййЫпд Со., ЕаЛоп. РА, 1995.
Фармацевтические композиции могут быть специально получены для введения любым подходящим способом, таким как пероральный, ректальный, назальный, легочный, местный (в том числе, буккальный и подъязычный), трансдермальный, интрацистернальный, внутрибрюшинный, вагинальный и парентеральный (в том числе подкожный, внутримышечный, интратекальный, внутривенный и интрадермальный) способ, причем пероральный способ является предпочтительным. Следует отметить, что предпочтительный способ введения будет зависеть от общего состояния и возраста пациента, который нуждается в лечении, природы состояния, подвергающегося лечению, и выбранного активного ингредиента.
Фармацевтические композиции для перорального введения включают твердые дозированные лекарственные формы, такие как капсулы, таблетки, драже, лепешки, порошки и гранулы. Когда это допустимо, твердые лекарственные формы могут быть получены с покрытиями, такими как энтеросолюбильные покрытия, или они могут быть получены так, чтобы обеспечить контролируемое высвобождение активного ингредиента, такое как постепенное или пролонгированное высвобождение, в соответствии со способами, известными в данной области.
Жидкие дозированные лекарственные формы для перорального введения включают растворы, эмульсии, суспензии, сиропы и эликсиры.
Фармацевтические композиции для парентерального введения включают стерильные водные и неводные инъецируемые растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, а также стерильные порошки, восстанавливаемые в стерильные инъецируемые растворы и дисперсии перед применением. Инъецируемые препараты-депо, как подразумевается, также входят в объем настоящего изобретения.
Другими подходящими формами введения являются свечи, спреи, мази, кремы, гели, средства для ингаляции, дермальные пластыри, имплантаты и др.
Типичная пероральная доза находится в интервале приблизительно от 0,001 до 100 мг/кг массы тела в день, предпочтительно приблизительно от 0,01 до 50 мг/кг массы тела в день, и наиболее предпочтительно приблизительно от 0,05 до 10 мг/кг массы тела в день, которую вводят в одной или в нескольких дозировках, например от 1 до 3 дозировок. Точная доза будет зависеть от частоты и способа введения, пола, возраста, массы и общего состояния пациента, нуждающегося в лечении, природы и сложности состояния, подвергающегося лечению, и любых сопутствующих заболеваний, которые требуют лечения, а также от других факторов, очевидных для специалиста в данной области.
Препараты обычно могут быть получены в стандартных дозированных лекарственных формах способами, которые известны специалистам в данной области. Типичная стандартная дозированная лекарственная форма для перорального введения один или несколько раз в день, например, от 1 до 3 раз в день, может содержать от 0,01 до приблизительно 1000 мг, предпочтительно приблизительно от 0,05 до 500 мг, и более предпочтительно приблизительно от 0,5 до 200 мг.
В случае парентеральных способов, таких как внутривенный, интратекальный, внутримышечный и подобные способы введения, дозы обычно составляют приблизительно половину дозы, используемой при пероральном введении.
Соединения настоящего изобретения обычно используют в виде свободного вещества или в виде
- 6 009417 его фармацевтически приемлемой соли. Одним из примеров является кислотно-аддитивная соль соединения, находящего применение в виде свободного основания. Когда соединение формулы (I) содержит свободное основание, такую соль получают обычным способом реакцией раствора или суспензии свободного основания формулы (I) с химическим эквивалентом фармацевтически приемлемой кислоты. Типичные примеры обсуждались выше.
Для парентерального введения могут быть использованы растворы новых соединений формулы (I) в стерильном водном растворе, водном пропиленгликоле, водном витамине Е или кунжутном или арахисовом масле. Такие водные растворы должны быть соответствующим образом забуферены, если это необходимо, а жидкий разбавитель вначале должен быть сделан изотоничным с помощью достаточного количества рассола или глюкозы. Водные растворы особенно подходят для внутривенного, внутримышечного, подкожного и внутрибрюшинного введения. Все используемые стерильные водные среды легко доступны по стандартным методикам, известным специалистам в данной области.
Подходящими фармацевтическими носителями являются инертные твердые разбавители или наполнители, стерильный водный раствор и различные органические растворители. Примерами твердых носителей являются лактоза, магнезия, сахароза, циклодекстрин, тальк, желатин, агар-агар, пектин, аравийская камедь, стеарат магния, стеариновая кислота и низшие алкиловые простые эфиры целлюлозы. Примерами жидких носителей являются очищенная патока, арахисовое масло, оливковое масло, фосфолипиды, жирные кислоты, амины жирных кислот, полиоксиэтилен и вода. Аналогично носитель или разбавитель могут включать любой постепенно высвобождаемый материал, известный в данной области, такой как моностеарат глицерина или дистеарат глицерина, отдельно или смешанный с воском. Фармацевтические композиции, полученные смешением новых соединений формулы (I) и фармацевтически приемлемых носителей, затем легко вводятся в различные дозированные лекарственные формы, подходящие для описанных способов введения. Обычно препараты могут быть получены в стандартной дозированной лекарственной форме с помощью способов, известных в области фармакологии.
Препараты настоящего изобретения, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде отдельных единиц, таких как капсулы или таблетки, каждая из которых содержит заранее определенное количество активного ингредиента, и которые могут содержать подходящий наполнитель. Кроме того, перорально активные препараты могут иметь форму порошка или гранул, раствора или суспензии в водной или неводной жидкости, или эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле.
Если в случае перорального введения используется твердый носитель, препарат может представлять собой таблетку, помещенную в твердую желатиновую капсулу в порошкообразной или пеллетированной форме, или он может находиться в форме пастилки или лепешки.
Количество твердого носителя будет меняться в широких пределах, но обычно составляет приблизительно от 25 мг до 1 г.
Если используется жидкий носитель, препарат может иметь форму сиропа, эмульсии, мягкой желатиновой капсулы или стерильной инъецируемой жидкости, такой как суспензия или раствор в водной или неводной жидкости.
Соединения настоящего изобретения получают следующими общими способами или как описано в экспериментальной части данного патента:
а) снятием защитной группы или отщеплением от полимерной подложки соединения формулы II:
П где заместители ВЗ-В9 имеют ранее определенные значения, и В' представляет собой трет.-бутильную, метильную, этильную, аллильную или бензильную группу, или В'ОСО является нанесенной на твердую подложку карбаматной группой, такой как связанный со смолой Ванга (^аид гект) карбаматный линкер;
или
Ь) дегидратацией и необязательно одновременным снятием защитной группы соединения формулы III
- 7 009417
где заместители К1-К9 имеют ранее определенные значения, и К представляет собой или водород или карбаматную группу К'ОСО, где К' представляет собой трет.-бутильную, метильную, этильную, аллильную или бензильную группу, или К'ОСО является нанесенной на твердую подложку карбаматной группой, такой как связанный со смолой Ванга карбаматный линкер; или
с) восстановлением двойной связи в соединении формулы IV
где заместители К'-К9 имеют ранее определенные значения.
Снятие защитной группы в соответствии со способом а) проводят по стандартным методикам, известным специалистам в данной области и подробно описанным в учебнике «Рго!есбуе Сгоирк ίη Огдашс 8уШ11С515». Т.У. Сгеепе, Р.С.М. ХУиК \УПеу 1п1ег8С1епее (1991), Ι8ΝΒ 0471623016. Отщепление от полимерной подложки, например, от связанного со смолой Ванга карбаматного линкера, в соответствии со способом а) может быть проведено по описанным в литературе методикам (Ζ;·ιπ·ι§οζ;·ι Те!гайебгоп Ье!!., 1995, 36, 8677-8678, и Сопй е! а1., Тейайебгоп Ье!!., 1997, 38, 2915-2918).
Исходные материалы формулы II могут быть получены путем удаления гидроксильной группы соединений формулы III рядом способов, известных специалистам в данной области, например, путем использования триэтилсилана в трифторуксусной кислоте и диэтилэфирата трифторида бора (см. Епсус1ораеб1а о£ Кеадепй £ог Огдашс ЗупШекк, уо1. 7, Расщепе, еб., 1ойп \УПеу апб 8опк, СЫсйейег, 1995, 51225123). Исходные материалы формулы II, которые представляют собой пиперидины, могут быть получены путем восстановления двойной связи соответствующих тетрагидропиридинов стандартными методиками гидрирования, такими как, например, каталитическое гидрирование при низком давлении (< 3 атм) в аппарате Парра.
Реакцию дегидратации и необязательного одновременного снятия защитной группы соединения формулы III в соответствии со способом Ь) проводят аналогично способу, который описан в публикации Ра1тег е! а1., ЕМеб. СЬет., 1997, 40, 1982-1989.
Исходные материалы формулы III получают из соответствующих должным образом замещенных 1бром-2-феноксибензолов формулы VI (где заместители К1-К9 имеют значения, определенные ранее, а С представляет собой атом брома или йода) путем обмена металл-водород с последующим добавлением подходящего электрофила формулы V (где К' имеет ранее определенные значения) способом, аналогичным описанному в публикации Ра1тег е! а1., ЕМеб. СЬет., 1997, 40, 1982-1989.
- 8 009417
Должным образом замещенные 1-бром-2-феноксибензолы получают реакцией должным образом замещенных фенолов (натриевую соль фенолов получают ίη кйи путем использования гидрида натрия) с должным образом замещенными 1-бром-2-фторбензолами в диметилфорамиде (ДМФА) при повышенной температуре. Диариловые эфиры также могут быть получены с помощью различных модификаций этого способа (см., например, ЗсЫтйИшдет е! а1., 1. Отд. Сйет., 1993, 58, 3229-3230; Веиде1тапк е! а1., Те!гайебгоп Ьей., 1994, 35, 5649-5652; 8а\\уег е! а1., 1. Огд. Сйет., 1998, 63, 6338-6343) в условиях Ульмана или через арилирование фенолов арилбороновыми кислотами (Еуапк е! а1., Те1тайебтоп Ье!!., 1998, 39, 2937-2940). Фенолы и 1-бром-2-фторбензолы являются коммерчески доступными.
Восстановление двойной связи в соответствии со способом с) обычно проводят путем каталитического гидрирования при низком давлении (< 3 атм) в аппарате Парра. Исходные материалы формулы IV могут быть получены из соединений формулы II путем снятия защитной группы, как описано выше.
Примеры
Аналитические данные ЖХ-МС получены на приборе РЕ 8с1ех ΑΡΙ 150ЕХ, оборудованном источником ионного впрыска, и системы 81йтабхи ЬС-8А/8ЬС-10А ЬС. Колонка: колонка 30x4,6 мм Уа!етк 8утте1ту С18 с размером частиц 3,5 мкм; Система растворителей: А = вода/трифторуксусная кислота (100:0,05) и В = вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота (5:95:0,03). Способ: элюирование с линейным градиентом от 90% А до 100% В за 4 мин при скорости потока 2 мл/мин. Чистоту определяют путем интегрирования следов УФ (254 нм) и ЕБ8Э. Время удерживания (ВТ) выражено в минутах.
Препаративную очистку с помощью ЖХ-МС проводят на том же приборе. Колонка: 50x20 мм УМС ΟΌ8-Α с размером частиц 5 мкм. Способ: элюирование с линейным градиентом от 80% А до 100% В за 7 минут и при скорости потока 22,7 мл/мин. Сбор фракций проводят с помощью МС-детектирования с разделением потока.
Реакции, проводимые в микроволновой печи, проводят в 8тй118уп111еЧхег фирмы Реткопа1 СйетШту, работающий при 2450 МГц.
Получение промежуточных соединений
Получение замещенных 2-бром-(замещенная фенокси)бензолов
1-Бром-2-(2,4-диметилфенокси)бензол
Раствор 2,4-диметилфенола (2,4 г) в сухом диметилформамиде (ДМФА) (10 мл) добавляют по каплям к смеси гидрида натрия (1,0 г, 60% в минеральном масле) и сухого ДМФА (25 мл), и полученную смесь перемешивают при 100°С в течение 30 мин. К полученной смеси добавляют 1-бром-2-фторбензол (3,5 г) в сухом ДМФА (5 мл) и полученную смесь перемешивают при 150°С в течение 6 ч. Смесь затем выливают на смесь лед/вода и водную фазу экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенную органическую фазу промывают 2 н. гидроксидом натрия, сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают быстрой хроматографией на силикагеле (элюент: гептан), получают сырой продукт (1,2 г, чистота 70%). Сырой продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Следующие соединения получены аналогичным способом:
1-бром-2-(4-хлорфенокси)бензол
1-бром-2-(4-фтор-2-метилфенокси)бензол
1-бром-2-(4-фторфенокси)бензол
1-бром-2-(4-метилфенокси)бензол
1-бром-2-(4-метоксифенокси)бензол
Получение алкил-4-[2-(замещенная фенокси)замещенный фенил]-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилатов трет.-Бутил-4-[2-(2,4-диметилфенокси)фенил]-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат
Раствор 1-бром-2-(2,4-диметилфенокси)бензола (0,7 г) в сухом тетрагидрофуране (ТГФ) (3 мл) добавляют к раствору н-ВиЕ1 (1,6М в гексане, 2 мл) в сухом ТГФ (15 мл) при -78°С. Полученную смесь перемешивают при -78°С в течение 1 ч и затем добавляют раствор трет.-бутил-4-оксопиперидин-1карбоксилата (1,0 г) в сухом ТГФ (3 мл). Смесь перемешивают 16 ч при комнатной температуре и затем выливают в насыщенный раствор хлорида аммония. Водную фазу экстрагируют диэтиловым эфиром и
- 9 009417 объединенную органическую фазу промывают водой и рассолом, затем сушат (Мд§04), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают быстрой хроматографией на силикагеле (элюент: гептан/этилацетат, 4:1), получают сырой продукт (0,55 г). Сырой продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Следующие соединения получены аналогичным способом: этил-4-[2-(2,4-диметилфенокси)фенил]-4-гидроксипиперидин-1 -карбоксилат этил-4-[2-(4-хлорфенокси)фенил]-4-гидроксипиперидин-1 -карбоксилат трет.-бутил-4-[2-(4-фтор-2-метилфенокси)фенил]-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат этил-4-[2-(4-фтор-2-метилфенокси)фенил]-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат этил-4-[2-(4-фторфенокси)фенил]-4-гидроксипиперидин-1 -карбоксилат трет.-бутил-4-[2-(4-метилфенокси)фенил]-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат этил-4-[2-(4-метилфенокси)фенил]-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат трет.-бутил-4-[2-(4-метоксифенокси)фенил]-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат.
Получение этил-4-(2-метоксифенил)пиперидин-1-карбоксилата
К 26 ммолям 4-(2-метоксифенил)пиперидина (МауЬпбде) в 100 мл сухого дихлорметана добавляют 28,6 ммолей триэтиламина и 78 ммолей этилхлорформиата при 0°С. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, промывают дважды 0,5М НС1 (125 мл), затем сушат над Мд§04 и упаривают. Продукт достаточно чистый для использования на следующей стадии.
Получение этил-4-(2-гидроксифенил)пиперидин-1-карбоксилата
К 24 ммолям этил-4-(2-метоксифенил)пиперидин-1-карбоксилата в 150 мл сухого дихлорметана добавляют 48 ммолей ВВг3 при 0°С. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, промывают дважды 0,5М НС1 (125 мл), затем сушат над Мд§04 и упаривают. Продукт достаточно чистый для использования на следующей стадии.
Соединения настоящего изобретения
Получение 4-[2-(замещенная фенокси)замещенный фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридинов la. 4-[2-(2,4-Диметилфенокси)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин
Смесь трет.-бутил-4-[2-(2,4-диметилфенокси)фенил]-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (0,5 г) и смеси уксусной кислоты и конц. соляной кислоты (3:1) кипятят с обратным холодильником 16 ч. Смесь охлаждают, выливают в щелочную воду и экстрагируют этилацетатом. Объединенную органическую фазу сушат (Мд§04), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают быстрой хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/метанол/триэтиламин, 8:2:1), получают целевое соединение (11 мг, выход 3%). ЖХ/МС (т/ζ) 280 (МН+); НТ=2,16; чистота (УФ, 1Ί.8Ι)): 85, 97%.
Следующие соединения получены аналогичным образом:
lb. 4-[2-(4-Хлорфенокси)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридин
Из этил-4-[2-(4-хлорфенокси)фенил]-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата.
ЖХ/МС (т/ζ) 286 (МН+); НТ' 2.10; чистота (УФ, 1Ί.8Ι)): 85, 95%; выход: 33 мг (6%).
lc. 4-[2-(4-Фтор-2-метилфенокси)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин
Из трет.-бутил-4-[2-(4-фтор-2-метилфенокси)фенил]-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата.
ЖХ/МС (т/ζ) 284 (МН+); НТ 2,08; чистота (УФ, 1Ί.8Ι)): 97, 99%; выход: 100 мг (21%).
16. 4-[2-(4-Фторфенокси)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин
Из этил-4-[2-(4-фторфенокси)фенил]-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата.
ЖХ/МС (т/ζ) 270 (МН+); НТ=1,93; чистота (УФ, 1Ί.8Ι)): 87, 97%; выход: 45 мг (11%).
1е. 4-[2-(4-Метилфенокси)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин
Из трет.-бутил-4-[2-(4-метилфенокси)фенил]-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата. ЖХ/МС (т/ζ) 266 (МН+); НТ 2,04; чистота (УФ, 1Ί.8Ι)): 98, 99%; выход: 250 мг (24%). П. 4-[2-(4-Метоксифенокси)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин
Из трет.-бутил-4-[2-(4-метоксифенокси)фенил]-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата.
ЖХ/МС (т/ζ) 282 (МН+); НТ=1,95; чистота (УФ, 1Ί.8Ι)): 79, 99%; выход: 14,7 мг (19%).
Получение 4-[2-(замещенная фенокси)замещенный фенил]пиперидинов
Способ А
2а. 4-[2-(2,4-Диметилфенокси)фенил]пиперидин
Смесь этил-4-[2-(2,4-диметилфенокси)фенил]-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (0,6 г), дихлорметана (25 мл), триэтилсилана (1 мл), трифторуксусной кислоты (0,1 мл) и диэтилэфирата трифторида бора (0,2 мл) перемешивают при комнатной температуре 16 ч. Полученную смесь выливают в щелочную воду и затем экстрагируют этилацетатом. Объединенную органическую фазу сушат (Мд§04), фильтруют и концентрируют в вакууме (0,4 г). Остаток растворяют в смеси конц. соляной кислоты и уксусной кислоты (1:3) (25 мл) и кипятят с обратным холодильником 16 ч. Смесь выливают в щелочную воду и затем экстрагируют этилацетатом. Объединенную органическую фазу сушат (Мд§04), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают быстрой хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/метанол/триэтиламин, 8:2:2), получают целевое соединение (10,6 мг, выход 3%).
ЖХ/МС (т/ζ) 282 (МН+); НТ 2,22; чистота (УФ, 1Ί.8Ι)): 67, 83%.
Следующие соединения получены аналогичным образом:
- 10 009417
2Ь. 4- [2-(4-Хлорфенокси)фенил] пиперидин
Из этил-4-[2-(4-хлорфенокси)фенил]-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата.
ЖХ/МС (т/ζ) 288 (МН+); КТ=2,1; чистота (УФ, ЕЬЖ): 96, 97%; выход: 41 мг (7%).
2с. 4-[2-(4-Фтор-2-метилфенокси)фенил]пиперидин
Из этил-4-[2-(4-фтор-2-метилфенокси)фенил]-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата.
ЖХ/МС (т/ζ) 286 (МН+); КТ=2,1; чистота (УФ, ЕЬЖ): 89, 99%; выход: 51 мг (8%).
26. 4-[2-(4-Фторфенокси)фенил]пиперидин
Из этил-4-[2-(4-фторфенокси)фенил]-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата.
ЖХ/МС (т/ζ) 272 (МН+); КТ=1,97; чистота (УФ, ЕЕ811): 91, 99%; выход: 7 мг (5%).
2е. 4-[2-(4-Метилфенокси)фенил]пиперидин
Из этил-4-[2-(4-метилфенокси)фенил]-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата.
ЖХ/МС (т/ζ) 268 (МН+); КТ=2,12; чистота (УФ, ЕЕ811): 88, 93%; выход: 8 мг (1%).
Способ В
Этил-4-(2-гидроксифенил)пиперидин-1 -карбоксилат (0,1 ммоль) смешивают в 0,5 мл 1-метилпирролидин-2-она с 0,12 ммолями соответствующего арилбромида или йодида. Добавляют в качестве катализатора Си1 (0,037 ммоль) и сосуд запаивают перед тем, как нагревать его 1 ч в микроволновой печи при 220°С. Из образца удаляют растворитель и добавляют раствор КОН в воде (3,7 ммоль), диоксан и этанол (99,9%), смесь нагревают при 130°С в течение 1 ч в микроволновой печи. Затем к образцу добавляют воду и твердый ЫаС1, экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу упаривают и сырой продукт очищают препаративной ЖХ-МС. Выделенные продукты наносят на колонки 8СХ и свободные амины передают на испытание в виде растворов в ДМСО. Описанным способом получают следующие соединения, для которых определенная молекулярная масса, определенное время удерживания при ВЭЖХ (КТ, мин) и чистота по УФ и ЕЬ^И (%) представлены в таблице.
за. 4-[2-(4-хлор-2 -метилфенокси) фенил] пиперидин
3Ь. 4-[2-(3-хлор-2-метилфенокси)фенил]пиперидин зс. 4-[2-(2-хлор-4 -метилфенокси) фенил] пиперидин зб. 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенил]пиперидин
е. 4-[2-(бензо [1,3 ] диоксол-5 -илокси) фенил] пиперидин
3ί. 4-[2-(4-метокси-2-метилфенокси)фенил]пиперидин
3д. 4-[2-(3,4-дихлорфенокси)фенил]пиперидин
311. 4-[2-(3,4-диметилфенокси)фенил]пиперидин
31. 4-[2-(2,3,4,5-тетраметилфенокси) фенил] пиперидин
3). 4-[2-(4-триметилфенокси)фенил] пиперидин
3к. 4-[2-(4-метоксифенокси)фенил]пиперидин
31. 4-[2-(2-хлор-4-метоксифенокси)фенил]пиперидин зт. 4-[2-(3,4-диметоксифенокси)фенил]пиперидин
3п. 4-[2-(4-хлор-3-трифторметилфенокси)фенил]пиперидин
- 11 009417
Таблица. Определенная молекулярная масса, определенное время удерживания при ВЭЖХ (ВТ, мин) и чистота по УФ и ЕБЗЭ (%)
Определение поглощения [3Н]-5-НТ в корковых синаптосомах крыс
Весь мозг самцов крыс \Х1йаг (125-225 г), кроме мозжечка, гомогенизируют в 0,32 М сахарозе, дополненной 1 мМ ниаламида, с помощью стеклянного/тефлонового гомогенизатора. Гомогенат центрифугируют при 600/д в течение 10 мин при 4°С. Пеллеты извлекают и надосадочную жидкость центрифугируют при 20000/д в течение 55 мин. Конечную пеллету гомогенизируют (20 с) в оценочном буфере (0,5 мг исходной ткани/лунка). Испытуемые соединения (или буфер) и 10 нМ [3Н]-5-НТ добавляют в 96-ти луночные планшеты и слегка встряхивают. Состав оценочного буфера: 123 мМ №1С1. 4,82 мМ КС1, 0,973 мМ СаС12, 1,12 мМ Мд§О4, 12,66 мМ Ыа2НРО4, 2,97 мМ ЫаН2РО4, 0,162 мМ ЭДТУК, 10 мМ глюкозы и 1 мМ аскорбиновой кислоты. Буфер насыщают 95% О2/5% СО2 в течение 10 мин при 37°С и доводят рН до 7,4. Выдерживание начинают путем добавления ткани до конечного оценочного объема 0,2 мл. После 15 мин выдерживания с радиоактивным лигандом при 37°С образцы фильтруют непосредственно на стекловолоконных фильтрах ишРШег ОБ/С (пропитанных в течение 1 ч в 0,1% полиэтиленимине) в вакууме и сразу же промывают оценочным буфером (3x0,2 мл). Неспецифическое поглощение определяют с использованием циталопрама (конечная концентрация 10 мкМ). Циталопрам включен в качестве стандарта во все эксперименты в виде кривой доза-реакция.
Определение поглощения [3Н]норадреналина в корковых синаптосомах крыс
Свежий кортикальный слой самцов крыс \Х1йаг (125-225 г) гомогенизируют в 0,4М сахарозе с помощью стеклянного/тефлонового гомогенизатора. Гомогенат центрифугируют при 600/д в течение 10 мин при 5°С. Пеллеты извлекают и надосадочную жидкость центрифугируют при 20000/д в течение 55 мин. Конечную пеллету гомогенизируют (20 с) в буфере для оценки (6 мг исходная ткани/мл = 4 мг/лунка).
Испытуемые соединения (или буфер) и 10 нМ [3Н]-норадреналина добавляют в глубокие 96-ти луночные планшеты и немного встряхивают. Состав оценочного буфера: 123 мМ ЫаС1, 4,82 мМ КС1, 0,973 мМ СаС12, 1,12 мМ Мд§О4, 12,66 мМ Ыа2НРО4, 2,97 мМ ЫаН2РО4, 0,162 мМ ЭДТУК, 10 мМ глюкозы и 1 мМ аскорбиновой кислоты. Буфер насыщают 95% О2/5% СО2 в течение 10 мин при 37°С и доводят рН до 7,4. Выдерживание начинают путем добавления ткани до конечного оценочного объема 1 мл. После 15 мин выдерживания с радиоактивным лигандом при 37°С образцы фильтруют непосредственно на стекловолоконных фильтрах иигййег ОБ/С (пропитанных в течение 1 ч в 0,1% полиэтиленимине) в вакууме и сразу же промывают оценочным буфером (3/1 мл). Неспецифическое поглощение определяют с использованием талсупрама (конечная концентрация 10 мкМ). Дилоксетин включен в качестве стандарта во все эксперименты в виде кривой доза-реакция.
Результаты опытов показывают, что испытуемые соединения настоящего изобретения ингибируют обратный захват норэпинефрина и серотонина при значении КХ, менее 200 нМ.

Claims (17)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Производное 4-(2-фенилоксифенил)пиперидина или 1,2,3,6-тетрагидропиридина общей формулы I
    - 12 009417 где пунктирная линия -— означает простую связь или двойную связь;
    К1, К2, К3, К4, К5 независимо выбраны из водорода, галогена, С1-6-алкила, С1-6-алкилокси, галогенС1-6-алкила; или К2 и К3 вместе образуют гетероцикл, конденсированный с фенильным кольцом, выбран- О ный из ' а
    К1, К4, К5 имеют определенные выше значения;
    К6, К7, К8, К9 независимо представляют собой водород;
    или его соль.
  2. 2. Соединение по п.1, где К1 выбран из водорода, галогена, С1-6-алкила, С1-6-алкилокси, галоген-С1-6 алкила.
  3. 3. Соединение по любому из пп.1 и 2, где К2 выбран из водорода, галогена, С1-6-алкила, С1-6алкилокси, галоген-С1-6-алкила.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, где К3 выбран из водорода, галогена, С1-6-алкила, С1-6алкилокси, галоген-С1-6-алкила.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1 и 2, где К2 и К3 вместе образуют гетероцикл, конденсированный с ^°>
    фенильным кольцом, выбранный из .
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-5, где К4 выбран из водорода, галогена, С1-6-алкила, С1-6алкилокси, галоген-С1-6-алкила.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-6, где К5 выбран из водорода, галогена, С1-6-алкила, С1-6алкилокси, галоген-С1-6-алкила.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-7, где К6 является водородом.
  9. 9. Соединение по любому из пп.1-8, где К7 является водородом.
  10. 10. Соединение по любому из пп.1-9, где К8 является водородом.
  11. 11. Соединение по любому из пп.1-10, где К9 является водородом.
  12. 12. Соединение по любому из пп.1-11, где пунктирная линия означает простую связь.
  13. 13. Соединение по любому из пп.1-11, где пунктирная линия означает двойную связь.
  14. 14. Соединение по п.1, причем указанное соединение представляет собой
    4-[2-(2,4-диметилфенокси)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
    4-[2-(4-хлорфенокси)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
    4-[2-(4-фтор-2-метилфенокси)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридин,
    4-[2-(4-фторфенокси)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
    4-[2-(4-метилфенокси)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридин,
    4-[2-(4-метоксифенокси)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
    4- [2-(2,4-диметилфенокси) фенил] пиперидин,
    4-[2-(4-хлорфенокси)фенил]пиперидин,
    4-[2-(4-фтор-2-метилфенокси)фенил]пиперидин,
    4-[2-(4-фторфенокси)фенил]пиперидин,
    4-[2-(4-метилфенокси)фенил]пиперидин,
    4-[2-(4-хлор-2-метилфенокси)фенил]пиперидин,
    4-[2-(3-хлор-2-метилфенокси)фенил]пиперидин,
    4-[2-(2-хлор-4-метилфенокси)фенил]пиперидин,
    4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенил]пиперидин,
    4-[2-(бензо [1,3] диоксол-5 -илокси)фенил] пиперидин,
    4-[2-(4-метокси-2-метилфенокси)фенил]пиперидин,
    4-[2-(3,4-дихлорфенокси)фенил]пиперидин,
    4-[2-(3,4-диметилфенокси) фенил] пиперидин,
    4-[2-(2,3,4,5 -тетраметилфенокси) фенил] пиперидин,
    4-[2-(4-трифторметилфенокси)фенил]пиперидин,
    4-[2-(4-метоксифенокси)фенил]пиперидин,
    4-[2-(2-хлор-4-метоксифенокси)фенил]пиперидин,
    4-[2-(3,4-диметоксифенокси)фенил]пиперидин,
    4-[2-(4-хлор-3-трифторметилфенокси)фенил]пиперидин,
    - 13 009417 или его фармацевтически приемлемую соль.
  15. 15. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
  16. 16. Применение соединения по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемой кислотноаддитивной соли для получения лекарственного средства для лечения аффективных расстройств, таких как депрессия, состояние тревожности, в том числе общее состояние тревожности, состояние социальной тревожности, посттравматический шок, навязчивое компульсивное расстройство, паническое расстройство, приступы паники, специфические фобии, социальная фобия и агорафобия.
  17. 17. Способ лечения аффективных расстройств, таких как депрессия, состояние тревожности, в том числе общее состояние тревожности, состояние социальной тревожности, посттравматический шок, навязчивое компульсивное расстройство, паническое расстройство, приступы паники, специфические фобии, социальная фобия и агорафобия, у животных, включая человека, который включает введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.
EA200501580A 2003-04-04 2004-04-02 Производные 4-(2-фенилоксифенил)пиперидина или -1,2,3,6-тетрагидропиридина в качестве ингибиторов обратного захвата серотонина EA009417B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200300519 2003-04-04
PCT/DK2004/000241 WO2004087155A1 (en) 2003-04-04 2004-04-02 4-(2-phenyloxyphenyl)-piperidine or -1,2,3,6-tetrahydropyridine derivatives as serotonin reuptake inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200501580A1 EA200501580A1 (ru) 2006-04-28
EA009417B1 true EA009417B1 (ru) 2007-12-28

Family

ID=36701494

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200501580A EA009417B1 (ru) 2003-04-04 2004-04-02 Производные 4-(2-фенилоксифенил)пиперидина или -1,2,3,6-тетрагидропиридина в качестве ингибиторов обратного захвата серотонина

Country Status (8)

Country Link
KR (1) KR20050119682A (ru)
CN (1) CN1767829A (ru)
AR (1) AR043966A1 (ru)
CL (1) CL2004000726A1 (ru)
EA (1) EA009417B1 (ru)
IS (1) IS7901A (ru)
UA (1) UA81469C2 (ru)
ZA (1) ZA200505031B (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2470929C2 (ru) * 2008-06-23 2012-12-27 Инститьют Оф Фармаколоджи Энд Токсиколоджи Академи Оф Милитари Медикал Сайенсес П.Л.А. Чайна Аминосоединения и их медицинское применение
RU2515612C2 (ru) * 2008-11-14 2014-05-20 Тереванс, Инк. 4-[2-(2-фторфеноксиметил)фенил]пиперидиновые соединения

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104710345B (zh) * 2013-12-17 2017-09-05 江苏恩华药业股份有限公司 用于制备4‑（2‑（4‑甲基苯基硫基））苯基哌啶的化合物、其制备方法及应用
CN105294554B (zh) * 2015-11-18 2017-11-07 乳源瑶族自治县大众药品贸易有限公司 苯基哌嗪衍生物及其使用方法和用途
CN105348204B (zh) * 2015-11-18 2018-09-14 乳源瑶族自治县大众药品贸易有限公司 1-杂环基-2-(杂芳基硫基)苯衍生物及其使用方法和用途

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4198417A (en) * 1979-01-10 1980-04-15 American Hoechst Corporation Phenoxyphenylpiperidines
US4241071A (en) * 1977-01-27 1980-12-23 American Hoechst Corporation Antidepressant (α-phenyl-2-tolyl)azacycloalkanes
WO2001027068A1 (en) * 1999-10-13 2001-04-19 Pfizer Products Inc. Biaryl ether derivatives useful as monoamine reuptake inhibitors
WO2003029232A1 (en) * 2001-10-04 2003-04-10 H. Lundbeck A/S Phenyl-piperazine derivatives as serotonin reuptake inhibitors

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4241071A (en) * 1977-01-27 1980-12-23 American Hoechst Corporation Antidepressant (α-phenyl-2-tolyl)azacycloalkanes
US4198417A (en) * 1979-01-10 1980-04-15 American Hoechst Corporation Phenoxyphenylpiperidines
WO2001027068A1 (en) * 1999-10-13 2001-04-19 Pfizer Products Inc. Biaryl ether derivatives useful as monoamine reuptake inhibitors
WO2003029232A1 (en) * 2001-10-04 2003-04-10 H. Lundbeck A/S Phenyl-piperazine derivatives as serotonin reuptake inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
L. MARTIN ET AL.: "Synthesis of Spiro'isobenzofuran-1(3H),4'piperidines! as Potential Central Nervous System Agents. Conformationally Mobile Analogues Derived by Furan Ring Opening", J. MED. CHEM., vol. 22, no. 11, 1979, pages 1347-1354, XP002286159, table I *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2470929C2 (ru) * 2008-06-23 2012-12-27 Инститьют Оф Фармаколоджи Энд Токсиколоджи Академи Оф Милитари Медикал Сайенсес П.Л.А. Чайна Аминосоединения и их медицинское применение
RU2515612C2 (ru) * 2008-11-14 2014-05-20 Тереванс, Инк. 4-[2-(2-фторфеноксиметил)фенил]пиперидиновые соединения

Also Published As

Publication number Publication date
CN1767829A (zh) 2006-05-03
CL2004000726A1 (es) 2005-05-20
UA81469C2 (en) 2008-01-10
EA200501580A1 (ru) 2006-04-28
AR043966A1 (es) 2005-08-17
ZA200505031B (en) 2006-09-27
KR20050119682A (ko) 2005-12-21
IS7901A (is) 2005-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1077940B1 (en) 4-phenylpiperidines for the treatment of pruritic dermatoses
US20050085456A1 (en) Compounds useful in therapy
JPH07110850B2 (ja) 窒素含有複素環化合物のフルオロアルコキシベンジルアミノ誘導体
RU2099339C1 (ru) Производные пиперидина
RU2139857C1 (ru) Производные 3-(пиперидинил-1)-хроман-4,7-диола и 1-(4-гидроксифенил)-2-(пиперидинил-1)-алканола, фармацевтическая композиция и способ связывания nmda рецептора
KR20010031783A (ko) Ｐｄｅ4 억제제 중 인다졸에 의한 카테콜의 생등입체성치환을 기재로 하는 치료상 활성인 화합물
JP2008524252A (ja) Ｃｎｓ障害の処置のためのテトラヒドロイソキノリン化合物
JP2005537293A (ja) Ｎ−［フェニル（ピペリジン−２−イル）メチル］ベンズアミド誘導体、その製造法、およびその治療用途
JPH09512804A (ja) ５−ｈｔ１ｄアンタゴニストとして有用なビフェニルカルボキシアミド類
JP2002518327A (ja) セロトニン再取り込みインヒビター
JP5165578B2 (ja) イソキノリンおよびベンゾ［ｈ］イソキノリン誘導体、調製およびヒスタミンｈ３受容体のアンタゴニストとしてのこの治療上の使用
EP1635828B1 (en) 4-(2-phenyloxyphenyl)-piperidine or -1,2,3,6-tetrahydropyridine derivatives as serotonin reuptake inhibitors
RU2102392C1 (ru) Пиперидилметилзамещенные производные хромана и их соли с неорганическими кислотами
JP2002535365A (ja) 抗うつ性複素環化合物
EA009417B1 (ru) Производные 4-(2-фенилоксифенил)пиперидина или -1,2,3,6-тетрагидропиридина в качестве ингибиторов обратного захвата серотонина
JPH09505274A (ja) 抗炎症剤、抗アレルギー剤および免疫変調剤としての４−アルキルアミノ−１−フェノキシアルキルピペリジン
ES2301979T3 (es) Derivados de 4-(2-fenilsulfanil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina como inhibidores de la reabsorcion de serotonina.
JP2002532480A (ja) モルホリノン及びモルホリン誘導体、ならびにその使用
CN117447385B (zh) 氘代的3-氨甲基-4-苯基哌啶-4-醇类化合物的制备及其用途
CN117447388B (zh) 氘代的4-苯基哌啶-4-醇类化合物的制备及其用途
CN117447385A (zh) 氘代的3-氨甲基-4-苯基哌啶-4-醇类化合物的制备及其用途
KR100882366B1 (ko) 프로판-1,3-디온 유도체 또는 그의 염
JP2003514764A (ja) ５−ｈｔ１受容体アゴニストとしてのアリール−｛４−フルオロ−４−［（２−ピリジン−２−イルエチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル）メタノン誘導体
EA010869B1 (ru) Производные 4-(2-фенилсульфанилфенил)пиперидина в качестве ингибиторов повторного поглощения серотонина
JPH08268949A (ja) ジフェニルメチレン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU