CN117447388B - 氘代的4-苯基哌啶-4-醇类化合物的制备及其用途 - Google Patents

氘代的4-苯基哌啶-4-醇类化合物的制备及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及氘代的4‑苯基哌啶‑4‑醇类化合物的制备及其用途，该化合物的结构通式为式（I）或者式（II），同时还公开了该化合物的制备及其用途以及含有该化合物的药学上可接受的盐、药物组合物。本发明的化合物可用于疼痛的治疗。

Description

氘代的4-苯基哌啶-4-醇类化合物的制备及其用途
技术领域
本发明属于医药领域，具体地涉及氘代的4-苯基哌啶-4-醇类化合物的制备及其用途。
背景技术
疼痛是一种复杂的生理心理活动，是临床上最常见的症状之一，也是人体五大生命体征之一。它包括伤害性刺激作用于机体所引起的痛觉，以及机体对伤害性刺激的痛反应。疾病或手术后的顽固性疼痛，神经性疼痛以及各种慢性疼痛综合症都极大地危害人体健康，影响人们的生活质量。
目前临床使用的镇痛药物主要分为两类：非阿片类镇痛药(以NSAIDs为主)和阿片类镇痛药。其中，非甾体抗炎药具有解热、镇痛和抗炎作用，例如，对乙酰氨基酚、塞来昔布、美洛昔康和萘普生等。该类药物主要用于轻、中度疼痛和重度疼痛的协同治疗，对炎症性疼痛和运动痛疗效更优，但是存在剂量封顶效应(超过常用剂量，仅增加不良反应，却不提高镇痛效果)。常见的副作用包括心血管风险、出血风险、胃肠道、肾脏和肝脏损伤，其中胃肠道损伤最为常见；阿片类镇痛药物主要有吗啡、羟考酮、芬太尼、曲马多等，其特点是镇痛作用强，常用于急性疼痛、术后疼痛、癌痛以及中度至重度慢性疼痛的治疗，不存在剂量封顶效应，但长期使用会导致成瘾等副作用。目前，阿片类镇痛药物在疼痛治疗中有着不可替代的作用，但长期使用会出现的耐药性、致幻、成瘾性、戒断反应，以及呼吸抑制等不良反应。因此，需要开发镇痛作用更强、副作用更低的镇痛药以满足临床需求，此为研发新型镇痛药的重要方向。
专利CN201911076305.X中公开了一类3-(二甲氨基甲基)哌啶-4-醇类的衍生物，为阿片受体激动剂。该系列化合物以上市药物曲马多为先导化合物，通过电子等排设计，在位码区域引入酰胺或磺酰胺取代，其中，优选化合物(3R,4S)-1-(苄磺酰基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)哌啶-4-醇盐酸盐对MOR的亲和力为314.6nM，在小鼠热板实验中镇痛活性的ED50为0.49mg/kg。在复旦大学的研究论文(新型氨甲基哌啶类阿片镇痛分子的设计、开发及分子机制研究[D].复旦大学,2022)中，亦报道了该化合物的初步成药性研究结果，发现专利CN201911076305.X中的优选化合物(3R,4S)-1-(苄磺酰基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)哌啶-4-醇盐酸盐存在如下缺陷：
(1)化合物(3R,4S)-1-(苄磺酰基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)哌啶-4-醇盐酸盐的hERG IC50为4.89μM，略强于上市药物TRV-130[hERG IC50为6.2μM，J MedChem.2013 24；56(20):8019-31]，TRV-130说明书中提及其具有一定的心脏毒性，会引起QT间隔延长。鉴于化合物(3R,4S)-1-(苄磺酰基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)哌啶-4-醇盐酸盐对hERG的抑制能力大于TRV-130，提示该化合物可能亦具有较大的心脏安全风险；
(2)优选化合物(3R,4S)-1-(苄磺酰基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)哌啶-4-醇盐酸盐能够引起实验动物的便秘反应，而且具有剂量依赖性，显示该化合物具有较大的副作用。
先导化合物的结构优化是发现高效、低毒活性化合物的常规途径。其中，化合物的氘代为近年药物修饰的一种策略。氘为氢在自然界中的一种稳定形态的非放射性同位素，由于其具有比氢更大的原子质量，使得C-D键比C-H键更加稳定(6-9倍)。如将药物分子中的氢原子用氘取代后，可能封闭代谢位点、减少有毒代谢物的生成。此外，氘代后亦可减缓系统清除速率从而延长药物在体内的半衰期。因此，可以通过降低单次给药剂量，同时在不影响药物的药理活性情况下实现降低药物的毒副作用的目标。氘代技术已经在多个药物结构改造中获得成功，例如治疗中枢神经系统障碍药氘代丁苯那嗪(丁苯那嗪氘代物)和抗肿瘤药多纳非尼(索拉非尼氘代物)。然而，不同化合物或者药物结构中被氘代所产生的效应是未知的，需要进行相应生物及安全性试验才能晓之利弊。此外，由于化合物结构中可被氘取代的氢原子较多，且可进行氘代的位置较多，使药物氘代结构修饰具有不确定性和较大的挑战性。
针对专利CN201911076305.X中公开的优选化合物(3R,4S)-1-(苄磺酰基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)哌啶-4-醇盐酸盐存在的潜在心脏毒性和便秘副作用等问题，本发明进行了技术改进和研究，公开了一类氘代的4-苯基哌啶-4-醇衍生物，相比专利CN201911076305.X中优选化合物，具有更低的心脏毒性风险和较弱的便秘作用。此外，本发明的化合物亦显示出相比(3R,4S)-1-(苄磺酰基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)哌啶-4-醇盐酸盐和TRV-130更弱的CYP酶抑制作用和更高的肝微粒体稳定性，可克服现有技术的诸多缺点，具有更好的成药性和技术效果。
发明内容
本发明的目的在于提供一种氘代的4-苯基哌啶-4-醇类化合物及其在制备镇痛药物中的应用，以克服现有技术的缺陷，满足临床应用的需要。
本发明的技术方案如下：
一种氘代的4-苯基哌啶-4-醇类化合物，其结构通式如下式(I)或(II)：
其中，R1为氢、C1～C3烷基、全氘代或者部分氘代的C1～C3烷基；
R2为取代或者未取代的芳基、杂芳基，取代基选自芳基、杂芳基、卤素、C1～C3链状烷基、C3～C7环烷基、氰基、烷氧基、烷磺酰基、砜基、亚砜基、三氟甲基、三氟甲氧基、酚羟基中的一种或几种；
R3和R4分别选自甲基(CH3)和氘代的甲基(-CD3)，两者不同时为CH3；
优选的，R1选自氢、甲基和-CD3中的一种。
优选的，R2为未取代或者取代芳基，优选自苯基或2,4,5-三氟苯基。
优选的，所述的氘代的4-苯基哌啶-4-醇类化合物，其可药用的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、富马酸、甲磺酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或草酸盐，其中优选盐为盐酸盐。
优选的，本发明的氘代的4-苯基哌啶-4-醇类化合物可包括，但不限于下面所述优选的化合物：
I-1：1-(苄磺酰基)-4-(3-甲氧基苯基)-3-((甲基(甲基-d3)氨基)甲基)哌啶-4-醇；
I-2：1-(苄磺酰基)-4-(3-(甲氧基-d3)苯基)-3-((甲基(甲基-d3)氨基)甲基)哌啶-4-醇；
I-3：1-(苄磺酰基)-3-((双(甲基-d3)氨基)甲基)-4-(3-(甲氧基-d3)苯基)哌啶-4-醇；
I-4：1-(苄磺酰基)-3-((双(甲基-d3)氨基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)哌啶-4-醇；
I-5：1-(4-羟基-4-(3-甲氧基苯基)-3-((甲基(甲基-d3)氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,4,5-三氟苯基)乙基-1-酮；
I-6：1-(4-羟基-4-(3-(甲氧基-d3)苯基)-3-((甲基(甲基-d3)氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,4,5-三氟苯基)乙基-1-酮；
I-7：1-(3-((双(甲基-d3)氨基)甲基-4-羟基-4-(3-(甲氧基-d3)苯基)哌啶-1-基)-2-(2,4,5-三氟苯基)乙基-1-酮；
I-8：1-(3-((双(甲基-d3)氨基)甲基-4-羟基-4-(3-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(2,4,5-三氟苯基)乙基-1-酮；
I-9：1-(苄磺酰基)-4-(3-羟基苯基)-3-((甲基(甲基-d3)氨基)甲基)哌啶-4-醇；
I-10：1-(苄基磺酰基)-3-((双(甲基-d3)氨基)甲基)-4-(3-羟基苯基)哌啶-4-醇；
I-11：1-(4-羟基-4-(3-羟基苯基)-3-((甲基(甲基-d3)氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,4,5-三氟苯基)乙基-1-酮；
I-12：1-(3-((双(甲基-d3)氨基)甲基)-4-羟基-4-(3-羟基苯基)哌啶-1-基)-2-(2,4,5-三氟苯基)乙基-1-酮；
II-1：(3R,4S)-1-(苄基磺酰基)-4-(3-甲氧基苯基)-3-((甲基(甲基-d3)氨基)甲基)哌啶-4-醇；
II-2：(3R,4S)-1-(苄基磺酰基)-4-(3-羟基苯基)-3-((甲基(甲基-d3)氨基)甲基)哌啶-4-醇；
II-3：(3R,4S)-1-(苄基磺酰基)-3-((双(甲基-d3)氨基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)哌啶-4-醇；
II-4：(3R,4S)-1-(苄基磺酰基)-3-((双(甲基-d3)氨基)甲基)-4-(3-羟基苯基)哌啶-4-醇；II-5：(3R,4S)-1-(苄基磺酰基)-3-((双(甲基-d3)氨基)甲基)-4-(3-(甲氧基-d3)苯基)哌啶-4-醇；II-6(3R,4S)-1-(苄磺酰基)-4-(3-(甲氧基-d3)苯基)-3-((甲基(甲基-d3)氨基)甲基)哌啶-4-醇；
II-7 1-((3R,4S)-4-羟基-4-(3-甲氧基苯基)-3-((甲基(甲基-d3)氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,4,5-三氟苯基)乙基-1-酮；
II-8：1-((3R,4S)-4-羟基-4-(3-羟基苯基)-3-((甲基(甲基-d3)氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,4,5-三氟苯基)乙基-1-酮；
II-9：1-((3R,4S)-3-((双(甲基-d3)氨基)甲基-4-羟基-4-(3-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(2,4,5-三氟苯基)乙基-1-酮；
II-10：1-((3R,4S)-3-((双(甲基-d3)氨基)甲基)-4-羟基-4-(3-羟基苯基)哌啶-1-基)-2-(2,4,5-三氟苯基)乙基-1-酮；
II-11：1-((3R,4S)-3-((双(甲基-d3)氨基)甲基-4-羟基-4-(3-(甲氧基-d3)苯基)哌啶-1-基)-2-(2,4,5-三氟苯基)乙基-1-酮；
II-12：1-((3R,4S)-4-羟基-4-(3-(甲氧基-d3)苯基)-3-((甲基(甲基-d3)氨基)甲基)哌啶-1-
基)-2-(2,4,5-三氟苯基)乙基-1-酮。
上述优选化合物结构如下：
本发明还公开了上述化合物的合成方法。此外，本发明还参照CN201911076305.X中报道的方法合成(3R,4S)-1-(苄磺酰基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)哌啶-4-醇盐酸盐以及J Med Chem.2013 24；56(20):8019-31中报道的方法合成了上市药物TRV-130，用于体内外活性筛选的对照样品。
式(I)的化合物的合成方法，包括Mannich反应、格式试剂、上苯甲酰基保护、脱Boc保护基、与磺酰氯或羧酸缩合、脱氮甲基、与氘代碘甲烷缩合、脱苯甲酰基保护基以及成盐步骤。
当X为时，本发明的式(I)化合物(I-1、I-2、I-3、I-4、I-9、I-10)及其盐的合成方法如下：
当X为时，本发明的式(I)化合物(I-5、I-6、I-7、I-8、I-11、I-12)及其盐的合成方法如下：
通法一：
中间体8合成通用方法：
100ml单口瓶加中间体7(1eq.)、二氯甲烷(50ml)、三乙胺(2eq.)，冰水浴下搅拌，加入磺酰氯(1eq.)。30℃下搅拌过夜。加水(50ml)，混合、静置、分层、分液。水相DCM(50ml)萃取两次。合并有机相，水洗、饱和食盐水洗、有机相无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除，得浅黄色液体，硅胶柱分离纯化(DCM:MeOH＝100：1～50：1)。通法二：
中间体15合成通法：
100ml单口瓶加中间体7(1eq.)、羧酸(1eq.)、EDCI-HCl(1.5eq.)、HOBT(1.5eq.)、DMF(6ml)、N-甲基吗啉(4eq.)，室温搅拌，直至TLC显示反应完全。加水、碳酸氢钠溶液，DCM萃取。有机相合并，水洗，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压蒸除，得残余物。所得残余物硅胶柱层析纯化，得目标产物。
通法三：
中间体9和16的合成通法：
氮气保护下，将中间体8或15(1eq.)溶解于20ml无水二氯甲烷中，于0℃下滴加氯甲酸-1-氯乙酯(1.5eq.)，继续反应1小时后将反应液加热至回流3小时，蒸除二氯甲烷，残留物中加入30ml甲醇继续加热回流1小时。反应液减压浓缩，过硅胶柱纯化(二氯甲烷～二氯甲烷：甲醇＝100：1)，得目标产物。同样可使用该方法，以中间体10或17为原料分别制得中间体11和18
通法四：
中间体10和17的合成通法：
将中间体9或16(1eq.)溶于20ml乙腈中，加入二异丙基乙胺(2eq.)，冰浴冷却，滴加氘代碘甲烷(1.2eq)的乙腈溶液5ml，然后升至室温搅拌10小时。反应完毕后，加入50ml水和50ml乙酸乙酯搅拌30min，分层，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过硅胶柱分离制得目标产物。同样可使用该方法，以中间体11或18为原料分别制得中间体12和19。
通法五：
中间体10、12、17或19经水解反应得本发明式(I)化合物
将中间体10、12、17或19(1eq)溶于30ml无水乙醇，加入氢氧化钠(3eq)加热回流至原料反应完全，减压浓缩蒸除乙醇，加入20ml水和20ml乙酸乙酯萃取分液，水相用20ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机相用无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，减压浓缩，残留物硅胶柱分离纯化，二氯甲烷～二氯甲烷：甲醇＝50：1洗脱，得无色或淡黄色油状物。通法六：
中间体13或20脱甲氧基可得本发明式(I)化合物
将中间体13或20(1eq.)溶解于20ml无水二氯甲烷中，反应体系氮气置换三次，将溶液冷却至-40℃，缓慢滴加1mol/L的三溴化硼-二氯甲烷溶液(4eq.)，滴加完毕后将反应液升温至-10℃继续搅拌至原料反应完全。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，搅拌10min后静置分层，水相用30ml二氯甲烷萃取两次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，减压浓缩，残留物硅胶柱分离纯化，二氯甲烷～二氯甲烷：甲醇＝30：1，得目标化合物。
本发明还提供了式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其水合物的合成方法，其制备方法包括Mannich反应、格式试剂亲核加成、拆分剂拆分、上苯甲酰基保护、脱保护基Boc、与磺酰氯或者取代羧酸缩合、脱苯甲酰保护、脱甲氧基、上双苯甲酰基保护、N苄基化、选择性脱酚羟基苯甲酰基保护、与氘代碘甲烷缩合、加氢脱苄基保护、脱苯甲酰基保护基以及成盐步骤。
所述拆分剂可选择L-DBTA、D-DBTA、左旋扁桃酸、右旋扁桃酸、左旋酒石酸、右旋酒石酸、左旋樟脑磺酸以及右旋樟脑磺酸中的一种。拆分溶剂可选择甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯以及乙酸异丙酯中的一种或几种。反应温度为室温到100℃，优选60～90℃。拆分剂与底物比例为0.5当量到1.2当量。
当X为时，本发明的式(II)化合物(II-1、II-2、II-3、II-4、II-5、II-6)及其盐的合成方法如下：
当X为时，本发明的式(II)化合物(II-7、II-8、II-9、II-10、II-11、II-12)及其盐的合成方法如下：
通法七：中间体32和45的合成通法：
反应体系氮气置换三次，氮气保护下，加入中间体31或44(1eq.)的无水二氯甲烷溶液，将反应液冷却至-10℃以下(内温)，依次滴加三乙胺(4eq.)和苯甲酰氯(4eq.)，然后升至室温反应过夜，TLC显示双羟基化合物反应完全。倒入饱和碳酸氢钠水溶液30ml，搅拌10min后静置分层，水相用20ml二氯甲烷萃取两次，合并有机相，饱和食盐水洗一次，有机相无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，减压浓缩得淡黄色油状物，硅胶柱(二氯甲烷：甲醇＝100：1).分离得到目标化合物。
通法八：中间体33和46的合成通法：
将中间体32或45(1eq.)溶解于无水THF中，滴加溴苄(1.5eq.)，室温搅拌1小时后，将反应液加热至50℃继续搅拌24小时，反应液降至室温，减压浓缩，残留物加入甲基叔丁基醚打浆，过滤，减压烘干得目标化合物。
此外，中间体25和38可分别通过通法一和二制得，中间体28和39可通过通法三制得，中间体29和40可通过通法四制得。
本发明还涉及一种用于药物组合物，包括治疗有效量的结构通式(I)和式(II)所示的化合物或其游离碱、盐或水合物和医学上可接受的载体。本发明的化合物制备成镇痛药物后，可通过口服、注射等方式施用于需要这种治疗的患者。
本发明化合物的体内外药理研究结果表明：
1、本发明所述氘代的4-苯基哌啶-4-醇类化合物体外对hERG的抑制能力弱于现有技术CN201911076305.X中的化合物(3R,4S)-1-(苄磺酰基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)哌啶-4-醇盐酸盐(hERG IC50为4.89μM)和上市药物TRV-130(hERG IC50为6.2μM)。如化合物II-5，hERG IC50为23.9μM，对hERG具有弱的抑制作用，提示本发明所述化合物潜在的心脏风险较低。
2、本发明所述氘代的4-苯基哌啶-4-醇类化合物在动物体内表现出相比于现有技术CN201911076305.X中优选化合物(3R,4S)-1-(苄磺酰基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)哌啶-4-醇盐酸盐，具有更低的便秘副作用。通过给药后对动物排便时间和排便重量的比较，本发明所述化合物对实验动物排便时间和排便重量的影响显著优于现有技术化合物(3R,4S)-1-(苄磺酰基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)哌啶-4-醇盐酸盐，引发便秘作用的可能性更低。
3、本发明所述氘代的4-苯基哌啶-4-醇类化合物在CYP酶抑制能力测试中显示出相比于现有技术CN201911076305.X中优选化合物和TRV-130更弱的CYP酶抑制作用，产生药物-药物相互作用的风险弱于现有技术CN201911076305.X和上市药物TRV-130。
4、在体外肝微粒体稳定性实验中，本发明所述氘代的4-苯基哌啶-4-醇类化合物与现有技术CN201911076305.X中优选化合物和上市药物TRV-130相比具有更高的肝微粒体稳定性和较低的清除率，药代特性较好。
上述研究结果显示本发明所述化合物具有以下特点：
1、具有较弱的hERG抑制能力，产生心脏毒性的风险低；
2、具有较低的便秘作用；
3、具有较弱的CYP酶抑制作用，产生药物-药物相互作用的风险低；
4、相比于现有技术CN201911076305.X和上市药物TRV-130具有更高的代谢稳定性和更低的清除率，表现出良好的药代特性。
综上，本发明所述氘代的4-苯基哌啶-4-醇类化合物虽然在体外靶点作用和小鼠热板体内镇痛活性方面与现有技术CN201911076305.X中化合物相当，但本发明所述化合物在安全性、副作用、药代特性及成药性方面均优于现有技术CN201911076305.X，体现创造性和实质的科学进步。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面将结合本发明实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
一、本发明化合物的合成
实施例1
1-(苄基磺酰基)-4-(3-甲氧基苯基)-3-((甲基(甲基-d3)氨基)甲基)哌啶-4-醇(化合物I-1)及其盐的制备方法，其从中间体7开始的合成步骤如下：
1)、1-(苄基磺酰基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)哌啶-4-基苯甲酸酯(中间体8)的制备
参考通法一，100ml单口瓶中加入中间体7 3-((二甲基氨基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)哌啶-4-基苯甲酸酯盐酸盐(10g，24.6mmol，1eq.)、二氯甲烷(50ml)、三乙胺(5g，49.2mmol，2eq.)，冰水浴下搅拌，加入苄基磺酰氯(4.6g，24.6mmol，1eq.)。30℃下搅拌过夜。加水(50ml)，混合、静置、分层、分液。水相用二氯甲烷(50ml)萃取两次。合并有机相，水洗、饱和食盐水洗、有机相无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除，得浅黄色液体，硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝100：1～50：1)得无色油状物7.28g，收率56.4％。
LCMS-ESI+:[M+H]+523.7.1H NMR(400MHz,CD3OD),δ8.00～8.06(m,2H),7.51～7.58(m,1H),7.42～7.49(m,2H),7.34～7.42(m,4H),7.25～7.32(m,1H),7.15～7.22(m,1H),
7.07～7.12(m,1H),6.89～6.95(m,2H),4.24～4.36(q,2H),3.81(s,3H),3.40～3.48(m,2H),3.24～3.32(m,1H),3.08～3.15(m,1H),2.66～2.85(m,3H),2.55～2.63(m,1H),2.54(s,6H),2.44～2.53(m,1H)。
2)、1-(苄基磺酰基)-4-(3-甲氧基苯基)-3-((甲基氨基)甲基)哌啶-4-基苯甲酸酯(中间体9)的制备
参考通法三，氮气保护下，将中间体8 1-(苄基磺酰基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)哌啶-4-基苯甲酸酯(5g，9.6mmol,1eq.)溶解于50ml无水二氯甲烷中，于0℃下滴加氯甲酸-1-氯乙酯(2.05g，14.3mmol,1.5eq.)，继续反应1小时后将反应液加热至回流3小时，蒸除二氯甲烷，残留物中加入30ml甲醇继续加热回流1小时。反应液减压浓缩，过硅胶柱纯化(二氯甲烷～二氯甲烷：甲醇＝100：1)，得4.66g类白色固体，收率95.8％。
LCMS-ESI+:[M+H]+508.8.m.p.:200.1～203.2℃.1H NMR(400MHz,CD3OD),δ
8.00～8.06(m,2H),7.54(t,J＝8Hz,1H),7.45(t,J＝8Hz,2H),7.34～7.42(m,4H),7.25～7.33(m,1H),7.18(t,J＝8Hz,1H),7.07～7.12(m,1H),6.89～6.95(m,2H),4.24～4.36(q,2H),3.81(s,3H),3.40～3.54(m,3H),3.24～3.32(m,1H),3.07～3.16(m,1H),2.76～2.93(m,3H),2.56～2.64(m,1H),2.44～2.52(m,1H),2.42(s,3H)。
3)、1-(苄基磺酰基)-4-(3-甲氧基苯基)-3-((甲基(甲基-d3)氨基)甲基)哌啶-4-基苯甲酸酯(中间体10)的制备
参考通法四，将中间体91-(苄基磺酰基)-4-(3-甲氧基苯基)-3-((甲基氨基)甲基)哌啶-4-基苯甲酸酯(0.5g，0.98mmol,1eq.)溶于20ml乙腈中，加入二异丙基乙胺(0.25g，1.97mmol,2eq.)，冰浴冷却，滴加氘代碘甲烷(0.17g，1.18mmol,1.2eq)的乙腈溶液5ml，然后升至室温搅拌10小时。反应完毕后，加入50ml水和50ml乙酸乙酯搅拌30min，分层，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过硅胶柱分离制得淡黄色油状物267mg，收率51.7％。
LCMS-ESI+:[M+H]+526.7.1H NMR(400MHz,CD3OD),δ8.00～8.06(m,2H),7.54(t,J＝
8Hz,1H),7.45(t,J＝8Hz,2H),7.34～7.42(m,4H),7.25～7.32(m,1H),7.18(t,J＝8Hz,1H),7.07～7.12(m,1H),6.89～6.95(m,2H),4.24～4.36(q,2H),3.81(s,3H),3.40～3.48(m,2H),3.24～3.32(m,1H),3.08～3.15(m,1H),2.66～2.85(m,3H),2.55～2.63(m,1H),2.54(s,3H),2.44～2.53(m,1H)。
4)、1-(苄基磺酰基)-4-(3-甲氧基苯基)-3-((甲基(甲基-d3)氨基)甲基)哌啶-4-醇(化合物I-1)的制备
参考通法五，将中间体10 1-(苄基磺酰基)-4-(3-甲氧基苯基)-3-((甲基(甲基-d3)氨基)甲基)哌啶-4-基苯甲酸酯(267mg，0.5mol,1eq)溶于30ml无水乙醇，加入氢氧化钠(61mg，1.5mmol,3eq)加热回流至原料反应完全，减压浓缩蒸除乙醇，加入20ml水和20ml乙酸乙酯萃取分液，水相用20ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机相用无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，减压浓缩，残留物硅胶柱分离纯化，二氯甲烷～二氯甲烷：甲醇＝50：1洗脱，得无色油状物208mg，收率97.1％。
LCMS-ESI+:[M+H]+422.1.1H NMR(400MHz,CD3OD),δ7.34～7.43(m,4H),7.25～7.33(m,1H),7.14～7.22(m,2H),6.87～6.95(m,1H),6.83～6.87(m,1H),4.24～4.36(q,2H),3.99(s,1H),3.81(s,3H),3.39～3.55(m,2H),3.24～3.33(m,1H),3.06～3.13(m,1H),2.67～2.80(m,3H),2.57(s,3H),2.11～2.20(m,1H),2.00～2.09(m,1H)。
5)、化合物I-1盐酸盐的制备
将化合物I-1(100mg，0.24mmol,1eq.)加入到50ml单口瓶中，加入20ml甲基叔丁基醚，搅拌溶解，加HCl的1,4-二氧六环溶液调节pH小于3，析出固体，搅拌30min，抽滤，滤饼甲基叔丁基醚淋洗，过滤，固体置于减压烘箱中干燥，得白色粉末状固体98mg，收率90.7％，m.p.:136.5～137.2℃。
6)、化合物I-1富马酸盐的制备
将化合物I-1(108mg，0.26mmol)溶于20ml甲基叔丁基醚中，向其缓慢滴加溶于5ml丙酮的富马酸(0.28mmol,1.1eq.)丙酮溶液，室温搅拌析出白色固体，抽滤，得126mg白色固体，收率91.5％。
实施例2
1-(苄基磺酰基)-4-(3-(甲氧基-d3)苯基)-3-((甲基(甲基-d3)氨基)甲基)哌啶-4-醇(化合物I-2)及其盐的制备方法，其从中间体7开始的合成步骤如下如下：
1)、1-(苄基磺酰基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-(3-(甲氧基-d3)苯基)哌啶-4-基苯甲酸酯(中间体8)的制备
参考通法一，100ml单口瓶中加入中间体7 3-((二甲基氨基)甲基)-4-(3-(甲氧基-d3)苯基)哌啶-4-基苯甲酸酯盐酸盐(10g，24.6mmol，1eq.)、二氯甲烷(50ml)、三乙胺(5g，49.2mmol，2eq.)，冰水浴下搅拌，加入苄基磺酰氯(4.6g，24.6mmol，1eq.)。30℃下搅拌过夜。加水(50ml)，混合、静置、分层、分液。水相用二氯甲烷(50ml)萃取两次。合并有机相，水洗、饱和食盐水洗、有机相无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除，得浅黄色液体，硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝100：1～50：1)得无色油状物7.18g，收率55.7％。
LCMS-ESI+:[M+H]+526.5.1H NMR(400MHz,CD3OD),δ8.00～8.06(m,2H),7.54(t,J＝
8Hz,1H),7.45(t,J＝8Hz,1H),7.34～7.42(m,4H),7.26～7.31(m,1H),7.18(t,J＝8Hz,1H),7.07～7.12(m,1H),6.90～6.94(m,2H),4.24～4.36(q,2H),3.40～3.48(m,2H),3.25～3.31(m,1H),3.09～3.14(m,1H),2.66～2.85(m,3H),2.55～2.63(m,1H),2.54(s,6H),2.44～2.53(m,1H)。
2)、1-(苄基磺酰基)-4-(3-(甲氧基-d3)苯基)-3-((甲基氨基)甲基)哌啶-4-基苯甲酸酯(中间体9)的制备
参考通法三，氮气保护下，将中间体8 1-(苄基磺酰基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-(3-(甲氧基-d3)苯基)哌啶-4-基苯甲酸酯(5g，9.5mmol,1eq.)溶解于50ml无水二氯甲烷中，于0℃下滴加氯甲酸-1-氯乙酯(2.04g，14.3mmol,1.5eq.)，继续反应1小时后将反应液加热至回流3小时，蒸除二氯甲烷，残留物中加入30ml甲醇继续加热回流1小时。反应液减压浓缩，过硅胶柱纯化(二氯甲烷～二氯甲烷：甲醇＝100：1)，得4.49g类白色固体，收率92.3％。
LCMS-ESI+:[M+H]+512.6.m.p.:195.0～197.3℃.1H NMR(400MHz,CD3OD),δ
8.00～8.06(m,2H),7.54(t,J＝8Hz,1H),7.45(t,J＝8Hz,2H),7.35～7.42(m,4H),7.26～7.31(m,1H),7.18(t,J＝8Hz,1H),7.07～7.11(m,1H),6.90～6.95(m,2H),4.25～4.35(q,2H),3.41～3.53(m,3H),3.25～3.32(m,1H),3.08～3.14(m,1H),2.77～2.92(m,3H),2.56～2.63(m,1H),
2.45～2.51(m,1H),2.42(s,3H)。
3)、1-(苄基磺酰基)-4-(3-(甲氧基-d3)苯基)-3-((甲基(甲基-d3)氨基)甲基)哌啶-4-基苯甲酸酯(中间体10)的制备
参考通法四，将中间体9 1-(苄基磺酰基)-4-(3-(甲氧基-d3)苯基)-3-((甲基氨基)甲基)哌啶-4-基苯甲酸酯(0.5g，0.98mmol,1eq.)溶于20ml乙腈中，加入二异丙基乙胺(0.25g，1.97mmol,2eq.)，冰浴冷却，滴加氘代碘甲烷(0.17g，1.18mmol,1.2eq)的乙腈溶液5ml，然后升至室温搅拌10小时。反应完毕后，加入50ml水和50ml乙酸乙酯搅拌30min，分层，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过硅胶柱分离制得浅黄色油状物259mg，收率50.1％。
LCMS-ESI+:[M+H]+529.5.1H NMR(400MHz,CD3OD),δ8.00～8.05(m,2H),7.54(t,J＝
8Hz,1H),7.45(t,J＝8Hz,2H),7.34～7.42(m,4H),7.25～7.32(m,1H),7.18(t,J＝8Hz,1H),7.07～7.12(m,1H),6.90～6.94(m,2H),4.25～4.35(q,2H),3.40～3.48(m,2H),3.25～3.32(m,1H),3.12(dd,J1＝4Hz,J2＝4Hz,1H),2.66～2.85(m,3H),2.55～2.63(m,1H),2.54(s,3H),
2.44～2.50(m,1H)。
4)、1-(苄基磺酰基)-4-(3-(甲氧基-d3)苯基)-3-((甲基(甲基-d3)氨基)甲基)哌啶-4-醇(化合物I-2)的制备
参考通法五，将中间体10 1-(苄基磺酰基)-4-(3-(甲氧基-d3)苯基)-3-((甲基(甲基-d3)氨基)甲基)哌啶-4-基苯甲酸酯(259mg，0.49mol,1eq)溶于30ml无水乙醇，加入氢氧化钠(61mg，1.5mmol,3eq)加热回流至原料反应完全，减压浓缩蒸除乙醇，加入20ml水和20ml乙酸乙酯萃取分液，水相用20ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机相用无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，减压浓缩，残留物硅胶柱分离纯化，二氯甲烷～二氯甲烷：甲醇＝50：1洗脱，得无色油状物197mg，收率94.7％。
LCMS-ESI+:[M+H]+425.5.1H NMR(400MHz,CD3OD),δ7.35～7.41(m,4H),7.26～7.31(m,1H),7.16～7.20(m,2H),6.88～6.93(m,1H),6.84～6.87(m,1H),4.24～4.36(q,2H),3.99(s,1H),3.39～3.54(m,2H),3.24～3.33(m,1H),3.09(dd,J1＝4Hz,J2＝4Hz,1H),2.67～2.80(m,3H),2.53(s,3H),2.11～2.19(m,1H),2.01～2.08(m,1H)。
5)、化合物I-2盐酸盐的制备
将化合物I-1(100mg，0.24mmol,1eq.)加入到50ml单口瓶中，加入20ml甲基叔丁基醚，搅拌溶解，加HCl的1,4-二氧六环溶液调节pH小于3，析出固体，搅拌30min，抽滤，滤饼甲基叔丁基醚淋洗，过滤，固体置于减压烘箱中干燥，得白色粉末状固体102mg，收率93.9％，m.p.:136.0～137.5℃。
6)、化合物I-2马来盐的制备
将化合物I-2(97mg，0.21mmol)溶于20ml甲基叔丁基醚中，向其缓慢滴加溶于5ml丙酮的马来酸(0.23mmol,1.1eq.)丙酮溶液，室温搅拌析出白色固体，抽滤，得98mg白色固体，收率97.3％。
实施例3
1-(苄基磺酰基)-3-((双(甲基-d3)氨基)甲基)-4-(3-(甲氧基-d3)苯基)哌啶-4-醇(化合物I-3)及其盐的制备方法，其从中间体10开始的合成步骤如下：
1)、1-(苄基磺酰基)-4-(3-(甲氧基-d3)苯基)-3-(((甲基-d3)氨基)甲基)哌啶-4-基苯甲酸酯(中间体11)的制备
参考通法三，氮气保护下，中间体10(其按照实施例1第三步方法制备)1-(苄基磺酰基)-4-(3-(甲氧基-d3)苯基)-3-((甲基(甲基-d3)氨基)甲基)哌啶-4-基苯甲酸酯(1g，1.9mmol,1eq.)溶解于50ml无水二氯甲烷中，于0℃下滴加氯甲酸-1-氯乙酯(0.41g，2.8mmol,1.5eq.)，继续反应1小时后将反应液加热至回流3小时，蒸除二氯甲烷，残留物中加入30ml甲醇继续加热回流1小时。反应液减压浓缩，过硅胶柱纯化(二氯甲烷～二氯甲烷：甲醇＝100：
1)，得0.82g白色固体，收率84.2％。
LCMS-ESI+:[M+H]+515.5.m.p.:193.2～195.0℃.1H NMR(400MHz,CD3OD),δ
8.00～8.06(m,2H),7.54(t,J＝8Hz,1H),7.45(t,J＝8Hz,2H),7.34～7.42(m,4H),7.25～7.33(m,1H),7.18(t,J＝8Hz,1H),7.07～7.12(m,1H),6.89～6.95(m,2H),4.24～4.36(q,2H),3.40～3.54(m,3H),3.24～3.32(m,1H),3.07～3.16(m,1H),2.76～2.85(m,3H),2.56～2.64(m,1H),
2.44～2.52(m,1H)。
2)、1-(苄基磺酰基)-3-((双(甲基-d3)氨基)甲基)-4-(3-(甲氧基-d3)苯基)哌啶-4-基苯甲酸酯(中间体12)的制备
参考通法四，将中间体11 1-(苄基磺酰基)-4-(3-(甲氧基-d3)苯基)-3-(((甲基-d3)氨基)甲基)哌啶-4-基苯甲酸酯(0.82g，1.59mmol,1eq.)溶于20ml乙腈中，加入二异丙基乙胺(0.41g，3.19mmol,2eq.)，冰浴冷却，滴加氘代碘甲烷(0.28g，1.91mmol,1.2eq)的乙腈溶液5ml，然后升至室温搅拌10小时。反应完毕后，加入50ml水和50ml乙酸乙酯搅拌30min，分层，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过硅胶柱分离制得浅黄色油状物417mg，收率49.2％。
LCMS-ESI+:[M+H]+532.5.1H NMR(400MHz,CD3OD),δ8.00～8.06(m,2H),7.54(t,J＝
8Hz,1H),7.45(t,J＝8Hz,2H),7.34～7.42(m,4H),7.25～7.32(m,1H),7.18(t,J＝8Hz,1H),7.07～7.12(m,1H),6.89～6.95(m,2H),4.24～4.36(q,2H),3.40～3.48(m,2H),3.24～3.32(m,1H),3.11(dd,J1＝4Hz,J2＝4Hz,1H),2.66～2.85(m,3H),2.55～2.63(m,1H),2.44～2.53(m,1H)。
3)、1-(苄基磺酰基)-3-((双(甲基-d3)氨基)甲基)-4-(3-(甲氧基-d3)苯基)哌啶-4-醇(化合物I-3)的制备
参考通法五，将中间体12 1-(苄基磺酰基)-3-((双(甲基-d3)氨基)甲基)-4-(3-(甲氧基-d3)苯基)哌啶-4-基苯甲酸酯(0.417g，0.78mol,1eq)溶于30ml无水乙醇，加入氢氧化钠(94mg，2.35mmol,3eq)加热回流至原料反应完全，减压浓缩蒸除乙醇，加入20ml水和20ml乙酸乙酯萃取分液，水相用20ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机相用无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，减压浓缩，残留物硅胶柱分离纯化，二氯甲烷～二氯甲烷：甲醇＝50：1洗脱，得无色油状物319mg，收率95.1％。
LCMS-ESI+:[M+H]+428.4.1H NMR(400MHz,CD3OD),δ7.35～7.42(m,4H),7.26～7.31(m,1H),7.14～7.22(m,2H),6.87～6.95(m,1H),6.83～6.87(m,1H),4.24～4.36(q,2H),3.99(s,1H),3.39～3.55(m,2H),3.24～3.33(m,1H),3.09(dd,J1＝4Hz,J2＝4Hz,1H),2.67～2.80(m,3H),2.11～2.20(m,1H),2.01～2.09(m,1H)。
4)、化合物I-3盐酸盐的制备
将化合物I-3(119mg，0.28mmol,1eq.)加入到50ml单口瓶中，加入20ml甲基叔丁基醚，搅拌溶解，加HCl的1,4-二氧六环溶液调节pH小于3，析出固体，搅拌30min，抽滤，滤饼甲基叔丁基醚淋洗，过滤，固体置于减压烘箱中干燥，得白色粉末状固体115mg，收率89.0％，m.p.:195.6～197.1℃。
5)、化合物I-3富马酸盐的制备
将化合物I-3(100mg，0.23mmol)溶于20ml甲基叔丁基醚中，向其缓慢滴加溶于5ml丙酮的富马酸(0.26mmol,1.1eq.)丙酮溶液，室温搅拌析出白色固体，抽滤，得105mg白色固体，收率82.6％。
6)、化合物I-3草酸盐的制备
将化合物I-3(100mg，0.23mmol)溶于20ml甲基叔丁基醚中，向其缓慢滴加溶于5ml丙酮的草酸(0.26mmol,1.1eq.)丙酮溶液，室温搅拌析出白色固体，抽滤，得97mg白色固体，收率81.5％。
实施例4
1-(苄基磺酰基)-3-((双(甲基-d3)氨基)甲基)-4-(3-(甲氧基)苯基)哌啶-4-醇(化合物I-4)及其盐的制备方法，其从中间体10开始的合成步骤如下：
1)、1-(苄基磺酰基)-4-(3-甲氧基苯基)-3-(((甲基-d3)氨基)甲基)哌啶-4-基苯甲酸酯(中间体11)的制备
参考通法三，氮气保护下，中间体10(其按照实施例1第三步方法制备)1-(苄基磺酰基)-4-(3-甲氧基苯基)-3-((甲基(甲基-d3)氨基)甲基)哌啶-4-基苯甲酸酯(1.05g，2.0mmol,1eq.)溶解于50ml无水二氯甲烷中，于0℃下滴加氯甲酸-1-氯乙酯(0.43g，3.0mmol,1.5eq.)，继续反应1小时后将反应液加热至回流3小时，蒸除二氯甲烷，残留物中加入30ml甲醇继续加热回流1小时。反应液减压浓缩，过硅胶柱纯化(二氯甲烷～二氯甲烷：甲醇＝100：
1)，得0.95g类白色固体，收率93.0％。
LCMS-ESI+:[M+H]+512.3.m.p.:189.5～191.2℃.1H NMR(400MHz,CD3OD),δ
8.00～8.06(m,2H),7.54(t,J＝8Hz,1H),7.42～7.49(m,2H),7.34～7.42(m,4H),7.26～7.31(m,1H),7.18(t,J＝8Hz,1H),7.07～7.12(m,1H),6.89～6.95(m,2H),4.24～4.36(q,2H),3.81(s,3H),3.40～3.54(m,3H),3.25～3.32(m,1H),3.07～3.16(m,1H),2.80～2.93(m,3H),2.56～2.64(m,1H),2.45～2.51(m,1H)。
2)、1-(苄基磺酰基)-3-((双(甲基-d3)氨基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)哌啶-4-基苯甲酸酯(中间体12)的制备
参考通法四，将中间体111-(苄基磺酰基)-4-(3-甲氧基苯基)-3-(((甲基-d3)氨基)甲基)哌啶-4-基苯甲酸酯(0.95g，1.86mmol,1eq.)溶于20ml乙腈中，加入二异丙基乙胺(0.48g，3.71mmol,2eq.)，冰浴冷却，滴加氘代碘甲烷(0.32g，2.23mmol,1.2eq)的乙腈溶液5ml，然后升至室温搅拌10小时。反应完毕后，加入50ml水和50ml乙酸乙酯搅拌30min，分层，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过硅胶柱分离制得浅黄色油状物529mg，收率53.9％。
LCMS-ESI+:[M+H]+529.3.1H NMR(400MHz,CD3OD),δ8.00～8.06(m,2H),7.54(t,J＝
8Hz,1H),7.45(t,J＝8Hz,2H),7.34～7.42(m,4H),7.26～7.31(m,1H),7.18(t,J＝8Hz,1H),7.07～7.12(m,1H),6.89～6.95(m,2H),4.24～4.36(q,2H),3.81(s,3H),3.40～3.48(m,2H),3.24～3.32(m,1H),3.11(dd,J1＝4Hz,J2＝4Hz,1H),2.66～2.85(m,3H),2.55～2.63(m,1H),2.45～2.50(m,1H)。
3)、1-(苄基磺酰基)-3-((双(甲基-d3)氨基)甲基)-4-(3-(甲氧基)苯基)哌啶-4-醇(化合物I-4)的制备
参考通法五，将中间体12 1-(苄基磺酰基)-3-((双(甲基-d3)氨基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)哌啶-4-基苯甲酸酯(529mg，1.0mol,1eq)溶于30ml无水乙醇，加入氢氧化钠(120mg，3.0mmol,3eq)加热回流至原料反应完全，减压浓缩蒸除乙醇，加入20ml水和20ml乙酸乙酯萃取分液，水相用20ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机相用无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，减压浓缩，残留物硅胶柱分离纯化，二氯甲烷～二氯甲烷：甲醇＝50：1洗脱，得无色油状物398mg，收率93.7％。
LCMS-ESI+:[M+H]+425.5.1H NMR(400MHz,CD3OD),δ7.35～7.41(m,4H),7.26～7.31(m,1H),7.15～7.20(m,2H),6.88～6.93(m,1H),6.84～6.87(m,1H),4.24～4.36(q,2H),3.99(s,1H),3.81(s,3H),3.39～3.55(m,2H),3.24～3.33(m,1H),3.06～3.13(m,1H),2.67～2.80(m,3H),2.11～2.20(m,1H),2.01～2.08(m,1H)。
4)、化合物I-4盐酸盐的制备
将化合物I-4(150mg，0.35mmol,1eq.)加入到50ml单口瓶中，加入20ml甲基叔丁基醚，搅拌溶解，加HCl的1,4-二氧六环溶液调节pH小于3，析出固体，搅拌30min，抽滤，滤饼甲基叔丁基醚淋洗，过滤，固体置于减压烘箱中干燥，得白色粉末状固体141mg，收率86.6％，m.p.:178.6～180.0℃。
5)、化合物I-4马来酸盐的制备
将化合物I-4(100mg，0.24mmol)溶于20ml甲基叔丁基醚中，向其缓慢滴加溶于5ml丙酮的马来酸(0.26mmol,1.1eq.)丙酮溶液，室温搅拌析出白色固体，抽滤，得103mg白色固体，收率80.9％。
6)、化合物I-4草酸盐的制备
将化合物I-4(140mg，0.33mmol)溶于20ml甲基叔丁基醚中，向其缓慢滴加溶于7ml丙酮的草酸(0.36mmol,1.1eq.)丙酮溶液，室温搅拌析出白色固体，抽滤，得151mg白色固体，收率89.0％。
实施例5
1-(4-羟基-4-(3-甲氧基苯基)-3-((甲基(甲基-d3)氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,4,5-三氟苯基)乙基-1-酮(化合物I-5)及其盐的制备方法，其从中间体7开始的合成步骤如下：
1)、3-((二甲氨基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)-1-(2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰基)哌啶-4-基苯甲酸酯(中间体15)的制备
参考通法二，100ml单口瓶中加入中间体7 3-((二甲基氨基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)哌啶-4-基苯甲酸酯盐酸盐(2.3g，5.68mmol，1eq.)、2,4,5-三氟苯基乙酸(1.08g，5.68mmol,1eq.)、EDCI-HCl(1.63g，8.52mmol,1.5eq.)、HOBT(1.15g，8.52mmol,1.5eq.)、DMF(20ml)、N-甲基吗啉(2.30g，22.7mmol,4eq.)，得到淡黄色油状物1.71g，收率55.8％。
LCMS-ESI+:[M+H]+541.5.1H NMR(400MHz,CD3OD),δ8.00～8.06(m,2H),7.54(t,J＝
8Hz,1H),7.45(t,J＝8Hz,2H),7.15～7.26(m,2H),7.07～7.12(m,1H),6.89～6.97(m,3H),3.81(s,3H),3.75(dd,J1＝4Hz,J2＝4Hz,1H),3.67～3.70(m,2H),3.44～3.59(m,3H),2.81～2.90(m,1H),2.73～2.81(m,2H),2.67(dd,J1＝4Hz,J2＝4Hz,1H),2.54(s,6H),2.42～2.51(m,1H)。
2)、4-(3-甲氧基苯基)-3-((甲氨基)甲基)-1-(2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰基)哌啶-4-基苯甲酸酯(中间体16)的制备
参考通法三，氮气保护下，中间体15 3-((二甲氨基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)-1-(2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰基)哌啶-4-基苯甲酸酯(1.71g，3.2mmol,1eq.)溶解于50ml无水二氯甲烷中，于0℃下滴加氯甲酸-1-氯乙酯(0.68g，4.7mmol,1.5eq.)，继续反应1小时后将反应液加热至回流3小时，蒸除二氯甲烷，残留物中加入30ml甲醇继续加热回流1小时。反应液减压浓缩，过硅胶柱纯化(二氯甲烷～二氯甲烷：甲醇＝100：1)，得1.39g类白色固体，收率83.5％。
LCMS-ESI+:[M+H]+527.4.m.p.:152.1～154.5℃.1H NMR(400MHz,CD3OD),δ
8.00～8.06(m,2H),7.54(t,J＝8Hz,1H),7.45(t,J＝8Hz,2H),7.15～7.26(m,2H),7.07～7.12(m,1H),6.89～6.98(m,3H),3.81(s,3H),3.73(dd,J1＝4Hz,J2＝4Hz,1H),3.67～3.70(m,2H),3.44～3.59(m,3H),2.73～2.93(m,4H),2.44～2.48(m,1H),2.42(s,3H)。
3)、4-(3-甲氧基苯基)-3-((甲基(甲基-d3)氨基)甲基)-1-(2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰基)哌啶-4-基苯甲酸酯(中间体17)的制备
参考通法四，将中间体16 4-(3-甲氧基苯基)-3-((甲氨基)甲基)-1-(2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰基)哌啶-4-基苯甲酸酯(1.39g，2.64mmol,1eq.)溶于20ml乙腈中，加入二异丙基乙胺(0.68g，5.28mmol,2eq.)，冰浴冷却，滴加氘代碘甲烷(0.46g，3.17mmol,1.2eq)的乙腈溶液5ml，然后升至室温搅拌10小时。反应完毕后，加入50ml水和50ml乙酸乙酯搅拌30min，分层，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过硅胶柱分离制得浅黄色油状物814mg，收率56.7％。
LCMS-ESI+:[M+H]+544.4.1H NMR(400MHz,CD3OD),δ8.00～8.06(m,2H),7.54(t,J＝
8Hz,1H),7.45(t,J＝8Hz,2H),7.15～7.26(m,2H),7.06～7.11(m,1H),6.90～6.97(m,3H),3.81(s,3H),3.75(dd,J1＝4Hz,J2＝4Hz,1H),3.67～3.70(m,2H),3.55(t,J＝4Hz,2H),3.47(dd,J1＝4Hz,J2＝4Hz,1H),2.73～2.90(m,3H),2.63～2.70(m,1H),2.54(s,3H),2.42～2.51(m,1H)。
4)、1-(4-羟基-4-(3-甲氧基苯基)-3-((甲基(甲基-d3)氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,4,5-三氟苯基)乙基-1-酮(化合物I-5)的制备
参考通法五，将中间体17 4-(3-甲氧基苯基)-3-((甲基(甲基-d3)氨基)甲基)-1-(2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰基)哌啶-4-基苯甲酸酯(814mg，1.5mol,1eq)溶于30ml无水乙醇，加入氢氧化钠(180mg，4.5mmol,3eq)加热回流至原料反应完全，减压浓缩蒸除乙醇，加入20ml水和20ml乙酸乙酯萃取分液，水相用20ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机相用无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，减压浓缩，残留物硅胶柱分离纯化，二氯甲烷～二氯甲烷：甲醇＝50：1洗脱，得无色油状物594mg，收率90.3％。
LCMS-ESI+:[M+H]+440.1.1H NMR(400MHz,CD3OD),δ7.15～7.26(m,3H),6.89～6.97(m,2H),6.81～6.86(m,1H),4.06(s,1H),3.81(s,3H),3.67～3.74(m,3H),3.41～3.54(m,3H),2.70～2.80(m,2H),2.56(s,3H),2.40～2.48(m,1H),2.22～2.33(m,2H)。
5)、化合物I-5盐酸盐的制备
将化合物I-5(200mg，0.46mmol,1eq.)加入到50ml单口瓶中，加入20ml甲基叔丁基醚，搅拌溶解，加HCl的1,4-二氧六环溶液调节pH小于3，析出固体，搅拌30min，抽滤，滤饼甲基叔丁基醚淋洗，过滤，固体置于减压烘箱中干燥，得白色粉末状固体201mg，收率92.8％，m.p.:185.3～188.0℃。
6)、化合物I-5富马酸盐的制备
将化合物I-5(100mg，0.23mmol)溶于20ml甲基叔丁基醚中，向其缓慢滴加溶于5ml丙酮的富马酸(0.25mmol,1.1eq.)丙酮溶液，室温搅拌析出白色固体，抽滤，得112mg白色固体，收率88.6％。
实施例6
1-(4-羟基-4-(3-(甲氧基-d3)苯基)-3-((甲基(甲基-d3)氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,4,5-三氟苯基)乙基-1-酮(化合物I-6)及其盐的制备方法，其从中间体7开始的合成步骤如下：
1)、3-((二甲氨基)甲基)-4-(3-(甲氧基-d3)苯基)-1-(2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰基)哌啶-4-基苯甲酸酯(中间体15)的制备
参考通法二，100ml单口瓶中加入中间体7 3-((二甲基氨基)甲基)-4-(3-(甲氧基-d3)苯基)哌啶-4-基苯甲酸酯盐酸盐(0.6g，1.47mmol，1eq.)2,4,5-三氟苯基乙酸(0.28g，1.47mmol,1eq.)、EDCI-HCl(0.42g，2.21mmol,1.5eq.)、HOBT(0.30g，2.21mmol,1.5eq.)、DMF(10ml)、N-甲基吗啉(0.59g，5.86mmol,4eq.)，得到淡黄色油状物481mg，收率60.1％。
LCMS-ESI+:[M+H]+544.3.1H NMR(400MHz,CD3OD),δ8.00～8.06(m,2H),7.54(t,J＝8Hz,1H),7.45(t,J＝8Hz,2H),7.15～7.26(m,2H),7.07～7.12(m,1H),6.89～6.97(m,3H),3.74(dd,J1＝4Hz,J2＝4Hz,1H),3.67～3.70(m,2H),3.55(t,J＝4Hz,2H),3.47(dd,J1＝4Hz,J2＝4Hz,1H),2.81～2.90(m,1H),2.73～2.81(m,2H),2.66(dd,J1＝4Hz,J2＝4Hz,1H),2.54(s,6H),2.42～2.51(m,1H)。
2)、4-(3-(甲氧基-d3)苯基)-3-((甲基氨基)甲基)-1-(2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰基)哌啶-4-基苯甲酸酯(中间体16)的制备
参考通法三，氮气保护下，中间体15 3-((二甲氨基)甲基)-4-(3-(甲氧基-d3)苯基)-1-(2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰基)哌啶-4-基苯甲酸酯(481mg，0.88mmol,1eq.)溶解于50ml无水二氯甲烷中，于0℃下滴加氯甲酸-1-氯乙酯(0.19g，1.33mmol,1.5eq.)，继续反应1小时后将反应液加热至回流3小时，蒸除二氯甲烷，残留物中加入30ml甲醇继续加热回流1小时。反应液减压浓缩，过硅胶柱纯化(二氯甲烷～二氯甲烷：甲醇＝100：1)，得0.38g类白色固体，收率81.1％。
LCMS-ESI+:[M+H]+530.5.m.p.:150.3～151.9℃.1H NMR(400MHz,CD3OD),δ
8.00～8.05(m,2H),7.54(t,J＝8Hz,1H),7.45(t,J＝8Hz,2H),7.15～7.26(m,2H),7.07～7.12(m,1H),6.89～6.97(m,3H),3.72(dd,J1＝4Hz,J2＝4Hz,1H),3.67～3.70(m,2H),3.44～3.59(m,4H),2.73～2.93(m,4H),2.44～2.49(m,1H),2.42(s,3H)。
3)、4-(3-(甲氧基-d3)苯基)-3-((甲基(甲基-d3)氨基)甲基)-1-(2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰基)哌啶-4-基苯甲酸酯(中间体17)的制备
参考通法四，将中间体16 4-(3-(甲氧基-d3)苯基)-3-((甲基氨基)甲基)-1-(2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰基)哌啶-4-基苯甲酸酯(0.38g，0.72mmol,1eq.)溶于20ml乙腈中，加入二异丙基乙胺(0.19g，1.44mmol,2eq.)，冰浴冷却，滴加氘代碘甲烷(0.12g，0.86mmol,1.2eq)的乙腈溶液5ml，然后升至室温搅拌10小时。反应完毕后，加入50ml水和50ml乙酸乙酯搅拌30min，分层，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过硅胶柱分离制得浅黄色油状物234mg，收率59.7％。
LCMS-ESI+:[M+H]+546.5.1H NMR(400MHz,CD3OD),δ8.00～8.06(m,2H),7.54(t,J＝
8Hz,1H),7.45(t,J＝8Hz,2H),7.15～7.26(m,3H),7.06～7.11(m,1H),6.90～6.97(m,3H),3.75(dd,J1＝4Hz,J2＝4Hz,1H),3.67～3.70(m,2H),3.55(t,J＝4Hz,2H),3.47(dd,J1＝4Hz,J2＝4Hz,1H),2.73～2.90(m,3H),2.63～2.70(m,1H),2.54(s,3H),2.42～2.51(m,1H)。
4)、1-(4-羟基-4-(3-(甲氧基-d3)苯基)-3-((甲基(甲基-d3)氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,4,5-三氟苯基)乙基-1-酮(化合物I-6)的制备
参考通法五，将中间体17 4-(3-(甲氧基-d3)苯基)-3-((甲基(甲基-d3)氨基)甲基)-1-(2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰基)哌啶-4-基苯甲酸酯(234mg，0.43mol,1eq)溶于30ml无水乙醇，加入氢氧化钠(51mg，1.28mmol,3eq)加热回流至原料反应完全，减压浓缩蒸除乙醇，加入20ml水和20ml乙酸乙酯萃取分液，水相用20ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机相用无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，减压浓缩，残留物硅胶柱分离纯化，二氯甲烷～二氯甲烷：甲醇＝50：1洗脱，得无色油状物165mg，收率87.1％。
LCMS-ESI+:[M+H]+442.3.1H NMR(400MHz,CD3OD),δ7.15～7.26(m,3H),6.88～6.98(m,2H),6.82～6.85(m,1H),4.06(s,1H),3.67～3.74(m,3H),3.41～3.54(m,3H),2.70～2.80(m,2H),2.56(s,3H),2.41～2.47(m,1H),2.22～2.33(m,2H)。
5)、化合物I-6盐酸盐的制备
将化合物I-6(90mg，0.46mmol,1eq.)加入到50ml单口瓶中，加入15ml甲基叔丁基醚，搅拌溶解，加HCl的1,4-二氧六环溶液调节pH小于3，析出固体，搅拌30min，抽滤，滤饼甲基叔丁基醚淋洗，过滤，固体置于减压烘箱中干燥，得白色粉末状固体89mg，收率91.6％，m.p.:179.9～182.1℃。
6)、化合物I-6草酸盐的制备
将化合物I-6(70mg，0.16mmol)溶于20ml甲基叔丁基醚中，向其缓慢滴加溶于5ml丙酮的草酸(0.17mmol,1.1eq.)丙酮溶液，室温搅拌析出白色固体，抽滤，得75mg白色固体，收率89.3％。
实施例7
1-(3-((双(甲基-d3)氨基)甲基)-4-羟基-4-(3-(甲氧基-d3)苯基)哌啶-1-基)-2-(2,4,5-三氟苯基)乙基-1-酮(化合物I-7)及其盐的制备方法，其从中间体17开始的合成步骤如下：
1)、4-(3-(甲氧基-d3)苯基)-3-(((甲基-d3)氨基)甲基)-1-(2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰基)哌啶-4-基苯甲酸酯(中间体18)的制备
参考通法三，氮气保护下，中间体17(其按照实施例5中第三步方法制备)4-(3-(甲氧基-d3)苯基)-3-((甲基(甲基-d3)氨基)甲基)-1-(2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰基)哌啶-4-基苯甲酸酯(0.5g，0.91mmol,1eq.)溶解于50ml无水二氯甲烷中，于0℃下滴加氯甲酸-1-氯乙酯(0.20g，1.37mmol,1.5eq.)，继续反应1小时后将反应液加热至回流3小时，蒸除二氯甲烷，残留物中加入30ml甲醇继续加热回流1小时。反应液减压浓缩，过硅胶柱纯化(二氯甲烷～二氯甲烷：甲醇＝100：1)，得0.43g白色固体，收率88.3％。
LCMS-ESI+:[M+H]+533.5.m.p.:151.9～153.2℃.1H NMR(400MHz,CD3OD),δ
8.00～8.06(m,2H),7.54(t,J＝8Hz,1H),7.45(t,J＝8Hz,2H),7.15～7.26(m,2H),7.08～7.12(m,1H),6.89～6.98(m,3H),3.73(dd,J1＝4Hz,J2＝4Hz,1H),3.67～3.70(m,2H),3.45～3.59(m,4H),2.74～2.92(m,4H),2.44～2.49(m,1H)。
2)、3-((双(甲基-d3)氨基)甲基)-4-(3-(甲氧基-d3)苯基)-1-(2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰基)哌啶-4-基苯甲酸酯(中间体19)的制备
参考通法四，将中间体18 4-(3-(甲氧基-d3)苯基)-3-(((甲基-d3)氨基)甲基)-1-(2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰基)哌啶-4-基苯甲酸酯(0.43g，0.81mmol,1eq.)溶于20ml乙腈中，加入二异丙基乙胺(0.21g，1.61mmol,2eq.)，冰浴冷却，滴加氘代碘甲烷(0.14g，0.97mmol,1.2eq)的乙腈溶液5ml，然后升至室温搅拌10小时。反应完毕后，加入50ml水和50ml乙酸乙酯搅拌30min，分层，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过硅胶柱分离制得浅黄色油状物262mg，收率59.0％。
LCMS-ESI+:[M+H]+550.2.1H NMR(400MHz,CD3OD),δ8.01～8.06(m,2H),7.54(t,J＝
8Hz,1H),7.45(t,J＝8Hz,2H),7.16～7.25(m,2H),7.06～7.12(m,1H),6.90～6.97(m,3H),3.74(dd,J1＝4Hz,J2＝4Hz,1H),3.67～3.71(m,2H),3.55(t,J＝4Hz,2H),3.47(dd,J1＝4Hz,J2＝4Hz,1H),2.81～2.90(m,1H),2.73～2.81(m,2H),2.66(dd,J1＝4Hz,J2＝4Hz,1H),2.42～2.50(m,1H)。
3)、1-(3-((双(甲基-d3)氨基)甲基)-4-羟基-4-(3-(甲氧基-d3)苯基)哌啶-1-基)-2-(2,4,5-三氟苯基)乙基-1-酮(化合物I-7)的制备
参考通法五，将中间体19 3-((双(甲基-d3)氨基)甲基)-4-(3-(甲氧基-d3)苯基)-1-(2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰基)哌啶-4-基苯甲酸酯(0.262mg，0.48mol,1eq)溶于30ml无水乙醇，加入氢氧化钠57mg(1.43mmol,3eq)加热回流至原料反应完全，减压浓缩蒸除乙醇，加入20ml水和20ml乙酸乙酯萃取分液，水相用20ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机相用无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，减压浓缩，残留物硅胶柱分离纯化，二氯甲烷～二氯甲烷：甲醇＝50：1洗脱，得无色油状物196mg，收率92.3％。
LCMS-ESI+:[M+H]+446.5.1H NMR(400MHz,CD3OD),δ7.16～7.25(m,3H),6.88～6.97(m,2H),6.81～6.86(m,1H),4.06(s,1H),3.67～3.73(m,3H),3.41～3.54(m,3H),2.70～2.80(m,2H),2.56(s,3H),2.40～2.48(m,1H),2.22～2.32(m,2H)。
4)、化合物I-7盐酸盐的制备
将化合物I-7(80mg，0.18mmol,1eq.)加入到50ml单口瓶中，加入15ml甲基叔丁基醚，搅拌溶解，加HCl的1,4-二氧六环溶液调节pH小于3，析出固体，搅拌30min，抽滤，滤饼甲基叔丁基醚淋洗，过滤，固体置于减压烘箱中干燥，得白色粉末状固体79mg，收率91.3％，m.p.:175.6～178.2℃。
5)、化合物I-7草酸盐的制备
将化合物I-7(60mg，0.13mmol)溶于15ml甲基叔丁基醚中，向其缓慢滴加溶于5ml丙酮的草酸(0.15mmol,1.1eq.)丙酮溶液，室温搅拌析出白色固体，抽滤，得59mg白色固体，收率82.0％。
6)、化合物I-7富马酸盐的制备
将化合物I-7(50mg，0.11mmol)溶于20ml甲基叔丁基醚中，向其缓慢滴加溶于5ml丙酮的富马酸(0.12mmol,1.1eq.)丙酮溶液，室温搅拌析出白色固体，抽滤，得51mg白色固体，收率81.0％。
实施例8
1-(3-((双(甲基-d3)氨基)甲基)-4-羟基-4-(3-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(2,4,5-三氟苯基)乙基-1-酮(化合物I-8)及其盐的制备方法，其从中间体17开始的合成步骤如下：
1)、4-(3-甲氧基苯基)-3-(((甲基-d3)氨基)甲基)-1-(2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰基)哌啶-4-基苯甲酸酯(中间体18)的制备
参考通法三，氮气保护下，将中间体17(其按照实施例5中第三步方法制备)4-(3-甲氧基苯基)-3-((甲基(甲基-d3)氨基)甲基)-1-(2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰基)哌啶-4-基苯甲酸酯(0.82g，1.51mmol,1eq.)溶解于50ml无水二氯甲烷中，于0℃下滴加氯甲酸-1-氯乙酯(0.32g，2.26mmol,1.5eq.)，继续反应1小时后将反应液加热至回流3小时，蒸除二氯甲烷，残留物中加入30ml甲醇继续加热回流1小时。反应液减压浓缩，过硅胶柱纯化(二氯甲烷～二氯甲烷：甲醇＝100：1)，得0.69g白色固体，收率86.4％。
LCMS-ESI+:[M+H]+530.6.m.p.:155.3～158.0℃.1H NMR(400MHz,CD3OD),δ
8.00～8.06(m,2H),7.54(t,J＝8Hz,1H),7.45(t,J＝8Hz,2H),7.15～7.25(m,2H),7.07～7.12(m,1H),6.90～6.97(m,3H),3.81(s,3H),3.73(dd,J1＝4Hz,J2＝4Hz,1H),3.67～3.70(m,2H),3.45～3.59(m,4H),2.74～2.93(m,4H),2.43～2.48(m,1H)。
2)、3-((双(甲基-d3)氨基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)-1-(2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰基)哌啶-4-基苯甲酸酯(中间体19)的制备
参考通法四，将中间体18 4-(3-甲氧基苯基)-3-(((甲基-d3)氨基)甲基)-1-(2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰基)哌啶-4-基苯甲酸酯(0.69g，1.30mmol,1eq.)溶于20ml乙腈中，加入二异丙基乙胺(0.34g，2.61mmol,2eq.)，冰浴冷却，滴加氘代碘甲烷(0.23g，1.56mmol,1.2eq)的乙腈溶液5ml，然后升至室温搅拌10小时。反应完毕后，加入50ml水和50ml乙酸乙酯搅拌30min，分层，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过硅胶柱分离制得浅黄色油状物405mg，收率56.9％。
LCMS-ESI+:[M+H]+547.6.1H NMR(400MHz,CD3OD),δ8.01～8.06(m,2H),7.54(t,J＝
8Hz,1H),7.45(t,J＝8Hz,2H),7.15～7.26(m,2H),7.07～7.12(m,1H),6.90～6.97(m,3H),3.81(s,3H),3.74(dd,J1＝4Hz,J2＝4Hz,1H),3.67～3.70(m,2H),3.55(t,J＝4Hz,2H),3.47(dd,J1＝4Hz,J2＝4Hz,1H),2.81～2.89(m,1H),2.73～2.81(m,2H),2.66(dd,J1＝4Hz,J2＝4Hz,1H),2.42～2.51(m,1H)。
3)、1-(3-((双(甲基-d3)氨基)甲基)-4-羟基-4-(3-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(2,4,5-三氟苯基)乙基-1-酮(化合物I-8)的制备
参考通法五，将中间体19 3-((双(甲基-d3)氨基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)-1-(2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰基)哌啶-4-基苯甲酸酯(405mg，0.74mol,1eq)溶于30ml无水乙醇，加入氢氧化钠(89mg，2.22mmol,3eq)加热回流至原料反应完全，减压浓缩蒸除乙醇，加入20ml水和20ml乙酸乙酯萃取分液，水相用20ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机相用无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，减压浓缩，残留物硅胶柱分离纯化，二氯甲烷～二氯甲烷：甲醇＝50：1洗脱，得无色油状物315mg，收率96.1％。
LCMS-ESI+:[M+H]+443.6.1H NMR(400MHz,CD3OD),δ7.16～7.25(m,3H),6.88～6.97(m,2H),6.82～6.85(m,1H),4.06(s,1H),3.81(s,3H),3.67～3.74(m,3H),3.41～3.54(m,3H),2.70～2.80(m,2H),2.40～2.48(m,1H),2.22～2.33(m,2H)。
4)、化合物I-8盐酸盐的制备
将化合物I-8(100mg，0.23mmol,1eq.)加入到50ml单口瓶中，加入20ml甲基叔丁基醚，搅拌溶解，加HCl的1,4-二氧六环溶液调节pH小于3，析出固体，搅拌30min，抽滤，滤饼甲基叔丁基醚淋洗，过滤，固体置于减压烘箱中干燥，得白色粉末状固体98mg，收率90.7％，m.p.:173.1～174.9℃。
5)、化合物I-8马来酸盐的制备
将化合物I-8(90mg，0.20mmol)溶于15ml甲基叔丁基醚中，向其缓慢滴加溶于5ml丙酮的马来酸(0.22mmol,1.1eq.)丙酮溶液，室温搅拌析出白色固体，抽滤，得103mg白色固体，收率91.2％。
6)、化合物I-8草酸盐的制备
将化合物I-8(100mg，0.23mmol)溶于20ml甲基叔丁基醚中，向其缓慢滴加溶于5ml丙酮的草酸(0.25mmol,1.1eq.)丙酮溶液，室温搅拌析出白色固体，抽滤，得112mg白色固体，收率93.3％。
实施例9
1-(苄基磺酰基)-4-(3-羟基苯基)-3-((甲基(甲基-d3)氨基)甲基)哌啶-4-醇(化合物I-9)及其盐的制备方法，其由I-1盐酸盐合成，具体步骤如下：
1)、1-(苄基磺酰基)-4-(3-羟基苯基)-3-((甲基(甲基-d3)氨基)甲基)哌啶-4-醇(化合物I-9)的制备
参考通法六，将化合物I-1盐酸盐(50mg，0.11mmol,1eq.)溶解于20ml无水二氯甲烷中，反应体系氮气置换三次，将溶液冷却至-40℃，缓慢滴加1mol/L的三溴化硼-二氯甲烷溶液(0.45ml，0.44mmol,4eq.)，滴加完毕后将反应液升温至-10℃继续搅拌至原料反应完全。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，搅拌10min后静置分层，水相用30ml二氯甲烷萃取两次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，减压浓缩，残留物硅胶柱分离纯化，二氯甲烷～二氯甲烷：甲醇＝30：1，得类白色泡沫状固体33mg，收率74.2％。
LCMS-ESI+:[M+H]+408.4.m.p.:152.4～155.2℃.1H NMR(400MHz,CD3OD),δ8.34(s,1H),7.34～7.43(m,4H),7.25～7.33(m,1H),7.10～7.18(m,2H),6.67～6.76(m,2H),4.24～4.36(q,2H),3.99(s,1H),3.39～3.55(m,2H),3.24～3.33(m,1H),3.06～3.13(m,1H),2.67～2.80(m,3H),2.57(s,3H),2.11～2.20(m,1H),2.01～2.08(m,1H)。
2)、化合物I-9盐酸盐的制备
将化合物I-9(33mg，0.08mmol,1eq.)加入到50ml单口瓶中，加入10ml甲基叔丁基醚，搅拌溶解，加HCl的1,4-二氧六环溶液调节pH小于3，析出固体，搅拌30min，
抽滤，滤饼甲基叔丁基醚淋洗，过滤，固体置于减压烘箱中干燥，得白色粉末状固体31mg，收率86.1％，m.p.:170.1～173.6℃。
实施例10
1-(苄基磺酰基)-3-((双(甲基-d3)氨基)甲基)-4-(3-羟基苯基)哌啶-4-醇(化合物I-10)及其盐的制备方法，其由I-4盐酸盐合成，具体步骤如下：
1)、1-(苄基磺酰基)-3-((双(甲基-d3)氨基)甲基)-4-(3-羟基苯基)哌啶-4-醇(化合物I-10)的制备
参考通法六，将化合物I-4盐酸盐(80mg，0.17mmol,1eq.)溶解于10ml无水二氯甲烷中，反应体系氮气置换三次，将溶液冷却至-40℃，缓慢滴加1mol/L的三溴化硼-二氯甲烷溶液(0.7ml，0.69mmol,4eq.)，滴加完毕后将反应液升温至-10℃继续搅拌至原料反应完全。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，搅拌10min后静置分层，水相用30ml二氯甲烷萃取两次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，减压浓缩，残留物硅胶柱分离纯化，二氯甲烷～二氯甲烷：甲醇＝30：1，得类白色泡沫状固体51mg，收率71.8％。
LCMS-ESI+:[M+H]+411.5.m.p.:149.8～152.1℃.1H NMR(400MHz,CD3OD),δ8.33(s,1H),7.34～7.43(m,4H),7.25～7.32(m,1H),7.10～7.18(m,2H),6.67～6.76(m,2H),4.24～4.36(q,2H),3.99(s,1H),3.47～3.55(m,1H),3.39～3.47(m,1H),3.24～3.33(m,1H),3.09(dd,J1＝4Hz,J2＝4Hz,1H),2.67～2.80(m,3H),2.11～2.19(m,1H),2.01～2.09(m,1H)。
2)、化合物I-10盐酸盐的制备
将化合物I-10(51mg，0.12mmol,1eq.)加入到50ml单口瓶中，加入10ml甲基叔丁基醚，搅拌溶解，加HCl的1,4-二氧六环溶液调节pH小于3，析出固体，搅拌30min，抽滤，滤饼甲基叔丁基醚淋洗，过滤，固体置于减压烘箱中干燥，得白色粉末状固体46mg，收率82.8％，m.p.:168.7～170.2℃。
实施例11
1-(4-羟基-4-(3-羟基苯基)-3-((甲基(甲基-d3)氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,4,5-三氟苯基)乙基-1-酮(化合物I-11)及其盐的制备方法，其由I-5盐酸盐合成，具体步骤如下：
1)、1-(4-羟基-4-(3-羟基苯基)-3-((甲基(甲基-d3)氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,4,5-三氟苯基)乙基-1-酮(化合物I-11)的制备
参考通法六，将化合物I-5盐酸盐(100mg，0.21mmol,1eq.)溶解于10ml无水二氯甲烷中，反应体系氮气置换三次，将溶液冷却至-40℃，缓慢滴加1mol/L的三溴化硼-二氯甲烷溶液(0.9ml，0.84mmol,4eq.)，滴加完毕后将反应液升温至-10℃继续搅拌至原料反应完全。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，搅拌10min后静置分层，水相用30ml二氯甲烷萃取两次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，减压浓缩，残留物硅胶柱分离纯化，二氯甲烷～二氯甲烷：甲醇＝30：1，得类白色泡沫状固体55mg，收率61.8％。
LCMS-ESI+:[M+H]+426.2.m.p.:158.2～160.0℃.1H NMR(400MHz,CD3OD),δ8.33(s,1H),7.19～7.26(m,1H),7.10～7.18(m,2H),6.90～6.98(m,1H),6.68～6.76(m,2H),4.03(s,1H),3.67～3.74(m,3H),3.41～3.54(m,3H),2.70～2.80(m,2H),2.56(s,3H),2.40～2.48(m,1H),2.22～2.33(m,2H)。
2)、化合物I-11盐酸盐的制备
将化合物I-11(55mg，0.13mmol,1eq.)加入到50ml单口瓶中，加入10ml甲基叔丁基醚，搅拌溶解，加HCl的1,4-二氧六环溶液调节pH小于3，析出固体，搅拌30min，抽滤，滤饼甲基叔丁基醚淋洗，过滤，固体置于减压烘箱中干燥，得白色粉末状固体51mg，收率85.4％，m.p.:176.5～178.1℃。
实施例12
1-(3-((双(甲基-d3)氨基)甲基)-4-羟基-4-(3-羟基苯基)哌啶-1-基)-2-(2,4,5-三氟苯基)乙基-1-酮(化合物I-12)及其盐的制备方法，其由I-8盐酸盐合成，具体步骤如下：
1)、1-(3-((双(甲基-d3)氨基)甲基)-4-羟基-4-(3-羟基苯基)哌啶-1-基)-2-(2,4,5-三氟苯基)乙基-1-酮(化合物I-12)的制备
参考通法六，将化合物I-8盐酸盐(70mg，0.15mmol,1eq.)溶解于10ml无水二氯甲烷中，反应体系氮气置换三次，将溶液冷却至-40℃，缓慢滴加1mol/L的三溴化硼-二氯甲烷溶液(0.6ml，0.58mmol,4eq.)，滴加完毕后将反应液升温至-10℃继续搅拌至原料反应完全。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，搅拌10min后静置分层，水相用30ml二氯甲烷萃取两次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，减压浓缩，残留物硅胶柱分离纯化，二氯甲烷～二氯甲烷：甲醇＝30：1，得类白色泡沫状固体49mg，收率78.3％。
LCMS-ESI+:[M+H]+429.4.m.p.:155.6～158.1℃.1H NMR(400MHz,CD3OD),δ8.33(s,1H),7.10～7.26(m,3H),6.90～6.98(m,1H),6.68～6.75(m,2H),4.04(s,1H),3.67～3.74(m,3H),3.41～3.54(m,3H),2.70～2.80(m,2H),2.40～2.48(m,1H),2.22～2.33(m,2H)。
2)、化合物I-12盐酸盐的制备
将化合物I-12(49mg，0.11mmol,1eq.)加入到50ml单口瓶中，加入10ml甲基叔丁基醚，搅拌溶解，加HCl的1,4-二氧六环溶液调节pH小于3，析出固体，搅拌30min，抽滤，滤饼甲基叔丁基醚淋洗，过滤，固体置于减压烘箱中干燥，得白色粉末状固体45mg，收率84.9％，m.p.:170.7～172.9℃。
实施例13
(3R,4S)-1-(苄基磺酰基)-4-(3-甲氧基苯基)-3-((甲基(甲基-d3)氨基)甲基)哌啶-4-醇(化合物II-1)及其盐的制备方法，其从中间体24开始的合成步骤如下：
1)、(3R,4S)-1-(苄基磺酰基)-3-((二甲氨基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)哌啶-4-基苯甲酸酯(中间体25)的制备
参考通法一，将中间体24(3.09g，7.6mmol，1eq.)加入二氯甲烷(30ml)、苄基磺酰氯(2.18g，11.4mmol，1.5eq.)，滴加三乙胺(3.86g，38.2mmol，5eq.)，DMAP(46.6mg，0.38mmmol，0.05eq.)，四丁基溴化铵(246mg，0.76mmol，0.1eq.)，室温搅拌。24h后TLC(二氯甲烷：甲醇＝10:1)基本反应完全。加水(50ml)、二氯甲烷(50ml)，混合、静置、分层、分液。水相用50ml二氯甲烷萃取两次。合并有机相，50ml水洗，50ml饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得4.8g黄色油状物。硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝50：1)，得3.01g无色油状物，收率75％。
LC-MS-ESI+:[M+H]+523.2.(c＝1,乙醇).1H NMR(400MHz,CD3OD),δ
8.10～8.11(m,2H),7.74～7.79(m,1H),7.65(m,2H),7.39(d,J＝8Hz,2H),7.27(m,1H),7.21(m,1H),7.04(m,2H),6.86(d,J＝8Hz,1H),6.78～6.80(m,1H),6.72～6.71(m,1H),4.43(m,2H),3.92～4.01(m,1H),3.75(s,3H),3.53～3.55(m,1H),3.04～3.10(m,2H),2.50～2.56(m,2H),2.30～2.38(m,1H),1.94～2.07(m,8H)。
2)、(3R,4S)-1-(苄基磺酰基)-4-(3-甲氧基苯基)-3-((甲基氨基)甲基)哌啶-4-基苯甲酸酯(中间体26)的制备
参考通法三，氮气保护下，将中间体25(3R,4S)-1-(苄基磺酰基)-3-((二甲氨基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)哌啶-4-基苯甲酸酯(3g，5.7mmol,1eq.)溶解于50ml无水二氯甲烷中，于0℃下滴加氯甲酸-1-氯乙酯(1.23g，8.6mmol,1.5eq.)，继续反应1小时后将反应液加热至回流3小时，蒸除二氯甲烷，残留物中加入30ml甲醇继续加热回流1小时。反应液减压浓缩，过硅胶柱纯化(二氯甲烷～二氯甲烷：甲醇＝100：1)，得2.73g类白色固体，收率93.5％。
LCMS-ESI+:[M+H]+509.3.m.p.:182.0～184.5℃.1H NMR(400MHz,CD3OD),δ
8.00～8.06(m,2H),7.54(t,J＝8Hz,1H),7.45(t,J＝4Hz,2H),7.34～7.42(m,4H),7.26～7.31(m,1H),7.18(t,J＝8Hz,1H),7.07～7.12(m,1H),6.89～6.95(m,2H),4.24～4.36(q,2H),3.81(s,3H),3.41～3.55(m,3H),3.04～3.16(m,2H),2.89～2.97(m,1H),2.79～2.88(m,1H),2.58～2.66(m,1H),2.35～2.50(m,5H)。
3)、(3R,4S)-1-(苄基磺酰基)-4-(3-甲氧基苯基)-3-((甲基(甲基-d3)氨基)甲基)哌啶-4-基苯甲酸酯(中间体27)的制备
参考通法四，将中间体26(3R,4S)-1-(苄基磺酰基)-4-(3-甲氧基苯基)-3-((甲基氨基)甲基)哌啶-4-基苯甲酸酯(1.0g，1.97mmol,1eq.)溶于40ml乙腈中，加入二异丙基乙胺(0.51g，3.93mmol,2eq.)，冰浴冷却，滴加氘代碘甲烷(0.34g，2.36mmol,1.2eq)的乙腈溶液5ml，然后升至室温搅拌10小时。反应完毕后，加入50ml水和50ml乙酸乙酯搅拌30min，分层，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过硅胶柱分离制得淡黄色油状物572mg，收率55.3％。
LCMS-ESI+:[M+H]+526.5.(c＝1,乙醇).1H NMR(400MHz,CD3OD),δ
8.00～8.05(m,2H),7.54(t,J＝8Hz,1H),7.45(t,J＝8Hz,2H),7.35～7.41(m,4H),7.25～7.32(m,1H),7.18(t,J＝8Hz,1H),7.07～7.12(m,1H),6.89～6.94(m,2H),4.24～4.36(q,2H),3.81(s,3H),3.41(dd,J1＝8Hz,J2＝4Hz,1H),3.04～3.16(m,2H),2.93(dd,J1＝4Hz,J2＝4Hz,1H),2.75(dd,J1＝8Hz,J2＝4Hz,1H),2.59～2.68(m,1H),2.54(s,3H),2.35～2.50(m,2H)。
4)、(3R,4S)-1-(苄基磺酰基)-4-(3-甲氧基苯基)-3-((甲基(甲基-d3)氨基)甲基)哌啶-4-醇(化合物II-1)的制备
参考通法五，将中间体27(3R,4S)-1-(苄基磺酰基)-4-(3-甲氧基苯基)-3-((甲基(甲基-d3)氨基)甲基)哌啶-4-基苯甲酸酯(572mg，1.09mol,1eq)溶于40ml无水乙醇，加入氢氧化钠(131mg，3.26mmol,3eq)加热回流至原料反应完全，减压浓缩蒸除乙醇，加入20ml水和50ml乙酸乙酯萃取分液，水相用30ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机相用无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，减压浓缩，残留物硅胶柱分离纯化，二氯甲烷～二氯甲烷：甲醇＝50：1洗脱，得无色油状物439mg，收率95.7％。
LCMS-ESI+:[M+H]+422.4.(c＝1,甲醇).1H NMR(400MHz,CD3OD),δ7.35～7.42(m,4H),7.26～7.31(m,1H),7.15～7.21(m,2H),6.88～6.93(m,1H),6.83～6.87(m,1H),4.24～4.36(q,2H),3.88(s,1H),3.81(s,3H),3.45～3.54(m,2H),3.02～3.14(m,2H),2.87(dd,J1＝4Hz,J2＝4Hz,1H),2.78(dd,J1＝4Hz,J2＝4Hz,1H),2.57(s,3H),2.27～2.35(m,1H),2.09～2.17(m,1H),1.89～1.97(m,1H)。
5)、化合物II-1盐酸盐的制备
将化合物II-1(100mg，0.24mmol,1eq.)加入到50ml单口瓶中，加入20ml甲基叔丁基醚，搅拌溶解，加HCl的1,4-二氧六环溶液调节pH小于3，析出固体，搅拌30min，抽滤，滤饼甲基叔丁基醚淋洗，过滤，固体置于减压烘箱中干燥，得白色粉末状固体103mg，收率94.8％，m.p.:155.7～158.0℃。
6)、化合物II-1富马酸盐的制备
将化合物II-1(100mg，0.24mmol)溶于20ml甲基叔丁基醚中，向其缓慢滴加溶于5ml丙酮的富马酸(0.26mmol,1.1eq.)丙酮溶液，室温搅拌析出白色固体，抽滤，得131mg白色固体，收率93.3％。
7)、化合物II-1草酸盐的制备
将化合物II-1(100mg，0.24mmol)溶于20ml甲基叔丁基醚中，向其缓慢滴加溶于5ml丙酮的草酸(0.26mmol,1.1eq.)丙酮溶液，室温搅拌析出白色固体，抽滤，得104mg白色固体，收率85.7％。
8)、化合物II-1马来酸盐的制备
将化合物II-1(120mg，0.24mmol)溶于20ml甲基叔丁基醚中，向其缓慢滴加溶于5ml丙酮的富马酸(0.26mmol,1.1eq.)丙酮溶液，室温搅拌析出白色固体，抽滤，得129mg白色固体，收率84.3％。
实施例14
(3R,4S)-1-(苄基磺酰基)-4-(3-羟基苯基)-3-((甲基(甲基-d3)氨基)甲基)哌啶-4-醇(化合物II-2)及其盐的制备方法，其由II-1盐酸盐合成，具体步骤如下：
1)、(3R,4S)-1-(苄基磺酰基)-4-(3-羟基苯基)-3-((甲基(甲基-d3)氨基)甲基)哌啶-4-醇(化合物II-2)的制备
参考通法六，经化合物II-1盐酸盐(50mg，0.11mmol,1eq.)溶解于10ml无水二氯甲烷中，反应体系氮气置换三次，将溶液冷却至-40℃，缓慢滴加1mol/L的三溴化硼-二氯甲烷溶液(0.5ml，0.44mmol,4eq.)，滴加完毕后将反应液升温至-10℃继续搅拌至原料反应完全。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，搅拌10min后静置分层，水相用30ml二氯甲烷萃取两次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，减压浓缩，残留物硅胶柱分离纯化，二氯甲烷～二氯甲烷：甲醇＝30：1，得类白色泡沫状固体32mg，收率71.9％。
LCMS-ESI+:[M+H]+408.4.[c＝1,氯仿：甲醇＝1:1(体积比)].m.p.：150.7～152.9℃.1H NMR(400MHz,CD3OD),δ8.33(s,1H),7.34～7.43(m,4H),7.26～7.32(m,1H),7.10～7.18(m,2H),6.66～6.76(m,2H),4.22～4.38(q,2H),3.99(s,1H),3.47～3.55(m,1H),3.39～3.47(m,1H),3.24～3.33(m,1H),3.06～3.13(m,1H),2.67～2.80(m,3H),2.56(s,3H),2.10～2.20(m,1H),2.01～2.09(m,1H)。
2)、化合物II-2盐酸盐的制备
将化合物II-232mg(0.08mmol,1eq.)加入到50ml单口瓶中，加入10ml甲基叔丁基醚，搅拌溶解，加HCl的1,4-二氧六环溶液调节pH小于3，析出固体，搅拌30min，
抽滤，滤饼甲基叔丁基醚淋洗，过滤，固体置于减压烘箱中干燥，得白色粉末状固体28mg，收率80.3％，m.p.:193.6～195.4℃。
实施例15
(3R,4S)-1-(苄基磺酰基)-3-((双(甲基-d3)氨基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)哌啶-4-醇(化合物II-3)及其盐的制备方法，其从中间体27开始的合成步骤如下：
1)、(3R,4S)-1-(苄基磺酰基)-4-(3-甲氧基苯基)-3-((甲基-d3)氨基)甲基)哌啶-4-基苯甲酸酯(中间体28)的制备
参考通法三，氮气保护下，将中间体27(其按照实施例13第三步方法制备)(3R,4S)-1-(苄基磺酰基)-4-(3-甲氧基苯基)-3-((甲基(甲基-d3)氨基)甲基)哌啶-4-基苯甲酸酯(1.5g，2.8mmol,1eq.)溶解于60ml无水二氯甲烷中，于0℃下滴加氯甲酸-1-氯乙酯(0.61g，4.3mmol,1.5eq.)，继续反应1小时后将反应液加热至回流3小时，蒸除二氯甲烷，残留物中加入30ml甲醇继续加热回流1小时。反应液减压浓缩，过硅胶柱纯化(二氯甲烷～二氯甲烷：甲醇＝100：1)，得1.30g类白色固体，收率89.2％。
LCMS-ESI+:[M+H]+512.5.m.p.:180.9～183.1℃.1H NMR(400MHz,CD3OD),δ
8.00～8.06(m,2H),7.54(t,J＝8Hz,1H),7.45(t,J＝8Hz,2H),7.34～7.42(m,4H),7.25～7.33(m,1H),7.18(t,J＝8Hz,1H),7.07～7.12(m,1H),6.89～6.95(m,2H),4.24～4.36(q,2H),3.81(s,3H),3.41～3.55(m,3H),3.04～3.16(m,2H),2.89～2.97(m,1H),2.79～2.87(m,1H),2.58～2.66(m,1H),2.35～2.50(m,2H)。
2)、(3R,4S)-1-(苄基磺酰基)-3-((双(甲基-d3)氨基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)哌啶-4-基苯甲酸酯(中间体29)的制备
参考通法四，将中间体28(3R,4S)-1-(苄基磺酰基)-4-(3-甲氧基苯基)-3-((甲基-d3)氨基)甲基)哌啶-4-基苯甲酸酯(1.3g，2.54mmol,1eq.)溶于50ml乙腈中，加入二异丙基乙胺(0.66g，5.08mmol,2eq.)，冰浴冷却，滴加氘代碘甲烷(0.44g，3.05mmol,1.2eq)的乙腈溶液5ml，然后升至室温搅拌10小时。反应完毕后，加入50ml水和50ml乙酸乙酯搅拌30min，分层，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过硅胶柱分离制得淡黄色油状物668mg，收率49.7％。
LCMS-ESI+:[M+H]+529.6(c＝1,乙醇).1H NMR(400MHz,CD3OD),δ
8.00～8.06(m,2H),7.54(t,J＝8Hz,1H),7.45(t,J＝8Hz,2H),7.34～7.41(m,4H),7.25～7.32(m,1H),7.18(t,J＝8Hz,1H),7.07～7.12(m,1H),6.89～6.95(m,2H),4.24～4.36(q,2H),3.81(s,3H),3.38～3.55(m,2H),3.04～3.16(m,2H),2.93(dd,J1＝4Hz,J2＝4Hz,1H),2.75(dd,J1＝8Hz,J2＝4Hz,1H),2.59～2.68(m,1H),2.35～2.50(m,2H)。
3)、(3R,4S)-1-(苄基磺酰基)-3-((双(甲基-d3)氨基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)哌啶-4-醇(化合物II-3)的制备
参考通法五，将中间体29(3R,4S)-1-(苄基磺酰基)-3-((双(甲基-d3)氨基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)哌啶-4-基苯甲酸酯(668mg，1.26mol,1eq)溶于40ml无水乙醇，加入氢氧化钠(152mg，3.79mmol,3eq)加热回流至原料反应完全，减压浓缩蒸除乙醇，加入20ml水和50ml乙酸乙酯萃取分液，水相用50ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机相用无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，减压浓缩，残留物硅胶柱分离纯化，二氯甲烷～二氯甲烷：甲醇＝50：1洗脱，得无色油状物502mg，收率93.5％。
LCMS-ESI+:[M+H]+425.5.(c＝1,甲醇).1H NMR(400MHz,CD3OD),δ
7.34～7.43(m,4H),7.25～7.32(m,1H),7.14～7.22(m,2H),6.87～6.94(m,1H),6.83～6.87(m,1H),4.24～4.36(q,2H),3.88(s,1H),3.81(s,3H),3.45～3.54(m,2H),3.02～3.14(m,2H),2.75～2.91(m,2H),2.27～2.35(m,1H),2.09～2.17(m,1H),1.89～1.97(m,1H)。
4)、化合物II-3盐酸盐的制备
将化合物II-3(100mg，0.24mmol,1eq.)加入到50ml单口瓶中，加入20ml甲基叔丁基醚，搅拌溶解，加HCl的1,4-二氧六环溶液调节pH小于3，析出固体，搅拌30min，抽滤，滤饼甲基叔丁基醚淋洗，过滤，固体置于减压烘箱中干燥，得白色粉末状固体96mg，收率88.4％，m.p.:171.8～173.1℃。
5)、化合物II-3草酸盐的制备
将化合物II-3(100mg，0.26mmol)溶于20ml甲基叔丁基醚中，向其缓慢滴加溶于5ml丙酮的富马酸(0.26mmol,1.1eq.)丙酮溶液，室温搅拌析出白色固体，抽滤，得107mg白色固体，收率88.3％。
实施例16
(3R,4S)-1-(苄基磺酰基)-3-((双(甲基-d3)氨基)甲基)-4-(3-羟基苯基)哌啶-4-醇(化合物II-4)及其盐的制备方法，其由II-3盐酸盐合成，具体步骤如下：
1)、(3R,4S)-1-(苄基磺酰基)-3-((双(甲基-d3)氨基)甲基)-4-(3-羟基苯基)哌啶-4-醇(化合物II-4)的制备
参考通法六，经化合物II-3盐酸盐(50mg，0.11mmol,1eq.)溶解于10ml无水二氯甲烷中，反应体系氮气置换三次，将溶液冷却至-40℃，缓慢滴加1mol/L的三溴化硼-二氯甲烷溶液(0.5ml，0.44mmol,4eq.)，滴加完毕后将反应液升温至-10℃继续搅拌至原料反应完全。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，搅拌10min后静置分层，水相用30ml二氯甲烷萃取两次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，减压浓缩，残留物硅胶柱分离纯化，二氯甲烷～二氯甲烷：甲醇＝30：1，得类白色泡沫状固体35mg，收率78.6％。
LCMS-ESI+:[M+H]+411.5.[c＝1,氯仿：甲醇＝1:1(体积比)].m.p.：153.5～157.6℃.1H NMR(400MHz,CD3OD),δ8.32(s,1H),7.35～7.41(m,4H),7.25～7.32(m,1H),7.11～7.17(m,2H),6.68～6.73(m,2H),4.25～4.35(q,2H),4.00(s,1H),3.39～3.55(m,2H),3.24～3.33(m,1H),3.07～3.13(m,1H),2.67～2.80(m,3H),2.12～2.19(m,1H),2.02～2.08(m,1H)。
2)、化合物II-4盐酸盐的制备
将化合物II-4(35mg，0.08mmol,1eq.)加入到50ml单口瓶中，加入10ml甲基叔丁基醚，搅拌溶解，加HCl的1,4-二氧六环溶液调节pH小于3，析出固体，搅拌30min，抽滤，滤饼甲基叔丁基醚淋洗，过滤，固体置于减压烘箱中干燥，得白色粉末状固体31mg，收率81.3％，m.p.:195.1～197.6℃。
实施例17
(3R,4S)-1-(苄基磺酰基)-3-((双(甲基-d3)氨基)甲基)-4-(3-(甲氧基-d3)苯基)哌啶-4-醇(化合物II-5)及其盐的制备步骤如下：
1)、3-((3R,4S)-4-(苯甲酰氧基)-1-(苄基磺酰基)-3-((双(甲基-d3)氨基)甲基)哌啶-4-基)苯甲酸苯酯(中间体32)的制备
反应体系氮气置换三次，氮气保护下，加入化合物II-4(0.8g，1.95mmol，1eq.)的无水二氯甲烷溶液(30ml)，将反应液冷却至-10℃以下(内温)，依次滴加三乙胺(0.79g，7.79mmol，4eq.)和苯甲酰氯(1.10g，7.79mmol，4eq.)，然后升至室温反应过夜，TLC显示双羟基化合物反应完全。倒入饱和碳酸氢钠水溶液30ml，搅拌10min后静置分层，水相用50ml二氯甲烷萃取两次，合并有机相，饱和食盐水洗一次，有机相无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，减压浓缩得淡黄色油状物，硅胶柱(二氯甲烷：甲醇＝100：1)分离得到1.12g无色油状物，收率92.9％。
LC-MS-ESI+:[M+H]+619.7.1H NMR(400MHz,CD3OD),δ8.11～8.17(m,2H),8.00～8.06(m,2H),7.34～7.60(m,10H),7.22～7.31(m,3H),7.07～7.18(m,2H),4.24～4.36(q,2H),
3.38～3.55(m,2H),3.04～3.16(m,2H),2.93(dd,J1＝4Hz,J2＝4Hz,1H),2.72～2.80(m,1H),2.59～2.68(m,1H),2.35～2.50(m,2H)。
2)、N-(((3R,4S)-4-(苯甲酰氧基)-4-(3-(苯甲酰氧基)苯基)-1-(苄基磺酰基)哌啶-3-基)甲基)-N-苄基-N-(甲基-d3)甲基溴化铵-d3(中间体33)的制备
将中间体33 3-((3R,4S)-4-(苯甲酰氧基)-1-(苄基磺酰基)-3-((双(甲基-d3)氨基)甲基)哌啶-4-基)苯甲酸苯酯(1.12g，1.81mmol，1eq.)溶解于30ml无水THF中，滴加溴苄(0.46g，2.72mmol，1.5eq.)，室温搅拌1小时后，将反应液加热至50℃继续搅拌24小时(搅拌过程中析出白色固体)，反应液降至室温，减压浓缩，残留物加入甲基叔丁基醚打浆，过滤，减压烘干得白色固体1.39g，收率97.1％。
LC-MS-ESI+:[M+H]+710.5.m.p.:216.3～217.9℃.1H NMR(400MHz,CD3OD),δ
8.11～8.17(m,2H),8.00～8.06(m,2H),7.22～7.60(m,18H),7.14～7.20(m,1H),7.08～7.12(m,1H),4.71～4.85(q,2H),4.24～4.36(q,2H)，3.60～3.69(m,1H),3.53～3.60(m,2H),3.47～3.53(m,1H),3.09～3.18(m,1H),2.90～3.00(m,2H),2.38～2.52(m,2H)。
3)、N-(((3R,4S)-4-(苯甲酰氧基)-1-(苄基磺酰基)-4-(3-羟基苯基)哌啶-3-基)甲基)-N-苄基-N-(甲基-d3)甲基溴化铵-d3(中间体34)的制备
将中间体33N-(((3R,4S)-4-(苯甲酰氧基)-4-(3-(苯甲酰氧基)苯基)-1-(苄基磺酰基)哌啶-3-基)甲基)-N-苄基-N-(甲基-d3)甲基溴化铵-d3(1.39g，1.76mmol，1eq.)溶解于20ml无水甲醇中，冰浴下加入一水合氢氧化锂(148mg，3.52mmol,2eq.)，搅拌10分钟后，TLC显示原料反应完全(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，将反应液减压浓缩得白色固体1.17g，不经纯化直接用于下一步反应。
4)、(3R,4S)-1-(苄基磺酰基)-3-((双(甲基-d3)氨基)甲基)-4-(3-(甲氧基-d3)苯基)哌啶-4-基苯甲酸酯(中间体36)的制备
将中间体34N-(((3R,4S)-4-(苯甲酰氧基)-1-(苄基磺酰基)-4-(3-羟基苯基)哌啶-3-基)甲基)-N-苄基-N-(甲基-d3)甲基溴化铵-d3(1.17g，1.71mmol,1eq.)溶解于20ml丙酮和5ml DMF的混合溶液中，加入无水碳酸钾(0.47g，3.41mmol，2eq.)，滴加氘代碘甲烷(0.37g，2.56mmol,1.5eq.)，滴加完毕后于室温搅拌，TLC监测至羟基物反应完全。反应完毕后，加入20ml水，用20ml二氯甲烷萃取三次，合并有机相水和饱和食盐水各洗一次，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得1.29g淡黄色油状物。将所得油状物溶解于20ml甲醇，加入100mg10％钯碳(干)，反应体系置换氢气三次，氢气袋加氢，常温搅拌，TLC监测至原料完全转化。滤除钯碳、滤液减压浓缩，硅胶柱分离纯化(二氯甲烷至二氯甲烷：甲醇＝80:1)，得773mg无色油状物，两步收率为85.2％。
LC-MS-ESI+:[M+H]+532.6.(c＝1,乙醇).1H NMR(400MHz,CD3OD),δ
8.00～8.06(m,2H),7.54(t,J＝8Hz,1H),7.45(t,J＝8Hz,2H),7.34～7.42(m,4H),7.25～7.32(m,1H),7.18(t,J＝8Hz,1H),7.07～7.12(m,1H),6.89～6.95(m,2H),4.24～4.36(q,2H),3.38～3.55(m,2H),3.04～3.16(m,2H),2.94(dd,J1＝4Hz,J2＝4Hz,1H),2.72～2.80(m,1H),2.58～2.66(m,1H),2.35～2.50(m,2H)。
5)、(3R,4S)-1-(苄基磺酰基)-3-((双(甲基-d3)氨基)甲基)-4-(3-(甲氧基-d3)苯基)哌啶-4-醇(化合物II-5)的制备
参考通法五，将化合物(3R,4S)-1-(苄基磺酰基)-3-((双(甲基-d3)氨基)甲基)-4-(3-(甲氧基-d3)苯基)哌啶-4-基苯甲酸酯(773mg，1.45mol,1eq)溶于40ml无水乙醇，加入氢氧化钠(174mg，4.36mmol,3eq)加热回流至原料反应完全，减压浓缩蒸除乙醇，加入30ml水和50ml乙酸乙酯萃取分液，水相用50ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机相用无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，减压浓缩，残留物硅胶柱分离纯化，二氯甲烷～二氯甲烷：甲醇＝50：1洗脱，得无色油状物571mg，收率91.9％。
LCMS-ESI+:[M+H]+428.5.(c＝1,甲醇).1H NMR(400MHz,CD3OD),δ
7.35～7.42(m,4H),7.26～7.31(m,1H),7.15～7.21(m,2H),6.87～6.94(m,1H),6.83～6.87(m,1H),4.24～4.36(m,2H),3.88(s,1H),3.45～3.54(m,2H),3.02～3.14(m,2H),2.87(dd,J1＝4Hz,J2＝4Hz,1H),2.77(dd,J1＝4Hz,J2＝4Hz,1H),2.27～2.35(m,1H),2.09～2.17(m,1H),1.89～1.97(m,1H)。
6)、化合物II-5盐酸盐的制备
将化合物II-5(101mg，0.23mmol,1eq.)加入到50ml单口瓶中，加入20ml甲基叔丁基醚，搅拌溶解，加HCl的1,4-二氧六环溶液调节pH小于3，析出固体，搅拌30min，抽滤，滤饼甲基叔丁基醚淋洗，过滤，固体置于减压烘箱中干燥，得白色粉末状固体101mg，收率93.1％，m.p.:189.7～192.0℃。
6)、化合物II-5富马酸盐的制备
将化合物II-5(103mg，0.24mmol)溶于20ml甲基叔丁基醚中，向其缓慢滴加溶于5ml丙酮的富马酸(0.26mmol,1.1eq.)丙酮溶液，室温搅拌析出白色固体，抽滤，得128mg白色固体，收率91.5％。
7)、化合物II-5草酸盐的制备
将化合物II-5(100mg，0.24mmol)溶于20ml甲基叔丁基醚中，向其缓慢滴加溶于5ml丙酮的草酸(0.26mmol,1.1eq.)丙酮溶液，室温搅拌析出白色固体，抽滤，得109mg白色固体，收率90.0％。
8)、化合物II-5马来酸盐的制备
将化合物II-5(124mg，0.29mmol)溶于20ml甲基叔丁基醚中，向其缓慢滴加溶于5ml丙酮的富马酸(0.32mmol,1.1eq.)丙酮溶液，室温搅拌析出白色固体，抽滤，得141mg白色固体，收率89.4％。
实施例18
(3R,4S)-1-(苄基磺酰基)-4-(3-(甲氧基-d3)苯基)-3-((甲基(甲基--d3)氨基)甲基)哌啶-4-醇(化合物II-6)及其盐的制备步骤如下：
1)、3-((3R,4S)-4-(苯甲酰氧基)-1-(苄基磺酰基)-3-((甲基(甲基-d3)氨基)甲基)哌啶-4-基)苯甲酸苯酯(中间体32)的制备
反应体系氮气置换三次，氮气保护下，加入化合物II-2(0.51g，1.25mmol，1eq.)的无水二氯甲烷溶液(30ml)，将反应液冷却至-10℃以下(内温)，依次滴加三乙胺(0.51g，5.0mmol，4eq.)和苯甲酰氯(0.70g，5.0mmol，4eq.)，然后升至室温反应过夜，TLC显示双羟基化合物反应完全。倒入饱和碳酸氢钠水溶液30ml，搅拌10min后静置分层，水相用50ml二氯甲烷萃取两次，合并有机相，饱和食盐水洗一次，有机相无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，减压浓缩得淡黄色油状物，硅胶柱(二氯甲烷：甲醇＝100：1)分离得到0.73g无色油状物，收率94.9％。
LC-MS-ESI+:[M+H]+616.5.1H NMR(400MHz,CD3OD),δ8.11～8.17(m,2H),8.00～8.06(m,2H),7.35～7.59(m,10H),7.23～7.31(m,3H),7.11～7.17(m,1H),7.07～7.11(m,1H),4.24～4.36(q,2H),3.38～3.55(m,2H),3.04～3.16(m,2H),2.93(dd,J1＝4Hz,J2＝4Hz,1H),2.74(dd,J1＝8Hz,J2＝4Hz,1H),2.59～2.68(m,1H),2.54(s,3H),2.35～2.50(m,2H)。
2)、N-(((3R,4S)-4-(苯甲酰氧基)-4-(3-(苯甲酰氧基)苯基)-1-(苄基磺酰基)哌啶-3-基)甲基)-N-苄基-N-(甲基-d3)甲基溴化铵(中间体33)的制备
将中间体32 3-((3R,4S)-4-(苯甲酰氧基)-1-(苄基磺酰基)-3-((甲基(甲基-d3)氨基)甲基)哌啶-4-基)苯甲酸苯酯(0.73g，1.19mmol，1eq.)溶解于30ml无水THF中，滴加溴苄(0.30g，1.78mmol，1.5eq.)，室温搅拌1小时后，将反应液加热至50℃继续搅拌24小时(搅拌过程中析出白色固体)，反应液降至室温，减压浓缩，残留物加入甲基叔丁基醚打浆，过滤，减压烘干得白色固体897mg，收率96.2％。
LC-MS-ESI+:[M+H]+707.5.m.p.:210.8～212.5℃.1H NMR(400MHz,CD3OD),δ
8.11～8.17(m,2H),8.00～8.05(m,2H),7.22～7.60(m,18H),7.14～7.20(m,1H),7.08～7.12(m,1H),4.71～4.85(q,2H),4.25～4.35(m,2H)，3.60～3.69(m,1H),3.53～3.60(m,2H),3.47～3.53(m,1H),3.09～3.18(m,1H),2.90～3.00(m,2H),2.54(s,3H),2.38～2.52(m,2H)。
3)、N-(((3R,4S)-4-(苯甲酰氧基)-1-(苄基磺酰基)-4-(3-羟基苯基)哌啶-3-基)甲基)-N-苄基-N-(甲基-d3)甲基溴化铵(中间体34)的制备
将中间体33N-(((3R,4S)-4-(苯甲酰氧基)-4-(3-(苯甲酰氧基)苯基)-1-(苄基磺酰基)哌啶-3-基)甲基)-N-苄基-N-(甲基-d3)甲基溴化铵(897mg，1.14mmol，1eq.)溶解于20ml无水甲醇中，冰浴下加入一水合氢氧化锂(96mg，2.28mmol,2eq.)，搅拌10分钟后，TLC显示原料反应完全(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，将反应液减压浓缩得类白色固体702mg，不经纯化直接用于下一步反应。
4)、(3R,4S)-1-(苄基磺酰基)-4-(3-(甲氧基-d3)苯基)-3-((甲基(甲基-d3)氨基)甲基)哌啶-4-基苯甲酸酯(中间体36)的制备
将中间体34N-(((3R,4S)-4-(苯甲酰氧基)-1-(苄基磺酰基)-4-(3-羟基苯基)哌啶-3-基)甲基)-N-苄基-N-(甲基-d3)甲基溴化铵702mg(1.03mmol,1eq.)溶解于20ml丙酮和5ml DMF的混合溶液中，加入无水碳酸钾0.28g(2.06mmol，2eq.)，滴加氘代碘甲烷0.22g(1.54mmol,1.5eq.)，滴加完毕后于室温搅拌，TLC监测至羟基物反应完全。反应完毕后，加入20ml水，用20ml二氯甲烷萃取三次，合并有机相水和饱和食盐水各洗一次，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得1.29g淡黄色油状物。将所得油状物溶解于15ml甲醇，加入90mg10％钯碳(干)，反应体系置换氢气三次，氢气袋加氢，常温搅拌，TLC监测至原料完全转化。滤除钯碳、滤液减压浓缩，硅胶柱分离纯化(二氯甲烷至二氯甲烷：甲醇＝80:1)，得462mg无色油状物，两步收率为85.0％。
LC-MS-ESI+:[M+H]+529.5.(c＝1,乙醇).1H NMR(400MHz,CD3OD),δ
8.00～8.06(m,2H),7.54(t,J＝8Hz,1H),7.45(t,J＝8Hz,2H),7.34～7.42(m,4H),7.26～7.31(m,1H),7.18(t,J＝8Hz,1H),7.07～7.11(m,1H),6.89～6.95(m,2H),4.24～4.36(q,2H),3.38～3.55(m,2H),3.04～3.16(m,2H),2.93(dd,J1＝4Hz,J2＝4Hz,1H),2.74(dd,J1＝8Hz,J2＝4Hz,1H),2.59～2.68(m,1H),2.54(s,3H),2.35～2.50(m,2H)。
5)、(3R,4S)-1-(苄基磺酰基)-4-(3-(甲氧基-d3)苯基)-3-((甲基(甲基--d3)氨基)甲基)哌啶-4-醇(化合物II-6)的制备
参考通法五，将中间体36(3R,4S)-1-(苄基磺酰基)-4-(3-(甲氧基-d3)苯基)-3-((甲基(甲基-d3)氨基)甲基)哌啶-4-基苯甲酸酯(462mg，0.87mol,1eq)溶于40ml无水乙醇，加入氢氧化钠(105mg，2.62mmol,3eq)加热回流至原料反应完全，减压浓缩蒸除乙醇，加入30ml水和50ml乙酸乙酯萃取分液，水相用50ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机相用无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，减压浓缩，残留物硅胶柱分离纯化，二氯甲烷～二氯甲烷：甲醇＝50：1洗脱，得无色油状物343mg，收率92.6％。
LCMS-ESI+:[M+H]+425.5。(c＝1,甲醇).1H NMR(400MHz,CD3OD),δ
7.33～7.42(m,4H),7.24～7.31(m,1H),7.15～7.20(m,2H),6.86～6.95(m,1H),6.84～6.87(m,1H),4.22～4.35(q,2H),4.00(s,1H),3.46～3.53(m,1H),3.40～3.47(m,1H),3.25～3.32(m,1H),3.05～3.12(m,1H),2.67～2.80(m,3H),2.53(s,3H),2.10～2.18(m,1H),2.00～2.09(m,1H)。
6)、化合物II-6盐酸盐的制备
将化合物II-6(105mg，0.23mmol,1eq.)加入到50ml单口瓶中，加入20ml甲基叔丁基醚，搅拌溶解，加HCl的1,4-二氧六环溶液调节pH小于3，析出固体，搅拌30min，抽滤，滤饼甲基叔丁基醚淋洗，过滤，固体置于减压烘箱中干燥，得白色粉末状固体107mg，收率93.9％，m.p.:185.1～187.5℃。
6)、化合物II-6马来酸盐的制备
将化合物II-5(116mg，0.24mmol)溶于20ml甲基叔丁基醚中，向其缓慢滴加溶于5ml丙酮的马来酸(0.26mmol,1.1eq.)丙酮溶液，室温搅拌析出白色固体，抽滤，得117mg白色固体，收率87.5％。
7)、化合物II-6草酸盐的制备
将化合物II-6(119mg，0.28mmol)溶于20ml甲基叔丁基醚中，向其缓慢滴加溶于5ml丙酮的草酸(0.31mmol,1.1eq.)丙酮溶液，室温搅拌析出白色固体，抽滤，得127mg白色固体，收率88.2％。
实施例19
1-((3R,4S)-4-羟基-4-(3-甲氧基苯基)-3-((甲基(甲基-d3)氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,4,5-三氟苯基)乙基-1-酮(化合物II-7)及其盐酸盐的制备方法，其以中间体24开始的合成步骤如下：
1)、(3R,4S)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)-1-(2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰基)哌啶-4-基苯甲酸酯(中间体38)的制备
参考通法二，100ml单口瓶加入中间体24(3.0g，7.40mmol，1eq.)、2,4,5-三氟苯基乙酸(1.40g，7.40mmol,1eq.)、EDCI-HCl(3.32g，11.1mmol,1.5eq.)、HOBT(1.5g，11.7mmol,1.5eq.)、DMF(15ml)、N-甲基吗啉(3.0g，29.6mmol,4eq.)，得到淡黄色油状物2.12g，收率52.7％。
LCMS-ESI+:[M+H]+541.4.(c＝1,氯仿).1H NMR(400MHz,CD3OD),δ
8.01～8.06(m,2H),7.54(t,J＝8Hz,1H),7.45(t,J＝8Hz,2H),7.15～7.26(m,2H),7.07～7.11(m,1H),6.89～6.98(m,3H),3.81(s,3H),3.71～3.79(m,2H),3.67～3.71(m,2H),3.35～3.47(m,2H),2.92(dd,J1＝8Hz,J2＝4Hz,1H),2.72(dd,J1＝4Hz,J2＝4Hz,1H),2.61～2.69(m,1H),2.54(s,6H),2.47～2.53(m,1H),2.36～2.42(m,1H)。
2)、(3R,4S)-4-(3-甲氧基苯基)-3-((甲氨基)甲基)-1-(2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰基)哌啶-4-基苯甲酸酯(中间体39)的制备
参考通法三，氮气保护下，将中间体38(3R,4S)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)-1-(2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰基)哌啶-4-基苯甲酸酯(2.12g，3.92mmol,1eq.)溶解于50ml无水二氯甲烷中，于0℃下滴加氯甲酸-1-氯乙酯(0.84g，5.88mmol,1.5eq.)，继续反应1小时后将反应液加热至回流3小时，蒸除二氯甲烷，残留物中加入25ml甲醇继续加热回流1小时。反应液减压浓缩，过硅胶柱纯化(二氯甲烷～二氯甲烷：甲醇＝100：1)，得1.78g类白色固体，收率86.1％。
LCMS-ESI+:[M+H]+527.4.m.p.:150.4～153.1℃.1H NMR(400MHz,CD3OD),δ
8.00～8.06(m,2H),7.54(t,J＝8Hz,1H),7.45(t,J＝8Hz,2H),7.15～7.25(m,2H),7.07～7.12(m,1H),6.89～6.97(m,3H),3.81(s,3H),3.68～6.79(m,4H),3.45～3.52(m,2H),3.35～3.45(m,1H),2.81～2.98(m,2H),2.56～2.64(m,1H),2.46～2.54(m,1H),2.42(s,3H),2.33～2.41(m,1H)。
3)、(3R,4S)-4-(3-甲氧基苯基)-3-((甲基(甲基-d3)氨基)甲基)-1-(2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰基)哌啶-4-基苯甲酸酯(中间体40)的制备
参考通法四，将中间体39(3R,4S)-4-(3-甲氧基苯基)-3-((甲氨基)甲基)-1-(2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰基)哌啶-4-基苯甲酸酯(1.78g，3.38mmol,1eq.)溶于60ml乙腈中，加入二异丙基乙胺(0.88g，6.76mmol,2eq.)，冰浴冷却，滴加氘代碘甲烷(0.58g，4.06mmol,1.2eq)的乙腈溶液10ml，然后升至室温搅拌10小时。反应完毕后，加入50ml水和50ml乙酸乙酯搅拌30min，分层，水相用50ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过硅胶柱分离制得淡黄色油状物0.95g，收率51.9％。
LCMS-ESI+:[M+H]+544.5(c＝1,氯仿).1H NMR(400MHz,CD3OD),δ
8.00～8.06(m,2H),7.54(t,J＝8Hz,1H),7.45(t,J＝8Hz,2H),7.15～7.25(m,2H),7.07～7.12(m,1H),6.89～6.97(m,3H),3.81(s,3H),3.71～3.79(m,2H),3.67～3.71(m,2H),3.35～3.47(m,2H),2.92(dd,J1＝8Hz,J2＝4Hz,1H),2.72(dd,J1＝4Hz,J2＝4Hz,1H),2.61～2.69(m,1H),2.54(s,3H),2.47～2.53(m,1H),2.36～2.43(m,1H)。
4)、1-((3R,4S)-4-羟基-4-(3-甲氧基苯基)-3-((甲基(甲基-d3)氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,4,5-三氟苯基)乙基-1-酮(化合物II-7)的制备
参考通法五，将化合物(3R,4S)-4-(3-甲氧基苯基)-3-((甲基(甲基-d3)氨基)甲基)-1-(2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰基)哌啶-4-基苯甲酸酯(447mg，0.82mol,1eq)溶于30ml无水乙醇，加入氢氧化钠(99mg，2.47mmol,3eq)加热回流至原料反应完全，减压浓缩蒸除乙醇，加入20ml水和20ml乙酸乙酯萃取分液，水相用20ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机相用无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，减压浓缩，残留物硅胶柱分离纯化，二氯甲烷～二氯甲烷：甲醇＝50：1洗脱，得无色油状物344mg，收率95.2％。
LCMS-ESI+:[M+H]+440.3.(c＝1,氯仿).1H NMR(400MHz,CD3OD),δ
7.20～7.26(m,1H),7.16～7.20(m,2H),6.88～6.97(m,2H),6.82～6.85(m,1H),3.94(s,1H),3.81(s,3H),3.62～3.74(m,4H),3.42～3.49(m,1H),3.23～3.31(m,1H),2.93(dd,J1＝4Hz,J2＝8Hz,1H),2.79(dd,J1＝4Hz,J2＝8Hz,1H),2.56(s,3H),2.32～2.40(m,1H),2.21～2.29(m,1H),2.05～2.13(m,1H)。
5)、化合物II-7盐酸盐的制备
将化合物II-7(160mg，0.36mmol,1eq.)加入到50ml单口瓶中，加入20ml甲基叔丁基醚，搅拌溶解，加HCl的1,4-二氧六环溶液调节pH小于3，析出固体，搅拌30min，抽滤，滤饼甲基叔丁基醚淋洗，过滤，固体置于减压烘箱中干燥，得白色粉末状固体165mg，收率95.2％，m.p.:182.8～184.5℃。
6)、化合物II-7富马酸盐的制备
将化合物II-7(104mg，0.24mmol)溶于20ml甲基叔丁基醚中，向其缓慢滴加溶于5ml丙酮的富马酸(0.26mmol,1.1eq.)丙酮溶液，室温搅拌析出白色固体，抽滤，得115mg白色固体，收率87.8％。
7)、化合物II-7草酸盐的制备
将化合物II-7(75mg，0.17mmol)溶于20ml甲基叔丁基醚中，向其缓慢滴加溶于5ml丙酮的草酸(0.19mmol,1.1eq.)丙酮溶液，室温搅拌析出白色固体，抽滤，得73mg白色粉末状固体，收率81.3％。
实施例20
1-((3R,4S)-4-羟基-4-(3-羟基苯基)-3-((甲基(甲基-d3)氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,4,5-三氟苯基)乙基-1-酮(化合物II-8)及盐的制备步骤如下：
1)、1-((3R,4S)-4-羟基-4-(3-羟基苯基)-3-((甲基(甲基-d3)氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,4,5-三氟苯基)乙基-1-酮(化合物II-8)的制备
参考通法六，将化合物II-7盐酸盐(90mg，0.19mmol,1eq.)溶解于10ml无水二氯甲烷中，反应体系氮气置换三次，将溶液冷却至-40℃，缓慢滴加1mol/L的三溴化硼-二氯甲烷溶液(0.8ml，0.76mmol,4eq.)，滴加完毕后将反应液升温至-10℃继续搅拌至原料反应完全。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，搅拌10min后静置分层，水相用30ml二氯甲烷萃取两次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，减压浓缩，残留物硅胶柱分离纯化，二氯甲烷～二氯甲烷：甲醇＝30：1，得类白色泡沫状固体54mg，收率67.6％。
LCMS-ESI+:[M+H]+426.5.m.p.:160.2～162.4℃.(c＝1,氯仿).1HNMR(400
MHz,CD3OD),δ8.33(s,1H),7.19～7.26(m,1H),7.10～7.18(m,1H),6.90～6.98(m,1H),6.68～6.76(m,2H),3.92(s,1H),3.62～3.74(m,4H),3.42～3.49(m,1H),3.23～3.31(m,1H),2.93(dd,J1＝4Hz,J2＝8Hz,1H),2.81(dd,J1＝4Hz,J2＝8Hz,1H),2.56(s,3H),2.32～2.40(m,1H),2.21～2.29(m,1H),2.05～2.13(m,1H)。
2)、化合物II-8盐酸盐的制备
将化合物II-8(49mg，0.13mmol,1eq.)加入到50ml单口瓶中，加入10ml甲基叔丁基醚，搅拌溶解，加HCl的1,4-二氧六环溶液调节pH小于3，析出固体，搅拌30min，抽滤，滤饼甲基叔丁基醚淋洗，过滤，固体置于减压烘箱中干燥，得白色粉末状固体53mg，收率90.5％，m.p.:192.6～194.3℃。
实施例21
1-((3R,4S)-3-((双(甲基-d3)氨基)甲基)-4-羟基-4-(3-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(2,4,5-三氟苯基)乙基-1-酮(化合物II-9)及其盐的制备方法，其以中间体40开始的合成步骤如下：1)、(3R,4S)-4-(3-甲氧基苯基)-3-(((甲基-d3)氨基)甲基)-1-(2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰基)哌啶-4-基苯甲酸酯(中间体41)的制备
参考通法三，氮气保护下，将中间体40(按照实施例19第一步方法制备)(3R,4S)-4-(3-甲氧基苯基)-3-((甲基(甲基-d3)氨基)甲基)-1-(2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰基)哌啶-4-基苯甲酸酯(440mg，0.81mmol,1eq.)溶解于30ml无水二氯甲烷中，于0℃下滴加氯甲酸-1-氯乙酯(0.17g，1.21mmol,1.5eq.)，继续反应1小时后将反应液加热至回流3小时，蒸除二氯甲烷，残留物中加入15ml甲醇继续加热回流1小时。反应液减压浓缩，过硅胶柱纯化(二氯甲烷～二氯甲烷：甲醇＝100：1)，得378mg类白色固体，收率88.2％。
LCMS-ESI+:[M+H]+530.4.m.p.:149.1～151.5℃.1H NMR(400MHz,CD3OD),δ
8.00～8.06(m,2H),7.54(t,J＝8Hz,1H),7.45(t,J＝8Hz,2H),7.15～7.26(m,2H),7.07～7.12(m,1H),6.89～6.95(m,3H),3.81(s,3H),3.68～6.79(m,4H),3.45～3.52(m,2H),3.35～3.45(m,1H),2.81～2.98(m,2H),2.60～2.68(m,1H),2.46～2.54(m,1H),2.34～2.41(m,1H)。
2)、(3R,4S)-3-((双(甲基-d3)氨基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)-1-(2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰基)哌啶-4-基苯甲酸酯(中间体42)的制备
参考通法四，将中间体41(3R,4S)-4-(3-甲氧基苯基)-3-((甲氨基)甲基)-1-(2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰基)哌啶-4-基苯甲酸酯(378mg，0.71mmol,1eq.)溶于50ml乙腈中，加入二异丙基乙胺(0.18g，1.43mmol,2eq.)，冰浴冷却，滴加氘代碘甲烷(0.12g，0.86mmol,1.2eq)的乙腈溶液5ml，然后升至室温搅拌10小时。反应完毕后，加入50ml水和50ml乙酸乙酯搅拌30min，分层，水相用30ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过硅胶柱分离制得淡黄色油状物225mg，收率57.7％。
LCMS-ESI+:[M+H]+547.3.(c＝1,氯仿).1H NMR(400MHz,CD3OD),δ
8.01～8.06(m,2H),7.54(t,J＝8Hz,1H),7.45(t,J＝8Hz,2H),7.15～7.26(m,2H),7.07～7.12(m,1H),6.89～6.98(m,3H),3.81(s,3H),3.67～3.79(m,4H),3.35～3.47(m,2H),2.92(dd,J1＝8Hz,J2＝4Hz,1H),2.72(dd,J1＝4Hz,J2＝4Hz,1H),2.62～2.69(m,1H),2.46～2.53(m,1H),2.35～2.43(m,1H)。
3)、1-((3R,4S)-3-((双(甲基-d3)氨基)甲基)-4-羟基-4-(3-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(2,4,5-三氟苯基)乙基-1-酮(化合物II-9)的制备
参考通法五，将中间体42(3R,4S)-3-((双(甲基-d3)氨基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)-1-(2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰基)哌啶-4-基苯甲酸酯(225mg，0.41mol,1eq)溶于25ml无水乙醇，加入氢氧化钠(49mg，1.23mmol,3eq)加热回流至原料反应完全，减压浓缩蒸除乙醇，加入20ml水和20ml乙酸乙酯萃取分液，水相用30ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机相用无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，减压浓缩，残留物硅胶柱分离纯化，二氯甲烷～二氯甲烷：甲醇＝50：1洗脱，得无色油状物175mg，收率96.5％。
LCMS-ESI+:[M+H]+443.4(c＝1,氯仿).1H NMR(400MHz,CD3OD),δ
7.15～7.26(m,3H),6.88～6.97(m,2H),6.82～6.85(m,1H),3.94(s,1H),3.81(s,3H),3.63～3.74(m,4H),3.42～3.49(m,1H),3.23～3.31(m,1H),2.93(dd,J1＝4Hz,J2＝4Hz,1H),2.79(dd,J1＝4Hz,J2＝4Hz,1H),2.32～2.40(m,1H),2.21～2.29(m,1H),2.05～2.13(m,1H)。
4)、化合物II-9盐酸盐的制备
将化合物II-9(115mg，0.26mmol,1eq.)加入到50ml单口瓶中，加入20ml甲基叔丁基醚，搅拌溶解，加HCl的1,4-二氧六环溶液调节pH小于3，析出固体，搅拌30min，抽滤，滤饼甲基叔丁基醚淋洗，过滤，固体置于减压烘箱中干燥，得白色粉末状固体118mg，收率94.9％，m.p.:179.5～181.2℃。
5)、化合物II-9草酸盐的制备
将化合物II-9(51mg，0.12mmol)溶于20ml甲基叔丁基醚中，向其缓慢滴加溶于5ml丙酮的草酸(0.13mmol,1.1eq.)丙酮溶液，室温搅拌析出白色固体，抽滤，得48mg白色粉末状固体，收率78.5％。
实施例22
1-((3R,4S)-3-((双(甲基-d3)氨基)甲基)-4-羟基-4-(3-羟基苯基)哌啶-1-基)-2-(2,4,5-三氟苯基)乙基-1-酮(化合物II-10)及其盐的制备步骤如下：
1)、1-((3R,4S)-3-((双(甲基-d3)氨基)甲基)-4-羟基-4-(3-羟基苯基)哌啶-1-基)-2-(2,4,5-三氟苯基)乙基-1-酮(化合物II-10)的制备
参考通法六，将化合物II-9盐酸盐(80mg，0.17mmol,1eq.)溶解于15ml无水二氯甲烷中，反应体系氮气置换三次，将溶液冷却至-40℃，缓慢滴加1mol/L的三溴化硼-二氯甲烷溶液(0.7ml，0.67mmol,4eq.)，滴加完毕后将反应液升温至-10℃继续搅拌至原料反应完全。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，搅拌10min后静置分层，水相用30ml二氯甲烷萃取两次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，减压浓缩，残留物硅胶柱分离纯化，二氯甲烷～二氯甲烷：甲醇＝30：1，得类白色泡沫状固体44mg，收率60.9％。
LCMS-ESI+:[M+H]+429.4.m.p.:158.7～160.2℃.(c＝1,氯仿).1HNMR(400
MHz,CD3OD),δ8.34(s,1H),7.20～7.25(m,1H),7.11～7.17(m,2H),6.91～6.97(m,1H),6.68～6.74(m,2H),3.92(s,1H),3.63～3.73(m,4H),3.43～3.48(dd,J1＝4Hz,J2＝4Hz,1H),3.24～3.30(m,1H),2.91～2.96(m,1H),2.78～2.84(m,1H),2.21～2.33(m,2H),2.06～2.12(m,1H)。
2)、化合物II-10盐酸盐的制备
将化合物II-10(44mg，0.10mmol,1eq.)加入到50ml单口瓶中，加入10ml甲基叔丁基醚，搅拌溶解，加HCl的1,4-二氧六环溶液调节pH小于3，析出固体，搅拌30min，抽滤，滤饼甲基叔丁基醚淋洗，过滤，固体置于减压烘箱中干燥，得白色粉末状固体46mg，收率95.3％，m.p.:190.1～192.8℃。
实施例23
1-((3R,4S)-3-((双(甲基-d3)氨基)甲基)-4-羟基-4-(3-(甲氧基-d3)苯基)哌啶-1-基)-2-(2,4,5-三氟苯基)乙基-1-酮(II-11)及其盐的制备步骤如下：
1)、3-((3R,4S)-4-(苯甲酰氧基)-3-((双(甲基-d3)氨基)甲基)-1-(2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰基)哌啶-4-基)苯甲酸苯酯(中间体45)的制备
反应体系氮气置换三次，氮气保护下，加入化合物II-10(0.9g，2.1mmol，1eq.)的无水二氯甲烷溶液(50ml)，将反应液冷却至-10℃以下(内温)，依次滴加三乙胺(0.85g，8.4mmol，4eq.)和苯甲酰氯(1.18g，8.4mmol，4eq.)，然后升至室温反应过夜，TLC显示双羟基化合物反应完全。倒入饱和碳酸氢钠水溶液30ml，搅拌10min后静置分层，水相用50ml二氯甲烷萃取两次，合并有机相，饱和食盐水洗一次，有机相无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，减压浓缩得淡黄色油状物，硅胶柱(二氯甲烷：甲醇＝100：1)分离得到1.27g无色油状物，收率95.2％。
LC-MS-ESI+:[M+H]+637.5.1H NMR(400MHz,CD3OD),δ8.11～8.17(m,2H),8.00～8.06(m,2H),7.41～7.60(m,6H),7.19～7.29(m,3H),7.12～7.19(m,1H),7.07～7.12(m,1H),
6.90～6.98(m,1H),3.67～3.79(m,4H),3.35～3.47(m,2H),2.92(dd,J1＝8Hz,J2＝4Hz,1H),2.72(dd,J1＝4Hz,J2＝4Hz,1H),2.47～2.53(m,1H),2.35～2.43(m,1H)。
2)、N-(((3S,4S)-4-(苯甲酰氧基)-4-(3-(苯甲酰氧基)苯基)-1-(2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰基)哌啶-3-基)甲基)-N-苄基-N-(甲基-d3)甲基溴化铵-d3(中间体46)的制备
将中间体45 3-((3R,4S)-4-(苯甲酰氧基)-3-((双(甲基-d3)氨基)甲基)-1-(2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰基)哌啶-4-基)苯甲酸苯酯(1.27g，1.99mmol，1eq.)溶解于40ml无水THF中，滴加溴苄(0.51g，2.99mmol，1.5eq.)，室温搅拌1小时后，将反应液加热至50℃继续搅拌24小时(搅拌过程中析出白色固体)，反应液降至室温，减压浓缩，残留物加入甲基叔丁基醚打浆，过滤，减压烘干得白色固体1.54g，收率95.5％。
LC-MS-ESI+:[M+H]+728.6.m.p.:210.9～213.1℃.1H NMR(400MHz,CD3OD),δ
8.11～8.17(m,2H),8.00～8.06(m,2H),7.41～7.60(m,6H),7.32(t,J＝8Hz,2H),7.19～7.29(m,6H),7.12～7.19(m,1H),7.07～7.12(m,1H),6.90～6.98(m,1H),3.67～3.83(m,4H),3.36～3.51(m,2H),3.20～3.34(q,1H),2.34～2.63(m,5H)。
3)、N-(((3S,4S)-4-(苯甲酰氧基)-4-(3-羟基苯基)-1-(2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰基)哌啶-3-基)甲基)-N-苄基-N-(甲基-d3)甲基溴化铵-d3(中间体47)的制备
中间体46N-(((3S,4S)-4-(苯甲酰氧基)-4-(3-(苯甲酰氧基)苯基)-1-(2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰基)哌啶-3-基)甲基)-N-苄基-N-(甲基-d3)甲基溴化铵-d3(1.54g，1.91mmol，1eq.)溶解于30ml无水甲醇中，冰浴下加入一水合氢氧化锂(160mg，3.81mmol,2eq.)，搅拌10分钟后，TLC显示原料反应完全(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，将反应液减压浓缩得白色固体1.28g，不经纯化直接用于下一步反应。
4)、(3R,4S)-3-((双(甲基-d3)氨基)甲基)-4-(3-(甲氧基-d3)苯基)-1-(2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰基)哌啶-4-基苯甲酸酯(中间体49)的制备
将中间体47N-(((3S,4S)-4-(苯甲酰氧基)-4-(3-羟基苯基)-1-(2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰基)哌啶-3-基)甲基)-N-苄基-N-(甲基-d3)甲基溴化铵-d3(1.28g，1.82mmol,1eq.)溶解于30ml丙酮和5ml DMF的混合溶液中，加入无水碳酸钾(0.50g，3.63mmol，2eq.)，滴加氘代碘甲烷(0.40g，2.73mmol,1.5eq.)，滴加完毕后于室温搅拌，TLC监测至羟基物反应完全。反应完毕后，加入20ml水，用20ml二氯甲烷萃取三次，合并有机相水和饱和食盐水各洗一次，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得1.35g淡黄色油状物。将所得油状物溶解于20ml甲醇，加入100mg10％钯碳(干)，反应体系置换氢气三次，氢气袋加氢，常温搅拌，TLC监测至原料完全转化。滤除钯碳、滤液减压浓缩，硅胶柱分离纯化(二氯甲烷至二氯甲烷：甲醇＝80:1)，得806mg无色油状物，两步收率为80.6％。
LC-MS-ESI+:[M+H]+550.5.(c＝1,氯仿).1H NMR(400MHz,CD3OD),δ
8.00～8.06(m,2H),7.54(t,J＝8Hz,1H),7.45(t,J＝8Hz,2H),7.15～7.262(m,2H),7.07～7.12(m,1H),6.89～6.98(m,3H),3.71～3.79(m,2H),3.67～3.71(m,2H),3.35～3.47(m,2H),2.92(dd,J1＝8Hz,J2＝4Hz,1H),2.72～2.80(dd,J1＝4Hz,J2＝4Hz,1H),2.60～2.68(m,1H),2.47～2.53(m,1H),2.36～2.43(m,1H)。
5)、1-((3R,4S)-3-((双(甲基-d3)氨基)甲基)-4-羟基-4-(3-(甲氧基-d3)苯基)哌啶-1-基)-2-(2,4,5-三氟苯基)乙基-1-酮(化合物II-11)及其盐的制备
参考通法五，将中间体49(3R,4S)-3-((双(甲基-d3)氨基)甲基)-4-(3-(甲氧基-d3)苯基)-1-(2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰基)哌啶-4-基苯甲酸酯(806mg，1.47mol,1eq)溶于40ml无水乙醇，加入氢氧化钠(176mg，4.40mmol,3eq)加热回流至原料反应完全，减压浓缩蒸除乙醇，加入30ml水和50ml乙酸乙酯萃取分液，水相用50ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机相用无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，减压浓缩，残留物硅胶柱分离纯化，二氯甲烷～二氯甲烷：甲醇＝50：1洗脱，得无色油状物586mg，收率89.7％。
LCMS-ESI+:[M+H]+446.5.(c＝1,氯仿).1H NMR(400MHz,CD3OD),δ
7.15～7.26(m,3H),6.88～6.97(m,2H),6.82～6.85(m,1H),3.94(s,1H),3.62～3.74(m,4H),3.42～3.49(m,1H),3.23～3.31(m,1H),2.93(dd,J1＝4Hz,J2＝8Hz,1H),2.81(dd,J1＝4Hz,J2＝4Hz,1H),2.32～2.40(m,1H),2.21～2.29(m,1H),2.05～2.13(m,1H)。
6)、化合物II-11盐酸盐的制备
将化合物II-11(118mg，0.26mmol,1eq.)加入到50ml单口瓶中，加入20ml甲基叔丁基醚，搅拌溶解，加HCl的1,4-二氧六环溶液调节pH小于3，析出固体，搅拌30min，抽滤，滤饼甲基叔丁基醚淋洗，过滤，固体置于减压烘箱中干燥，得白色粉末状固体122mg，收率95.4％，m.p.:186.5～188.3℃。
7)、化合物II-11马来酸盐的制备
将化合物II-11(120mg，0.27mmol)溶于20ml甲基叔丁基醚中，向其缓慢滴加溶于5ml丙酮的马来酸(0.30mmol,1.1eq.)丙酮溶液，室温搅拌析出白色固体，抽滤，得136mg白色固体，收率90.1％。
8)、化合物II-11草酸盐的制备
将化合物II-6(102mg，0.23mmol)溶于20ml甲基叔丁基醚中，向其缓慢滴加溶于5ml丙酮的草酸(0.25mmol,1.1eq.)丙酮溶液，室温搅拌析出白色固体，抽滤，得109mg白色固体，收率88.9％。
9)、化合物II-11富马酸盐的制备
将化合物II-11(240mg，0.54mmol)溶于20ml甲基叔丁基醚中，向其缓慢滴加溶于5ml丙酮的富马酸(0.59mmol,1.1eq.)丙酮溶液，室温搅拌析出白色固体，抽滤，得257mg白色固体，收率85.1％。
实施例24
1-((3R,4S)-4-羟基-4-(3-(甲氧基-d3)苯基)-3-((甲基(甲基-d3)氨基)甲基)哌啶-1-
基)-2-(2,4,5-三氟苯基)乙基-1-酮(化合物II-12)及其盐的制备步骤如下：
1)、3-((3R,4S)-4-(苯甲酰氧基)-3-((甲基(甲基-d3)氨基)甲基)-1-(2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰基)哌啶-4-基)苯甲酸苯酯(中间体45)的制备
反应体系氮气置换三次，氮气保护下，加入化合物II-8(0.65g，1.53mmol,1eq.)的无水二氯甲烷溶液(30ml)，将反应液冷却至-10℃以下(内温)，依次滴加三乙胺(0.62g，6.1mmol，4eq.)和苯甲酰氯(0.86g，6.1mmol，4eq.)，然后升至室温反应过夜，TLC显示双羟基化合物反应完全。倒入饱和碳酸氢钠水溶液30ml，搅拌10min后静置分层，水相用50ml二氯甲烷萃取两次，合并有机相，饱和食盐水洗一次，有机相无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，减压浓缩得淡黄色油状物，硅胶柱(二氯甲烷：甲醇＝100：1)分离得到0.89g无色油状物，收率92.9％。
LC-MS-ESI+:[M+H]+634.5.1H NMR(400MHz,CD3OD),δ8.11～8.17(m,2H),8.00～8.06(m,2H),7.41～7.60(m,6H),7.19～7.29(m,3H),7.12～7.19(m,1H),7.07～7.12(m,1H),
6.90～6.98(m,1H),3.71～3.79(m,2H),3.35～3.47(m,2H),2.92(dd,J1＝8Hz,J2＝4Hz,1H),2.72(dd,J1＝4Hz,J2＝4Hz,1H),2.61～2.69(m,1H),2.54(s,3H),2.47～2.53(m,1H),
2.35～2.43(m,1H)。
2)、N-(((3S,4S)-4-(苯甲酰氧基)-4-(3-(苯甲酰氧基)苯基)-1-(2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰基)哌啶-3-基)甲基)-N-苄基-N-(甲基-d3)甲基溴化铵(中间体46)的制备
将中间体45 3-((3R,4S)-4-(苯甲酰氧基)-3-((甲基(甲基-d3)氨基)甲基)-1-(2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰基)哌啶-4-基)苯甲酸苯酯(0.89g，1.40mmol，1eq.)溶解于30ml无水THF中，滴加溴苄(0.36g，2.11mmol，1.5eq.)，室温搅拌1小时后，将反应液加热至50℃继续搅拌24小时(搅拌过程中析出白色固体)，反应液降至室温，减压浓缩，残留物加入甲基叔丁基醚打浆，过滤，减压烘干得白色固体1.06g，收率93.7％。
LC-MS-ESI+:[M+H]+725.6.m.p.:207.5～209.3℃.1H NMR(400MHz,CD3OD),δ
8.11～8.17(m,2H),8.00～8.05(m,2H),7.53～7.60(m,4H),7.41～7.51(m,4H),7.19～7.31(m,3H),7.12～7.19(m,1H),7.07～7.11(m,1H),6.90～6.98(m,1H),4.70～4.85(q,2H),3.85(dd,J1＝4Hz,J2＝8Hz,1H),3.70～3.79(m,1H),3.67～3.70(m,1H),3.55～3.67(m,2H),3.51(dd,J1＝4Hz,J2＝4Hz,1H),3.28～3.42(m,2H),3.22(s,3H),2.46～2.54(m,1H),2.32～2.40(m,1H)。
3)、N-(((3S,4S)-4-(苯甲酰氧基)-4-(3-羟基苯基)-1-(2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰基)哌啶-3-基)甲基)-N-苄基-N-(甲基-d3)甲基溴化铵(中间体47)的制备
将中间体46N-(((3S,4S)-4-(苯甲酰氧基)-4-(3-(苯甲酰氧基)苯基)-1-(2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰基)哌啶-3-基)甲基)-N-苄基-N-(甲基-d3)甲基溴化铵(1.06g，1.31mmol，1eq.)溶解于20ml无水甲醇中，冰浴下加入一水合氢氧化锂(111mg，2.63mmol,2eq.)，搅拌10分钟后，TLC显示原料反应完全(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，将反应液减压浓缩得类白色固体895mg，不经纯化直接用于下一步反应。
4)、(3R,4S)-4-(3-(甲氧基-d3)苯基)-3-((甲基(甲基-d3)氨基)甲基)-1-(2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰基)哌啶-4-基苯甲酸酯(中间体49)的制备
将中间体47N-(((3S,4S)-4-(苯甲酰氧基)-4-(3-羟基苯基)-1-(2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰基)哌啶-3-基)甲基)-N-苄基-N-(甲基-d3)甲基溴化铵(895mg，1.28mmol,1eq.)溶解于20ml丙酮和5ml DMF的混合溶液中，加入无水碳酸钾(0.35g，2.55mmol，2eq.)，滴加氘代碘甲烷(0.28g，1.92mmol,1.5eq.)，滴加完毕后于室温搅拌，TLC监测至羟基物反应完全。反应完毕后，加入20ml水，用30ml二氯甲烷萃取三次，合并有机相水和饱和食盐水各洗一次，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得902mg淡黄色油状物。将所得油状物溶解于15ml甲醇，加入100mg10％钯碳(干)，反应体系置换氢气三次，氢气袋加氢，常温搅拌，TLC监测至原料完全转化。滤除钯碳、滤液减压浓缩，硅胶柱分离纯化(二氯甲烷至二氯甲烷：甲醇＝80:1)，得584mg无色油状物，两步收率为83.7％。
LC-MS-ESI+:[M+H]+547.3.(c＝1,氯仿).1H NMR(400MHz,CD3OD),δ
8.00～8.06(m,2H),7.54(t,J＝8Hz,1H),7.45(t,J＝8Hz,2H),7.15～7.26(m,2H),7.07～7.12(m,1H),6.89～6.98(m,3H),3.71～3.79(m,2H),3.67～3.71(m,2H),3.35～3.47(m,2H),2.92(dd,J1＝8Hz,J2＝4Hz,1H),2.72(dd,J1＝4Hz,J2＝4Hz,1H),2.61～2.69(m,1H),2.54(s,3H),2.47～2.53(m,1H),2.35～2.43(m,1H)。
5)、1-((3R,4S)-4-羟基-4-(3-(甲氧基-d3)苯基)-3-((甲基(甲基-d3)氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,4,5-三氟苯基)乙基-1-酮(化合物II-12)的制备
参考通法五，将化合物(3R,4S)-4-(3-(甲氧基-d3)苯基)-3-((甲基(甲基-d3)氨基)甲基)-1-(2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰基)哌啶-4-基苯甲酸酯(584mg，1.07mmol,1eq)溶于40ml无水乙醇，加入氢氧化钠(128mg，3.21mmol,3eq)加热回流至原料反应完全，减压浓缩蒸除乙醇，加入30ml水和50ml乙酸乙酯萃取分液，水相用50ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机相用无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，减压浓缩，残留物硅胶柱分离纯化，二氯甲烷～二氯甲烷：甲醇＝50：1洗脱，得无色油状物453mg，收率95.8％。
LCMS-ESI+:[M+H]+443.4.(c＝1,氯仿).1H NMR(400MHz,CD3OD),δ
7.15～7.26(m,3H),6.88～6.98(m,2H),6.81～6.86(m,1H),3.94(s,1H),3.62～3.74(m,3H),3.42～3.49(m,1H),3.23～3.31(m,1H),2.93(dd,J1＝4Hz,J2＝8Hz,1H),2.81(dd,J1＝4Hz,J2＝4Hz,1H),2.53(s,3H),2.21～2.33(m,2H),2.05～2.13(m,1H)。
6)、化合物II-12盐酸盐的制备
将化合物II-12(109mg，0.25mmol,1eq.)加入到50ml单口瓶中，加入20ml甲基叔丁基醚，搅拌溶解，加HCl的1,4-二氧六环溶液调节pH小于3，析出固体，搅拌30min，抽滤，滤饼甲基叔丁基醚淋洗，过滤，固体置于减压烘箱中干燥，得白色粉末状固体113mg，收率96.1％，m.p.:181.8～184.1℃。
7)、化合物II-12富马酸盐的制备
将化合物II-12(125mg，0.28mmol)溶于20ml甲基叔丁基醚中，向其缓慢滴加溶于5ml丙酮的富马酸(0.31mmol,1.1eq.)丙酮溶液，室温搅拌析出白色固体，抽滤，得132mg白色固体，收率83.9％。
8)、化合物II-12草酸盐的制备
将化合物II-12(210mg，0.47mmol)溶于20ml甲基叔丁基醚中，向其缓慢滴加溶于5ml丙酮的草酸(0.52mmol,1.1eq.)丙酮溶液，室温搅拌析出白色固体，抽滤，得226mg白色固体，收率89.6％。
二、关键中间体的合成
1)、氯化N-甲基-N-亚甲基甲铵(中间体3)的制备
配有温度计和恒压滴液漏斗的1L三口瓶中加入N,N,N',N'-四甲基甲烷二胺60g(587.2mmol,1eq.)、甲基叔丁基醚(500ml)，将反应体系在氮气保护下冷却至0℃，保持反应液内温小于20℃下滴加乙酰氯46.1g(587.2mmol，1eq.)。滴加过程中出现白色固体，滴加完毕，反应体系继续搅拌30分钟，抽滤，滤饼用少量甲基叔丁基醚洗，滤饼置于减压烘箱中蒸干(55℃)，得43g白色固体，收率78.3％。
2)、3-((二甲基氨基)甲基)-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体4)的制备
1L单口瓶加入Boc-4-哌啶酮(76.3g，383.0mmol，1eq.)、乙腈(600ml)，搅拌溶解，加中间体3(43.0g，459.6mmol，1.2eq.)。内温30～35℃反应24h，24h后TLC显示基本反应完全。将乙腈减压蒸除，加DCM(300ml)，再加饱和碳酸氢钠(300ml)，混合、静置、分层、分液。水相DCM(200+200ml)萃取。有机相合并，水洗(100ml)，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压蒸除，得95.4g红褐色粘稠液体，收率97.2％，所得产品不经纯化，直接用于下一步反应。
3)、1-溴-3-(甲氧基-d3)苯的制备
500ml单口瓶中加入3-溴苯酚(60g，0.35mol，1eq.)、d3-碘甲烷(60.3g，0.42mol，1.2eq.)、无水碳酸钾(96.0g，0.69mol，2eq.)和300ml乙腈，氮气保护下，加热至65℃反应18h，反应完毕后降至室温，过滤，滤液减压浓缩，残留物中加入150ml二氯甲烷和100ml水，萃取分液，水相用100ml二氯甲烷萃取两次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得黄褐色油状物60.4g，收率91.6％。
4)、3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-4-(3-(甲氧基-d3)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体5，当R1为-CD3时)的制备
装有恒压滴液漏斗、冷凝管和温度计的1L三颈瓶中加入镁屑(27.8g，1.16mol，3eq.)、1粒碘，反应体系抽真空，置换氮气三次，加入20ml少量1-溴-3-(甲氧基-d3)苯(213.5g，1.14mol，3eq.)的无水THF(300ml)溶液，升温引发反应，待黄色褪去，停止加热。冰浴下缓慢滴加剩余的1-溴-3-(甲氧基-d3)苯的无水THF溶液(约1h)，直至滴加完全。滴加完毕，反应液加热至回流1h，然后降至-10℃。0℃下滴加中间体4(95.4g，1eq.)的无水THF(300ml)溶液。滴加完毕，反应液升至室温过夜。冰浴下向反应液中滴加氯化铵的水溶液，反应放热，同时放出气体，滴加完毕后继续搅拌30min。加乙酸乙酯(500ml)，搅拌、静置、分层、分液。水相乙酸乙酯萃取(500ml×2)。合并有机相，水洗(100ml)，饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压蒸除，得191.0g黄褐色油状物，柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1～1:1)，得56.85g黄色油状物，收率40.7％(两步，以boc-4-哌啶酮计)。
LCMS-ESI+:[M+H]+368.3.1H NMR(400MHz,CD3OD),δ7.25(t,J＝8Hz,1H),
7.03～7.04(m,1H),6.97(d,J＝8Hz,1H),6.82(dd,J1＝8Hz,J2＝4Hz,1H),4.21～4.25(m,1H),3.98～4.01(m,1H),3.34(s,1H),3.04～3.21(m,2H),2.30～2.36(m,1H),2.08～2.11(m,1H),2.05(s,6H),1.95～2.02(m,1H),1.77～1.80(m,1H),1.57～1.60(m,1H),1.51(s,9H).
5)、4-(苯甲酰氧基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-(3-(甲氧基-d3)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体6，当R1为-CD3时)的制备
氮气保护下，向250ml单口瓶加中间体5(10.0g，27.4mmol，1eq.)、二氯甲烷(100ml)、三乙胺(8.33g，82.4mmol，3eq.)，冰水浴冷却。0℃下滴加苯甲酰氯(9.65g，68.6mmol，2.5eq.)。滴加完毕，升温至室温继续搅拌过夜。TLC显示反应完全。反应液中加水(100ml)，搅拌10min，混合、静置、分层、分液。水相二氯甲烷萃取(100ml×2)。有机相合并，饱和氯化钠洗一次(100ml)，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压蒸干，得16.9g黄色液体。硅胶柱层析纯化(DCM～DCM：MeOH＝100：1)，得11.96g无色油状物，收率93.0％。
LCMS-ESI+:[M+H]+472.3.1H NMR(400MHz,CD3OD),δ8.00～8.06(m,2H),7.54(t,J＝8Hz,1H),7.45(t,J＝8Hz,2H),7.15～7.22(m,1H),7.07～7.12(m,1H),6.89～6.96(m,2H),3.67～3.73(m,3H),3.51～3.58(m,1H),2.65～2.82(m,4H),2.54(s,6H),2.48～2.53(m,1H),1.45(s,9H)。
6)、3-((二甲基氨基)甲基)-4-(3-(甲氧基-d3)苯基)哌啶-4-基苯甲酸酯盐酸盐(中间体7，当R1为-CD3时)的制备
100ml单口瓶加入中间体6(10g，21.3mmol，1eq.)、甲醇(50ml)、HCl/Dioxane(16ml，64.0mmol，3eq.)，室温搅拌。12h后TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示原料6反应完全。将溶剂减压蒸干得粘稠物8.59g。产物不经纯化，直接用于下一步反应。
7)、(3R,4S)-3-((二甲胺基)甲基)-4-羟基-4-(3-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体22)的制备
在装有恒压滴液漏斗、冷凝管和温度计的500ml四口瓶加入镁屑(2.75g，114.6mmol，2.5eq.)和1粒碘，然后将体系氮气置换三次，氮气保护下加入少量间溴苯甲醚的无水四氢呋喃溶液，升温回流引发，待黄色退去，停止加热。冰浴冷却下滴加剩余的间溴苯甲醚的无水四氢呋喃溶液(21.4g，114.6mmol，2.5eq.)。滴加完毕，反应液加热回流1h，然后冷却至0℃下，滴加Boc-二甲胺甲基哌啶酮(11.75g，45.84mmol，1eq.)的无水四氢呋喃(50ml)溶液。滴加完毕，于室温搅拌过夜。冰浴下，滴加饱和氯化铵的水溶液100ml，减压蒸除四氢呋喃。残留物加入乙酸乙酯萃取(100+100ml)。合并有机相，水洗(100ml)，饱和氯化钠洗(100ml)，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压蒸除，得19.9g黄色液体。所得黄色油状物加异丙醇100ml，搅拌下加L-(-)-二苯甲酰酒石酸(13.14g，36.67mmol，0.8eq.)，升温回流溶解。降温搅拌，至室温加晶种20mg。搅拌过夜，析出固体，冰盐浴搅拌(-10～0℃)1.5h。抽滤，滤饼用冷的异丙醇10ml淋洗，滤饼减压烘干，得8.0g类白色固体。将所得固体倒入120ml异丙醇，升温回流溶解，然后缓慢降温，至室温继续搅拌2h后抽滤，滤饼用冷异丙醇淋洗，减压烘干，得6.10g白色固体。将所得固体用饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯游离，得到无色油状物3.58g目标构型异构体，总收率为21.4％。
LCMS-ESI+:[M+H]+365.3.(c＝1,氯仿).1H NMR(400MHz,CD3OD),δ
7.32(m,1H),7.05(m,1H),6.99(m,1H),6.81(m,1H),4.21～4.24(m,1H),3.98～4.01(m,1H),3.80(s,3H),3.36(s,1H),3.21(s,1H),3.00～3.09(m,1H),2.32～2.38(m,1H),2.06～2.12(m,1H),2.5(s,6H),1.95～2.03(m,1H),1.82(d,J＝12.8Hz,1H),1.61(m,1H),1.51(s,9H)。
8)、4-(苯甲酰氧基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体6-1，当R1为氢基时)的制备
氮气保护下，向250ml单口瓶加中间体5-1(10.0g，27.4mmol，1eq.)、二氯甲烷(100ml)、三乙胺8.33g(82.4mmol，3eq.)，冰水浴冷却。0℃下滴加苯甲酰氯9.65g(68.6mmol，2.5eq.)。滴加完毕，升温至室温继续搅拌过夜。TLC显示反应完全。反应液中加水(100ml)，搅拌10min，混合、静置、分层、分液。水相二氯甲烷100ml萃取两次。合并有机相，饱和氯化钠洗一次(100ml)，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压蒸干，得16.9g黄色液体。硅胶柱层析纯化(DCM～DCM：MeOH＝100：1)，得12.25g无色油状物，收率95.3％。
LCMS-ESI+:[M+H]+469.5.1H NMR(400MHz,CD3OD),δ8.01～8.06(m,2H),7.54(t,J＝8Hz,1H),7.45(t,J＝8Hz,2H),7.18(t,J＝8Hz,1H),7.07～7.12(m,1H),6.90～6.94(m,2H),3.81(s,3H),3.67～3.79(m,3H),3.51～3.58(m,1H),2.73～2.90(m,3H),2.65～2.72(m,1H),2.54(s,6H),2.48～2.53(m,1H),1.45(s,9H)。
9)、3-((二甲基氨基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)哌啶-4-基苯甲酸酯盐酸盐(中间体7-1，当R1为氢基时)的制备
100ml单口瓶加入中间体6-1(10g，25.6mmol，1eq.)、甲醇(50ml)、HCl/Dioxane19.2ml(76.8mmol，3eq.)，室温搅拌。12h后TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示原料6-1反应完全。将溶剂减压蒸干得粘稠物9.95g。产物不经纯化，直接用于下一步反应。
10)、(3R,4S)-4-(苯甲酰氧基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体23)的制备
氮气保护下，向250ml单口瓶加中间体22(3.0g，8.2mmol，1eq.)、二氯甲烷(50ml)、三乙胺(2.49g，24.7mmol，3eq.)，冰水浴冷却。0℃下滴加苯甲酰氯(2.89g，20.6mmol，2.5eq.)。滴加完毕，升温至室温继续搅拌过夜。TLC显示反应完全。反应液中加水(100ml)，搅拌10min，混合、静置、分层、分液。水相二氯甲烷萃取(100ml×2)。有机相合并，饱和氯化钠洗一次(100ml)，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压蒸干，得5.7g黄色液体。硅胶柱层析纯化(DCM～DCM：MeOH＝100：1)，得3.62g无色油状物，收率93.9％。
LCMS-ESI+:[M+H]+467.7.(c＝1,甲醇).1H NMR(400MHz,CD3OD),δ
8.09(d,J＝8Hz,2H),7.69(m,1H),7.57(m,2H),7.27(m,1H),6.83～6.86(m,2H),6.78(s,1H),4.41(m,1H),4.09(m,1H),3.75(s,3H),3.13(d,J＝12Hz,2H),2.90(s,1H),2.55～2.61(m,1H),2.36～2.44(m,1H),2.00～2.07(m,8H),1.50(s,9H)。
11)、(3S,4S)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)哌啶-4-基苯甲酸酯盐酸盐(中间体24)的制备
100ml单口瓶加入中间体23(3.6g，7.7mmol，1eq.)、甲醇(50ml)、HCl/Dioxane(6ml，23.0mmol，3eq.)，室温搅拌。12h后TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示原料23反应完全。将溶剂减压蒸干得粘稠物3.09g。产物不经纯化，直接用于下一步反应。
三、体外阿片受体亲和力测试
1、膜受体的制备
分别表达有μ阿片受体、δ阿片受体、κ阿片受体的CHO细胞种于10cm2培养皿中培养(F-12培养基+10％新生牛血清)数天，细胞长满皿底后吸去培养液；加PBS/EDTA溶液(0.1MNaCl，0.01M NaH2PO4,0.04％EDTA)3ml消化3-5min,用吸管吹打，使细胞完全脱落，收集细胞于40ml离心管，5000rpm离心5min,去上清液；加入冰冷的匀浆液(50mM HEPES PH 7.4，3mMMgCl,1mM EGTA)于离心管，将溶液和沉淀转移到匀浆器中匀浆；然后将匀浆液转移到离心管中，18000rpm离心15min，共离心2次；得到的沉淀加入适量的50mM Tris-HCl，pH 7.4的缓冲液匀浆并分装于离心管，-70℃冰箱保存待用。
2、竞争结合试验
总结合管加相当于20-30μg的表达的膜受体蛋白和[3H]标记的配体(1-2nM)，相对应的非特异性结合管另加1μM的相应配体，样品管加不同浓度的各种筛选的阿片配体类药物(见下表1中的药物化合物)，终体积为100μl，30℃孵育30min，置冰水中终止反应。在Millipore样品收集器上经GF/C(whatman)玻璃纤维滤纸负压抽滤。用4ml 50mM Tris-HCl(pH 7.4)冲洗三次，滤纸烘干后，置于0.5ml Eppendorf管，加0.5ml亲脂闪烁液，PERKINELMER PRI-CARB 2910液体闪烁计数仪测定放射性强度，计算抑制率，实验重复三次以上，每组三复管。
抑制率(或称结合率)＝(总结合率dpm－样品管dpm)/(总结合管dpm－非特异性结合管dpm)×100％
用Prism 5.0软件计算IC50。按下式计算Ki值，Ki＝IC50/(1+[L]/Kd)，[L]为所加标记配体的浓度，Kd为标记配体的平衡解离参数。
表1为代表性化合物对阿片受体的亲和常数Ki值，采用三次独立的测量平均值±标准偏差表示。
表1化合物在10μM浓度下阿片受体结合率或Ki
实验结果表明，本发明化合物与阿片受体的体外亲和力和现有技术
CN201911076305.X中优选化合物相当，可能具有相似的体内镇痛活性。
四、体内热板法镇痛试验
将体重20g左右雌性昆明鼠放在预热至55℃热板仪上，以小鼠舔后足或抬后足反应的潜伏期为痛阈指标。实验前筛选动物，剔除反应潜伏期小于5s或大于30s的动物。为防止足部烫伤，最长观察时间设为60s。基础痛阈为2次测量值的平均值，两次测量之间相隔5min。分别在腹腔给药后15分钟、30分钟、60分钟和120分钟测定各组小鼠的痛阈值。镇痛有效百分率(％MPE)根据以下公式计算： 根据镇痛有效百分率用Graphpad prism 5.0软件计算ED50值。
表2 10mg/kg剂量下化合物热板最大镇痛有效百分比或ED50值
注：表2的“％MPE或ED50”一栏中，用百分比表示的数值是指％MPE，以mg/kg为单位的数值是指ED50。
小鼠热板镇痛实验结果显示，本发明的化合物小鼠体内镇痛效果与现有技术CN201911076305.X中优选化合物基本相当。其中，本发明中镇痛活性最好的化合物II-3盐酸盐的ED50为0.50mg/kg，现有技术CN201911076305.X中镇痛活性最好的化合物ED50为0.49mg/kg，体内镇痛效果相当。
五、心脏安全性评价
人类ether-a-go-go-related基因(hERG)编码的快速激活钾通道是参与心肌动作电位3期复极的形成的重要离子通道。药物阻断hERG通道能够导致心脏复极延长，心电图表现为QT间期延长，称为长QT间期综合征。药物引起的心室延迟复极在某些情况下可能引发致命性心律失常-尖端扭转型室性心动过速。据统计，约25-40％的先导化合物都显示出不同程度的hERG相关毒性，而且很多药物由于可能导致QT间期延长风险而被撤出市场。目前，国家药品监督管理局也要求研究中的新药临床试验申请(IND)前需要有hERG/IKr安全性评价的数据。
1、全细胞膜片钳技术研究化合物对hERG钾通道的抑制作用：
1)、将待测化合物，用生理盐水配制成10mM储液。用生理盐水将受试物储液依次稀释成为3mM，1mM，0.3mM的稀释液。用细胞外液将受试物储液及稀释液依次稀释，配成30μΜ，10μΜ，3μΜ，1μΜ，0.3μM的工作液，所有浓度超声20min。
2)、hERG钾通道稳定表达的HEK293细胞系在含有10％胎牛血清及0.8mg/mL G418的DMEM培养基中培养，培养温度为37℃，二氧化碳浓度为5％。除去旧培养基并用PBS洗一次，然后加入1mL TrypLETM Express溶液，37℃孵育0.5min左右。当细胞从皿底脱离，加入约5mL 37℃预热的完全培养基。将细胞悬液用吸管轻轻吹打使聚集的细胞分离。将细胞悬液转移至无菌的离心管中，1000rpm离心5min收集细胞。扩增或维持培养，将细胞接种于6cm细胞培养皿，每个细胞培养皿接种细胞量为2.5×105cells(最终体积：5mL)。
3)、膜片钳检测，试验之前细胞用TrypLETM Express分离，将4×103细胞铺到盖玻片上，在24孔板中培养(最终体积：500μL)，18个小时后，进行试验检测。
4)、电生理记录：
细胞外液：K-007-1
140mM NaCl，3.5mM KCl，1mM MgCl2·6H2O，2mM CaCl2·2H2O，10mM D-Glucose，10mM HEPES，1.25mM NaH2PO4·2H2O，NaOH调节pH＝7.4。
细胞内液：K-002-2
20mM KCl，115mM K-Aspartic，1mM MgCl2·6H2O，5mM EGTA，10mM HEPES，2mM Na2-ATP，KOH调节pH＝7.2。
5)、膜片钳检测：
全细胞膜片钳记录hERG钾电流的电压刺激方案如下：当形成全细胞封接后细胞膜电压钳制于-80mV。钳制电压由-80mV除极至-50mV维持0.5s(作为漏电流检测)，然后阶跃至30mV维持2.5s，再迅速恢复至-50mV维持4s可以激发出hERG通道的尾电流。每隔10s重复采集数据，观察药物对hERG尾电流的作用。以0.5s的-50mV刺激作为漏电流检测。试验数据由IPA放大器(Sutter Instrument)进行采集并储存于SutterPatch软件中。
用微电极拉制仪将毛细玻璃管拉制成记录电极。在倒置显微镜下操纵微电极操纵仪将记录电极接触到细胞上，给予负压抽吸，形成GΩ封接。形成GΩ封接后进行快速电容补偿，然后继续给予负压，吸破细胞膜，形成全细胞记录模式。然后进行慢速电容的补偿并记录膜电容及串联电阻。不给予漏电补偿。
当全细胞记录的hERG电流稳定后开始给药，每个药物浓度作用至5min(或者电流至稳定)后检测下一个浓度，每一个测试化合物检测多个浓度。将铺有细胞的盖玻片置于倒置显微中的记录浴槽中，测试化合物以及不含化合物的外液利用重力灌流的方法从低浓度到高浓度依次流经记录浴槽从而作用于细胞，在记录中利用真空泵进行液体交换。每一个细胞在不含化合物的外液中检测到的电流作为自己的对照组。每个浓度至少使用两个细胞独立重复检测两次。所有电生理试验在室温下进行。
6)、数据分析：
首先将每一个药物浓度作用后的电流和空白对照电流标准化然后计算每一个药物浓度对应的抑制率对每一个浓度计算平均数和标准差，并用以下的方程计算每种化合物的半抑制浓度：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
用以上方程对剂量依赖效应进行非线性拟合，IC50为半抑制浓度。曲线拟合以及IC50的计算利用GraphPad Prism软件完成。
2、测试结果
表3待测化合物对hERG的抑制能力
实施例 待测物对hERG电流的半抑制浓度(IC50)
TRV-130 6.17μM(中等强度抑制作用)
CN201911076305.X对比实施例20 4.89μM(中等强度抑制作用)
I-1盐酸盐 12.86μM(弱抑制作用)
I-3盐酸盐 16.64μM(弱抑制作用)
I-4盐酸盐 10.98μM(弱抑制作用)
I-5盐酸盐 13.5μM(弱抑制作用)
I-7盐酸盐 21.6μM(弱抑制作用)
I-8盐酸盐 16.8μM(弱抑制作用)
II-3盐酸盐 14.72μM(弱抑制作用)
II-5盐酸盐 23.9μM(弱抑制作用)
II-9盐酸盐 20.5μM(弱抑制作用)
II-11盐酸盐 20.19μM(弱抑制作用)
上市药物TRV-130和专利CN201911076305.X对比实施例20(优选化合物)对hERG具有中等强度的抑制作用，TRV-130药品说明书中指出，该药物可能增加QT间隔延长的风险，累计每日剂量不得超过27mg。由于专利CN201911076305.X对比实施例20对hERG的抑制作用强于TRV-130，所以该专利中优选化合物可能同样具有增加QT间隔延长的风险。相较于TRV-130和专利CN201911076305.X对比实施例20，本发明实施例所得化合物对hERG均具有较弱的抑制作用，增加QT间隔延长的风险较弱，相较于TRV-130和已有技术化合物(专利CN201911076305.X)具有更高的心脏安全性。
六、便秘副作用评价
便秘副作用为阿片类药物常见的副作用，本专利通过化合物对实验动物排便时间、排便数量和排便重量的影响，评价优选化合物产生便秘副作用的可能性。
1、动物分组
ICR小鼠小鼠适应性饲养后，随机分为6组，每组10只。禁食16-24h，不禁水，空白对照组给予溶媒，期间正常饮食：(1)空白对照组；(2)复方地芬诺酯(7.5mg/kg)组；(3)待测化合物低剂量(1mg/kg)组；(4)待测化合物高剂量(5mg/kg)组。
2、实验步骤
给药30min后灌胃给予墨汁，各组小鼠给药后禁水不禁食，小鼠单笼饲养，记录首粒黑便排出时间。记录给药后5h内每只小鼠排便粒数及质量(湿质量)。将各组小鼠单独放置在铺有干净滤纸的IVC笼盒中，收集每只小鼠的粪便，装入无菌的1.5ml EP管中，置于冰盒中保存，收集期间记录每只小鼠的排便粒数，称量湿重，将收集到的粪便经烘干后，记录粪便的干质量。其烘干条件：将新鲜粪便置于烘箱中100℃恒温烘烤5～10min，直至粪便干重恒重。应用以下的公式计算粪便的含水量，粪便含水量(％)＝(粪便湿质量-粪便干质量)/粪便湿质量×100％。
3、数据采集和分析
本试验所需要测定和观察的数据均记录到相应的表格。所有数据经计算机Microsoft Excel统计处理，以“均数±标准误”表示。各组数据采用SPSS软件包统计分析。
4、实验结果
1)、对实验动物排便时间的影响：
表4待测化合物对小鼠排便时间的作用
注：#仅对5h内排便动物进行统计，与空白对照组相比，*表示P<0.05，**表示P<0.01，***表示P<0.001。
2)、对实验动物排便重量的影响：
表5对小鼠粪便重量的作用
注：&仅对5h内排便动物进行统计，与空白对照组相比，*表示P<0.05，，**表示P<0.01，***表示P<0.001。
通过比较化合物对实验动物排便时间和排便重量的影响，现有技术
CN201911076305.X中的对比实施例20能够明显延长实验动物排便时间，且时间长于模型组，而本专利化合物对动物排便时间的影响明显小于对比实施例20，略好于模型组。此外，CN201911076305.X对比实施例20在高剂量(5mg/kg)下的实验动物没有排便，而本专利化合物的实验动物在高剂量下有排便行为。除此外，本专利优选化合物的实验动物的排便数量亦明显大于现有技术CN201911076305.X对比实施例20。综合比较，本专利化合物产生便秘副作用的可能性要明显低于现有技术CN201911076305.X中对比实施例20的化合物，在产生便秘副作用方面具有优势。
七、化合物对人肝微粒体中细胞色素P450酶的抑制作用评价
1、100mM磷酸盐缓冲液(PBS，pH＝7.4)的配制
称取7.098g Na2HPO4(溶液A)溶于500ml超纯水，超声溶解；称取3.40g KH2PO4(溶液B)于250ml超纯水，超声溶解。将B溶液缓慢滴加到A中，调节pH至7.40±0.05。
2、待测化合物、对照化合物及底物化合物配制
待测化合物(TRV-130、专利CN201911076305.X对比实施例20制备的化合物、化合物II-1盐酸盐、II-3盐酸盐、II-5盐酸盐、II-7盐酸盐、II-9盐酸盐、II-11盐酸盐)：用生理盐水稀释至所需浓度，具体浓度信息见表6。
表6待测化合物稀释信息
底物化合物(非那西汀、双氯芬酸、(S)-美芬妥英、右美沙芬、咪达唑仑以及睾酮)和对照化合物(呋喃茶碱、磺胺苯吡唑、N-3-苄基尼凡诺、奎尼丁、酮康唑)用DMSO稀释至所需浓度，具体浓度信息见表7。
表7不同亚型酶的底物浓度和孵育时间汇总
3、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH，Mw＝833.4g/mol)的配制
称取NADPH，用PBS(100mM,pH＝7.4)溶解使其浓度达到8.334mg/mL(10mM)，需现用现配。
4、微粒体溶液配制
微粒体储存于-80℃冰箱中，取出后室温解冻，轻轻混匀后，用PBS(100mM,pH＝7.4)配制浓度为0.2235mg/mL微粒体溶液。微粒体终浓度为0.2mg/mL，NADPH终浓度为1mM。
5、实验流程
向96孔孵育板中靠底部每孔加1μL对照化合物，将配置好的微粒体溶液放入37℃水浴，预孵育10分钟，预孵育后，每孔加入179μL微粒体溶液，涡匀后加入20μL 10mM NADPH溶液启动反应，反应在37℃水浴进行，到达反应时间后每孔加入300μL的内标甲醇溶液，使反应终止，样品混匀后于4℃，3220g离心40分钟，取上清液与一定体积的纯水混匀后，4℃，3220g离心10分钟后用于液质分析。
6、数据分析
采用内标法，特异性底物的代谢产物峰面积与内标峰面积比值用于计算抑制百分数(以DMSO空白样品与内标峰面积比值为100％)；
曲线采用XLfit中201模型进行数据拟合，计算得出IC50值。
fit＝(A+((B-A)/(1+((x/C)^D))))
inv＝(((((B-A)/(y-A))-1)^(1/D))*C)
res＝(y-fit)
7、结果：
表6.化合物对人肝微粒体中细胞色素P450酶的抑制
上市药物TRV-130和专利CN201911076305.X对比实施例20(优选化合物)对CYP2D6具有中等强度的抑制作用(1μM/L<IC50<10μM/L)，如果同时服用主要通过CYP 2D6代谢的药物可能会发生药物-药物相互作用，产生毒性。较之TRV-130和专利CN201911076305.X对比实施例20，本发明优选实施例化合物对CYP 2D6的抑制能力较弱，为弱的CYP2D6抑制剂(IC50>10μM/L)，产生药物-药物相互作用的风险较低，安全性较高。
八、化合物在肝微粒体中代谢稳定性的检测
1、实验流程
1)、100mM磷酸盐缓冲液(PBS，pH＝7.4)的配制
称取7.098g Na2HPO4(溶液A)溶于500ml超纯水，超声溶解；称取3.40g KH2PO4(溶液B)于250ml超纯水，超声溶解。将B溶液缓慢滴加到A中，调节pH至7.40±0.05。
2)、400μM化合物配制对照药：取4μL 10mM Verapamil溶液，加96μL DMSO稀释至400μM；
待测化合物：取4μL 10mM待测化合物，加96μL生理盐水稀释至400μM。
3)、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH，Mw＝833.4g/mol)的配制称取NADPH，用PBS(100mM,pH＝7.4)溶解使其浓度达到8.334mg/mL(10mM)，需现用现配。
4)、微粒体溶液配制
微粒体储存于-80℃冰箱中，取出后室温解冻，轻轻混匀后，用PBS(100mM,pH＝7.4)配制浓度为0.5587mg/mL微粒体溶液。
该反应体系中，微粒体浓度为0.5mg/mL，NADPH浓度为1mM，待测化合物浓度为2μM。5)、实验操作：
a)、向96孔孵育板中每孔加入358μL 0.5587mg/mL微粒体溶液，40μL NADPH溶液，对于阴性样品，加入40μL PBS(100mM,pH＝7.4)溶液，37℃水浴，预孵育10分钟；b)、孵育后，每孔加入2μL 400μM对照药或者待测化合物启动反应，混匀后，分别在0.5,15,30,45,60分钟时，每孔取出50μL反应体系，加入到200μL的内标甲醇溶液中，使反应终止；
c)、混匀，在4℃，3220g离心40分钟；
d)、取上清液与一定体积的纯水混匀后，4℃，3220g离心10分钟后用于液质分析。
2、数据分析
1)、采用内标法，样品峰面积与内标峰面积比值用于计算剩余百分数(以0.5分钟样品与内标峰面积比值为100％)；
2)、剩余百分数的自然对数与孵育时间作图，直线斜率即为消除速率常数k
半衰期invitrot1/2：
清除率invitroClint：
3、检测结果
通过氘原子的引入，本发明优选实施例所得化合物对人、狗、大鼠和小鼠四个种属的肝微粒稳定性均优于CN201911076305.X对比实施例20和上市药物TRV-130。
通过氘原子的引入，本发明优选实施例所得化合物对人、狗、大鼠和小鼠四个种属的肝微粒稳定性均优于CN201911076305.X对比实施例20，对人肝微粒的稳定性与上市药物TRV-130相当及优于TRV-30，其他三个种属均优于TRV-130。
最后应说明的是，以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种氘代的4-苯基哌啶-4-醇类化合物，其特征在于：所述化合物的结构通式如下式（I）：
，
其中，R1为氢、C1～C3烷基、全氘代或者部分氘代的C1～C3烷基；R2为苯基或2,4,5-三氟苯基；
R3和R4分别选自甲基CH3和氘代的甲基-CD3，两者不同时为甲基；
X为或。
2.根据权利要求1所述的氘代的4-苯基哌啶-4-醇类化合物，其特征在于：R1选自氢、甲基和氘代的甲基-CD3中的一种。
3.一种氘代的4-苯基哌啶-4-醇类化合物，其特征在于：所述化合物的结构通式如下式（II）：
，
其中，R1为氢、C1～C3烷基、全氘代或者部分氘代的C1～C3烷基；
R2为苯基或2,4,5-三氟苯基；
R3和R4分别选自甲基CH3和氘代的甲基-CD3，两者不同时为甲基；
X为或。
4.根据权利要求3所述的氘代的4-苯基哌啶-4-醇类化合物，其特征在于：R1选自氢、甲基和氘代的甲基-CD3中的一种。
5.一种氘代的4-苯基哌啶-4-醇类化合物，其特征在于：所述化合物为以下结构式中的一种：
。
6.一种氘代的4-苯基哌啶-4-醇类化合物，其特征在于：所述化合物为以下结构式中的一种：
。
7.一种根据权利要求1～6任一项所述的氘代的4-苯基哌啶-4-醇类化合物可药用的盐，其特征在于：所述化合物可药用的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、富马酸、甲磺酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或草酸盐。
8.根据权利要求7所述的氘代的4-苯基哌啶-4-醇类化合物可药用的盐，其特征在于：所述化合物可药用的盐为盐酸盐。
9.一种药物组合物，其特征在于：包括治疗有效量的权利要求1～6任一项所述的氘代的4-苯基哌啶-4-醇类化合物或其可药用的盐和医学上可接受的载体。
10.一种根据权利要求1～6任一项所述的氘代的4-苯基哌啶-4-醇类化合物或其可药用的盐在制备镇痛药物中的应用。
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