JPH08510263A

JPH08510263A - ピペリジン誘導体、それらの製造および使用

Info

Publication number: JPH08510263A
Application number: JP7500121A
Authority: JP
Inventors: ボンドハンセン，ヨーン; クリスチャングレーンバルト，フレデリク; パトリックモゲンセン，ヨーン
Original assignee: Novo Nordisk AS
Current assignee: Novo Nordisk AS
Priority date: 1993-05-26
Filing date: 1994-05-19
Publication date: 1996-10-29
Also published as: WO1994027994A1; NO954763D0; ZA943649B; NO954763L; AU6923794A; EP0700396A1; FI955679A0; US5478845A; DK60593D0; FI955679A; IL109751A0

Abstract

(57)【要約】次式Ｉ：（式中、Ａは直鎖又は分枝Ｃ_1-6−アルキル、アルコキシ−アルキル、又はアルケニルであり；ＸはＯ又はNHであり；ＹはＯ，Ｓ，NH，NCN、又はＮ−Ｃ_1-6−アルキルであり；Ｒ¹は６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル，６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル，又は６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルであり；Ｒ²はアルキル又はフェニルであり：そしてＲ³は所望により置換されたフェニルであるか、又はＲ³は次式：（式中、Ｚは５員又は６員の複素環式環を表わす）であるか；又はＲ²およびＲ³は窒素原子と共に縮合複素環式環を形成する）で表わされるピペリジン誘導体又はその医薬として許容し得る塩は、CNS−系、心臓血管系又は胃腸疾患に関する症状の治療において有用である。

Description

【発明の詳細な説明】ピペリジン誘導体、それらの製造および使用本発明は、SNS−系、心臓血管系および／又は胃腸疾患の治療に有用なピペリジン誘導体、該化合物の製造方法および該化合物を含有する医薬組成物に関する。神経弛緩薬が、脳内でドパミン（DA）レセプターを遮断することによりそれらの抗精神病薬作用を発現することが示唆ための多くの証拠が蓄積されてきた。近年、以下の内容が明らかにされた；すなわち幾つかの神経弛緩薬（例えばクロザピン）は異型のプロフィルを示し；化合物は古典的神経弛緩薬治療に劣って応答する患者の治療において有利ではないのみならず、該化合物は古典的神経弛緩薬について普通にみられる錐体外路の副作用（EPS）が比較的ない（Ereshef等、Cl in，Pharm 8，691-709，1989）。この点において、以下のように考えられた；すなわち異型の神経弛緩薬はいわゆるＡ10メソリムビック（mesolimbic）DA系（精神病において影響されると考えられる領域）を遮断することによって主に作動する、一方古典的神経弛緩薬の副作用は脳の運動領域内のDAレセプターを遮断することにより生産される（A9 DA系（Gudelsky，Psychopharmacology（Berl）99：S 13-S17，1989））。クロザパミンおよび関連化合物の抗精神病薬の作用は、DA− レセプター（Ｄ−１，Ｄ−２，Ｄ−３，Ｄ−４，Ｄ−５）の5HT−レセプターサブタイプ（5HT₂−，5HT₃−，5HT_1C−，5HT_1A−），NA−α₁−レセプター、ヒスタミンおよび可能な他のレセプターのその遮断によるかもしれない。更に、5HT₂−遮断は精神病のいわゆる陰性症状（妄想および社会回避）を妨げるために重要であるかもしれず（Melter，Schizphr， Bull．17：263-87，1991）そしてその症状は一方では通常の神経弛緩での治療は困難である。５−HT神経伝達を減少する化合物が種々の神経学的および精神医学の疾患の治療に対して有用であることが提案されてきた。より詳しくは、本発明は次式Ｉ：（式中、Ａは直鎖又は分枝Ｃ_1-6−アルキル，アルコキシ−Ｃ_1-6−アルキル，又はＣ_2-6、−アルケニルであるか；又はＲ¹が６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ− インダゾール−３−イルであるとき、Ａはまたフェニルで置換されたＣ_1-6−アルキルであり；ＸはＯ又はNHであり；ＹはＯ，Ｓ，NH，NCN、又はＮ−Ｃ_1-6−アルキルであり；Ｒ¹は６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル，６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル，又は６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ− インダゾール−３−イルであり；Ｒ²はＣ_1-6−アルキル又はフェニルであるか；又はＲ¹が６−フルオロ−１− メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルであるとき、Ｒ²はまた水素であり；そしてＲ³はＣ_1-6−アルキル、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ又はパーハロメチルで所望により置換されたフェニルであるか、又はＲ³は次式：（式中、Ｚは１個又はそれ以上の窒素−，酸素−又はイオウ−原子を含んでなる５員又は６員の複素環式環を表わす）であるか；又はＲ²およびＲ³は窒素原子と共に縮合複素環式環を形成する）で表わされるピペリジン誘導体およびその医薬として許容し得る塩に関する。本発明の化合物の生理学的におよび医薬として許容し得る塩には、無機又は有機酸例えば塩酸、臭化水素、スルフェート、ニトレート、オキサレート、ホスフェート、タートレート、シトレート、フマレート、マレエート、スクシネート、およびスルホネート、例えばメシレートとの酸付加塩が含まれる。望ましい場合、選択された塩は再結晶により再に精製に委ねられる。本発明はその範囲内において一般式Ｉの化合物の全ての光学異性体およびそのラセミ混合物を含むそれらの混合物を含む。本発明で用いられる語句「Ｃ_1-6−アルキル」は、単独又は組合せにおいて、１−６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝飽和炭化水素鎖、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第三ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルおよび２，２−ジメチルプロピルを意味する。本発明で用いられる語句「アルコキシ」は、単独又は組合せにおいて、エーテル酸素からその遊離原子価結合を有するエーテル酸素を介して結合したＣ_1-6− アルキル基を含んでなる一価置換基を意味する。本発明で用いられる語句「Ｃ_2-6−アルケニル」は、２−６個の炭素原子および１個の二重結合を有する飽和炭化水素、例えばビニル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、ｎ−ペンテニルおよびｎ−ヘキセニルを意味する。語句「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。語句「パーハロメチル」は−CF₃，−CCl₃，−CBr₃および−Cl₃意味する。本発明で用いられる語句「５員又は６員の複素環式環」は、窒素、酸素およびイオウから選ばれる１個又はそれ以上を含有しそして５員又は６員を有する単環式不飽和又は飽和環、例えばピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリル、２Ｈ−ピロリル、イミダリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキソラニルを意味する。本発明で用いられる語句「縮合複素環式環系」は線状又は分枝状に配置した好ましくは２個又は３個の不飽和もしくは飽和環を有する多重複素環式環系を意味する。従って、窒素と共にＲ²およびＲ³が縮合複素環式環系を形成するとき、基−Ｎ（Ｒ²）（Ｒ³）は好ましくはジベンゾアゼピン、インドリン、１，２，３，４− テトラヒドロキノリン、メチレンジオキシインドリン、メチレンジオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン又は３，４，−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン基であってよい。本発明の好ましい態様において、Ｒ³はベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾチエニル、キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、キナゾリニルおよび３，４−メチレンジオキシフェニルから選ばれる。本発明の他の好ましい態様において、Ａは所望によりフェニルで置換された直鎖又は分枝Ｃ_1-6−アルキル、好ましくはエチル、プロピル又はｎ−ブチルであり；ＸはＯでありＹはＯである。置換基Ｒ¹は、すなわち６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル、６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イルおよび６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ− インダゾール−３−イルから選ばれる。本発明の好ましい化合物は、以下の化合物又はこれらの化合物の医薬として許容し得る酸付加塩である：４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−（３−（（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）カルボニルオキシ）プロピル）ピペリジン；４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−（３−（Ｎ−エチル−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェニル）カルバモイルオキシ）プロピル）ピペリジン；４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルオキシ）プロピル）ピペリジン；４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−（３−（Ｎ−（６−ベンゾチアゾリル）−Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）プロピル）ピペリジン；４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェニル）カルバモイルオキシ）プロピル）ピペリジン；４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−（３−（（インドリン−１−イル）カルボニルオキシ）プロピル）ピペリジン；４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−（２−（（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）カルボニルオキシ）プロピル）ピペリジン；１−（２−（３，４，５−トリメトキシフェニルカルバモイルオキシ−１−プロピル）−４−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジン；１−［２（（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）カルバモイルオキシ）プロピル］−４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン；１−（３（（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）カルボニルオキシ）プロピル］−４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン；４−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−（３−（（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）カルボニルオキシ）−プロピル）ピペリジン；１−［３−（３，４−メチレンジオキシフェニルカルバモイルオキシ）−プロピル）−４−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）− ピペリジン；１−［２−（フェニル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルカルバモイルオキシ）エチル］４−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピペリジン；４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−（３−（（６，７−メチレンジオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン− １−イル）カルボニルオキシ）プロピル）ピペリジン；４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−（２−（（６，７−メチレンジオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン− １−イル）カルボニルオキシ）エチル）ピペリジン；４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−（４−（（６，７−メチレンジオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン− １−イル）カルボニルオキシ）ブチル）ピペリジン；４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−（３−（（５，６−メチレンジオキシインドリン−１−イル）カルボニルオキシ） −２−フェニルプロピル）ピペリジン；４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−（３−（（５，６−メチレンジオキシインドリン−１−イル）カルボニルオキシ）プロピル）ピペリジン；１−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニルカルバモイルオキシ）−プロピル］−４−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジン。本発明の化合物は、5HT₂−、ドパミンＤ₁−およびＤ₂−レセプター又はこれらの組合せを含む種々のレセプターサブタイプに対する高い親和性を実証する。従って、別の面において本発明は、治療的に許容できる物質として、好ましくはCNS−系疾患、心臓血管疾患又は胃腸疾患の治療における治療的に許容できる物質として使用するための式Ｉの化合物又はその医薬として許容できる塩に関する。更に、本発明はCNS−系、心臓血管系及び胃腸疾患の治療、例えば不安、睡眠障害、うつ病、精神病、精神分裂病、片頭痛、虚血性ニューロン損傷、ぜん息、高血圧、じんま疹および嘔吐の治療に有用な医薬としての式Ｉの化合物の使用に関する。更に別の面において、本発明は前記化合物の製造方法に関する。本発明方法の変法ａ）において、次式II：（式中、ＹおよびＲ²およびＲ³は前記の意味を有し、そしてＱは脱離基である）の化合物を次式III：（式中、Ａ，ＸおよびＲ¹は前記の意味を有する）の化合物を反応させ、式Ｉの化合物を形成する。例えば、トリエチルアミンの存在下Ｎ−エチル−３，４−メチレンジオキシアニリンをホスゲンで処理することによって得られるＮ−エチル−Ｎ−（３，４− メチレンジオキシフェニル）カルボニルクロリドを、所望のピペリジンアルモルアミン又はピペリジンアルキルヒドロキシ中間体と反応させ式Ｉの所望の尿素又はカルバメートを得る。式Ｉ（式中、Ｘは−NH−であり、そしてＹは＝NH，＝NCN又は＝Ｎ−Ｃ_1-6、− アルキルである）の化合物は、例えばH.J．Petersen et al.，J.Med.Chem．（1978）21，773-781，and R．Lee Webb et al.，J．Hete rocyclic Chem．24，275（1987）に記載されるような標準的手順により製造される。本発明方法の変法ｂ）において、次式IV：（式中、ＡおよびＲ¹は前記の意味を有する）の化合物を、次式Ｖ：（式中、Ｒ²およびＲ³は前記の意味を有し、そしてＹは＝NH，＝NCN又は＝Ｎ− Ｃ_1-6−アルキルである）の化合物と反応させる。本発明方法の変法ｃ）において、式III（式中、Ｘは−NHでありそしてＡおよびＲ²は前記の意味を有する）の化合物を、Ｒ²−NH₂およびＮ−シアノジフェノキシイミドカルボネートからR．Lee WebbおよびC.S．Labaw，J．Heterocyclic C hem．19，1205（1982）に記載される方法によって製造した次式VI：（式中、Ｒ²およびＲ³は前記の意味を有する）の化合物と反応させ、そして本発明方法の変法ｄ）において、次式VII：（式中、Ｒ¹は前記の意味を有する）の化合物を、通常の手順を用い次式VIII：（式中、Ｒ²，Ｒ³およびＡは前記の意味を有しそしてＬは適当な脱離基、例えばハロゲン、トシレート又はメシレートである）の化合物と反応させる。式III（式中、Ｒ¹，ＡおよびＸは前記の意味を有する）の化合物は公知のピペリジン誘導体（VII）（J.T.Strupczewski et al.，J.Med.Chem.，28，761-769（ 1985））：（式中、Ｒ¹は前記の意味を有する）を、標準手順を用いてアルキル化することにより製造された。本発明の化合物を、マミスにおける試験管内で種々のCNSレセプターサブタイプに対する結合に対して試験した。試験管内分析に対する詳しい条件は次の通りである：試験１：ドパミンＤ２レセプター結合の試験管内阻害方法記載原理：放射能−標識リガンド³Ｈ−スピロペリドールを、与えられた期間37℃で単離した細胞膜断片とインキュベートする。インキュベーション終了後、インキュベート内容物をGF／Ｂフィルターで濾過し、濾過後該フィルターを洗い非特異的に結合した放射能を除去する。低分子化合物に対抗し、膜断片はフィルターを通して洗われず、フィルターに結合した放射能は、特異的に並びに非特異的に膜に結合したリガンドの量を暗示する。組織調製：手順を氷浴中で行う。ポリトンキネマティカ（Polyton kinematica）を使用前および使用後ミリ−Ｑ−H₂Oで洗う。雄のウイスター系ラット（150−200ｇ）を断頭し、線状をすみやかに除きそして釈量する（約50mg）。線状を、10mlの氷冷Ｄ２緩衝液を含有する遠心分離用バイアルに移す。ポリトンキネマティカ（ホモジナイザー）を６に20秒間設定して適用して均質化を行う。ホモジナイザーを、別の遠心分離用バイアル中10mlのＤ２緩衝液で洗う。10mlの洗浄緩衝液を組織バイアルに加える。18,000rpmで４℃で10分間遠心。最終ペレットを、1000×同緩衝液の容量に移す（例えば50mlのＤ２緩衝液中50mgの線状）。少なくとも４時間０℃で保存できる。組織はもしも短期間均質化を行なわない場合、使用前均質でなければならないことに注意。分析： 2,500μｌの組織（均質） 25μｌの³Ｈ−スピロペリドール（0.05nM） 25μｌの試験物質／H₂O／ブラインド（ドムペリドン（Domperidone）0.2μＭ） 37℃で20分間−氷上で10分間インキュベーション。 10mlの氷冷0.9％NaClを管に添加し次いでGF／Ｂフィルターで濾過する（手袋使用）。この手順をくりかえす。フィルターを計測バイアル内に装入し次いで４ mlのオプティ−フロー（opti-flour）を添加する（煙小戸棚中で実施、手袋使用）計測はベーターカウンター（Pachard ）の窓０−19で行う。レセプター箱とふたを、汚染を避けるため使用後H₂O中で完全に洗う。更に、分析的部位を使用後毎日注意深く洗浄する。試験物質： H₂O，EtOH，MeOH又はDMSUに溶解しそして更にH₂O中に希釈する。Ｄ２結合は、結合に影響を与えることなくこれらの溶剤の約20％までの濃度に耐えるであろう。大抵の保存溶液は４℃で安定であり、しかし沈殿、色の変化等に注意しなければならない。試験物質の希釈液は常に毎日新しくしておかねばならない。試験物質を釈量するとき、約１mgの物質を釈量することが企図される。0.8mg未満を決して釈量してはならずそして濃度／分析に応じてわずかに時おり２mg（経済的理由のため）より以上を釈量してはならない。結果：試験結果を表Ｉに、特異的結合を50％だけ阻害する濃度を示すIC₅₀として示す。試験２：ドパミンＤ１レセプター結合の試験管阻害方法記載原理：放射能−標識リガンド³Ｈ−SCH23390を、与えられた期間30℃で単離した細胞膜断片とインキュベーション緩衝液中でインキュベートする。インキュベーション終了後、インキュベート内容物をGF／Ｂフィルターで濾過し、濾過後該フィルターを洗い非特異的に結合した放射能を除去する。低分子化合物に対抗し、膜断片はフィルターを通して洗われず、フィルターに結合した放射能は、特異的に並びに非特異的に膜に結合したリガンドの量を示す。組織調製：雄のウイスター系ラット（150−200ｇ）を断頭する。線条をすみやかに除き、釈量し（約50mg）そして100×緩衝液１の容量中にガラス／テフロンホモジナイザー（10上下ストローク）を適用して注意深く均質化する。例えば、50mgの線条を5000μｌの緩衝液１中で均質化する。ホモジネートを18,000rpmで４℃で20分間遠心し次いで上澄みをデカントする。この工程を３回行い、そして各回にペレットを再懸濁させ次いで100×緩衝液１中でホモジナイズした。第３回の遠心後、ペレットを100×再懸濁緩衝液の容量中に懸濁させ次いで均質化する。組織は今や使用準備状態にある。組織は０℃で８時間安定である。分析： 600μｌのインキュベーション緩衝液 100μｌの³Ｈ−SCH23390（0.2nM） 100μｌの組織 200μｌの試験物質／H₂O／ブラインド（cis-flupentixol ２μＭ） 30℃で60分間インキュベーション。 10mlの氷冷0.9％NaClを管に添加し次いでGF／Ｂフィルターで濾過する（手袋使用）。この手順をくりかえす。フィルターを計測バイアル内に装入し次いで４ mlのオプティ−フロー（opti-flour）を添加する（煙食器だな中で実施、手袋使用）計測はベーターカウンター（Pachard）の窓０−19で行う。レセプター箱とふたを、汚染を避けるため使用後H₂O中で完全に洗うことに注意。更に、分析的部位を使用後毎日注意深く洗浄する。試験物質： H₂O，EtOH，MeOH又はDMSUに溶解しそして更にH₂O中に希釈する。Ｄ１結合は、結合に影響を与えることなくこれらの溶剤の約20％までの濃度に耐えるであろう。大抵の保存溶液は４℃で安定であり、しかし沈殿、色の変化等に注意しなければならない。試験物質の希釈液は常に毎日新しくしておかねばならない。試験物質を釈量するとき、約１mgの物質を釈量することが企図される。0.8mg未満を決して釈量してはならずそして濃度／分析に応じてわずかに時おり２mg（経済的理由のため）より以上を釈量してはならない。結果：試験結果を表Ｉに、特異的結合を50％だけ阻害する濃度を示すIC₅₀として示す。試験３：5HT₂−レセプター結合の試験管阻害方法記載原理：放射能−標識リガンド³Ｈ−ケタンセリンを、与えられた期間37℃で単離した細胞膜断片とインキュベートする。インキュベーション終了後、インキュベート内容物をGF／Ｂフィルターで濾過し、濾過後該フィルターを洗い非特異的に結合した放射能を除去する。低分子化合物に対抗し、膜断片はフィルターを通して洗われず、フィルターに結合した放射能は、特異的に並びに非特異的に膜に結合したリガンドの量を示す。組織調製：手順を氷浴中で行う。ポリトンキネマティカ（Polyton kinematica）を、使用前および使用後ミリ−Ｑ−H₂Oで洗う。雄のウイスター系ラット（150−200ｇ）を断頭する。前頭皮質をすみやかに除きそして釈量する（約200mg）。前頭皮質を、10mlの氷冷Ｄ２緩衝液を含有する遠心分離用バイアルに移す。ポリトンキネマティカ（ホモジナイザー）を６に20秒間設定して適用して均質化を行う。ホモジナイザーを、別の遠心分離用バイアル中10mlのＤ２緩衝液で洗う。10mlの洗浄緩衝液を組織バイアルに加える。18,000rpmで４℃で 10分間遠心した。最終ペレットを、125×同緩衝液の容量に移す（例えば50mlのＤ２緩衝液中200mg）。約30分間０℃で保存できる。分析： 2,500μｌの組織 25μｌの³Ｈ−ケタンセリン（0.05nM） 25μｌの試験物質／H₂O／ブインドサイプロヘプタジン（cyproheptadine）（２μＭ） 37℃で15分間インキュベーション。 10mlの氷冷0.9％NaClを管に添加し次いでGF／Ｂフィルターで濾過する（手袋使用）。この手順をくりかえす。フィルターを計測バイアル内に装入し次いで４ mlのオプティ−フロー（opti-flour）を添加する（煙小戸棚中で調製、手袋使用）計測はベーターカウンター（Pachard）の窓０−19で行う。レセプター箱とふたを、汚染を避けるため使用後H₂O中で完全に洗うことに注意。更に、分析的部位を使用後毎日注意深く洗浄する。試験物質： H₂O，EtOH，MeOH又はDMSUに溶解しそして更にH₂O中に希釈する。SHT₂結合は、結合に影響を与えることなくこれらの溶剤の約５％までの濃度に耐えるであろう。大抵の保存溶液は４℃で安定である。しかし沈殿、色の変化等に注意しなければならない。試験物質の希釈液は常に毎日新しくしておかねばならない。試験物質を釈量するとき、約１mgの物質を釈量することが企図される。0.8mg未満を決して釈量してはならずそして濃度／分析に応じてわずかに時おり２mg（経済的理由のため）より以上を釈量してはならない。結果：試験結果を表Ｉに、特異的結合を50％だけ阻害する濃度を示すIC₅₀として示す。通常の補助薬、担体又は希釈剤と共に本発明の化合物および所望によりその医薬として許容し得る酸付加塩は、医薬組成物およびその単位用量の形態にすることができ、そしてそのような形態は、固体例えば錠剤又は充てんカプセル剤、又は液剤、例えば溶液、懸濁液、エリキシル剤、又はそれらで充てんされたカプセル剤として、経口投与用、直腸投与用坐剤の形態で；又は非経口（皮下を含む）用殺菌注射可能溶液に形態で用いることができる。そのような医薬組成物およびその単位用量形態は追加の活性化合物又は成分と共に又はそれらなしで、通常の割合で通常成分を含むことができ、そしてそのような単位用量形態は用いられる意図した日用量範囲に相応した、活性化合物の適当に有効な中枢神経系疾患軽減量を含有できる。１個の錠剤当たり１mgの活性成分、又はそれ以上、１〜30mgを含有する錠剤は、従って代表的な単位用量形態である。従って、本発明の化合物は、例えばヒトを含む哺乳動物の経口および非経口投与に対し、ガレヌス薬学の常法に従い医薬製剤の製剤化に対し使用できる。通常の賦形剤は、活性化合物と不都合に反応しない非経口又は経口投与に適した医薬として許容できる有機又は無機担当物質である。そのような担体の例は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル化ひまし油、ゼラチン、ラトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペンタエリトリトール脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンである。医薬製剤は殺菌できそして所望により、補助剤、例えば滑剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧調整用塩、緩衝剤および／又は差色剤（これらは活性化合物と不都合に反応しない）と混合できる。非経口投与に対し、注射可能溶液又は懸濁液、好ましくはポリヒドロキシル化ひまし油に溶解した活性化合物を有する水性溶液が特に好ましい。アンプルは好都合な単位用量形態である。経口投与に対し、タルクおよび／又は炭化水素担体又は結合剤等を有する錠剤、糖剤又はカプセル剤が特に好ましく、担体は好ましくはラクトースおよび／又はトウモロコシデンプンおよび／又はじゃがいもデンプンである。甘味ビヒククルが用いられるときエリキシル剤等が使用できる。一般に、より広い範囲に関し、本発明の化合物は、単位用量当たり医薬として許容し得る担体中に0.05−100m gの用量範囲で分散される。通常の打錠方法を用いて製造される典型的錠剤は以下の成分を含んでなる：活性化合物 1.0mg ラクトサム（Lactosum） 67.8mg Ph.Eur．アビセル（Avicel）（商標） 31.4mg アンバーライト（Amberlite）（商標）IRP 88 1.0mg マグネシーステアラス（Magnesii stearas） 0.25mg Ph.Eur. 以下の実施例により本発明を非制限的に説明する。例１４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−（３−（（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）カルボニルオキシ）プロピル）ピペリジン塩酸塩Ａ．ホスゲン（58mmol、30ml、トルエン中1.93Ｍ）および塩化メチレン（50ml ）に、０℃で40分にわたって、50mlの塩化メチレンに溶解した１，２，３，４− テトラヒドロキノリン（6.66ｇ、50mmol）およびトリエチルアミン（7.08ｇ、70 mmol）を加えた。次いで混合物を０℃で１時間撹拌し次いで800mlの石油エーテル中に注いだ。この混合物を50mlの5NH₂SO₄で３回そして飽和NaClで１回洗った。有機相をNa₂SO₄で乾燥しそして真空下で濃縮し8.6ｇの１−（１，２，３，４ −テトラヒドロ）キノリンカルボニルクロリドをオイルとして得た。Ｂ．３−（４−６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ）プロパノール（280mg、１mmol）を、窒素雰囲気中０℃で５mlの乾燥DMFに溶解したNaH（100mg、鉱沈中50％、1.5mmol）に加えた。混合物を０℃で 30分間そして室温で90分間撹拌し、しかる後２mlの乾燥DMFに溶解した１−（１，２，３，４−テトラヒドロ）キノリンカルボニルクロリドを５分にわたって加えた。混合物を室温で16時間そして60℃で１時間連続的に撹拌し、次いで水およびエーテル間に分離した。有機相を蒸発し、次いで得られたオイルをカラムクロマトグラフィー法（シリカゲル；酢酸エチル、メタール（４：１，ｖ／ｖ）により精製し次いで無水エタノール（２ml）に溶解した。エーテル性塩酸を加え表題化合物（300mg）を沈殿させこれをエタノールおよびアセトンから再結晶し200mg の結晶を得た。M.p．188−190℃。 MS（70eV）：437（M⁺,7.5），278（6），233（23），140（33），96（100）．例２４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−（３−（Ｎ−エチル−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェニル）カルバモイルオキシ）プロピル）ピペリジンオキサレート塩Ａ．例１Ａで記載した手順に従い、Ｎ−エチル−３，４−メチレンジオキシアニリン（1.65ｇ、10mmol）をホスゲンと反応し1.5ｇのＮ−エチル−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェニル）カルバモイルクロリドを得た。M.p.68−69℃。Ｂ．窒素雰囲気下、15mlの乾燥THFに溶解した３−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ）プロパノール（280mg 、１mmol）に、ｎ−ブチルリチウム（0.9ml、ヘキサン中1.6Ｍ、1.5mmol）を添加した。混合物を室温で1.5時間撹拌し、しかる後15mlの乾燥THFに溶解したＮ− エチル−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェニル）カルバモイルクロリド（34 0mg、1.5mmol）を加えた。混合物を室温で16時間撹拌し次いで水および酢酸エチル間に分離した。有機相をH₂Oで洗い次いで飽和NaClで洗い、Na₂SO₄で乾燥しそして真空下で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー法（シリカゲル、酢酸エチル、メタノール（４：１、ｖ／ｖ）により精製しそして２mlのアセトンに溶解した。蓚酸を添加すると表題化合物が沈殿し、これをエタノールおよびメタノール（20：１）から再結晶し250mgを得た。M.p.180−182℃。 MS（70eV）：469（M⁺，82％），331（31），250（45），233（100）．例３４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルオキシ）プロピル）ピペリジンオキサレート例２Ｂに記載した手順に従い、３−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ）プロパノール（278mg、１mmol）を、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−カルバモイルクロリド（190mg、1.12mmol）と反応させ、２−プロパノールから、再結晶して330mgの表題化合物を得た。M.p．174 −176℃。 MS（70eV）：411（M⁺，46％），273（27），233（100）．例４４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−（３−（Ｎ−（６−ベンゾチアゾリル）−Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）プロピル）ピペリジンオキサレートＡ．６−アミノベンゾチアゾール（1.5ｇ、10mmol）およびトリエチルアミン（1.4ｇ、14mmol）を、60℃で30mlの乾燥トルエンに懸濁させる。５mlの乾燥トルエンに溶解した無水三フッ化酢酸（2.5ｇ、12mmol）を、撹拌下10−15℃で30 分間添加し、この間混合物を徐々に溶解した。混合物を100mlのエーテルに注ぎ、次いで各々15mlの水で５回洗った。有機相をNa₂SO₄で乾燥しそして10mlの容量まで濃縮した。石油エーテルを添加し、2.05ｇの６−フルオロアセタミド−ベンゾチアゾールが白色沈殿物として沈殿した。M.p．155−156℃。Ｂ．40mlの乾燥アセトンに溶解した６−トリフルオロアセタミドベンゾチアゾール（1.97ｇ、８mmol）に、ヨウ化メチル（4.54ｇ、32mmol）次いでKOH（2.1ｇ、32mmol）を加えた。混合物を40分間還流し次いで真空下で濃縮した。生成物を 40mlの水に吸収させ、40分間還流し次いでヨウ化メチレンで抽出した。有機相を水で洗い、Na ₂ SO₄で乾燥し真空下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー法（シリカゲル、塩化メチレン）を精製し250mgの６−メチル−アミノ−ベンゾチアゾールを得た。Ｃ．例２Ｂに記載した手順に従い、３−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ）プロパノール（680mg、３mmol）を、６−メチルアミノベンゾチアゾール（560mg、２mmol）と反応させ、180mgの表題化合物を得た。M.p．156−162℃。 MS（70eV）：468（M⁺，25％），330（13），249（22），233（48），96（100 ）．例５４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシ−フェニル）カルバモイルオキシ）プロピル）ピペリジン塩酸塩Ａ．例１Ａに記載した手順に従い、Ｎ−メチル−３，４−メチレンジオキシアニリン（N.J．Houlihan et al.，J.Het.Chem 19，1453（1982））（3.02ｇ，20m mol）を、ホスゲンと反応させ3.0ｇのＮ−メチル−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェニル）カルバモイルクロリドを得た。M.p.71−73℃。Ｂ．例２Ｂに記載した手順により、３−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ）プロパノール（278mg、１mmol）を、Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェニル）カルバモイルクロリド（240mg、1.12mmol）と反応させ170mgの表題化合物を得た。M.p．126−129 ℃。 MS（70eV）：455（M⁺，64％），317（22），237（36），233（50），96（100 ）．例６４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−（３−（（インドリン−１−イル）カルボニルオキシ）プロピル）ピペリジンＡ．例１Ａで記載した方法を同様の方法により、２，３−ジヒドロインドール（5.95ｇ、50ml）をホスゲンと反応させ3.2ｇの１−（２，３−ジヒドロ）インドールカルボニルクロリドを製造した。M.p.74−75℃。Ｂ．例２Ｂで記載した方法と同様の方法により、３−（４−（６−フルオロ− １，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ）プロパノール（280m g、１mmol）を、１−（２，３−ジヒドロ）インドールカルボニルクロリド（270 mg、1.5mmol）と反応させ120mgの表題化合物を得た。M.p．218−219℃。 MS（70eV）：423（M⁺，30％），285（21），233（60），204（52），96（100 ）．例７４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−（２−（（１，２，３，４−テトラヒドラキノリン−１−イル）カルボニルオキシ）−１−プロピル）ピペリジン塩酸塩 20mlの乾燥THFに溶解した１−（２−ヒドロキシプロプ−１−イル）−４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン（27 8mg；１mmol）の溶液を、−70℃に冷却し、窒素雰囲気下Ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中３Ｍ、0.4ml；1.2mmol）を加えた。0.5時間後、10mlの乾燥THFに溶解した１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボニルクロリド（235mg ；1.2mmol）の溶液を滴下した。反応物を−70℃で１時間撹拌し次いで室温で16 時間撹拌し、真空下で濃縮し次いで溶融液として酢酸エチル：メタノール（９：１、ｖ／ｖ）を用いシリカゲルでクロマトグラフィー法により精製した。適当な分画を集めた。溶剤を真空下で蒸発させ油状残留物（これはアセトン（５ml）に溶解した）を得た。ジエチルエーテル（１ml）に溶解した塩化水素の２Ｍ溶液を室温で添加しこれにより白色沈殿物が形成した。固体を集め次いで風乾し200mg（42％）の表題化合物を得た。M.p.76−79℃。例８１−（２−（３，４，５−トリメトキシフェニルカルバモイルオキシ）−１− プロピル）−４−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジンＡ．10mlのアセトンに溶解した４−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジン（２ｇ；8.6mmol）および酸化プロピレン（１ｇ；58mmol）の混合物を、オートクレーブ中４日間50℃に加熱した。冷却した反応混合物を真空下で濃縮し次いで溶融剤として酢酸エチル：メタノール（３：１、ｖ／ｖ）を用いシリカゲルでクロマトグラフィー法により精製した。適当な分画を濃縮し、600mg（23％）の１−（２−ヒドロキシプロプ−１−イル）−４−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジンを得た。 ¹H-NMR（CDCl₃-ppm）：1.15（d，3H），1.95-2.55（m，8H），2.87-3.24（m， 3H），3.85（m，1H），3.98（s，3H），6.83（dt，1H），6.98（dd，1H），7.65 （q，1H）．Ｂ．５mlの乾燥DMFに溶解した１−（２−ヒドロキシプロプ−１−イル）−４ −（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジン（ 200mg；0.69mmol）の溶液に、３mlの乾燥DMFに溶解した３，４，５−トリメトキシフェニルイソシアネート（200mg；0.96mmol）を加えた。反応混合物を100℃に２時間加熱し、次いで室温に冷却し次いで25mlの水および150mlのエーテルの混合物を加えた。反応混合物を濾過しそして分離した。エーテル相を水、そしてブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥しそして真空下で濃縮した。粗製生成物を、溶融剤として酢酸エチル：メタノール（９：１、ｖ／ｖ）を用いシリカゲル60でクロマトグラフィー法により精製し、100mg（29％）の表題化合物を得た。M.p.74−77℃。 ¹H-NMR（CDCl₃-ppm）：1.31（d，3H），1.91-2.33（m，5H），2.41（dd，1H），2.7（m，1H），3.05（m，2H），3.2（d，1H），3.79（s，3H），3.85（s，6H ），3.92（s，3H），5.15（m，1H），6.7（s，2H），6.79（dt，1H），6.95（dd ，1H），7.59（q，1H）．例９１−［２（（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）カルバモイルオキシ）−１−プロピル］−４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジンオキサレート１−（２−ヒドロキシプロプ−１−イル）−４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン（278mg；１mmol）、ヘキサン中３ＭのＮ−ブチルリチウム（0.4mg；1.2mmol）および10，11−ジヒドロ−５Ｈ −ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボニルクロリド（309mg；1.2mmol）から出発し、例７に記載した手順を用い表題化合物の単離した遊離塩基を製造した。単離した遊離塩基を酢酸エチル（５ml）に溶解した。酢酸エチル（３ml）に溶解した蓚酸（45mg；0.5mmol）の溶液を、室温で添加しこれによって白色沈殿物が形成した。固体を集め次いで風乾し90mg（15％）の表題化合物を得た。M.p．1 71−172℃。 MS/EI（70eV）：M/Z 499（3％，M⁺），260（100％），233，194，138，122，9 6．例10 １−［３−（（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５− イル）カルボニルオキシ）プロピル］−４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジンオキサレート１−（３−ヒドロキシプロプ−１−イル）−４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン（278mg；１mmol）、ヘキサン中３ＭのＮ−ブチルリチウム（0.4ml；1.2mmol）および10，11−ジヒドロ−５Ｈ −ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボニルクロリド（309mg；1.2mmol）から出発し、例９に記載した手順を用い100mg（17％）の表題化合物を製造した。分析：C₃₀H₃₀N₃₀O₃F，C₂H₂O₄ 理論値：C 65.2％ H 5.5％ N 7.1％実測値：C 65.1％ H 5.6％ N 6.9％例11 ４−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−（３−（（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）カルボニルオキシ）−プロピル）ピペリジン塩酸塩Ａ．４−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジン（5.0ｇ；0.02mol）、炭酸カリウム（8.28ｇ；0.06mol）、３−ブロモプロパノール（2.98ｇ；0.02mol）およびアセトン（100ml）の混合物を20時間撹拌しそして還流した。反応混合物を濾過し、真空下で濃縮しそして溶離剤として酢酸エチル：メタノール（８：２、ｖ／ｖ）を用いシリカゲル60でクロマトグラフィー法により精製した。適当な分画を濃縮し2.1ｇ（34％）の４−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジンを得た。分析：C₁₆H₂₂N₃OF 理論値：C 65.96％ H 7.61％ N 14.42％実測値：C 65.98％ H 7.76％ N 14.14％４−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン（370mg；1.2mmol）、ヘキサン中３ＭのＮ −ブチルリチウム（0.7ml；2.1mmol）および１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボニルフロリド（300mg；1.5mmol）から出発し、例７に記載した手順を用い50mg（９％）の表題化合物を得た。分析：C₂₆H₃₁N₄O₂F，HCl，2H₂O 理論値：C 59.71％ H 6.94％ N 10.71％実測値：C 59.44％ H 6.81％ N 10.48％例12 １−［３−（３，４−メチレンジオキシフェニルカルバモイルオキシ）−プロピル］−４−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジン塩酸塩４−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−（３−ヒドロオキシプロプ−１−イル）−ピペリジン（291mg；１mmol）および３，４−メチレンジオキシフェニルイソシアネート（326mg；２mmol）から出発し、例８Ｂに記載した手順を用い表題化合物の単離した遊離塩基を製造した。単離した遊離塩基をアセトン（５ml）に溶解した。ジエチルエーテル（１ml）に溶解した塩化水素の２Ｍ溶液を室温で添加しこれにより白色沈殿物が形成した。固体を集め次いで風乾し150mg（30％）の表題化合物を得た。M.p．256-258℃ 。例13 １−［２−（フェニル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルカルバモイルオキシ）エチル］４−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジンＡ．10mlのアセトニトリルに溶解した４−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ −インダゾール−３−イル）ピペリジン（１ｇ；4.3mmol）およびフェニルオキシラン（0.6ｇ；５mmol）の混合物を、16時間還流した。冷却した反応混合物を真空下で濃縮し次いで溶離剤として酢酸エチル；メタール（９：１、ｖ／ｖ）を用いシリカゲル60でクロマトグラフィー法により精製した。適当な分画を濃縮し、500mg（33％）の１−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−４−（６ −フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピペリジンを得た。分析：C₂₁H₂₄N₃FO 理論値：C 71.36％ H 6.84％ N 11.89％実測値：C 70.95％ H 7.07％ N 11.62％Ｂ．１−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−４−（６−フルオロ− １−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピペリジン（300mg；0.85mmol ）および３，４，５−トリメトキシフェニルイソシアネート（300mg；1.44mmol ）から出発し、例８Ｂで記載した手順を用い160mg（34％）の表題化合物を得た。分析：C₃₁H₃₅N₄FO₅ 理論値：C 66.18％ H 6.27％ N 9.96％実測値：C 65.84％ H 6.40％ N 9.74％例14 ４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−（３−（（６，７−メチレンジオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン− １−イル）カルボニルオキシ）プロピル）ピペリジン塩酸塩Ａ．50mlの乾燥DMFに溶解した３−（４，５−メチレンジオキシ−２−ニトロフェニル）アクリル酸（10ｇ、42mmol）、450mlの無水エタノールおよび1.5mlの濃HClを、木炭に担持した1.5ｇの５％パラジュウムを用い１気圧、22℃で接触的に還元し、6.5ｇの６，７−メチレンジオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ −２−オキソキノリンを薄複色の結晶として得、これは更に精製することなく用いた。Ｂ．20mlのジオキサンに懸濁させた６，７−メチレンジオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソキノリン（1.0ｇ、５mmol）に、NaBH₄（1.0ｇ、2 5mmol）を加え、しかる後25mlのジオキサンに溶解した氷酢酸（1.4ml、25mmol）の混合物を10分にわたって滴下した。添加終了後、混合物を1.5時間還流し、真空下で濃縮しそして水および塩化メチレンに吸収した。有機相をNa₂SO₄で乾燥しそして蒸発させ700mgの６，７−メチレンジオキシ− １，２，３，４−テトラヒドロキノリンをオイルとして得た。オイルをアセトンに吸収させそしてメタノール中１mlの5.5MHClで処理し550mgの塩酸塩を得た。M. p．238−240℃。Ｃ．例１Ａに記載した方法と同様の方法により、６，７−メチレンジオキシ− １，２，３，４−テトラヒドロキノリン（1.8ｇ、10mmol）をホスゲンと反応させ2.2ｇの１−（６，６−メチレンジオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン）カルボニルクロリドを製造した。M.p.86−87℃。Ｄ．例２Ｂに記載した手順により、３−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ）−プロパノール（15ｇ、5.5mmol ）を、１−（６，６−メチレンジオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン）カルボニルクロリド（1.3ｇ、5.5mmol）と反応させ1.0ｇの表題化合物を得た。M.p．165 −166℃。 MS（70eV）：481（M⁺，42％），291（20），233（22），176（70），118（73 ），96（100）．例15 ４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−（２−（（６，７−メチレンジオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン− １−イル）カルボニルオキシ）エチル）ピペリジンオキサレート例２Ｂに記載した手順に従い、２−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ）−エタノール（260mg、１mmol）を、１−（６，６−メチレンジオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン）カルボニルクロリド（234mg、１mmol）と反応させ350mgの表題化合物を得た。M.p ．167−171℃。 MS（70eV）：467（M⁺，100％），27（22），247（67），190（40），177（100 ）．例16 ４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−（４−（（６，７−メチレンジオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン− １−イル）カルボニルオキシ）ブチル）ピペリジンオキサレート例２Ｂに記載した手順に従い、２−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ）−ブタノール（290mg、１mmol）を、１−（６，６−メチレンジオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン）カルボニルクロリド（235mg、１mmol）と反応させ350mgの表題化合物を得た。M.p ．106−108℃。 MS（70eV）：m/z 495（M⁺，100％），275（75），233（20），177（100）．例17 ４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−（３−（（５，６−メチレンジオキシインドール−１−イル）カルボニルオキシ） −２−フェニルプロピル）ピペリジンオキサレートＡ．50mlの10Ｎ NaOHに溶解したトロパ酸を100℃で16時間撹拌した。氷上で冷却後、50mlの濃塩酸をゆっくり加えた。形成した白色結晶を単離し次いで乾燥し 2.7ｇの２−フェニルアクリル酸を得た。M.p.97−99℃。Ｂ．100mlの乾燥イソプロパノールに溶解した２−フェニルアクリル酸（1.8ｇ、12mmol）および４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３− イル）ピペリジン（2.4ｇ、11mmol）を、３時間還流した。混合物を真空下で濃縮しそして水に吸収させ、しかる後NaHCO₃をpHが８−９になるまで加えた。形成した結晶を単離し、酢酸エチルで洗いそして乾燥し2.0ｇの３−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ−２−フェニルプロパン酸を得た。M.p．194−200℃。Ｃ．25mlの乾燥トルエンに溶解した３−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ）−２−フェニルプロパン酸（1.8 ｇ、５mmol）に、０℃で撹拌しながら、THF（５ml、１Ｍ、５mmol）に溶解したL iAlH₄の溶液を加えた。添加終了20分後、混合物を室温に15分間加温後、水を滴下し水酸化アルミニウムを沈殿させる。有機相に50mlのエーテルを添加し、次いで混合物を水で洗浄し次いで真空下で濃縮し、1.6ｇの３−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ）２−フェニルプロパノールをオイルとして得る。MS（70eV）：m/z 35（M⁺1.4％），233（100），190（30），96（35）。Ｄ．例２Ｂに記載した手順により、３−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ）プロパノール（350mg、１mmol）を、１−（２，３−ジヒドロ−５，６−メチレンジオキシインドール）カルボニルクロリド（150mg、0.7mmol）と反応させ300mgの表題化合物を得た。M.p．163 −164℃。 MS（70eV）：m/z 543（M⁺，６％），353（25），233（100），204（30），163 （37）．例18 ４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−（３−（（５，６−メチレンジオキシインドリン−１−イル）カルボニルオキシ）プロピル）ピペリジン塩酸塩Ａ．R.J．SundbergおよびJ.P．Laurino（J.Org.Chem．（1984），49，249-254 ）によって記載された一般的手順を用い、３，４−メチレンジオキシアニリンを５，６−メチレンジオキシインドールに変換した。Ｂ．25mlに氷酢酸に溶解した５，６−メチレンジオキシインドール（1.3ｇ、８mmol）を、370mgのPtO₂水和物を用接触的還元し（１気圧、22℃）、550mgの粗製２，３−ジヒドロ−５，６−メチレンジオキシインドールを得、これは更に精製することなく用いた。Ｃ．例１Ａに記載した手順に従い、２，３−ジヒドロ−５，６−メチレンジオキシインドール（570mg、3.5mmol）を、ホスゲンと反応させ530mgの１−（２，３−ジヒドロ−５，６−メチレンジオキシインドール）カルボニルクロリドを半結晶オイルとして得た。MS（70eV）：m/z 255（M⁺，100％），162（80），132（ 100）。Ｄ．例２Ｂに記載した手順に従い、３−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン）プロパノール（410mg、1.5mmol）を、１−（２，３−ジヒドロ−５，６− メチレンジオキシインドール）カルボニルクロリド（450mg、２mmol）と反応させ200mgの表題化合物を得た。M.p．208−210℃。 MS（70eV）：m/z 467（M⁺，50％），261（80），233（50），162（56），132 （80），96（100）．例19 １−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニルカルバモイルオキシ）−プロピル−４−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジン４−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（３ −ヒドロキシプロプ−１−イル）ピペリジン（300mg、1.03mmol）および３，４，５−トリメトキシフェニルイソシアネート（300mg、1.44mmol）から出発し、例１Ｂに記載した手順を用い３50mg（68％）の表題化合物を得た。M.p.85−88℃ 。分析：C₂₆H₃₃N₄O₅F，0.5H₂O 理論値：C 61.28％ H 6.72％ N 10.99％実測値：C 61.28％ H 6.66％ N 11.02％

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｄ 401/14 ２３１ 9159−4ＣＣ０７Ｄ 401/14 ２３１ 405/14 ２１１ 9159−4Ｃ 405/14 ２１１ 413/04 ２１１ 9159−4Ｃ 413/04 ２１１ (72)発明者モゲンセン，ヨーンパトリックデンマーク国，デーコー―2720 バンレーゼ，ディベンダルスバイ 69

Claims

【特許請求の範囲】１．次式Ｉ：（式中、Ａは直鎖又は分枝Ｃ_1-6−アルキル、アルコキシ−Ｃ_1-6−アルキル、又はＣ_2-6−アルケニルであるか；又はＲ¹が６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルであるとき、Ａはまたフェニルで置換されたＣ_1-6−アルキルであり；ＸはＯ又はNHであり；ＹはＯ，Ｓ，NH，NCN、又はＮ−Ｃ_1-6−アルキルであり；Ｒ¹は６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル，６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル，又は６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ− インダゾール−３−イルであり；Ｒ²はＣ_1-6−アルキル又はフェニルであるか；又はＲ¹が６−フルオロ−１− メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルであるとき、Ｒ²はまた水素であり；そしてＲ³はＣ_1-6−アルキル、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ又はパーハロメチルで所望により置換されたフェニルであるか、又はＲ³は次式：（式中、Ｚは１個又はそれ以上の窒素−，酸素−又はイオウ−原子を含んでなる５員又は６員の複素環式環を表わす）であるか；又はＲ²およびＲ³は窒素原子と共に縮合複素環式環を形成する）で表わされる化合物およびその医薬として許容し得る塩。２．Ｒ²およびＲ³が、窒素原子と共にジベンゾアゼピン、インドリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、メチレンジオキシインドリン、メチレンジオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン又は３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン環系を形成する、請求の範囲第１項記載の化合物。３．Ｒ³が、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダリル、ベンゾイソオキサゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾチエニル、キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、キナゾリニルおよび３，４−メチレンジオキシフェニルから選ばれる、請求の範囲第１項記載の化合物。４．Ａが直鎖又は分枝Ｃ_1-6−アルキルであり；ＸはＯであり、そしてＹはＯである、請求の範囲第１〜３項のいずれか１項に、記載の化合物。５．４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１ −（３−（（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）カルボニルオキシ）プロピル）ピペリジン塩酸塩；４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−（３−（Ｎ−エチル−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェニル）カルバモイルオキシ）プロピル）ピペリジンオキサレート；４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルオキシ）プロピル）ピペリジンオキサレート；４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−（３−（Ｎ−（６−ベンゾチアゾリル）−Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）プロピル）ピペリジンオキサレート；４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェニル）カルバモイルオキシ）プロピル）ピペリジン塩酸塩；４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−（３−（（インドリン−１−イル）カルボニルオキシ）プロピル）ピペリジン；４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−（２−（（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）カルボニルオキシ）プロピル）ピペリジン塩酸塩；１−（２−（３，４，５−トリメトキシフェニルカルバモイルオキシ−１−プロピル）−４−（６−フルオロ−１Ｈ−１−メチル−インダゾール−３−イル）ピペリジン；１−［２（（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）カルバモイルオキシ）フェニル］−４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジンオキサレート；１−［３（（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）カルボニルオキシ）プロピル］−４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジンオキサレート；４−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−（３−（（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）カルボニルオキシ）−プロピル）ピペリジン塩酸塩；１−［３−（３，４−メチレンジオキシフェニルカルバモイルオキシ）−プロピル）−４−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール− ３−イル）−ピペリジン塩酸塩；１−［２−（フェニル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルカルバモイルオキシ）エチル］４−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール− ３−イル）ピペリジン；４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−（３−（（６，７−メチレンジオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン− １−イル）カルボニルオキシ）プロピル）ピペリジン塩酸塩；４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−（２−（（６，７−メチレンジオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン− １−イル）カルボニルオキシ）エチル）ピペリジンオキサレート；４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−（４−（（６，７−メチレンジオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン− １−イル）カルボニルオキシ）ブチル）ピペリジンオキサレート；４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−（３−（（５，６−メチレンジオキシインドリン−１−イル）カルボニルオキシ） −２−フェニルプロピル）ピペリジンオキサレート；４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−（３−（（５，６−メチレンジオキシインドリン−１−イル）カルボニルオキシ）プロピル）ピペリジン塩酸塩；１−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニルカルバモイルオキシ）−プロピル］−４−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジンである、請求の範囲第１〜４項のいずれか１項に記載の化合物。６．医薬として許容し得る物質として使用するための、請求の範囲第１〜５項のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。７．CNS−系、心臓血管系又は胃腸疾患の治療において、医薬として許容し得る物質として使用するための、請求の範囲第１〜５項のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。８．請求の範囲第１〜５項のいずれか１項に記載の化合物の製造方法であって、ａ）次式II：（式中、Ｙ，Ｒ²およびＲ³は前記の意味を表わしそしてＱは脱離基である）の化合物を、次式III：（式中、Ａ，ＸおよびＲ¹は前記の意味を有する）の化合物と反応させるか、又はｂ）次式IV：（式中、ＡおよびＲ¹は前記の意味を有する）の化合物を、次式Ｖ：（式中、Ｒ²およびＲ³は前記の意味を有し、Ｙは＝NH，＝NCN又は＝Ｎ−Ｃ_1-6アルキルである）の化合物と反応させるか、又はｃ）式III（式中、Ｘは−NH−でありそしてＡおよびＲ¹は前記の意味を有する）の化合物を、次式VI：（式中、Ｒ²およびＲ³は前記の意味を有する）の化合物と反応させ式Ｉ（式中、Ｘは−NH−である）の化合物を形成するか、又はｄ）次式VII：（式中、Ｒ¹は前記の意味を有する）の化合物を次式VIII：（式中、Ｒ²，Ｒ³およびＡは前記の意味を有しそして適当なＬは脱離基である）の化合物と反応させることを含んでなる、前記方法。９．請求の範囲第１〜５項のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩並びに治療的に不活性な賦形剤、担体又は希釈剤を含んでなる医薬組成物。