EA011635B1 - Новые производные амида гетероциклической карбоновой кислоты - Google Patents

Новые производные амида гетероциклической карбоновой кислоты Download PDF

Info

Publication number
EA011635B1
EA011635B1 EA200700360A EA200700360A EA011635B1 EA 011635 B1 EA011635 B1 EA 011635B1 EA 200700360 A EA200700360 A EA 200700360A EA 200700360 A EA200700360 A EA 200700360A EA 011635 B1 EA011635 B1 EA 011635B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
values
carboxylic acid
hydroxy
correspond
Prior art date
Application number
EA200700360A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200700360A1 (ru
Inventor
Иштван Борза
Чилла Хорват
Шандор Фаркаш
Иштван Дьертьян
Йожеф Надь
Шандор Колок
Корнел Галгоци
Каталин Саги
Original Assignee
Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр Рт.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр Рт. filed Critical Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр Рт.
Publication of EA200700360A1 publication Critical patent/EA200700360A1/ru
Publication of EA011635B1 publication Critical patent/EA011635B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV

Abstract

Настоящее изобретение касается новых производных амида гетероциклической карбоновой кислоты формулы (I), в которой значение X соответствует водороду или атому галогена, гидрокси, циано, С-Салкилсульфонамидо, не обязательно замещенной атомом галогена либо атомами галогена, С-Салканоиламидо, не обязательно замещенной атомом галогена либо атомами галогена, арилсульфонамидогруппам, Y соответствует -СН=группе либо атому -N=, Z соответствует одному или более атому водорода либо атому галогена, С-Салкильной, С-Салкокси, циано, трифторметильной, трифторметоксигруппе, а также их солей, которые являются антагонистами NMDA рецептора, либо представляют собой промежуточные продукты для их получения.

Description

Настоящее изобретение касается новых производных амида гетероциклической карбоновой кислоты, которые являются антагонистами ΝΜΌΑ рецептора либо представляют собой промежуточные продукты для их получения.
Уровень техники
Рецепторы Ν-метил-О-аспарагиновой кислоты (ΝΜΌΑ) представляют собой катионные каналы, управляемые лигандами, широко представленные в центральной нервной системе. Рецепторы ΝΜΌΆ вовлечены в рост, развитие и адаптационные изменения нейронов. Сверхактивация рецепторов ΝΜΌΆ глутаминовой кислотой, их естественным лигандом, может приводить к кальциевой перегрузке клеток. Это запускает каскад внутриклеточных процессов, которые изменяют функционирование клеток и, в конечном счете, могут привести к гибели нейронов. Антагонисты рецепторов ΝΜΌΑ могут быть использованы для лечения множества расстройств, которые сопровождаются избыточным высвобождением глутаминовой кислоты либо сверхактивацией рецепторов ΝΜΌΑ по любой другой причине (Сигг. Ορίη. ΙηνοδΙίβ. Όγι.ι§5. 2003, 4: 826-32).
Рецепторы ΝΜΌΑ представляют собой гетеромерные комплексы, состоящие из по меньшей мере одной субъединицы ΝΒ1 и одной или более из четырех субъединиц ΝΒ2 (ΝΒ2Α-Ό). Как пространственное распределение в центральной нервной системе (ЦНС), так и фармакологическая чувствительность рецепторов ΝΜΌΑ, имеющих в своем составе различные ΝΒ2 субъединицы, являются различными. Особенно интересной является ΝΒ2Β субъединица в связи с ее ограниченным распределением (наивысшие плотности в переднем мозгу и студенистом веществе спинного мозга) (№игорйагтасо1оду, 38, 611-623 (1999)). Соединения, селективные для данного подтипа, являются доступными, и их эффективность была показана на животных моделях инсульта (81гоке. 28, 2244-2251 (1997)) при травматических повреждениях мозга (Вгаш Век., 792, 291-298 (1998)), болезни Паркинсона (Ехр. Ыеиго1., 163, 239-243 (2000)), невропатической и воспалительной боли (№игорйагтасо1о§у, 38, 611-623 (1999)).
Кроме того, селективные антагонисты ΝΒ2Β подтипа рецепторов ΝΜΌΑ могут обеспечивать терапевтическое преимущество по сравнению с неселективными антагонистами рецепторов ΝΜΌΑ. Неселективные антагонисты рецепторов ΝΜΌΑ, действующие по типу блокатора канала, фенциклидин и кетамин, индуцируют психодислептические эффекты, галлюцинации, дисфорию, кататонию и амнезию у человека. Эти серьезные неблагоприятные эффекты затрудняют их клиническое использование в качестве потенциально возможного препарата. Соединения, принадлежащие к данному классу, также обуславливают аномальное поведение у животных, например возбуждают двигательную активность, индуцируют амнезию и ухудшают координацию движений. Наличие данных серьезных эффектов у животных рассматривается как предпосылка для проявления неблагоприятных клинических побочных эффектов. Ожидается, что селективные антагонисты ΝΒ2Β подтипа лишены большей части этих побочных эффектов. По итогам экспериментов по изучению поведения животных, сообщалось о том, что некоторые НВ2В-селективные соединения (Во 63-1908 в 1. Рйагтасо1. Ехр. Тйег., 302 (2002) 940-948 и Во 25-6981 в Вейау. Рйагтасо1., 14 (2003) 477-487) увеличивают двигательную активность, в то время как такой эффект не наблюдался в случае СР-101,606, другого ЯВ2В-селективного антагониста, и Во 256981 - по результатам других исследователей (№игорйагтасо1о§у, 38, 611-623 (1999)). Отсутствие эффекта стимулирования двигательной активности в случае СР-101,606 вплоть до уровня 56 мг/кг подкожно и 100 мг/кг внутрибрюшинно было также подтверждено другими данными (8ос. Ыеигокс. ЛЬк1г. 21, 439.9. 1995). Таким образом, насколько нам известно, СР-101,606 является единственным НВ2В-селективным антагонистом, который, согласно сообщениям, не обладает эффектом стимулирования двигательной активности. Поскольку СР-101,606 имеет невысокую эффективность при пероральном приеме и, согласно опубликованным данным, был исследован только посредством внутривенного способа введения человеку, кроме того, он метаболизируется полиморфом СУР2Э6 (Эгид ΜеίаЬо1^κт апй Ойроййоп 31: 76-87), сохраняется огромная необходимость в новых антагонистах ΝΒ2Β, обладающих незначительной тяжестью побочных эффектов (имеют высокий терапевтический индекс), хорошей эффективностью в случае перорального приема (биодоступностью) и имеющих хорошую перспективу для усовершенствования в терапевтических целях, в особенности с целью перорального применения.
Близкие структурные аналоги производных 4-бензилиденпиперидина, соответствующих формуле (Ι), из литературы не известны. Насыщенные аналоги соединений, являющихся предметом настоящего изобретения, описаны в патенте № \УО 200234718 как селективные антагонисты ΝΒ2Β подтипа ΝΜΌΑ.
Сущность изобретения
Было обнаружено, что новые производные амида гетероциклической карбоновой кислоты, соответствующие формуле (Ι), являющиеся предметом настоящего изобретения, представляют собой функционально активные антагонисты ΝΜΌΑ, селективные для рецепторов, содержащих субъединицу ΝΒ2Β. Мы также обнаружили, что новые производные амида гетероциклической карбоновой кислоты обладают анальгетическими свойствами ίη угуо, сходными с теми, которыми обладают их насыщенные бензилпиперидиновые аналоги. Удивительно следующее: в то время как последние молекулы вызывают повышение двигательной активности при уровне, соответствующем их эффективной анальгетической дозе, соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, не обладают эффектом повышения двига
- 1 011635 тельной активности до достижения уровня, по меньшей мере, 6-кратно превышающего их анальгетическую дозу. Это свойство может обеспечить терапевтическое преимущество перед ΝΚ2Β селективными антагонистами ΝΜΌΑ, имеющими более низкий терапевтический индекс.
Осуществление изобретения
Таким образом, настоящее изобретение касается, в первую очередь, новых производных амида гетероциклической карбоновой кислоты формулы (I)
в которой значение
X соответствует водороду или атому галогена, гидрокси, циано, С1-С4алкилсульфонамидо, не обязательно замещенной атомом галогена либо атомами галогена, С1-С4алканоиламидо, не обязательно за мещенной атомом галогена либо атомами галогена, арилсульфонамидогруппе,
Υ соответствует -СН= группе либо атому -Ν=,
Ζ соответствует одному либо более атому водорода либо атому галогена, С1-С4алкильной, С1-С4алкокси, циано, трифторметильной, трифторметоксигруппе, а также их солей.
Кроме того, объектами настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие в своем составе в качестве активных компонентов новые производные амида гетероциклической карбоновой кислоты формулы (I), или их оптические изомеры, рацемические соединения или соли.
Следующими объектами настоящего изобретения являются способы производства новых производных амида гетероциклической карбоновой кислоты формулы (I) и фармацевтического изготовления медикаментов, содержащих в своем составе данные соединения, равно как и способы лечения с применением данных соединений, что означает введение в организм млекопитающего, включая человека, нуждающегося в лечении, эффективного количества/количеств новых производных амида гетероциклической карбоновой кислоты формулы (I), являющихся объектом настоящего изобретения, как самих по себе, так и в составе медикамента.
Новые производные амида гетероциклической карбоновой кислоты формулы (I), являющиеся объектом настоящего изобретения, являются высоко эффективными и селективными антагонистами рецептора ΝΜΌΑ, и, более того, большая часть этих соединений являются селективными антагонистами ΝΚ.2Β подтипа рецепторов ΝΜΌΑ.
Согласно настоящему изобретению производные амида карбоновой кислоты формулы (I) могут быть синтезированы посредством реакции вторичного амина формулы (П)
где Ζ имеет то же значение, которое определено в случае формулы (I), с химически активным производным карбоновой кислоты формулы (III)
где значения X и Υ являются теми же, которые определены ранее для формулы (I), после чего полученные производные амида гетероциклической карбоновой кислоты формулы (I), где значения X, Υ, Ζ соответствуют тем значениям, которые были определены в случае формулы (I), в данном случае трансформируются в другие соединения формулы (I) посредством введения новых замещающих групп, и/или модификации, или удаления групп, присутствующих изначально, и/или посредством образования соли, и/или выделения соединения из состава солей с применением известных методов.
Реакция карбоновой кислоты формулы (III) и 4-бензилиденпиперидина формулы (II), то есть формирование амидной связи, осуществляется предпочтительно путем образования активного производного из карбоновой кислоты формулы (III), которое и реагирует с вторичным амином формулы (II), предпоч тительно в присутствии основания.
Превращение карбоновой кислоты в химически активное производное предпочтительно происходит ίη 8Йи в процессе формирования амидной связи в растворителе (например, диметилформамиде, ацетонитриле, хлорированных углеводородах или углеводородах). Химически активные производные могут представлять собой хлориды кислот (полученные, например, из карбоновой кислоты и тионилхлорида), смешанные ангидриды (полученные, например, из карбоновой кислоты и изобутилхлороформата в присутствии основания, например триэтиламина), химически активные сложные эфиры (полученные, на
- 2 011635 пример, из карбоновой кислоты и гидроксибензтриазола и дициклогексилкарбодиимида либо о-бензотриазол-1-ил-Х,Х,Х'Х'-тетраметилурониумгексафторфосфата (ΗΒΤϋ) в присутствии основания, например триэтиламина). Химически активные производные образуются в диапазоне температур от комнатной температуры до 0°С. Необходимое время реакции составляет 6-20 ч. Реакционная смесь очищается с применением колоночной хроматографии с использованием 1<1С5с1дс1 60 (Мегск) в качестве адсорбента и соответствующего элюента. Подходящие фракции концентрируются, после чего, с целью получения чистого продукта, производится рекристаллизация из подходящего растворителя. Структуру продуктов определяют методом инфракрасной спектроскопии (Ш), ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и массспектрометрии.
Способы синтеза 4-бензилиденпиперидинов формулы (II) и карбоновых кислот формулы (III) описаны в разделе Примеры.
Протоколы экспериментов
Экспрессия рекомбинантных рецепторов ΝΜΌΆ
Чтобы доказать селективность наших соединений в отношении ΝΚ2Β, что означает исследование их действия на рецепторы ΝΜΌΆΒ, содержащие субъединицу ΝΚ2Ά, мы тестировали наиболее эффективные из них на клеточных линиях, устойчиво экспрессирующих рекомбинантные рецепторы ΝΜΌΆ с субъединичным составом ΝΚ1/ΝΚ2Ά. кДНК субъединиц ΝΚ1 и ΝΚ2Ά человека, субклонированные в индуцибельные экспрессионные вектора млекопитающих, были интродуцированы в ΗΕΚ293 клетки, не содержащие рецепторов ΝΜΌΆ, с использованием опосредованного положительно заряженными липидами метода трансфекции (Вю1ес1шк|ие5. 22, 982-987 (1997); №игосйетщ1гу ИйегпаНопак 43, 19-29 (2003)). Устойчивость к неомицину и гигромицину использовалась для отбора клонов, содержащих оба вектора, и моноклональные клеточные линии были получены на основе тех клонов, которые обеспечивали наибольший ответ на взаимодействие с ΝΜΌΆ. Соединения тестировались на их ингибиторную активность в отношении вызванного ΝΜΌΆ увеличения уровня внутриклеточного кальция, который регистрировался при флуоресцентных измерениях содержания кальция. Исследования проводились через 4872 ч после добавления индуцирующего агента. Кетамин (500 мкМ) также присутствовал в ходе индукции с целью предотвращения цитотоксичности.
Определение активности антагониста ΝΜΌΆ ίη νίίτο посредством измерения внутриклеточной концентрации кальция с использованием сканирующего флуориметра для прочтения планшетов в культуре корковых клеток крысы
Измерения внутриклеточной концентрации кальция были произведены с использованием культур первичных клеток новой коры головного мозга, полученных из 17-дневных эмбрионов крыс линии СНаг1е5 Кйег (подробное описание получения культуры клеток новой коры головного мозга см. в 1ойп8оп, Μ.Ρ; Випде, КР. (1992), Культуры клеток первичных периферических и центральных нейронов и нейроглии. В: РгоЮсоР Гог №ига1 Се11 Си11иге, еб§: РебогоГГ, 8.; Кгсйагбкоп А., Т1е Нитапа Рге55 Шс., 51-75). После выделения клетки были рассеяны на стандартные 96-луночные микропланшеты, после этого культуры инкубировались в атмосфере 95% воздуха, 5% СО2 при 37°С до проведения измерений концентрации кальция.
Культуры клеток использовались для измерения внутриклеточной концентрации кальция ш νίίΐΌ по истечении 3-7 дней. Считается, что на данной стадии клетки ш νίίΐΌ экспрессируют преимущественно ИЯ2В-содержащие рецепторы ΝΜΌΑ ^о1. Рйагтасо1. 45, 846-853 (1994)). Перед измерениями в клетки вводился флуоресцентный Са2+-чувствительный краситель Ρ^^/ΑΜ (2 мкМ). Для остановки введения красителя в клетки клетки дважды промывались раствором, использовавшимся в ходе измерений (140 мМ ИаС1, 5 мМ КС1, 2 мМ СаС12, 5 мМ НЕРЕ8, 5 мМ НЕРЕ8-Иа, 20 мМ глюкозы, 10 мкМ глицина, рН 7,4). После промывки к культурам клеток добавлялись тестируемые соединения, растворенные в указанном выше растворе (90 мкл/лунку). Измерения внутриклеточной концентрации кальция производились с использованием сканирующего флуориметра для прочтения планшетов: увеличение флуресценции Р1ио-4, которое соответствовало увеличению внутриклеточной концентрации кальция, индуцировалось посредством введения 40 мкМ ΝΜΌΑ. Ингибиторная активность тестируемых соединений определялась посредством измерения снижения роста концентрации кальция в присутствии различных концентраций тестируемых соединений.
Кривые зависимости доза-эффект и значения Κ.'50 определяли, используя данные, полученные по меньшей мере в трех независимых экспериментах. Ингибиторная активность соединения в одной концентрационной точке выражалась как процент ингибирования (ослабления) ответа на ΝΜΌΑ. По экспериментальным точкам были построены сигмоидальные кривые концентрация-ингибирование, и значения К^о были определены как концентрация, которая обеспечивает полумаксимальное ингибирование при использовании соединения.
В табл. 1 приведены активности как антагонистов ΝΚ2Β большинства эффективных соединений, являющихся предметом настоящего изобретения, которые были определены в данном эксперименте.
- 3 011635
Таблица 1
Активность соединений как антагонистов ΝΜΌΑ, измеренная флуориметрическим методом с использованием клеток коры головного мозга (ΝΚ2Β активность) либо с использованием трансформированных клеток НЕК293 (ΝΚ2Α активность)
Соединение из примера Клетки коры головного мозга крысы (ΝΚ2Β) Клетки НЕК293 (ΝΚ2Α)
примерное значение 1С?о Ингибирование при концентрации 15 мкМ
Пример 1 +++ 33%
Пример 2 +++ 34%
Пример 3 +++ Ν.Ε.
Пример 4 +++ Ν.Ε.
Пример 5 +++ 52%
Пример 6 ++ Ν.Ε.
++: ГС50 между 50 и 500 нМ.
+++: Κ.’50 менее 50 нМ.
-: не определялось.
Ν.Ε.: не эффективно, то есть ингибирование менее 30%.
В табл. 2 приведены результаты для нескольких ИКТВ-селективных антагонистов и неселективного антагониста рецептора ΝΜΌΑ МК-801, использовавшегося как соединение сравнения.
Таблица 2 Активность соединений как антагонистов ΝΜΌΑ, используемых для сравнения, измеренная флуориметрическим методом с использованием клеток коры головного мозга (Ν112Β активность) либо с использованием трансформированных клеток НЕК293 (ΝΚ2Α активность)
Клетки коры головного мозга крысы ΝΚ1-3/ΝΚ2Α
Кодовое название соединения сравнения 1С50[нМ] И % ингибирования при 10 мкМ п
С1-1041 6,6 4 21,0 1
Со-101244 23 3 -8,7 1
ЕМП 95885 35 1 0,1 1
СР-101,606 41 3 2,5 1
Ко 25.6981 159 4 1,0 1
Эритро-ифенпродил 483 5 -2,7 1
МК-801 37 3 1С5(г=386 нМ 2
Соединениями для сравнения являются следующие:
С^1041: 6-{2-[4-(4-фторбензил)пиперидин-1-ил]этансульфинил}-3Н-бензооксазол-2-он;
Со-101244: 1-[2-(4-гидроксифенокси)этил]-4-гидрокси-4-(4-метилбензил)пиперидин;
ΕΜΌ 95885: 6-[3-(4-фторбензил)пиперидин-1-ил]пропионил]-2,3-дигидробензоксазол-2-он; СР-101,606: (18,28)-1 -(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1 -ил)-1 -пропанол;
Ко 256981: К-(К*,8*)-1-(4-гидроксифенил)-2-метил-3-[4-(фенилметил)пиперидин-1-ил]-1-пропанол.
Ифенпродил: эритро-2-(4-бензилпиперидино)-1-(4-гидроксифенил)-1-пропанол;
ΜΚ-801: (+)-5-метил-10,11-дигидро-5Н-дибензо[а,б]циклогептен-5,10-имин.
Мышиный формалиновый тест для измерения эффективности ίη νίνο
Известно, что инъекция разбавленного формалина в заднюю лапу крысы или мыши обуславливает появление и развитие двухфазного поведения, связанного с болью, интенсивность которого измеряется как время, затраченное на зализывание/кусание раненой лапы. Вторая фаза, как правило, определяется как связанные с болью события, детектируемые в 15-60-минутном интервале после инъекции формалина с пиком активности около 30 мин. Известно, что рецепторы ΝΜΌΑ вовлечены во вторую фазу ответа на инъекцию формалина, и этот поведенческий ответ чувствителен к блокированию рецепторов ΝΜΌΑ (ΌίοΚοηδοη. Α. апб Вс55оп Ι-Μ. (Ебйогк): Сйар1ег 1, рр. 6-7: Αηίιηαΐ тобек ок ЛпаЦсма; апб Сйар1ег 8, рр. 180-183: Μοοίιαηίδΐη ок Ссн1га1 НурегеегМбуПу: Ехсйа1огу Лт^ηο Αοί6 Μοοίιαηίδΐιΐδ аиб ТНеи Сон1го1 - Ση Рйагтасо1о§у ок Рат. 8ргтдег-Уег1ад (Вег1т) 1997). Таким образом, мы использовали вторую фазу формалинового теста для определения эффективности соединений ίη νί\Ό. Считается, что ингибирование второй фазы ответа указывает на анальгетический эффект против продолжительной химически-индуцированной боли (Ниηке^, 8., е1 а1.: Рогта1т Тек! ίη Хксе, а и§еки1 Тес1тк|ие ког Ενа1иаί^ид Μι16 Αиа1де8^с8, 1оита1 ок №ιιΐΌ5№ι^ Μеίйοб8, 14 (1985) 69-76).
- 4 011635
Использовались самцы-альбиносы мышей линии СНаг1с8 В1уег ΝΜΚΙ (20-25 г). Животные не получали никакой твердой пищи на протяжении приблизительно 16 ч перед экспериментом, но имели свободный доступ к 20% раствору глюкозы. Далее животные получали 1-часовой период акклиматизации в стеклянном цилиндре (примерно 15 см в диаметре), затем помещались в такой же цилиндр с расположенным сзади зеркалом для облегчения наблюдения. Тестируемые соединения суспендировались в 5% 1\гееп-80 (10 мл на кг массы тела), и вводились перорально путем кормления за 15 мин до инъекции формалина (20 мкл 1% формалина в 0,9% растворе хлорида натрия в воде (физиологическом растворе) инъецировали подкожно в дорзальную поверхность правой задней лапы). Время, потраченное на зализывание и кусание раненой лапы при проведении измерений, составляло от 20 до 25 мин после инъекции формалина. Для определения величины ΕΌ50 различные дозы (по меньшей мере пять различных доз) тестируемых соединений давались группам по 5 мышей, и результаты выражались как процент уменьшения времени, потраченного на зализывание, по сравнению с контрольной группой, наблюдавшейся в тот же день, которой давался только растворитель. Величины ΕΌ50 (то есть дозы, вызывающие уменьшение на 50%) были рассчитаны с применением метода построения сигмоидальной кривой по Больцману (ВоИхшапХ 51дто1ба1 сигуе Γί11ίπ§).
Измерения самопроизвольной двигательной активности у мышей
В экспериментах использовались самцы мышей линии ΝΜΒΙ, весящие 20-22 г.
Самопроизвольная двигательная активность измерялась с использованием четырехканального контролера активности. Установка состояла из четырех акриловых клеток (43 смх43 смх32 см), оборудованных 2x16 парами фотоэлементов вдоль всей нижней оси клетки. Дополнительный набор фотоэлементов (16 пар) помещался вдоль двух противоположных сторон клетки на высоте 10 см с целью фиксации ответа в виде подъема на задние лапы.
Экспериментальные группы состояли из 10 животных. Спустя 30 мин после перорального приема тестируемого соединения или растворителя (Щееп-80) животные помещались индивидуально в одну из четырех клеток на 1 ч. Горизонтальные и вертикальные передвижения определялись как число прерываний луча на протяжении 1 ч с 15-минутными интервалами.
Для каждой группы были рассчитаны средние значения ± стандартная ошибка горизонтальной двигательной активности, после чего были определены отклонения от контрольной (получавшей растворитель) группы, выраженные в процентах. Считалось, что соединение вызывает стимуляцию двигательной активности, когда его эффект приводит к более чем 50% увеличению количества прерываний луча. Следовательно, дозы, определенные как не обладающие стимулирующим действием (ЬМАГгее), вызывали менее чем 50% увеличение.
В табл. 3 представлены результаты, полученные для некоторых выбранных соединений, являющихся предметом настоящего изобретения, и для их близких бензилпиперидиновых аналогов в ходе анальгетического теста и теста на двигательную активность. Таким образом, пары пример 1 - «А» и пример 6 «В» структурно отличаются только наличием двойной связи вместо одинарной («В»=(4-бензилпиперидин-1-ил)-(6-гидрокси-1Н-индол-2-ил)метанон и «А»=(4-бензилпиперидин-1 -ил)-(6-гидрокси-1Н-бензоимидазол-2-ил)метанон).
Таблица 3
Характеристика двух типов антагонистов ΝΒ2Β в ходе формалинового теста и теста на двигательную активность (ЪМА !ек1) Вычисление терапевтических индексов (ΤΙ)
Бензилиден-инперидины
Формалин БМА ΤΙ
Соединение из примера Εϋίο мг/кг Доза мг/кг % увеличения ЬМАгги/ЕВя)
Пример 1 2,6 15 27 5,8
30 63
Пример 6 0,43 3,75 0 8,7
7,5 55
15 69
Бензил-пиперидины
Формалин ЬМА ΤΙ
Соединение сравнения Εϋ50 мг/кг Доза мг/кг % увеличения ЬМАсгее/ЕВи
А 1,6 1,875 80 <1,2
В 1,7 1,875 90 <1,1
В табл. 4 приведены данные анальгетического теста и теста на двигательную активность для неселективного антагониста рецептора ΝΜΌΑ МК-801 и ΝΒ2Β-селективных антагонистов С1-1041 (8ос. №иго5С1. АЬк1. 2000, 26 (Рай 2): АЬк1. 527.4.), СР-101,606 и Во-256981.
- 5 011635
Таблица 4
Характеристика соединений, используемых для сравнения, как антагонистов ΝΜΌΑ в ходе формалинового теста и теста на двигательную активность (ΌΜΑ 1ек() Вычисление терапевтических индексов (ΤΙ)
Соединения сравнения
Формалин ЬМА ΤΙ
Кодовое название соединения сравнения ΕΌχο мг/кг Доза мг/кг % увсличе НИН ЬМАггм/ЕО50
МК-801 0,15 0,1 114 <1
0,3 217
С1-1041 2,4 10 137 <4
Ко 25-6981 >20*
СР-101,606 >20*
*СР-101,606 и Во-256981 привели к только 38 и 12% ингибированию ответа на формалин, соответственно, при 20 мг/кг.
Можно видеть, что неселективный антагонист рецептора ΝΜΌΑ ΜΚ-801 вызывает увеличение двигательной активности в фармакологически активном диапазоне доз. Этот ΌΜΑ стимулирующий эффект является крайне тяжелым побочным эффектом. Определенные NΒ2Β-селективные антагонисты, такие как соединение сравнения С1-1041 либо бензилпиперидиновые соединения [«В»] и [«А»], описанные в заявке на патент \УО 200234718, не показывают никакого различия в дозах, обеспечивающих обезболивание (анальгетический эффект), и дозах, стимулирующих двигательную активность. Удивительно то, что бензилиденпиперидиновые аналоги последних соединений, то есть соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, не вызывают повышенной активности вплоть до 6-кратного превышения анальгетической дозы (табл. 3). Не ожидалось, что результатом, казалось бы, незначительных структурных изменений окажется такое поразительное различие.
Антагонисты NΒ2Β с высоким ΤΙ могут, в частности, быть полезны при медикаментозном лечении болезней, которые могут быть вылечены антагонистами NΒ2Β. Среди бензилпиперидинов существуют соединения с высокой эффективностью и с высоким терапевтическим индексом при применении на модели продолжительной боли. Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, обладают намного более подходящими характеристиками, касающимися возможного терапевтического использования, по сравнению с ранее запатентованными соединениями.
Расстройства, которые могут быть успешно вылечены антагонистами рецепторов ΝΜΌΑ, действующими по центрам NΒ2Β, как было недавно описано в обзоре ЬоШк (Рйагтасо1оду & Тйегареийск, 97, 55-85 (2003)), включают в себя шизофрению, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, эксцитотоксичность (цитотоксичность), вызываемую гипоксией и ишемией, припадки, лекарственную зависимость и боль, в особенности невропатическую, воспалительную и внутреннюю боль любой природы (Еиг. 1. Рйагтасо1., 429,71-78 (2001)).
Благодаря незначительной тяжести их побочных эффектов по сравнению с неселективными антагонистами ΝΜΌΑ, селективные антагонисты ΝΚ.2Β могут быть полезны при тех заболеваниях, при которых может быть эффективным антагонист ΝΜΌΑ, таких как боковой амиотрофический склероз (болезнь Шарко) (Ыеиго1. Век., 21, 309-12 (1999)), синдромы отмены, например, алкоголя, опиоидов или кокаина (Огид апй МсоНо! Оерепб., 59, 1-15 (2000)), мышечный спазм (№игокс1. Ьей., 73, 143-148 (1987)), слабоумие различного происхождения (Ехрей Орш. 1пуекйд. Огидк, 9, 1397-406 (2000)), тревожность, депрессия, мигрень, гипогликемия, дегенеративные расстройства сетчатки (например, цитомегаловирусные (СЫУ) ретиниты), глаукома, астма, звон в ушах, потеря слуха (Огид Ые^к Регкрес!. 11, 523-569 (1998) и международная заявка на патент \УО 00/00197).
Таким образом, эффективные количества соединений настоящего изобретения могут с успехом применяться для лечения травматических повреждений головного или спинного мозга, толерантности и/или зависимости при лечении болей с применением синтетических наркотических препаратов (опиоидов), развития устойчивости, снижения возможного злоупотребления и синдромов отмены при лекарственной зависимости и зависимости от, например, алкоголя, опиоидов или кокаина, ишемических расстройств ЦНС, хронических нейродегенеративных расстройств, таких как, например, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, болей и хронических болевых состояний, таких как, например, невропатическая боль.
Соединения, являющиеся объектом настоящего изобретения, а также их фармацевтически приемлемые соли могут использоваться как сами по себе, так и, соответственно, в составе фармацевтических композиций. Данные композиции (лекарства) могут быть в твердой, жидкой либо полужидкой формах, кроме того, в них могут входить фармацевтические вспомогательные лекарственные вещества и вспомогательные материалы, которые широко применяются на практике, такие как носители, наполнители, раз
- 6 011635 жижители, стабилизаторы, увлажняющие или эмульгирующие агенты, вещества, влияющие на рН и осмотическое давление, отдушивающие или ароматизирующие вещества, а также добавки, активирующие и доставляющие композицию.
Дозировка, необходимая для обеспечения терапевтического эффекта, может варьировать в широких пределах и будет оптимизироваться под индивидуальные требования в каждом конкретном случае в зависимости от стадии заболевания, состояния и массы тела нуждающегося в лечении пациента, так же, как и от чувствительности пациента к активному веществу, способа введения и частоты приема препарата в течение дня. Точная доза используемого активного вещества может быть безошибочно определена лечащим врачом, опытным в данной области и имеющим полную информацию о нуждающемся в лечении пациенте.
Фармацевтические композиции, содержащие активное вещество в соответствии с настоящим изобретением, содержат, как правило, от 0,01 до 100 мг активного вещества в единичной дозированной форме. Само собой, возможно, что количество активного вещества в некоторых композициях выходит за верхние либо нижние пределы указанного выше диапазона.
Твердые формы фармацевтических композиций могут представлять собой, например, таблетки, драже, капсулы, пилюли или ампулы, содержащие лиофилизированные порошки, пригодные для приготовления инъекций. Жидкие композиции представляют собой пригодные для инъекций и вливаний композиции, жидкие медикаменты, капсулы с жидким содержимым (раскшд Пшб5) и капли. Полужидкие композиции могут представлять собой мази, бальзамы, крема, взбалтываемые микстуры и суппозитории.
С целью удобства применения является пригодным, если фармацевтические композиции включают в себя дозированные формы, содержащие в своем составе такое количество активного вещества, которое пригодно для однократного приема, либо нескольких повторных приемов, или приема их половины, трети либо четвертой части. Такими дозированными формами являются, например, таблетки, которые могут быть покрыты бороздками, позволяющими разламывать их пополам или на четыре части с целью приема строго необходимого количества активного вещества.
Таблетки могут быть покрыты кислоторастворимым слоем для того, чтобы гарантировать высвобождение содержащегося в таблетке активного вещества после прохождения таблетки через желудок. Такие таблетки являются покрытыми энтеросолюбильной оболочкой. Подобный эффект может быть также достигнут при инкапсулировании активного вещества. Фармацевтические композиции, пригодные для перорального применения, могут содержать, например, лактозу или крахмал в качестве наполнителей, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон либо крахмальную пасту в качестве связующих веществ или гранулирующих агентов. Картофельный крахмал или микрокристаллическая целлюлоза добавляются как дезинтегрирующие агенты, но также могут использоваться ультраамилопектин либо формальдегид казеин. Тальк, коллоидная кремниевая кислота, стеарин, стеараты кальция или магния могут применяться в качестве антиадгезивных и смазывающих веществ.
Таблетки могут быть изготовлены, например, посредством сырого гранулирования с последующим спрессовыванием. Смешанные активные вещества и наполнители, так же, как и, в данном случае, часть дезинтегрирующих веществ, подвергаются гранулированию с применением водного, спиртового либо водно-спиртового раствора связующих веществ с использованием соответствующего оборудования, после чего гранулят подвергается высушиванию. К высушенному грануляту добавляются другие дезинтегрирующие вещества, смазывающие вещества и антиадгезивные агенты, после чего смесь спрессовывается в таблетку. В данном случае таблетки изготавливаются с бороздкой посередине, что облегчает прием препарата.
Таблетки могут быть изготовлены непосредственно из смеси активного вещества и подходящих вспомогательных веществ путем спрессовывания. В данном случае таблетки могут покрываться дополнительными веществами, широко применяющимися в фармакологической практике, такими как, например, стабилизаторы, ароматизаторы, красители, такие как сахар, производные целлюлозы (метил- или этилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы и т.д.), поливинилпирролидон, фосфат кальция, карбонат кальция, пищевые красители, пищевые добавки, ароматизирующие вещества, пигменты на основе окиси железа и т. д. В случае капсул смесь активного вещества и вспомогательных веществ заключается внутрь капсул.
Жидкие композиции, предназначенные для перорального применения, такие как, например, суспензии, сиропы, эликсиры, могут изготавливаться с применением воды, гликолей, масел, спиртов, красителей и ароматизирующих веществ.
Композиции, предназначенные для ректального применения, изготавливаются в виде суппозиториев или растворов для клизм. Суппозитории, помимо активного вещества, могут содержать в своем составе носитель, так называемые основы для суппозиториев (аберк рго киррокйоту). Носителями могут являться растительные масла, такие как гидрированные растительные масла, триглицериды С12-С18 жирных кислот (предпочтительно носители, имеющие торговое название \Уйер5о1). Активное вещество гомогенно смешивается с измельченной основой для суппозиториев, после чего формуются суппозитории.
Композиция, предназначенная для парентерального применения, изготавливается в виде раствора для инъекций. Для приготовления раствора для инъекций активные вещества растворяются в дистилли
- 7 011635 рованной воде и/или в различных органических растворителях, таких как гликолиевые эфиры, в данном случае в присутствии солюбилизаторов, например полиоксиэтиленсорбитанмонолаурата, -моноолеата либо моностеарата (Тетееп 20, Т\уееп 60, Т\уееп 80). Раствор для инъекций может также содержать различные вспомогательные вещества, такие как консервирующие агенты, например этилендиаминтетраацетат, так же, как и регулирующие рН агенты и буфера и, в данном случае, местное анестезирующее вещество, например лидокаин. Раствор для инъекций, содержащий активное вещество, являющееся предметом настоящего изобретения, перед внесением в ампулы подвергается фильтрованию и стерилизуется после наполнения ампулы.
Если активное вещество является гигроскопическим, в таком случае оно может быть стабилизировано посредством лиофилизации.
Нижеследующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение, никоим образом его не ограничивая. Пример 1. (4-Бензилиденпиперидин-1-ил)-(6-гидрокси-1Н-бензоимидазол-2-ил)метанон.
la) 1-Бензил-4-бензилиденпиперидин.
В атмосфере аргона к перемешиваемому раствору 133,2 г (704 ммоль) Ы-бензил-4-пиперидона (А1бпс11) и 161 г (705 ммоль) диэтилового сложного эфира бензилфосфоновой кислоты (АШг1сН) в 1350 мл диметилформамида при 0°С добавляется 40,5 г (60%, 37,5 ммоль) гидрида натрия. Реакционная смесь перемешивается в течение 2 ч при 20°С, затем в нее по каплям добавляется 100 мл этилового спирта, смесь выливается в 1500 мл воды и экстрагируется диэтиловым эфиром. Органический слой высушивается над сульфатом натрия и концентрируется. Неочищенный продукт используется на следующей стадии. Точка плавления: масло.
lb) 4-Бензилиденпиперидингидрохлорид.
К перемешиваемому раствору ранее полученного неочищенного 1-бензил-4-бензилиденпиперидина (~704 ммоль) в 2 л дихлорэтана при 0°С по каплям добавляется 80 мл (741 ммоль) 1-хлорэтилхлороформата. Реакционная смесь перемешивается при 0°С в течение 1 ч и подвергается нагреванию с обратным холодильником в течение 1 ч, после чего концентрируется, остаток растворяется в 1 л метанола и снова нагревается с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционная смесь концентрируется, и осадок выкристаллизовывается в присутствии ацетона с выходом, соответствующим 103,25 г (70,1%) титульного соединения. Точка плавления: 186°С (ацетон).
lc) М-Бутил-Ы'-(4-метокси-2-нитрофенил)оксаламид.
К суспензии 44,0 г (164 ммоль) этилового сложного эфира Ы-(4-метокси-2-нитрофенил)оксаламовой кислоты (I. Μеά. С1ет., 18, 926 (1975)) и 330 мл толуола при 20°С добавляется 16,8 мл (170 ммоль) н-бутиламина. Реакционная смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 10 ч, после чего концентрируется, и осадок выкристаллизовывается в присутствии диэтилового эфира, преципитировавший продукт отфильтровывается, промывается диэтиловым эфиром и высушивается с выходом, соответствующим 45,3 г (93,3%) титульного соединения. Точка плавления: 127-128°С (диэтиловый эфир).
16) Ы-(2-Амино-4-метоксифенил)-Ы'-бутилоксаламид.
Смесь 27,0 г (91 ммоль) Ы-бутил-Ы'-(4-метокси-2-нитрофенил)оксаламида, 1200 мл метанола и 7,3 г 5% Ρά/С катализатора гидрогенизируется в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляется 600 мл ацетона. Катализатор отфильтровывается, промывается ацетоном, фильтрат концентрируется, и остаток выкристаллизовывается в присутствии диэтилового эфира с выходом, соответствующим 21,8 г (90,1%) титульного соединения. Точка плавления: 180-181°С (диэтиловый эфир).
е) Бутиламид 6-метокси-1Н-бензоимидазол-2-карбоновой кислоты.
В атмосфере азота при 240°С в течение 10 мин перемешивается 41,0 г (154 ммоль) Ы-(2-амино-4метоксифенил)-Ы'-бутилоксаламида. Смесь охлаждается до комнатной температуры, затем к ней добавляется 300 мл ацетона, после чего полученная смесь перемешивается в течение 1 ч. Преципитировавший продукт отфильтровывается. Фильтрат концентрируется, и остаток смешивается со 150 мл н-гексана. Преципитировавший продукт отфильтровывается, промывается гексаном и высушивается с выходом, соответствующим 26,5 г (69,5%) титульного соединения. Точка плавления: 125-126°С (н-гексан).
1Г) 6-Гидрокси-1Н-бензоимидазол-2-карбоновая кислота.
Смесь 26,0 г (105 ммоль) бутиламида 6-метокси-1Н-бензоимидазол-2-карбоновой кислоты и 780 мл 48% водного раствора бромисто-водородной кислоты перемешивается при температуре 110°С в течение 8 ч, после чего подвергается нагреванию с обратным холодильником в течение 12 ч. Смесь охлаждается до комнатной температуры, преципитировавший продукт отфильтровывается, промывается водой до нейтрального рН и высушивается с выходом, соответствующим 14,3 г (76,2%) титульного соединения. Точка плавления: 206-207°С (вода).
1д) (4-Бензилиденпиперидин-1-ил)-(6-гидрокси-1Н-бензоимидазол-2-ил)метанон (70004203).
Смесь 2,0 г (11,2 ммоль) 6-гидрокси-1Н-бензоимидазол-2-карбоновой кислоты, 3,2 мл (23,0 ммоль) триэтиламина, 2,44 г (11,1 ммоль) 4-бензилиденпиперидингидрохлорида, 4,4 г (11,6 ммоль) ΗΒΤυ и 65 мл диметилформамида перемешивается в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционная смесь концентрируется, и остаток очищается с применением колоночной хроматографии с использованием К1е8е1де1 60 в качестве адсорбента ^етск) и смеси толуол:метанол=4:1 в качестве элюента, после чего продукт выкристаллизовывается из изопропанола с выходом, соответствующим 1,1 г (29,4%) титульного соеди
- 8 011635 нения. Точка плавления: 148°С.
Пример 2. (6-Гидрокси-1Н-бензоимидазол-2-ил)-[4-(4-метилбензилиден)пиперидин-1-ил]метанон.
a) 4-(4-Метилбензилиден)пиперидингидрохлорид.
Титульное соединение получают с использованием диэтилового сложного эфира (4-метилбензил) фосфоновой кислоты (Ьапсайег) и Ы-бензил-4-пиперидона в соответствии со способом, описанным в примере 1а-Ь. Точка плавления: 220°С.
b) (6-Гидрокси-1Н-бензоимидазол-2-ил)-[4-(4-метилбензилиден)пиперидин-1-ил]метанон.
Титульное соединение получают с использованием 6-гидрокси-1Н-бензоимидазол-2-карбоновой кислоты (пример 1с-Т) и 4-(4-метилбензилиден)пиперидингидрохлорида в соответствии со способом, описанным в примере 1д. Точка плавления: 82°С (изопропанол).
Пример 3. [4-(4-Фторбензилиден)пиперидин-1-ил]-(6-гидрокси-1Н-бензоимидазол-2-ил)метанон.
a) 4-(4-Фторметилбензилиден)пиперидингидрохлорид.
Титульное соединение получают с использованием диэтилового сложного эфира (4-фторбензил) фосфоновой кислоты (Те!гайе6гоп; 55, 9, 2671 (1999)) и Ы-бензил-4-пиперидона в соответствии со способом, описанным в примере 1а-Ь. Точка плавления: 183°С.
b) [4-(4-Фторбензилиден)пиперидин-1-ил]-(6-гидрокси-1Н-бензоимидазол-2-ил)метанон.
Титульное соединение получают с использованием 6-гидрокси-1Н-бензоимидазол-2-карбоновой кислоты (пример 1с-Т) и 4-(4-фторбензилиден)пиперидингидрохлорида в соответствии со способом, описанным в примере 1д. Точка плавления: 105-106°С (изопропанол).
Пример 4. [4-(4-Хлорбензилиден)пиперидин-1-ил]-(6-гидрокси-1Н-бензоимидазол-2-ил)метанон.
a) 4-(4-Хлорбензилиден)пиперидингидрохлорид.
Титульное соединение получают с использованием диэтилового сложного эфира (4-хлорбензил) фосфоновой кислоты (Ьапсайег) и Ы-бензил-4-пиперидона в соответствии со способом, описанным в примере 1а-Ь. Точка плавления: 205°С.
b) (6-Гидрокси-1Н-бензоимидазол-2-ил)-[4-(4-хлорбензилиден)пиперидин-1-ил]метанон.
Титульное соединение получают с использованием 6-гидрокси-1Н-бензоимидазол-2-карбоновой кислоты (пример 1 с-Г) и 4-(4-хлорбензилиден)пиперидингидрохлорида в соответствии со способом, описанным в примере 1д. Точка плавления: 88-89°С (изопропанол).
Пример 5. (6-Гидрокси-1Н-бензоимидазол-2-ил)-[4-(4-метоксибензилиден)пиперидин-1-ил]метанон.
a) 4-(4-Метоксибензилиден)пиперидингидрохлорид.
Титульное соединение получают с использованием диэтилового сложного эфира (4-метоксибензил) фосфоновой кислоты (Ьапсайег) и Ы-бензил-4-пиперидона в соответствии со способом, описанным в примере 1а-Ь. Точка плавления: 176°С.
b) (6-Гидрокси-1Н-бензоимидазол-2-ил)-[4-(4-метоксибензилиден)пиперидин-1-ил]метанон.
Титульное соединение получают с использованием 6-гидрокси-1Н-бензоимидазол-2-карбоновой кислоты (пример 1с-Г) и 4-(4-метоксибензилиден)пиперидингидрохлорида в соответствии со способом, описанным в примере 1д. Точка плавления: 208°С (изопропанол).
Пример 6. (4-Бензилиденпиперидин-1-ил)-(6-гидрокси-1Н-индол-2-ил)метанон.
Титульное соединение получают с использованием 6-гидрокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (1. СЕеш. 8ос., 1948, 1605) и 4-бензилиденпиперидингидрохлорида в соответствии со способом, описанным в примере 1д. Точка плавления: 178°С (толуол).
Пример 7. Приготовление фармацевтических композиций.
a) Таблетки.
0,01-50% активного вещества, соответствующего формуле (I), 15-50% лактозы, 15-50% картофельного крахмала, 5-15% поливинилпирролидона, 1-5% талька, 0,01-3% стеарата магния, 1-3% коллоидной двуокиси кремния и 2-7% ультраамилопектина смешиваются, после чего гранулируются методом сырого гранулирования и спрессовываются в таблетки.
b) Драже, таблетки с пленочным покрытием.
Таблетки, изготовленные описанным выше способом, покрываются слоем, состоящим из энтеролибо гастросолюбильной пленки либо из сахара и талька. Драже натираются смесью пчелиного воска с карнаубским воском.
c) Капсулы.
0,01-50% активного вещества, соответствующего формуле (I), 1-5% лаурилсульфата натрия, 15-50% крахмала, 15-50% лактозы, 1-3% коллоидной двуокиси кремния и 0,01-3% стеарата магния тщательно перемешиваются, смесь пропускают через сетчатый фильтр и вносят в твердые желатиновые капсулы.
6) Суспензии.
Ингредиенты: 0,01-15% активного вещества, соответствующего формуле (I), 0,1-2% гидроксида натрия, 0,1-3% лимонной кислоты, 0,05-0,2% нипагина (метил 4-гидроксибензоата натрия), 0,005-0,02% нипазола, 0,01-0,5% карбопола (полиакрилата), 0,1-5% 96% этилового спирта, 0,1-1% ароматизирующего агента, 20-70% сорбитола (70% водный раствор) и 30-50% дистиллированной воды.
К раствору нипагина и лимонной кислоты в 20 мл дистиллированной воды добавляют карбопол маленькими порциями при энергичном перемешивании и раствор оставляют стоять в течение 10-12 ч. За- 9 011635 тем при перемешивании добавляются гидроксид натрия в 1 мл дистиллированной воды, водный раствор сорбитола и, в последнюю очередь, малиновый ароматизатор на основе этилового спирта. К этому носителю маленькими порциями добавляют активный компонент и суспендируют смесь при помощи погружаемого в смесь гомогенизатора. В завершение суспензию доводят до желаемого конечного объема дистиллированной водой и суспензию-сироп пропускают через оборудование для помола коллоидов.
е) Суппозитории.
Для изготовления каждого суппозитория тщательно перемешивается 0,01-15% активного вещества формулы (I) и 1-20% лактозы, после чего 50-95% основы для суппозиториев (аберк рго киррокйогу) (например, \Убер5о1 4) расплавляют, охлаждают до 35°С и смесь активного компонента и лактозы вмешивают в нее, используя гомогенизатор. Полученную смесь формуют в охлаждаемых формах.
1) Композиции для ампул в виде лиофилизированного порошка.
5% раствор маннита или лактозы готовят на бидистиллированной воде, применяемой для инъекций, и раствор фильтруют так, как это делается для получения стерильного раствора. 0,01-5% раствор активного компонента, имеющего формулу I, также готовят на бидистиллированной воде, применяемой для инъекций, и этот раствор фильтруют так, как это должно делаться для получения стерильного раствора. Эти два раствора смешивают в асептических условиях, вносят порциями по 1 мл в ампулы, содержание ампул лиофилизируют и ампулы запаивают под азотом. Содержимое ампул растворяют в стерильной воде или 0,9% (физиологическом) стерильном водном растворе хлористого натрия перед введением.

Claims (9)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Производные амида гетероциклической карбоновой кислоты формулы (I) в которой значение
    X соответствует водороду или атому галогена, гидрокси, циано, С|-С4алкилсульфонамидо. факультативно замещенной атомом галогена либо атомами галогена, С1-С4алканоиламидо, факультативно замещенной атомом галогена либо атомами галогена, арилсульфонамидогруппе,
    Υ соответствует -СН=группе либо атому -Ν=,
    Ζ соответствует атому водорода либо атому галогена, С1-С4алкильной, С1-С4алкокси, циано, трифторметильной, трифторметоксигруппе, а также их соли.
  2. 2. Соединение по п.1, выбранное из нижеследующей группы: (4-бензилиденпиперидин-1-ил)-(6-гидрокси-1Н-бензоимидазол-2-ил)метанон;
    (6-гидрокси-1Н-бензоимидазол-2-ил)-[4-(4-метилбензилиден)пиперидин-1-ил]метанон; [4-(4-фторбензилиден)пиперидин-1-ил]-(6-гидрокси-1Н-бензоимидазол-2-ил)метанон;
    [4-(4-хлорбензилиден)пиперидин-1 -ил]-(6-гидрокси-1Н-бензоимидазол-2-ил)метанон; (4-бензилиденпиперидин-1-ил)-(6-гидрокси-1Н-индол-2-ил)метанон и их соли.
  3. 3. Фармацевтические композиции, содержащие в своем составе эффективное количество производных амида гетероциклической карбоновой кислоты формулы (I), где значения X, Υ, Ζ определены в п.1, либо их солей в качестве активных веществ и вспомогательные вещества, широко применяемые в фармацевтической практике, такие как носители, наполнители, разжижители, стабилизаторы, смачивающие либо эмульгирующие агенты, вещества, влияющие на рН и осмотическое давление, отдушивающие или ароматизирующие вещества, а также добавки, активирующие или доставляющие композицию.
  4. 4. Способ получения производных амида гетероциклической карбоновой кислоты формулы (I), в которой значения X, Υ, Ζ определены в п.1, характеризующийся реакцией вторичного амина формулы (II) где Ζ имеет то же значение, которое определено в случае формулы (I), с химически активным производным карбоновой кислоты формулы (III) в которой значения X и Υ соответствуют тем значениям, которые были определены ранее в случае формулы (I),
    - 10 011635 в подходящем растворителе, с последующей необязательной трансформацией полученных таким образом производных амида гетероциклической карбоновой кислоты формулы (I), где значения X, Υ, и Ζ соответствуют тем значениям, которые приведены в п.1, в другие соединения, соответствующие формуле (I), путем введения новых заместителей, и/или модификации, или удаления имеющихся заместителей, и/или путем формирования соли, и/или высвобождения соединения, соответствующего формуле (I), из состава солей с применением известных методов.
  5. 5. Способ по п.4, характеризующийся реакцией активного производного карбоновой кислоты формулы (III), в которой значения X и Υ соответствуют тем значениям, которые приведены в п.1, с вторичным амином формулы (II), где значения Ζ соответствуют значениям, которые приведены в п.1, предпочтительно в присутствии основания.
  6. 6. Способ по п.4, характеризующийся реакцией активного производного карбоновой кислоты формулы (III), где значения X и Υ соответствуют значениям, которые приведены в п.1, с вторичным амином формулы (II), где значения Ζ соответствуют тем значениям, которые приведены в п.1, в присутствии триэтиламина и о-бензотриазол-1-ил-УУ№,№-тетраметилурониумгексафторфосфата (ИВТИ) в диметилформамиде.
  7. 7. Способ производства фармацевтических композиций, обладающих эффектом ХК2В-селективного антагониста рецептора ΝΜΌΑ, характеризующийся смешиванием производного амида гетероциклической карбоновой кислоты формулы (I), в которой значения X, Υ, Ζ соответствуют тем значениям, которые приведены в п.1, либо его фармацевтически приемлемых солей в качестве активных веществ и вспомогательных веществ, широко применяемых в фармацевтической практике, таких как носители, наполнители, разжижители, стабилизаторы, смачивающие либо эмульгирующие агенты, вещества, влияющие на рН и осмотическое давление, отдушивающие или ароматизирующие вещества, а также добавки, активирующие или доставляющие композицию.
  8. 8. Способ лечения и облегчения симптомов следующих заболеваний млекопитающих, включая человека: травматического повреждения головного или спинного мозга, повреждения нервных клеток, связанных с наличием вируса иммунодефицита человека (ШУ), бокового амиотрофического склероза (болезнь Шарко), толерантности и/или зависимости при лечении боли с применением синтетических наркотических препаратов (опиоидов), синдромов отмены, например, алкоголя, опиоидов или кокаина, ишемических расстройствах ЦНС, хронических нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, боли и хронических болевых состояний, таких как невропатическая боль или боль, связанная с раковым заболеванием, эпилепсии, тревожности, депрессии, мигрени, психоза, мышечного спазма, слабоумия различного происхождения, гипогликемии, дегенеративных расстройств сетчатки, глаукомы, астмы, звона в ушах, потери слуха, индуцируемой антибиотиком-аминогликозидом, характеризующийся введением нуждающемуся в лечении млекопитающему эффективного количества/количеств производного амида гетероциклической карбоновой кислоты формулы (I), в которой значения X, Υ, Ζ соответствуют тем значениям, которые приведены в п.1, либо его фармацевтически приемлемых солей, как самих по себе, так и в комбинации с носителями, наполнителями и тому подобным, традиционно применяемыми в фармацевтической практике.
  9. 9. Применение производного амида гетероциклической карбоновой кислоты формулы (I), где значения X, Υ, Ζ соответствуют тем значениям, которые приведены в п.1, и/или его оптических изомеров, рацемических соединений, и/или фармацевтически приемлемых солей для производства фармацевтических препаратов для лечения и облегчения симптомов следующих заболеваний млекопитающих, включая человека: травматического повреждения головного или спинного мозга, повреждения нервных клеток, связанных с наличием вируса иммунодефицита человека (ШУ), бокового амиотрофического склероза (болезнь Шарко), толерантности и/или зависимости при лечении боли с применением синтетических наркотических препаратов (опиоидов), синдромов отмены, например, алкоголя, опиоидов или кокаина, ишемических расстройств ЦНС, хронических нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, боли и хронических болевых состояний, таких как невропатическая боль или боль, связанная с раковым заболеванием, эпилепсии, тревожности, депрессии, мигрени, психоза, мышечного спазма, слабоумия различного происхождения, гипогликемии, дегенеративных расстройств сетчатки, глаукомы, астмы, звона в ушах, потери слуха, вызванной применением антибиотика-аминогликозида.
EA200700360A 2004-07-29 2005-07-21 Новые производные амида гетероциклической карбоновой кислоты EA011635B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0401527A HU227119B1 (en) 2004-07-29 2004-07-29 Indole and benzimidazole carboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
PCT/HU2005/000082 WO2006010969A1 (en) 2004-07-29 2005-07-21 New heterocyclic carboxylic acid amide derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200700360A1 EA200700360A1 (ru) 2007-06-29
EA011635B1 true EA011635B1 (ru) 2009-04-28

Family

ID=89985412

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200700360A EA011635B1 (ru) 2004-07-29 2005-07-21 Новые производные амида гетероциклической карбоновой кислоты

Country Status (20)

Country Link
US (1) US20080300276A1 (ru)
EP (1) EP1771437A1 (ru)
JP (1) JP2008508251A (ru)
KR (1) KR20070038503A (ru)
CN (1) CN1989126A (ru)
AP (1) AP2076A (ru)
AU (1) AU2005266164A1 (ru)
BR (1) BRPI0513900A (ru)
CA (1) CA2574169A1 (ru)
EA (1) EA011635B1 (ru)
GE (1) GEP20084494B (ru)
HU (1) HU227119B1 (ru)
IL (1) IL179483A0 (ru)
MA (1) MA28818B1 (ru)
MX (1) MX2007001049A (ru)
NO (1) NO20071112L (ru)
TN (1) TNSN07014A1 (ru)
UA (1) UA88643C2 (ru)
WO (1) WO2006010969A1 (ru)
ZA (1) ZA200700329B (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2007099828A1 (ja) 2006-02-23 2009-07-16 塩野義製薬株式会社 環式基で置換された含窒素複素環誘導体
CN102762554A (zh) 2010-02-16 2012-10-31 辉瑞大药厂 5-ht4受体的部分激动剂(r)-4-((4-((4-(四氢呋喃-3-基氧基)苯并[d]异*唑-3-基氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)四氢-2h-吡喃-4-醇
MX2017002670A (es) 2014-08-28 2017-10-31 Asceneuron Sa Inhibidores de glucosidasa.
EP3389658B1 (en) * 2015-12-18 2020-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Glycosidase inhibitors and uses thereof
CA3012560A1 (en) 2016-02-25 2017-08-31 Asceneuron S.A. Glycosidase inhibitors
CA3014572C (en) 2016-02-25 2023-10-03 Asceneuron S.A. Acid addition salts of piperazine derivatives
MX2018010191A (es) 2016-02-25 2019-05-20 Asceneuron S A Inhibidores de glucosidasa.
US11261183B2 (en) 2016-02-25 2022-03-01 Asceneuron Sa Sulfoximine glycosidase inhibitors
WO2019037860A1 (en) 2017-08-24 2019-02-28 Asceneuron S.A. LINEAR INHIBITORS OF GLYCOSIDASE
US11731972B2 (en) 2018-08-22 2023-08-22 Asceneuron Sa Spiro compounds as glycosidase inhibitors
WO2020039028A1 (en) 2018-08-22 2020-02-27 Asceneuron S. A. Tetrahydro-benzoazepine glycosidase inhibitors

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002034718A1 (en) * 2000-10-24 2002-05-02 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. Amide derivatives as nmda receptor antagonists

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002034718A1 (en) * 2000-10-24 2002-05-02 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. Amide derivatives as nmda receptor antagonists

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BARTA-SZALAI, GISELA ET AL.: "Oxamides as novel NR2B selective NMDA receptor antagonists", BIOORGANIC AND MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 14, 2004, pages 3953-3956, XP002349702, compound 1 *
ISTVAN BORZA ET AL.: "Indole-2-carboxamides as novel NR2B selective NMDA Receptor antagonists", BIOORGANIC AND MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 13, 2003, pages 3859-3861, XP002349801, table 1; compound 2 *

Also Published As

Publication number Publication date
GEP20084494B (en) 2008-09-25
AU2005266164A1 (en) 2006-02-02
WO2006010969A8 (en) 2006-08-31
EP1771437A1 (en) 2007-04-11
HUP0401527A3 (en) 2008-04-28
MA28818B1 (fr) 2007-08-01
HU227119B1 (en) 2010-07-28
KR20070038503A (ko) 2007-04-10
UA88643C2 (ru) 2009-11-10
NO20071112L (no) 2007-02-27
AP2006003843A0 (en) 2006-12-31
IL179483A0 (en) 2007-05-15
JP2008508251A (ja) 2008-03-21
MX2007001049A (es) 2007-04-16
EA200700360A1 (ru) 2007-06-29
AP2076A (en) 2009-12-17
ZA200700329B (en) 2008-05-28
CA2574169A1 (en) 2006-02-02
WO2006010969A1 (en) 2006-02-02
US20080300276A1 (en) 2008-12-04
TNSN07014A1 (en) 2008-06-02
HU0401527D0 (en) 2004-09-28
HUP0401527A2 (en) 2006-01-30
CN1989126A (zh) 2007-06-27
BRPI0513900A (pt) 2008-05-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA011635B1 (ru) Новые производные амида гетероциклической карбоновой кислоты
JP4225779B2 (ja) Ｎｍｄａ受容体拮抗剤としてのアミド誘導体
EA011241B1 (ru) Новые производные 4-бензилиденпиперидина
RU2351588C2 (ru) Производные n-фенил(пиперидин-2-ил)метил-бензамида и их применение в терапии
EP1773770B1 (en) Indole-2-carboxamidine derivatives as nmda receptor antagonists
EA010162B1 (ru) Амидные производные карбоновых кислот
KR20040103973A (ko) Ｎ-[페닐(피페리딘-2-일)메틸]벤즈아미드의 유도체, 그의제조 방법 및 치료법에서의 그의 용도
EA011636B1 (ru) Производные амида кинуреновой кислоты как антагонисты nr2b подтипа рецептора nmda
JP4610480B2 (ja) ２，６−ジ置換スチリルを有する含窒素ヘテロ環誘導体
FI107607B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 1,4-piperidiinijohdannaisen valmistamiseksi
JP3064425B2 (ja) カルシウムチャンネル・ブロッカーとしてのピペリジン化合物
EA010893B1 (ru) Новые производные бензоилмочевины
DE60112725T2 (de) Phenoxyalkylaminderivate als agonisten des opioid-delta rezeptors
JPH02152963A (ja) ４―フェニル―４―〔ｎ―（フェニル）アミド〕ピペリジン誘導体及びこの誘導体を含む製剤組成物
JP5025266B2 (ja) ピペリジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU