MX2007001049A - Nuevos derivados de amida de acido carboxilico heterociclicos. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a nuevos derivados de amida de acido carboxilico heterociclicos de formula (I) - en donde el significado de X es atomo de halogeno o hidrogeno, hidroxi, ciano, alquilsulfonamido (C1-C4) opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno o atomos de halogeno, alcanoilamido C1-C4 opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno o atomos de halogeno, grupos arilsulfonamido, es grupo -CH= o atomo -N=, Z es uno o mas atomo de halogeno o hidrogeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, ciano, trifluorometilo, grupo trifluorometoxi y a las sales de los mismos, los cuales son antagonistas de receptor de NMDA o son productos intermedios para preparar los mismos.

Description

NUEVOS DERIVADOS DE AMIDA DE ACIDO CARBOXILICO HETEROCÍCLICOS La invención se refiere a nuevos derivados de amida de ácido carboxílico heterocíclicos que son antagonistas del receptor de N MDA o son productos intermedios para su preparación .

Antecedentes de la Invención Los receptores de N-metil-D-aspartato (NM DA) son canales catiónicos dependientes de ligandos ampliamente expresados en el sistema nervioso central. Los receptores de NM DA están implicados en los cambios plásticos y del desarrollo de las neuronas. La sobreactivación de los receptores de NMDA por glutamato, su ligando natural, puede conducir a una sobrecarga de calcio en las células. Esto activa una cascada de eventos intracelulares que altera la función celular y puede conducir finalmente a la muerte de las neuronas. Los antagonistas de los receptores de N M DA pueden utilizarse para tratar muchos de los trastornos que están acompañados de una excesiva liberación de glutamato o de una sobreactivación del receptor de NMDA por cualquier razón [Curr Opin I nvestig Drugs. 2003 4: 826-32]. Los receptores de N MDA son conjuntos heteroméricos construidos a partir de al menos una sub unidad NR 1 junto con una o más de las cuatro subunidades NR2 (N R2A-D). Tanto las distribuciones espaciales en el SNC como la sensibilidad farmacológica de los receptores de NM DA construidos a partir de varias sub unidades NR2 son distintas. De entre dichas sububidades es particularmente interesante la subunidad NR2B debido a su distribución restringida (densidades más altas en el cerebro anterior y en la sustancia gelatinosa de la médula espina !) [Neuropharmacology, 38, 61 1 -623 (1999)]. Ya se dispone de compuestos selectivos para este subtipo y han demostrado ser eficaces en modelos animales de accidentes cerebrovasculares [Stroke, 28, 2244-2251 (1997)], lesión cerebral traumática [Brain Res. , 792, 291 -298 (1998)], enfermedad de Parkinson [Exp. Neurol. , 163. 239-243 (2000)], dolores neuropáticos e inflamatorios [Neuropharmacology, 38, 61 1 -623 (1999)] . Además, los antagonistas selectivos del subtipo NR2B de los receptores de NMDA pueden constituir una ventaja terapéutica con respecto a los antagonistas no selectivos de los receptores de N MDA. Los antagonistas no selectivos de NM DA del tipo bloquente de canales, fenciclidina y cetamina, inducen efectos psicotomiméticos, alucinaciones, disforia, catatonía y amnesia en el ser humano. Estos graves efectos negativos dificultan su utilización clínica como posible medicación. Los compuestos que pertenecen a esta clase provocan anormalidades en el comportamiento animal, también, por ejemplo, estimulan la actividad motriz, inducen la amnesia y perjudican la coordinación motriz. Se considera que la gravedad de estos efectos en los animales es predíctiva de la intensidad de los efectos secundarios clínicos. Se espera que los antagonistas selectivos del subtipo N R2B carezcan de la mayoría de estos efectos secundarios. Estudios sobre comportamiento animal realizados por otros grupos indicaban que algunos compuestos selectivos de N R2B [Ro 63-1908 en J . PharmacoL Exp. Ther. , 302 (2002) 940-948 Y Ro 25-6981 en 8ehav. Pharmacol. , .14 (2003) 477-487] aumentaban la actividad locomotora aunque no se observara ningún efecto de este tipo con el CP-101 .606, otro antagonista selectivo de NR2B, y Ro 256981 [Neuropharmacology, 38, 61 1 -623 (1999)]. Otros Qrupos confirmara que no se producía un efecto de estimulación locomotora con el CP-1 01 .606 hasta una dosis de 56 mg/kg s.c. y 100 mg/kg Lp. [Soco Neurosc. Abstr. 21_, 439.9.1995]. Por tanto, en lo que se sabe, el CP101 .606 es el único antagonista selectivo de NR2B del que se indicó coherentemente que carecía de un efecto de estimulación locomotora . Como parece que. el CP-1 01 .606 tiene una escasa eficacia oral y, según la información publicada, fue investigado solamente por vía de administración intravenosa en humanos y que además su metabolismo es mediadío por CYP2D6 polimorfo [Drug Metabolism and Disposition 31 : 76-87], sigue existiendo una gran necesidad en nuevos antagonistas de N R2B con poca tendencia a los efectos secundarios (alto índice terapéutico), buena eficacia oral (biodisponibilidad) y buena capacidad de ser desarrollado con propósitos terapéuticos, especialmente para el tratamiento oral. En la literatura no se conocen análogos de estructura cercana a los derivados de 4-bencilidenpiperidina de fórmula (I). Análogos saturados de los compuestos de la invención se describen en la patente No. WO 200234718 como antagonistas selectivos de NMDA del subtipo N R2B.

Breve Descripción de la Invención Se ha descubierto que los nuevos derivados de amida de ácido carboxílico heterocíclicos de fórmula (I) de la presente invención son antagonistas funcionalmente activos del NM DA, selectivos de la subunidad NR2B que contiene los receptores. También descubrimos que los nuevos derivados de amida de ácido carboxílico heterocíclícos tienen una potencia analgésica in vivo similar a la de sus análogos bencilpiperidina saturados. Sorprendentemente, aunque estas últimas moléculas provocan la estimulación locomotora en su rango de dosis analgésicas, los compuestos de la presente invención hasta ahora ensayados no provocan el efecto estimulatorio locomotor hasta unas dosis analgésicas al menos 40-60 veces más importantes. Esta característica puede proporcionar una ventaja terapéutica con respecto a los antagonistas de NMDA selectivos de NR2B con un índice terapéutico más bajo.

Descripción Detallada de la Invención Por tanto, la presente invención se refiere en primer lugar a los nuevos derivados de amida de ácido carboxílico heterocíclicos de fórmula (I) donde X es un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo hidroxi, ciano, alquilsulfonamido(C1-C ) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, alcanoilamido(C?-C ) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o un grupo arilsulfonamido, Y es un grupo -CH= o un átomo -N = Z es uno o más átomos de hidrógeno o de halógeno, un grupo alquilo(C1-C ), alcoxi(C1-C4) , ciano, trifluorometilo o trifluorometoxi, y sus sales. Otros objetos de la presente invención consisten en las composiciones farmacéuticas que contienen los nuevos derivados de amida de ácido carboxílico heterocíclicos de fórmula (I) o sus enantiómeros ópticos o racematos o sales de los mismos como ingredientes activos. Otros objetos de la invención consisten en los procesos para producir los nuevos derivados de amida de ácido carboxílico heterocíclicos de fórmula (I), y la fabricación farmacéutica de medicamentos que contengan estos compuestos, así como el proceso de tratamiento con estos compuestos, lo que significa la administración a un mamífero a tratar, incluido el ser humano, de una cantidad/ cantidades efectivas de los nuevos derivados de amida de ácido carboxílico heterocíclicos de fórmula (I) de la presente invención , bien como tal o como medicamento. Los nuevos derivados de amida de ácido carboxílico heterocíclicos de fórmula .(I) de la presente invención son antagonistas muy eficaces y selectivos del Receptor de NMDA, y además la mayoría de los compuestos son antagonistas selectivos del subtipo N R2B del receptor de NM DA. De acuerdo con la invención , los derivados de amida de ácido carboxílico de fórmula. (I) pueden prepararse por reacción de una amina secundaria de fórmula (I I) donde Z tiene el mismo significado que el dado para la fórmula (I). con un derivado reactivo de ácido carboxílico de fórmula (l l l) donde los significados de X e Y son los dados anteriormente para la fórmula (I), a continuación, los derivados de amida de ácido carboxílico heterocíclicos de fórmula (I) obtenidos, donde los significados de X, Y, Z, son los definidos para la fórmula (I) , en caso dado se transforman en otros compuestos de fórmula (I) mediante la introducción de nuevos sustituyentes y/o la modificación o eliminación de los existentes y/o mediante la formación de una sal y/o mediante la liberación del compuesto de las sales por métodos conocidos. La reacción del ácido carboxílico de fórmula (l l l) y de la 4-bencilidinpiperidina de fórmula (I I), es decir la formación del enlace amida , se lleva a cabo preferentemente preparando un derivado activo a partir del ácido carboxílico de fórmula (l l l) y éste se somete a reacción con una amina secundaria de fórmula (I I), preferentemente en presencia de una base. La transformación de un ácido carboxílico en un derivado activo se lleva a cabo in situ durante la formación del enlace amida en un disolvente (por ejemplo, dimetilformamida, acetonitrilo, hidrocarburos clorados o hidrocarburos). Los derivados activos pueden ser cloruros de ácido (por ejemplo preparados a partir de ácido carboxílico con cloruro de tionilo) , anhídridos mixtos (por ejemplo, preparados a partir del ácido carboxílico con cloroformiato de isobutilo en presencia de una base, por ejemplo trietilamina), éste res activos (por ejemplo, preparados, a partir del ácido carboxílíco con hidroxibenzotriazol y diciciohexilcarbodiimida o con hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1 -il-N , N , N', N'tetrametiluronio (H8TU) en presencia de una base, por ejemplo trietilamina). Los derivados activos se preparan a temperaturas entre temperatura ambiente y 0°C. El tiempo de reacción necesario es de 6 a 20 horas. La mezcla de reacción se purifica por cromatografía en columna utilizando Kieselgel 60 (Merck) como adsorbente y un eluyente adecuado. Se concentran las fracciones adecuadas y se recristalizan a partir de un disolvente adecuado para dar el producto puro. Las estructuras de los productos se determinan por IR, NMR Y espectrometría de masas. Las síntesis de las 4-bencilidenpiperidinas de fórmula (II) y de los ácidos carboxílicos de fórmula (lll) se describen en los Ejemplos. Protocolos Experimentales Expresión de los receptores recombinantes de NMDA Para demostrar la selectividad NR2B de los compuestos, es decir para investigar su efecto en el NR2A que contiene los receptores de NMDA, se ensayaron los más potentes sobre líneas celulares que expresan de forma estable los receptores recombinantes de NMDA con las composiciones de las subunidades de NR1/NR2A Los ADNc de las subunidades humanas NR1 y NR2A subclonadas en vectores de expresión inducibles en mamíferos se introdujeron en células HEK 293 que carecían de receptores de NMDA mediante un método de transfección mediada por lípidos catiónicos [Biotechniques, 22,: 982-987, (1997); Neurochemistry International, 43, 19-29, (2003)]. Se utilizó la resistencia a la neomicina e higromicina para clasificar los clones que poseían ambos vectores y se establecieron las líneas celulares monoclonales a partir de los clones que producían la respuesta más alta a la exposición a NMDA Se ensayaron los compuestos para determinar su acción inhibidora sobre el aumento de calcio citosólico provocado por el NMDA en medidas fluorescentes de calcio. Los estudios se realizaron 48-72 horas después de la adición del agente inductor. También estaba presente cetamina (500 µM) durante la inducción con el fin de impedir la citotoxicidad. Valoración de la potencia del antagonista de NMDA in vitro por medida de la concentración de calcio intracelular con un fluorímetro con lector de lacas en un cultivo de células corticales de rata Se llevaron a cabo las medidas de calcio intracelular en cultivos primarios de células neocorticales que procedían de embriones de rata Charles River de 17 días de edad (para más detalles sobre la preparación del cultivo de células neocorticales, véase Johnson, M.I.; Bunge, R.P. (1992): Primary cell cultures of peripheral and central neurons and glia. In: Protocols for neural Cell Culture, eds.: Fedoroff, S.; Richardson A, The Humana Press Inc., 51-75). Después de su aislamiento, se colocaron las células sobre microplacas estándar de 96 pocilios y se mantuvieron los cultivos en una atmósfera de 95% aire-5% CO2 a 37°C hasta la medida del calcio. Se utilizaron los cultivos para medir el calcio intracelular a los 3-7 días in vitro. Se supone que a esta edad las células expresan in vitro predominantemente el NR2B que contiene los receptores de NMDA (Mol. Pharmacol.45, 846-853, (1994)]. Antes de la medida, se cargaron las células con un colorante sensible al Ca2+ fluorescente, Fluo-4/AM (2 µM). Para interrumpir la carga, se lavaron las células dos veces con la solución utilizada para la medida (140 mM NaCI, 5 mM KCl, 2 mM CaCI2, 5 mM HEPES, 5 mM HEPES-Na, 20 mM glucosa, 10 µM glicina, pH = 7.4). Después del lavado, se añadieron a las células los compuestos a ensayar en la solución mencionada anteriormente (90 µl/pocillo). Se realizaron las medidas de calcio intracelular con un fluorímetro con lector de placas: se indujo un incremento en la Fluo-4fluorescencia, y por tanto en la concentración de calcio intracelular, por la aplicación de 40 µM NMDA. La potencia inhibidora de los compuestos de prueba se evaluó midiendo la reducción del incremento de calcio en presencia de distintas concentraciones de los compuestos. Las curvas dosis-respuesta y los valores IC50 se calcularon a partir de datos que procedían de al menos tres experimentos independientes. La potencia inhibidora de un compuesto a un único punto de concentración fue expresada como porcentaje de inhibición de la respuesta al NMDA. Las curvas sigmoidales concentración-inhibición se ajustaron a los datos y se determinaron los valores de IC50 como la concentración que produce la mitad de la inhibición máxima provocada por el compuesto. En la Tabla 1 se muestra la potencia del antagonista de NR2B de los compuestos más eficaces de esta invención determinadas en este ensayo. Tabla 1 Activid ad de antagoni sta de NMDA de los compuestos medidos por el método fluorimétrico en cél ulas cort ¡cales (acti vidad de NR2B) o sobre células transfectadas HEK293 (activ dad de NR2A) + + : IC50 entre 50 y 500 nM + + + : IC50 inferior a 50 nM -: No sometido a prueba N.E.: No eficaz, es decir, inhibición inferior al 30% Los resultados con varios antagonistas selectivos de NR2B y el antagonista no selectivo del receptor de NMDA MK-801 utilizados como compuestos de referencia se muestran en la Tabla 2. Tabla 2 Actividad de antagonista de NMDA de los compuestos de referencia medida por el método fluorimétrico sobre células corticales (actividad de NR2B) 0 sobre células transfectadas HEK293 (actividad de NR2A) Los compuestos de referencia son los siguientes: C 1-1041: 6-{2-[4-(4-fluorobencil)piperidin-1-il]etanosulfinil}-3/-/-benzoxazol-2-ona Co 101244: 1-[2-(4-hidroxifenol)etil]-4-hidroxi-4-(4-met i I be nci I) piperidina EMD 95885: 6-[3-(4-fluorobencil)píperidin-1 -il]propionil]-2,3-dihidrobenzoxazol-2-ona CP- 101.606: (1 S,2S)-1 -(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-¡l)-1-propanol Ro 256981: R-(R*,S*)-1-(4-hidroxifenil)-2-metil-3-[4- (fenilmetil)piperidin-l -i I] -1 -propanol Ifenprodil: e?/'r??-2-(4-bencilpiperidino )- 1-(4-h id roxifen i I)- 1 -propanol MK-801: (+)-5-metil-10.11-dihidro-5--dibenzo[a,d]ciclohepten-5,10-imina Prueba de formalina en el ratón para medir la eficacia in vivo Se sabe que la inyección de formalina diluida en la pata trasera de ratas o ratones provoca un comportamiento bifásico asociado al dolor medido como tiempo empleado en lamer/morder la pata herida . La segunda fase se define generalmente como aquellos eventos asociados al dolor detectados en el intervalo de tiempo de 15-60 minutos después de la inyección de formalina, con una actividad máxima a los 30 minutos aproximadamente. Se sabe que los receptores de NM DA están implicados en la segunda fase de la respuesta a la inyección de formalina y esta respuesta relativa al comportamiento es sensible al bloqueo de los receptores de NM DA [Dickenson , A. and Besson J .-M . (Editors) : Capítulo 1 , pp. 6-7: Animal models of Analgesia; y Capítulo 8, pp. 180-183: Mechanism of Central Hypersensitivíty: Excitatory Amino Acid Mechanisms and Their Control - In Pharmacology of Pain . Springer-Verlag (Berlín) 1997]. Por tanto, se utiliza la segunda fase de la prueba de formalina para caracterizar la eficacia de los compuestos in vivo. Se considera que la inhibición de la segunda fase de la respuesta indica un efecto analgésico contra el dolor persistente inducido químicamente [Hunskaar, S. y col. : Formalin Test in Mice, A Useful Technique for Evaluating Mild Analgesics, Journal of Neuroscience Methods, 14 (1985) 69-76]. Se utilizaron ratones macho N MRI Charles River albinos (20-25 g). Antes del experimento se retiró cualquier alimento sólido durante aproximadamente 16 horas pero los animales tenían libre acceso a una solución de glucosa al 20%. Se permitió a los animales un período de aclimatación de 1 hora en un cilindro de vidrio (ce. de 15 cm de diámetro), luego se trasladaron a un cilindro idéntico con un espejo colocado detrás para facilitar la observación. Las sustancias a ensayar se suspendieron en Tween-80 al 5% (10 ml por kg de peso corporal) y se administraron vía oral con una sonda 15 minutos antes de la inyección de formalina (20 1-11 de formalina al 1 % en solución salina al 0.9% inyectada vía subcutánea en la superficie dorsal de la pata trasera derecha). El tiempo empleado en lamer y morder la pata inyectada se midió a los 20 a 25 minutos después de la inyección de formalina. Para la determinación del valor ED50, se dieron varias dosis (al menos cinco) de las sustancias de prueba a grupos de 5 ratones y los resultados se expresaron como porcentaje de inhibición del tiempo empleado en lamer con respecto a un grupo control del vehículo observado el mismo día. Los valores ED50 (es decir, la dosis que produce un 50% de inhibición) se calcularon mediante el ajuste de la curva sigmoidal de Boltzman. Medida de la actividad locomotora espontánea en ratones En los experimentos se utilizaron ratones NMRI macho con un peso de 20-22 g. Se midió la actividad locomotora espontánea en un monitor de actividad de cuatro canales. El aparato se componía de jaulas de acrílico (43 cm x 43 cm, 35 x 32 cm) provistas de 2 x 16 pares de fotocélulas a lo largo de todo el eje inferior de la jaula. Se colocó una serie de fotocélulas adicionales (16 pares) a lo largo de los dos lados opuestos de la jaula a una altura de 10 cm con el fin de detectar las respuestas de la parte trasera. Los grupos experimentales se componían de 10 animales. A los treinta minutos de la administración oral del compuesto a ensayar o del vehículo (Tween-80), se colocaron por separado los animales en una de las cuatro jaulas durante una hora. Los movimientos horizontales y verticales se determinaron como el número de interrupciones del haz durante una hora a intervalos de 15 minutos. Se calculó la +SE media según los datos de actividad horizontal de cada grupo y entonces se determinaron los cambios porcentuales en comparación con el grupo control (tratado con el vehículo). Se consideró que un compuesto provocaba una estimulación locomotora cuando su efecto excedía el 50% de aumento en las interrupciones del haz. En consecuencia, las dosis definidas como carantes de acción estimulatoria (LMAfree) produjeron menos del 50% de aumento. La Tabla 3 muestra los resultados obtenidos con algunos compuestos seleccionados de la presente invención y sus análogos cercanos bencilpiperidina en pruebas de actividad analgésica y locomotora. Así, los pares del Ejemplo 1 - "A" Y del Ejemplo 6 - "B" difieren estructuralmente sólo por la presencia del doble enlace en lugar del enlace simple ["B" = (4-bencilpiperidin-1-il)(6-hidroxi-1/-/-indol-2-il)metanona y "A" = (4-bencilpiperidin-1-il)-(6-hidroxi-1/--bencimidazol-2-i I) metanona].

Tabla 3 Caracterización de los dos tipos de antagonistas de NR2B en la prueba de formalina y en la prueba de actividad locomotora (LMA). Cálculo de los índices terapéuticos (TI) Los datos sobre la actividad analgésica y motriz para el antagonista no selectivo MK-801 del receptor de NMDA y los antagonistas selectivos CI-1041 de NR2B {Soc Neurosci Abst 2000.26 (Part 2): Abst 527.4.), CP-101.606 y Ro 256981 figuran en la Tabla 4.

Tabla 4 Caracterización de los compuestos de referencia como antagonistas de NMDA en la prueba de formalina y la prueba de actividad locomotora Bencilidenpiperidinas Formalina LMA TI Compuesto ED50 Dosis % de LMAfree/E de mg/kg mg/kg incremento D5o referencia MK-801 0.15 0.1 114 <1 0.3 217 CI-1041 2.4 10 137 <4 Ro 25-6981 <20* CP-101.606 <20 *: El CP-101.606 y Ro-256981 resultaron en una inhibición de sólo el 38% y 12% respectivamente de respuesta a la formalina, a 20 mg/kg.

Se puede observar que el antagonista no selectivo del receptor de NMDA MK-801 aumenta la actividad locomotora en el rango de dosis farmacológicamente activo. Este efecto estimulatorio de LMA es un efecto secundario adverso. Ciertos compuestos de antagonista selectivo de NR2B como la molécula de referencia CI-1041 o los compuestos de bencilpiperidina ["B"] y ["A"] descritos en la solicitud de patente WO 200234718 no muestran distinción alguna entre las dosis que provocan analgesia y aquellas que estimulan la actividad locomotora. Sorprendentemente, las variantes de bencilidenpiperidina de estas últimas moléculas, es decir, los compuestos de la presente invención, no provocan hiperactividad hasta unas dosis analgésicas 6 veces más importantes (Tabla 3). Este perfil notablemente distinto era sorprendente después de una modificación estructural aparentemente menor.

Los antagonistas de N R2B con alto TI pueden ser particularmente ventajosos para la farmacoterapia de las enfermedades que pueden tratarse con antagonistas de N R2B. Entre las bencilidenpiperidinas se encuentran compuestos con una gran eficacia en modelos de dolor persistente y con un alto índice terapéutico. Los compuestos de la presente invención poseen un perfil mucho más favorable con respecto al posible uso terapéutico que los compuestos anteriormente patentados. Los trastornos que puedan ser tratados beneficiosamente con los antagonistas de NMDA que actúan en el sitio de N R2B, tal como fue analizado recientemente por Loftis [Pharmacology & Therapeutics, 9J_, 55-85 (2003)] incluyen esquizofrenia , la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huijtjngton, excitotoxicidad evocada por hipoxia e isquemia, trastornos por ataques, abuso de medicamentos y dolores, especialmente dolor neuropático, inflamatorio y visceral de cualquier origen [Eur. J . Pharmacol. , 429, 71 -78 Debido a su escasa tendencia a efectos secundarios en comparación con los antagonistas no selectivos de NMDA, los antagonistas selectivos de NR2B pueden ser útiles en enfermedades en las cuales los antagonistas de N M DA pueden resultar eficaces, por ejemplo esclerosis lateral amiotrófica [Neurol. Res. , 21 , 309-12 (1999)], síndromes de abstinencia por ejemplo de alcohol, opioides o cocaína [Drug and Alcohol Depend . , 59, 1 -15 (2000)], espasmos musculares [Neurosci. Lett. , 73, 143-148 (1987)], demencia de diverso origen [Expert Opino Investig. Drugs, 9, 1397-406 (2000)], ansiedad, depresión, migraña, hipoglucemia, trastornos degenerativos de la retina (por ejemplo retinitis de CMV), glaucoma, asma, tinitus, pérdida auditiva [Drug News Perspect 1_1_, 523-569 (1998) Y solicitud de patente internacional WO 00/00197]. En consecuencia, se pueden emplear cantidades efectivas de los compuestos de la invención para el tratamiento de lesiones traumáticas del cerebro o de la médula espinal, tolerancia y/o dependencia al tratamiento del dolor con opioides, síndromes de abstinencia de abuso de drogas, por ejemplo alcohol, opioides o cocaína, trastornos isquémicos del SNC, trastornos neurodegenerativos crónicos, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, dolor y estados de dolor crónicos, por ejemplo el dolor neuropático. Los compuestos de la invención, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden emplearse como tales o adecuadamente en forma de composiciones farmacéuticas. Estas composiciones (medicamentos) pueden tener forma sólida, líquida o semilíquida y se pueden añadir adyuvantes farmacéuticos y materiales coadyuvantes, que se utilizan comúnmente en la práctica tales como vehículos, excipientes, diluyentes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, agentes influyentes en el pH y en la presión osmótica, de sabor o aromatizantes, así como aditivos promotores de formulación o suministradores de formulación. La dosificación necesaria para ejercer el efecto terapéutico puede variar dentro de amplios márgenes y se ajustará a las necesidades individuales en cada uno de los casos particulares, dependiendo del grado de la enfermedad , la condición y el peso corporal del paciente a tratar, así como de la sensibilidad del paciente al ingrediente activo, la vía de administración y el número de tratamientos diarios. La dosis concreta del ingrediente activo a utilizar puede ser perfectamente determinada por el médico especializado la materia que conoce al paciente a tratar. Las composiciones farmacéuticas que incluyen el ingrediente activo de acuerdo con la presente invención contienen normalmente de 0.01 a 100 mg de ingrediente activo en una única unidad de dosificación. Por supuesto, es posible que la cantidad de ingrediente activo de algunas composiciones exceda los límites superiores o inferiores definidos anteriormente. Formas sólidas de las composiciones farmacéuticas pueden ser, por ejemplo, pastillas, grageas, cápsulas, pildoras o ampollas de polvo liofilizado que sirven para la preparación de inyecciones. Composiciones líquidas son las composiciones inyectables e infusibles, medicamentos líquidos, fluidos y gotas para envasado. Composiciones semilíquidas pueden ser ungüentos, bálsamos, cremas, mezclas para agitar y supositorios. Para una administración sencilla, es conveniente que las composiciones farmacéuticas comprendan unidades de dosificación que contengan la cantidad de ingrediente activo a administrar en una vez, o unas pocas veces o una media, tercera o cuarta parte del mismo. Estas unidades de dosificación son, por ejemplo, pastillas ranuradas que permiten la partición en dos o en cuatro de la pastilla con el fin de administrar exactamente la cantidad necesaria de ingrediente activo. Las pastillas pueden estar recubiertas de una capa soluble en ácido para garantizar la liberación del contenido de ingrediente activo después de abandonar el estómago. Estas pastillas están recubiertas entéricamente. Se puede conseguir también un efecto similar encapsulando el ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas para la administración oral pueden contener, por ejemplo, lactosa o almidón como excipientes, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o pasta de almidón como ligantes o agentes de granulación. Como agentes de desintegración se añaden almidón de patata o celulosa microcristalina, pero se puede utilizar también ultra-amiopectina o caseína formaldehído. Como antiadhesivos y lubricantes se pueden utilizar talco, ácido silícico coloidal, estearina, estearato de calcio o de magnesio. La pastilla puede fabricarse por ejemplo por granulación en húmedo, seguida de prensado. Los ingredientes activos y excipientes mezclados, así como en caso dado parte de los desintegrantes, se granulan en una solución acuosa, alcohólica o alcohólica acuosa de los ligantes en un equipo apropiado, luego se seca el granulado. Los demás desintegrantes, lubricantes y agentes antiadhesivos se añaden al granulado seco, y se prensa la mezcla en una pastilla. En determinados casos, las pastillas están fabricadas con una ranura de partición en dos para facilitar su administración. Se pueden fabricar las pastillas directamente a partir de la mezcla del ingrediente activo y los coadyuvantes adecuados mediante prensado. En ciertos casos, las pastillas pueden estar recubiertas utilizando los aditivos comúnmente empleados en la práctica farmacéutica, por ejemplo estabilizantes, aromatizantes, agentes colorantes como azúcares, derivados de celulosa (metil o etilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, etc.), polivinilpirrolidona, fosfato de calcio, carbonato de calcio, agentes colorantes alimentarios, lacas alimenticias, agentes aromáticos, pigmentos de óxido de hierro, etc. En el caso de cápsulas, la mezcla del ingrediente activo y los coadyuvantes se rellena en las cápsulas. Las composiciones orales líquidas, por ejemplo suspensiones, jarabes o elixires, pueden elaborarse utilizando agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes colorantes y aromatizantes. Para la administración rectal, la composición se formula en supositorios o enemas. El supositorio puede contener, además del ingrediente activo, un vehículo denominado adeps para supositorios. Los vehículos pueden ser aceites vegetales tales como aceites vegetales hidrogenados, triglicéridos de ácidos grasos C12-C18 (preferentemente los vehículos con nombre comercial Wítepsol). El ingrediente activo se mezcla homogéneamente con el adeps para supositorios fundido y se moldean los supositorios. Para la administración parenteral, la composición se formula como solución inyectable. Para fabricar la solución inyectable se disuelven los ingredientes activos en agua destilada y/o en distintos disolventes orgánicos como glicol éteres, en algunos casos en presencia de solubilizantes, por ejemplo monolaurato, monooleato o monoestearato de polioxietilensorbitano (Tween 20, Tween 60, Tween 80). La solución inyectable puede contener también distintos coadyuvantes tales como agentes conservantes, por ejemplo tetraacetato de etilendiamina, así como agentes de ajuste del pH y tampones, y en ciertos casos un anestésico local, por ejemplo lidocaína. La solución inyectable que contiene el ingrediente activo de la invención se filtra antes de rellenar las ampollas, y se esteriliza después del llenado. Si el ingrediente activo es higroscópico, entonces puede ser estabilizado por liofilización. Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin pretender limitarla en modo alguno. Eiemplo 1j (4-bencilidenpiperidin-1-il)-(6-hidroxi-1H-benzoimidazol-2-i limeta nona 1a) 1 -bencil -4-benc¡ I ¡den piperidina En argón, a una solución agitada de 133.2 g (704 mmol) de N-bencil-4-piperidona (Aldrich) y 161 g (705 mmol) de dietil éster de ácido bencilfosfónico (Aldrich) en 1.350 ml de dimetilformamida se añaden, a 0°C, 40.5 g (60%, 37.5 mmol) de hidruro de sodio. Se agita la mezcla de reacción durante 2 horas a 20°C, se añaden gota a gota 100 mi de etanol, se vierte en 1.500 ml de agua y se extrae con dietil éter. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio y se concentra. Se utiliza el producto bruto en el paso siguiente. Pto. fus.: aceite. 1b) clorhidrato de 4-bencilidenpiperidina A una solución agitada de la 1-bencil-4-bencilidenpiperidina (- 704 mmol) bruta previamente obtenida en 2 I de dicloroetano, se añaden gota a gota a 0°C 80 ml (741 mmol) de cloroformiato de 1-cloroetilo. Se agita a 0°C la mezcla de reacción durante 1 hora y se coloca a reflujo durante 1 hora, luego se concentra y se disuelve el residuo en 1 I de metanol, se somete a reflujo durante 1 hora. Se concentra la mezcla de reacción y se cristaliza el residuo con acetona para producir 103.25 g (70.1%) del compuesto del título. Pto. fus.: 186°C (acetona). 1c) N-butil-N'- 4-metoxi-2-nitrofenil oxalamida A una suspensión de 44.0 g (164 mmol) de etil éster de ácido N-(4-metoxi-2-nitrofenil)oxalámico [J. Med. Chem., 1_8, 926 (1975)] Y 330 ml de tolueno, se añaden, por debajo de 20°C, 16.8 ml (170 mmol) de n-butilamina. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 10 horas, luego se concentra y se cristaliza el residuo con dietil éter, se retira por filtración el producto precipitado, se lava con dietil éter y se seca para producir 45.3 g (93.3%) del, compuesto del título. Pto. fus.: 127-128°C (dietil éter). 1d) N-2-amino-4-metoxifenil-N'-butiloxalamida Se hidrogena durante 3 horas una mezcla de 27.0 g (91 mmol) de N-butil-N'-(4-metoxi-2-nitrofenil)oxalamida, 1.200 ml de metanol y 7.3 g de catalizador Pd/C al 5%. Se añaden a la mezcla de reacción 600 mi de acetona. Se elimina por filtración el catalizador, el filtrado se lava con acetona, se concentra y se cristaliza el residuo con dietil éter para producir 21.8 g (90.1%) del compuesto del título. Pto. fus.: 180-181°C (dietil éter). 1e) butilamida de ácido 6-metox¡-1 H-benzoimidazol-2-carboxílico Bajo nitrógeno, a 240°C se agitan durante 10 minutos 41.0 g (154 mmol) de N-(2-amino-4-metoxifenil)-N'-butiloxalamida. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente, luego se añaden 300 ml de acetona y se agita durante 1 hora. Se retira por filtración el producto precipitado. Se concentra el filtrado y se mezcla el residuo con 150 ml de n-hexano. Se retira por filtración el producto precipitado, se lava con hexano y se seca para producir 26.5 g (69.5%) del compuesto del título. Pto. fus.: 125-126°C (n-hexano). 1f) ácido 6-hidroxi-1 H-benzoimidazol-2-carboxílico Se agita a 110°C y durante 8 horas una mezcla de 26.0 g (105 mmol) de butilamida de ácido 6-metoxi-1 H-benzoimidazol-2-carboxílico Y 780 ml de ácido bromhídrico acuoso al 48%, luego se coloca a reflujo durante 12 horas. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se retira por filtración el producto precipitado, se lava con agua hasta pH neutro y se seca para producir 14.3 g (76.2%) del compuesto del título. Pto. fus.: 206-207°C (agua). 1g) (4-bencil¡denopiperidin-1 -il)(6-hidroxi-1 AV-benzoimidazol-2-iDmetanona (70004203) Se agita a temperatura ambiente durante 16 horas una mezcla de 2.0 g (11.2 mmol) de ácido 6-hidroxi-1/-/-benzoimidazol-2-carboxílico, 3.2 ml (23.0 mmol) de trietilamina, 2,44 g (11.1 mmol) de clorhidrato de 4-bencilidenpiperidina, 4.4 g (11.6 mmol) de HBTU y 65 mí de dimetilformamida. Se concentra la mezcla de reacción y se purifica el residuo por cromatografía en columna utilizando Kieselgel 60 (Merck) como adsorbente y tolueno:metanol =4:1 como eluyente, luego el producto se recristaliza a partir de isopropanol para producir 1.1 g (29.4%) del compuesto del título. Pto. fus.: 148°C. Eiemplo 2 (6-h id roxi -1H-benzoim idazol -2-il H4-(4-metilbenciliden)piperidin-1-¡nmetanona a) clorhidrato de 4-(4-metilbenciliden)piperidina Se prepara el compuesto del título a partir de dietil éster de ácido (4-metilbencil)fosfóníco (Lancaster) y N-bencil-4-piperidona de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1 a-b. Pto. fus.: 220°C. b) 6-hidroxi-1H-benzoimidazol-2-¡nr4-(4-metilbenciliden)piperidin-1-M1metanona Se prepara el compuesto del título a partir de ácido 6-hidroxi- 1H-benzoimidazol-2-carboxílico (Ejemplo 1c-f) y clorhidrato de 4-(4-metilbenciliden)piperidina de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1g. Pto. fus.: 82°C (isopropanol). Eiemplo 3: r4-(4-fluorobenciliden)piperidin-1-¡n(6-hidroxi-1H-benzoimidazol-2-il)metanona a) clorhidrato de 4-(4-fluorometilbenciliden)piperidina Se prepara el compuesto del título a partir de dietil éster de ácido (4fluorobencil)fosfónico [Tetrahedron; 55, 9, 2671 (1999)] Y N-bencil-4-piperidona de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1 a-b. Pto. fus.: 183°C. b) r4-(4-fluorobenciliden)piperidin-1-¡H(6-hidroxi-1H-benzoimidazol-2-metanona Se prepara el compuesto del título a partir de ácido 6-hidroxi-1H-benzoimidazol-2-carboxílico (Ejemplo 1c-f) y clorhidrato de 4-(4-fluorobenciliden)piperidina de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1 g. Pto. fus.: 105-1 06°C (isopropanol). Eiemplo 4: r4-(4-clorobenciliden)piperidin-1 -¡H(6-hidroxi-1 H-benzoim idazol-2-il)metanona a) clorhidrato de 4-4-clorobenciliden i eridina Se prepara el compuesto del título a partir de dietil éster de ácido (4-clorobencil)fosfónico (Lancaster) y N-bencil-4-piperidona de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1 a-b. Pto. fus.: 205°C. b) r4-(4-clorobenc¡liden)piperidin-1-iH(6-hidroxi-1H-benzoimidazol-2-il)metanona Se prepara el compuesto del título a partir de ácido 6-hidroxi-1 H-benzoimidazol-2-carboxílico (Ejemplo 1 c-f) y clorhidrato de 4-(4-clorobenciliden)piperidina de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1 g. Pto. fus.: 88-89°C (isopropanol). Eiemplo 5 (6 -h id roxi -1 H-benzoimidazol-2-il)r4-(4-metoxi bencil ¡den )piperidin-1 -i limeta nona a) clorhidrato de 4-(4-metoxibenciliden)piperidina Se prepara el compuesto del título a partir de dietíl éster de ácido (4-metoxibencil)fosfónico (Lancaster) y N-bencil-4-piperidona de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1 a-b. Pto. fus.: 176°C. b) (6-hidroxi-1H-benzoimidazol-2-iDr4-(4-metoxibenciliden)oioeridin-1-illmetanona Se prepara el compuesto del título a partir de ácido 6-hidroxi- 1/--benzoimidazol-2-carboxílico (Ejemplo 1 c-f) y clorhidrato de 4-(4-metoxibenciliden)piperidina de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1 g. Pto. fus.: 20S°C (isopropanol). Eiemplo 6: (4-bencilidenp¡perid¡n-1-¡l)(6-hidrox¡-1 H-indol-2- ¡Qmetanona Se prepara el compuesto del título a partir de ácido 6-hidroxi- 1/-/-indol-2-carboxílíco (J. Chem. Soc; 1945, 1605) y clorhidrato de 4-bencilidenpiperidina de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1 g. Pto. fus.: 17S°C (tolueno). Eiemplo 7: Preparación de composiciones farmacéuticas a) Pastillas Se mezclan 0.01-50% del ingrediente activo de fórmula (I), 15-50% de lactosa, 15-50% de almidón de patata, 5-15% de polivinilpirrolidona, 1-5% de talco, 0.01-3% de estearato de magnesio, 1-3% de dióxido de silicio coloidal y 27% de ultra-amilopectina, luego se granulan por granulación en húmedo y se preparan en pastillas. b) Grageas, pastillas recubiertas de una película Las pastillas elaboradas según el método descrito anteriormente son recubiertas por una capa que se compone de una película entero- o gastrosoluble, o de azúcar y talco. Se alisan las grageas con una mezcla de cera de abeja y cera de carnuba. c) Cápsulas Se mezclan cuidadosamente 0.01-50% del ingrediente activo de fórmula (I), 1-5% de laurul sulfato de sodio, 15-50% de almidón, 15-50% de lactosa, 1-3% de dióxido de silicio coloidal y 0.01-3% de estearato de-magnesio, se pasa la mezcla por un tamiz y se rellenan con ella cápsulas de gelatina dura. d) Suspensiones Ingredientes: 0.01-15% del ingrediente activo de fórmula (I), 0.1-2% de hidróxido de sodio, 0.1-3% de ácido cítrico, 0.05-0.2% de nipagina (4-hidroxibenzoato de sodio-metilo), 0.005-0.02% de nipasol, 0.01-0.5% de carbopol (ácido poliacrílico), 0.1-5% de etanol al 96%, 0.1-1% de agente aromatizante, 20-70% de sorbitol (solución acuosa al 70%) y 30-50% de agua destilada. A la solución de nipagina y ácido cítrico en 20 mi de agua destilada, se añade carbopol en pequeñas porciones bajo fuerte agitación y se deja reposar la solución durante 10-12 horas. Luego se añaden agitando el hidróxido de sodio en 1 mi de agua destilada, la solución acuosa de sorbitol y finalmente el aroma etanólico de frambuesa. Se añade a este vehículo el ingrediente activo poco a poco y se suspende en un homogeneizador de inmersión. Finalmente se rellena la suspensión hasta el volumen final deseado con agua destilada y el jarabe de la suspensión se pasa por un equipo de molienda coloidal. e) Supositorios Para cada supositorio se mezclan cuidadosamente 0.01-15% del ingrediente activo de fórmula (I) y 1-20% de lactosa, luego se funde un 50-95% de adeps para supositorios (por ejemplo Witepsol 4), se enfría a 35°C y se mezcla en el mismo la mezcla de ingrediente activo y lactosa en el homogeneizador. Se moldea la mezcla obtenida en su forma refrigerada. f) Composiciones para ampollas de polvo liofilizado Se elabora una solución al 5% de manitol o lactosa con agua bidestilada para inyecciones y se filtra la solución para obtener una solución estéril. También se elabora una solución al 0.01-5% del ingrediente activo de fórmula (I) con agua bidestilada para inyecciones y se filtra esta solución para obtener una solución estéril. Se mezclan ambas soluciones en condiciones asépticas, se rellenan unas ampollas con volúmenes de 1 ml, se liofiliza el contenido de las ampollas, y éstas se cierran bajo nitrógeno. Se disuelve el contenido de las ampollas en agua estéril o en un 0.9% de solución acuosa estéril (fisiológica) de cloruro de sodio antes de su administración.

Claims (6)

1. REIVINDICACIONES 1. Nuevos derivados de amida de ácido carboxílico heterocíclicos de fórmula (I) donde X es un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo hidroxi, ciano, alquilsulfonamido(C?-C4) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, alcanoilamido(C1-C ) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o un grupo arilsulfonamido, Y es un grupo -CH= o un átomo -N = Z es uno o más átomos de hidrógeno o de halógeno, un grupo alquilo(C1-C4), alcoxi(C?-C ), ciano, trifluorometilo o trifluorometoxi, y sus sales.
2. 2. Compuesto según la reivindicación 1 de entre el grupo siguiente de derivados de 4-bencilidenpiperidina: • (4-benci I ¡den piperidin- 1-il) (6-h id roxi- 1/-/-benzoimid azo I-2-il)metanona, • (6-h id roxi- 1 H-benzo imidazol-2-i I) [4-(4-metilbenciliden)piperidin-1-il]metanona, • [4- (4-f I uorobenciliden) piperidin- 1-il] (6-h id roxi- 1 /-/-benzoimidazol-2-il)metanona, • [4-(4-clorobenciliden)piperidin-1-il](6-hidroxi-1 -/-benzoimidazol-il)metanona, • (4-bencilidenpiperidin-1-il)(6-hidroxi-1H-indol-2-il)metanona y sales de los mismos.
3. 3. Composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad eficaz de derivados de amida de ácido carboxílico heterocíclicos de fórmula (I), donde los significados de X, Y, Z son los dados en la reivindicación 1 , o de sales de los mismos, como ingredientes activos, y materiales coadyuvantes, que se utilizan comúnmente en la práctica tales como vehículos, excipientes, diluyentes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, agentes influyentes en el pH y en la presión osmótica, de sabor o aromatizantes, así como aditivos promotores de formulación o suministradores de formulación,
4. 4. Proceso para preparar los derivados de amida de ácido carboxílico heterocíclicos de fórmula (I), donde los significados de X, Y, Z son los dados en la reivindicación 1, caracterizado porque se somete a reacción una amina secundaria de fórmula (II) donde Z tiene el mismo significado que el dado en la fórmula (I), con un derivado reactivo de ácido carboxílico de fórmula (l l l) donde los significados de X e Y son los dados para la fórmula (I), en un disolvente adecuado, a continuación se transforman opcionalmente los derivados de amida de ácido carboxílico heterocíclicos de fórmula (I) así obtenidos, donde los significados de X, Y, Z son los dados en la reivindicación 1 , en otros compuestos de fórmula (I) mediante la introducción de nuevos sustituyentes y/o la modificación o eliminación de los existentes y/o mediante la formación de una sal y/o mediante la liberación del compuesto de fórmula (I) de las sales por métodos conocidos.
5. 5. Proceso según la reivindicación 4, caracterizado porque se somete a reacción un derivado de ácido carboxílico de fórmula (l l l) activo donde los significados de X e Y son los dados en la reivindicación 1 , con la amina secundaria de fórmula (I I), donde el significado de Z es el dado en la reivindicación 1 , preferentemente en presencia de una base.
6. 6. Proceso según la reivindicación 4, caracterizado porque se somete a reacción un derivado de ácido carboxílico de fórmula (l l l) activo, donde los significados de X e Y son los dados en la reivindicación 1 , con la amina secundaria de fórmula (I I), donde el significado de Z es el dado en la reivindicación 1 , en presencia de trietílamina y hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1 -il-N , N, N', N'-tetrametiluronio (H BTU) en dimetilformamida. 7 Proceso para la fabricación de composiciones farmacéuticas que tienen un efecto antagonista selectivo NR2B del receptor de NM DA, caracterizado porque se mezcla un derivado de amida de ácido carboxílico heterocíclico de fórmula (I), donde los significados de X, Y, Z son los dados en la reivindicación 1 , o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, como ingredientes activos, y materiales coadyuvantes, que se utilizan comúnmente en la práctica tales como vehículos, excipientes, diluyentes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, agentes influyentes en el pH y en la presión osmótica, de sabor o aromatizantes, así como aditivos promotores de formulación o suministradores de formulación . 8. Método de tratamiento y alivio de los síntomas de las siguientes enfermedades en mamíferos, incluyendo el ser humano, lesión traumática cerebral o de la médula espinal, lesión neuronal asociada al virus de inmunodeficiencia humana (VI H), esclerosis lateral amiotrófica , tolerancia y/o dependencia al tratamiento del dolor con opioides, síndromes de abstinencia por ejemplo de alcohol, opio id es o cocaína, trastornos isquémicos del SNC, trastornos neurodegenerativos crónicos como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington , dolor y estados de dolor crónicos como dolor neuropático o dolor asociado al cáncer, epilepsia, ansiedad, depresión, migraña, psicosis, espasmos musculares, demencia de diverso origen, hipoglucemia, trastornos degenerativos de la retina, glaucoma, asma, tinitus, pérdida auditiva inducida por antibióticos de tipo aminoglicósidos, caracterizado porque se administra una cantidad/cantidades eficaces de un derivado de amida de ácido carboxílico heterocíclico de fórmula (I) , donde los significados de X, Y, Z son los dados en la reivindicación 1 , o de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, como tales o combinados con vehículos, materiales de relleno y similares normalmente aplicados en productos farmacéuticos a los mamíferos a tratar. 9. Utilización de un derivado de amida de ácido carboxílico heterocíclico de fórmula (I), donde los significados de X, Y, Z son los dados en la reivindicación 1 , y/o enantiómeros ópticos o racematos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la preparación de un producto farmacéutico para el tratamiento y alivio de los síntomas de las siguientes enfermedades en mamíferos, incluidos los seres humanos: lesión traumática cerebral o de la médula espinal, lesión neuronal asociada al virus de inmunodeficiencia humana (VI H), esclerosis lateral amiotrófica, tolerancia y/o dependencia al tratamiento del dolor con opioides, síndromes de abstinencia por ejemplo de alcohol, opioídes o cocaína, trastornos isquémicos del SNC, trastornos neurodegenerativos crónicos como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, dolor y estados de dolor crónicos como dolor neuropático o dolor asociado al cáncer, epilepsia, ansiedad , depresión, migraña, psicosis, espasmos musculares, demencia de diverso origen , hipoglucemia , trastornos degenerativos de la retina, glaucoma, asma, tinitus, pérdida auditiva inducida por antibióticos de tipo aminoglicósido.