HU227119B1 - Indole and benzimidazole carboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Indole and benzimidazole carboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU227119B1
HU227119B1 HU0401527A HUP0401527A HU227119B1 HU 227119 B1 HU227119 B1 HU 227119B1 HU 0401527 A HU0401527 A HU 0401527A HU P0401527 A HUP0401527 A HU P0401527A HU 227119 B1 HU227119 B1 HU 227119B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
carboxylic acid
formula
hydroxy
piperidin
heterocyclic carboxylic
Prior art date
Application number
HU0401527A
Other languages
English (en)
Inventor
Istvan Borza
Csilla Horvath
Sandor Dr Farkas
Istvan Dr Gyertyan
Jozsef Dr Nagy
Sandor Kolok
Kornel Dr Galgoczy
Katalin Dr Saghy
Original Assignee
Richter Gedeon Nyrt
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Nyrt filed Critical Richter Gedeon Nyrt
Priority to HU0401527A priority Critical patent/HU227119B1/hu
Publication of HU0401527D0 publication Critical patent/HU0401527D0/hu
Priority to PCT/HU2005/000082 priority patent/WO2006010969A1/en
Priority to EP05764183A priority patent/EP1771437A1/en
Priority to AP2006003843A priority patent/AP2076A/en
Priority to KR1020077000266A priority patent/KR20070038503A/ko
Priority to GEAP20059896A priority patent/GEP20084494B/en
Priority to CNA2005800241844A priority patent/CN1989126A/zh
Priority to CA002574169A priority patent/CA2574169A1/en
Priority to MX2007001049A priority patent/MX2007001049A/es
Priority to EA200700360A priority patent/EA011635B1/ru
Priority to BRPI0513900-7A priority patent/BRPI0513900A/pt
Priority to US11/658,486 priority patent/US20080300276A1/en
Priority to UAA200702172A priority patent/UA88643C2/ru
Priority to JP2007523164A priority patent/JP2008508251A/ja
Priority to AU2005266164A priority patent/AU2005266164A1/en
Publication of HUP0401527A2 publication Critical patent/HUP0401527A2/hu
Priority to IL179483A priority patent/IL179483A0/en
Priority to ZA200700329A priority patent/ZA200700329B/en
Priority to TNP2007000014A priority patent/TNSN07014A1/en
Priority to MA29705A priority patent/MA28818B1/fr
Priority to NO20071112A priority patent/NO20071112L/no
Publication of HUP0401527A3 publication Critical patent/HUP0401527A3/hu
Publication of HU227119B1 publication Critical patent/HU227119B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)

Description

X jelentése hidrogén- vagy halogénatom, hidroxil-, cianocsoport, adott esetben egy vagy több halogénatommal tetszőlegesen szubsztituált C1-C4 alkil-szulfonamido vagy Cq-C4 alkanoilamidocsoport,
Y jelentése-CH= csoport vagy-N= atom,
Z jelentése egy vagy több hidrogén- vagy halogénatom, C-|-C4 alkil-, C-|-C4 alkoxi-, ciano-, trifluormetil- vagy trifluor-metoxi-csoport, valamint ezek sói képezik.
A találmányhoz tartoznak továbbá azok a gyógyászati készítmények, amelyek aktív hatóanyagai az (I) általános képletű új heterociklusos karbonsavamidszármazékok, vagy azok antipodjai vagy racemátjai vagy gyógyászatilag elfogadható sói.
A találmányhoz tartoznak továbbá az (I) általános képletű új heterociklusos karbonsavamid-származékok és a hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására szolgáló eljárások, valamint azok a kezelési eljárások is, amelyek során a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag hatásos dózisát/dózisait juttatják be a kezelendő emlősök - beleértve az embert is - szervezetébe önmagában vagy gyógyászati készítmény formájában.
A találmány szerinti (I) általános képletű heterociklusos karbonsavamid-származékok nagyhatású és szelektív antagonistái az NMDA receptornak, pontosabban a vegyületek legtöbbje szelektív antagonistája az NMDA receptor NR2B altípusának.
A leírás terjedelme 10 oldal
HU 227 119 Β1
A találmány tárgyát új heterociklusos karbonsavamidszármazékok képezik, amelyek NMDA receptor antagonista hatású anyagok, vagy azok előállítása során használt intermedierek.
A találmány háttere
Az N-metil-D-aszpartát (NMDA) receptorok az idegsejtek sejtmembránjába ágyazott ligandumok által modulált kationcsatornák. Az NMDA receptorok az idegsejtek fejlődési és plasztikus változásaiban játszanak szerepet. Az NMDA receptorok természetes ligandumuk, a glutamát által túlaktivált állapotba kerülhetnek, ami a sejtek kalciumtúltelítödéséhez vezethet. Ez a sejtben egy olyan folyamatot indít be, amely befolyásolja a sejt működést és akár az idegsejtek halálához is vezethet. Az NMDA receptor antagonisták nagyon sok olyan betegség kezelésére alkalmazhatók, amelyekben a fő ingerületátvivő anyag, a glutamát, feleslegben szabadul fel a központi idegrendszerben [Curr Opin Investig Drugs. 2003 4: 826-32].
Az NMDA receptor több alegység kombinációjából épül fel: legalább egy NR1 jelű alegység és a négy NR2A-D típusú alegységekből egy vagy több alkotja a receptort. A különböző NR2 alegységtartalmú receptorok különböznek mind a központi idegrendszerbeli eloszlásuk, mind farmakológiájuk tekintetében. Különösen érdekes ezek közül az NR2B alegység, mivel eloszlása korlátozott (legnagyobb sűrűség az előagyban és a gerincvelő substantia gelatinosa rétegében van) [Neuropharmacology, 38, 611-623 (1999)]. Vannak erre az alegységre szelektíven ható vegyületek, melyek hatékonynak bizonyultak gutaütés [Stroke, 28, 2244-2251. (1997)], traumás agysérülés, [Brain Rés., 792, 291-298. (1998)], Parkinson-kór [Exp. Neurol., 163, 239-243. (2000)], neuropathiás és gyulladásos fájdalom [Neuropharmacology, 38, 611-623. (1999)] állatmodelljeiben a tünetek enyhítésében.
Az NMDA receptor NR2B altípus szelektív antagonistái várhatóan csak kismértékben, vagy egyáltalán nem mutatják azokat a mellékhatásokat, amelyek a nem szelektív NMDA receptor antagonistákra jellemzőek. A „csatornablokkoló” típusú nem szelektív NMDA antagonista phencyclidine és ketamine pszichotomimetikus hatásokat idéz elő, úgymint hallucinációk, rosszullét, katatónia és amnézia. Ezek a komoly mellékhatások gátolják azok lehetséges gyógyszerként való klinikai használatát. Az ebbe a csoportba tartozó vegyületek állatoknál is viselkedési rendellenességeket okoznak, például stimulálják a motoros aktivitást, amnéziát és csökkent motoros koordinációt váltanak ki. Ezen hatások állatokban tapasztalt komolysága meghatározónak tekinthető a klinikai mellékhatások intenzitását tekintve. Az NR2B altípus szelektív antagonisták várhatóan nem rendelkeznek ezen mellékhatásokkal. Állatok viselkedéstanulmányai során néhány NR2B szelektív vegyület [Ro 63-1908 in J. Pharmacol. Exp. Ther., 302, 940-948. (2002) és Ro 25-6981 in Behav. Pharmacol., 14, 477-487. (2003)] a mozgási aktivitást növelte, míg ilyen hatást a CP-101,606 esetén, mely egy másik NR2B szelektív antagonista, nem tapasztaltak, hasonlóan az Ro 256981-hez [Neuropharmacology, 38, 611-623, (1999)]. A CP-101,606 jelű vegyület mozgásstimuláló hatásának hiányát 56 mg/kg se. és 100 mg/kg ip. dózisban mások is megerősítették [Soc. Neurosc. Abstr. 21, 439.9. (1995)]. így legjobb tudásunk szerint a CP-101,606 jelű vegyület az egyetlen NR2B szelektív antagonista, mely nem rendelkezik mozgásstimuláló hatással. Mivel a CP-101,606 jelű vegyület gyenge orális hatékonysággal rendelkezik és a közölt adatok alapján embereknek csak intravénásán adagolták, valamint polimorf CYP2D6 médiáit metabolizmusa van [Drug Metabolism and Disposition 31: 76-87], nagy szükség van egy új NR2B szelektív antagonistára, mely kevés mellékhatással (magas terápiás index) és jó orális hatékonysággal (biológiai hasznosíthatóság) rendelkezik és terápiás célokra, főleg orális kezelésekre, jól fejleszthető.
Az (I) általános képletű heterociklusos karbonsavamid-származékok közeli analógjai nem ismertek az irodalomból. A találmány szerinti vegyületek telített analógjait írja le a WO 200234718 számú szabadalmi dokumentum, ezek NR2B szelektív NMDA antagonisták.
A találmány összefoglalója
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű új heterociklusos karbonsavamid-származékok az NR2B alegységet tartalmazó NMDA receptorok funkcionális antagonistái. Azt is tapasztaltuk, hogy az új heterociklusos karbonsavamidszármazékok in vivő fájdalomcsillapító hatással rendelkeznek, hasonlóan a telített benzil-piperidin analógokhoz. Meglepő módon, míg az utóbbi molekulák mozgásstimuláló hatásúak az analgetikus dózisukban, az eddig megvizsgált, találmány szerinti vegyületek nem rendelkeznek mozgásstimuláló hatással a hatékony dózis legalább 6-szoros mennyiségénél sem. Ezen tulajdonságuk miatt terápiásán kedvezőbbek, mint az alacsonyabb terápiás indexszel rendelkező NR2B szelektív NMDA antagonisták.
A találmány részletes leírása
A találmány tárgyát az (I) általános képletű új heterociklusos karbonsavamid-származékok,
X jelentése hidrogén- vagy halogénatom, hidroxil-, cianocsoport, adott esetben egy vagy több halogénatommal tetszőlegesen szubsztituált C-|-C4 alkil-szulfonamido vagy C.|-C4 alkanoilamidocsoport,
Y jelentése-CH= csoport vagy-N= atom,
HU 227 119 Β1
Z jelentése egy vagy több hidrogén- vagy halogénatom, C-|-C4 alkil-, C-|-C4 alkoxi-, ciano-, trifluormetil- vagy trifluor-metoxi-csoport, valamint ezek sói képezik.
A találmányhoz tartoznak továbbá azok a gyógyászati készítmények, amelyek aktív hatóanyagai az (I) általános képletű új heterociklusos karbonsavamidszármazékok, vagy azok antipódjai vagy racemátjai vagy sói.
A találmányhoz tartoznak továbbá az (I) általános képletű új heterociklusos karbonsavamid-származékok és a hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására szolgáló eljárások, valamint azok a kezelési eljárások is, amelyek során a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag hatásos dózisát/dózisait juttatjuk be a kezelendő emlősök - beleértve az embert is - szervezetébe önmagában vagy gyógyászati készítmény formájában.
A találmány szerinti (I) általános képletű új heterociklusos karbonsavamid-származékok nagyhatású és szelektív antagonistái az NMDA receptornak, pontosabban a vegyületek legtöbbje szelektív antagonistája az NMDA receptor NR2B altípusának.
Az (I) általános képletű új heterociklusos karbonsavamid-származékokat a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű 4-benzilidén-piperidin-
- ahol Z jelentése megegyezik az (I) általános képletnél megadottal - egy (III) általános képletű karbonsav
H
- ahol X és Y jelentése megegyezik az (I) általános képletnél megadottal - reaktív származékával reagáltatjuk, majd a kapott (I) általános képletű heterociklusos karbonsavamid-származékokat - ahol X, Y, Z jelentése megegyezik az (I) általános képletnél megadottal - kívánt esetben további szubsztituensek bevitelével, és/vagy a meglevők módosításával, és/vagy lehasításával az (I) általános képlet fogalmi körén belül eső valamely más vegyületté, és/vagy sóvá alakítunk és/vagy a só formájában kapott (I) általános képletű heterociklusos karbonsavamid-származékokat sóikból felszabadítjuk.
A (III) általános képletű karbonsav és a (II) általános képletű 4-benzilidén-piperidin reakcióját, vagyis az amidkötés kialakítását, előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy a (III) általános képletű karbonsavból valamely aktív származékot állítunk elő és ezt reagáltatjuk a (II) általános képletű 4-benzilidén-piperidin-származékkal előnyösen valamely bázis jelenlétében.
A karbonsav aktív származékká történő átalakítását végrehajthatjuk in situ az amidkötés kialakítása során megfelelő oldószerben (például dimetil-formamidban, acetonitrilben, klórozott szénhidrogénekben vagy szénhidrogénekben). Az aktív származékok lehetnek kloridok (például karbonsavból tionil-kloriddal előállítva), vegyes anhidridek [például karbonsavból klór-hangyasav-izobutil-észterrel bázis például trietil-amin jelenlétében előállítva), aktív észterek [például karbonsavból hidroxi-benztriazollal és diciklohexil-karbodiimiddel vagy O-benzotriazol-1-il-N,N,N’,N’-tetrametil-uróniumhexafluoro-foszfáttal (HBTU) bázis például trietil-amin jelenlétében előállítva]. Az aktív származékokat 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten állíthatjuk elő. A szükséges reakcióidő 6-20 óra. A reakcióelegyet oszlopkromatográfiásan tisztítjuk Kieselgel 60 adszorbens és a megfelelő oldószerelegyek használatával. A tiszta terméket a megfelelő frakciók bepárlásával, majd megfelelő oldószerből történő átkristályosítással kapjuk. A termékek szerkezetét IR, NMR és tömegspektrometriás módszerrel határoztuk meg.
A (II) általános képletű 4-benzilidén-piperidinek és a (III) általános képletű karbonsavak szintézisét a példákban adjuk meg.
Kísérleti protokoll
Rekombináns NMDA receptorok expresszálása
Vegyületeink NR2B szelektív hatásának alátámasztására a legaktívabb vegyületeinket rekombináns NMDA receptorokat stabilan expresszáló olyan sejtvonalakon vizsgáltuk meg, amelyeknek alegység összetétele NR1/NR2A. Humán NR1 és NR2A alegységek cDNAs-ét, amely indukálható emlős expressziós vektorokba volt szubklónozva, kationos lipidmediált transzfekciós módszerrel [Biotechniques, 1997 May; 22(5),: 982-7; Neurochemistry International, 43, 19-29. (2003)] olyan HEK 293 sejtekbe vittük be, amelyekből az NMDA receptorok hiányoztak. Neomycin- és hygromycinrezisztenciát alkalmaztunk a mindkét vektorral rendelkező kiónok vizsgálatára és az NMDA által kiváltott legnagyobb választ produkáló klónokból monoklonális sejtvonalakat hoztunk létre. A vegyületeknek az NMDA által kiváltott intracelluláris kalciumkoncentráció-emelkedésre gyakorolt gátlóhatását fluoreszcenciás kalciumméréssel határoztuk meg. A vizsgálatokat 48-72 órával az indukálóanyag adása után végeztük. A citotoxicitás megelőzése érdekében 500 μΜ ketamin jelenlétében végeztük az indukálást.
A vegyületek in vitro NMDA antagonista hatásának megállapítása intracelluláris kalciumkoncentrációmérés alapján, fluoriméteres módszerrel plate reader alkalmazásával patkány kortikális sejteken Az intracelluláris kalciumméréseket 17 napos Charles River-patkányembriókból származó primer neokortikális tenyészeteken végeztük [a neokortikális szövettenyészet készítésének részletes leírása: Johnson, Μ. I.;
Bunge, R. P. (1992): Primary cell cultures of peripheral
HU 227 119 Β1 and Central neurons and glia. In: Protocols tor Neural Cell Culture, eds.: Fedoroff, S.; Richardson A., The Humana Press Inc., 51-75.] Az izolálást követően a sejteket standard 96 lyukú szövettenyésztő lemezekre (plateekre) szélesztettük és a tenyészeteket 37 °C-on, 95% levegő-5% CO2 összetételű atmoszférában tartottuk.
A tenyészeteket a szélesztést követő 3-7. nap között használtuk intracelluláris kalciummérésre. A sejtek ebben az in vitro korban elsősorban NR2B alegységet tartalmazó NMDA receptorokat expresszálnak [Mól. Pharmacol. 45, 846-853. (1994)]. A mérés előtt a sejteket feltöltjük fluoreszcens Ca2+-indikátorral, Fluo-4/AM-rel (2 μΜ). A feltöltés után a sejteket kétszer mossuk a mérőoldattal (140 mM NaCI, 5 mM KCI, 2 mM CaCI2, 5 mM HEPES [4-(2-hidroxi-etil)-1 -piperazinetanszulfonsav], 5 mM HEPES-Na, 20 mM glükóz, 10 μΜ glicin pH=7,4). Ezután kerülnek a sejtekre a tesztelendő anyagok az előző oldatban oldva (90 μΙ/lyuk). Az intracelluláris kalciumkoncentráció-méréseket plate reader fluoriméterrel hajtjuk végre. A növekedést 40 μΜ NMDA Fluo-4-fluoreszcens alkalmazásával váltjuk ki, ami az intracelluláris kalciumkoncentrációt mutatja. A vegyület gátlóhatását különböző koncentrációknál a kalciumfelszabadulás csökkenésének mérésével határozzuk meg.
A dózis-hatás görbéket és az IC50-értékeket legalább három független mérésből határoztuk meg. Egy konkrét koncentrációnál a vegyület gátlóhatását a kontroll NMDA válasz gátlás százalékában fejezzük ki. Szigmoid koncentráció-inhibíció görbéket illesztünk az adatokra és meghatározzuk az IC50-értéket, mely a vegyülettel kiváltható maximális gátláskoncentráció értékének felét jelenti.
A találmány szerinti legaktívabb vegyületek fenti módszerrel meghatározott NR2B antagonista hatását mutatja be az 1. táblázat. Összehasonlításképpen a legaktívabb ismert referenciavegyületek adatait is meghatároztuk és a 2. táblázatban adjuk meg.
1. táblázat
A vegyületek flourimetriás módszerrel meghatározott NMPA antagonista hatása kortikális sejteken (NR2B aktivitás) vagy transzfektált HEK-293 sejteken (NR2A aktivitás)
Példa száma Patkány kortikális sejtek (NR2B) HEK-293 sejtek (NR2A)
körülbelüli IC50 gátlás 15 μΜ-ban
1. +++ 33%
2. +++ 34%
3. +++ Ν. E.
4. +++ Ν. E.
5. +++ 52%
6. ++ Ν. E.
++: IC50 50 és 500 nM között +++: IC50 kisebb, mint 50 nM nincs adat
Ν. E.: nem hatékony, vagyis a gátlás kisebb, mint 30%
2. táblázat
A referenciavegyületek flourimetriás módszerrel meghatározott NMDA antagonista hatása kortikális sejteken (NR2B aktivitás) vagy transzfektált HEK293 sejteken (NR2A aktivitás)
Referencia vegyület kódja Patkány kortikális sejtek NR1-3/NR2A
IC50 (nM) n %-os gátlás 10 μΜ-ban n
CI-1041 6,6 4 21,0 1
Co-101244 23 3 -8,7 1
EMD 95885 35 1 0,1 1
CP 101,606 41 3 2,5 1
Ro 25.6981 159 4 1,0 1
Eritro-ifenprodil 483 5 -2,7 1
MK-801 37 3 I05O= 386 nM 2
A referenciavegyületek a következők:
CI-1041: 6-{2-[4-(4-fluor-benzil)-piperidin-1 -il]-etán-szulfinil}3H-benzoxazol-2-on
Co 101244:1-[2-(4-hidroxi-fenoxi)-etil]-4-hidroxi-4-(4-metilbenzilj-piperidin
EMD 95885: 6-[3-(4-fluor-benzil)-piperidin-1-il]-propionil]-2,3dihidrobenzoxazol-2-on
CP-101,606: (1S,2S)-1-(4-hidroxi-fenil)-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1-il)-1 -propanol
Ro 256981: R-(R*,S*)-1 -(4-hidroxi-fenil)-2-metil-3-[4-(fenil-metil)-piperidin-1-il]-1-propanol
Ifenprodil: er/fro-2-(4-benzil-piperidino)-1-(4-hidroxi-fenil)-1propanol
MK-801: (+)-5-Metil-10,11 -dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén5,10-imin
Egér-formalinteszt az in vivő hatékonyság megállapítására
Ismert, hogy patkányok vagy egerek hátsó lábába injektált hígított formaiin kétfázisú fájdalommal kapcsolatos viselkedést vált ki, amely a sérült láb nyalogatási/harapdálási idejével mérhető. A második fázist általában úgy definiáljuk, hogy azon fájdalommal kapcsolatos események, amelyek a formaiin injektálását követően 15-60 percen belül jelentkeznek, 30 perc körüli legmagasabb aktivitással. Ismert, hogy az NMDA receptorok a formalininjektálásra adott válasz második fázisában játszanak szerepet és ez a viselkedési válasz az NMDA receptorok gátlására érzékeny [Dickenson, A. and Besson J.-M. (Editors): Chapter 1, pp. 6-7: Animál models of Analgesia; and Chapter 8, pp. 180-183: Mechanism of Central Hypersensitivity: Excitatory Amino Acid Mechanisms and Their Control - In Pharmacology of Pain. Springer-Verlag (Berlin) 1997.]. Ezért mi a formalinteszt második fázisát használtuk, hogy a vegyületek in vivő hatékonyságát jellemezzük. A válasz második fázisának gátlása a kémiailag indukált állandó fájdalommal szembeni analgetikus hatás mértékének tekinthető [Hunskaar, S., et al.: Formaiin
HU 227 119 Β1
Test in Mice, a Useful Technique fór Evaluating Mild Analgesics, Journal of Neuroscience Methods, 14, 69-76. (1985)].
Hím NMRI-egereket (20-25 g) használtunk. A kísérletek előtt körülbelül 16 órával a szilárd táplálékot megvontuk az állatoktól, de 20%-os glükózoldathoz hozzájuthattak. Az állatok egy órán át akklimatizálódhattak egy körülbelül 15 cm átmérőjű üveghengerben, majd egy azonos hengerbe tettük át őket, amely mögött a megfigyelés elősegítése érdekében tükröt helyeztünk el. A vizsgálandó vegyületeket 5%-os Tween80-ban szuszpendáltuk (10 ml/testtömeg-kg) és szondán át orálisan adagoltuk 15 perccel a formalininjektálás előtt (20 μΙ 1%-os formaiin 0,9%-os fiziológiás sóoldatban szubkután injektálva a jobb hátsó láb dorzális rétegébe). Az injektált láb nyalogatásával és harapdálásával töltött időt mértük a formalininjektálástól számított 20-25. percben. Az ED50-érték meghatározására a vizsgálandó vegyület különböző dózisait (legalább ötöt) adtuk 5 egérből álló csoportoknak és az eredményeket az azonos napon megfigyelt kontrollcsoportban mért nyalogatási időkhöz viszonyítva %-os gátlásban fejeztük ki. Az ED50-értékeket (vagyis az 50%-os gátlást előidéző dózis) Boltzman szigmoidális görbeillesztéssel számoltuk.
Spontán lokomotoraktivitás mérése egereken
Hím 20-22 g-os NMRI egereket használtunk a kísérletekhez.
A spontán lokomotoraktivitást egy négycsatornás aktivitásmonitorban vizsgáltuk. A készülék olyan akrilkalitkákból (43 cmx43 cmx32 cm) állt, melyeket 2x16 pár fotocellával láttunk el a kalitka alsó tengelye mentén. Egy további fotocellasort (16 pár) a kalitka két szemközti oldalára 10 cm-es magasságban helyeztünk el, hogy a válaszokat detektálni tudjuk.
A kísérleti csoportok 10 állatból álltak. Harminc perccel a tesztvegyület vagy a vivőanyag (Tween-80) orális adagolása után az állatokat egyenként a négy kalitka egyikébe helyeztük egy órára. Horizontális és vertikális mozgásokat határoztunk meg a fénysugármegszakítások számaként egy órán keresztül 15 perces intervallumokban.
Minden csoport horizontális aktivitásadatainak átlag ±SE-értékét számítottuk, majd a kontrollcsoporthoz (vivőanyaggal kezelt) viszonyított százalékos változást határoztuk meg. Egy vegyületet akkor tekintettünk lokomotorstimuláló hatásúnak, ha 50%-nál nagyobb emelkedést váltott ki a fénysugár-megszakításokban. Vagyis, definíciószerűen a lokomotoraktivitás-mentes (LMAfree) dózisok 50%-nál kisebb emelkedést mutattak.
A 3. táblázatban az analgetikus és a lokomotoraktivitás-tesztben kapott eredményeket tüntettük fel néhány találmány szerinti vegyület, valamint azok közeli benzil-piperidin-analógjainak esetén. így az 1. példa vegyülete és az A jelű vegyület, valamint a 6. példa vegyülete és a B jelű vegyületpárok csak abban különböznek, hogy az egyes kötés helyett kettős van. [A=(4-benzil-piperidin-1 -il)-(6-hidroxi-1 H-benzimidazol2-il)-metanon és B=(4-benzil-piperidin-1 -il)-(6-hidroxi1 H-indol-2-il)-metanon]
3. táblázat
Az NR2B antagonisták két típusának jellemzése formalintesztben és lokomotoraktivitás (LMA) tesztben. Terápiás indexek (TI) számolása
Benzilidén-piperidinek
formaiin LMA TI
példa száma ED5o mg/kg dose mg/kg %-os növekedés LMAfree/ ED50
1. 2,6 15 27 5,8
30 63
6. 0,43 3,75 0 8,7
7,5 55
15 69
Benzil-piperidinek
formaiin LMA TI
referencia vegyület ed50 mg/kg dózis mg/kg %-os növekedés LMAfree/ ed50
A 1,6 1,875 80 <1,2
B 1,7 1,875 90 <1,1
A nem szelektív NMDA antagonista MK-801 és szelektív NR2B antagonisták CI-1041 (Soc Neurosci Abst 2000, 26(Part 2): Abst 527.4.), CP-101,606 és Ro-256981 analgetikus és motoraktivitás adatait a 4. táblázatban adjuk meg.
4. táblázat
NMDA antagonista referenciavegyületek jellemzése formalintesztben és lokomotoraktivitás (LMA) tesztben. Terápiás indexek (TI) számolása
Referencia vegyületek
formaiin LMA TI
referencia vegyület száma EDS0 mg/kg dózis mg/kg %-os növeke- dés EMAfree/ ED5o
MK-801 0,15 0,1 114 <1
0,3 217
CI-1041 2,4 10 137 <4
Ro 25-6981 >20*
CP-101,606 >20*
* CP-101,606 és Ro-256981 20 mg/kg dózisban csak 38%-os, illetve 12%-os gátlást mutatott a formalintesztben.
HU 227 119 Β1
Látható, hogy a nem szelektív NMDA receptor antagonista MK-801 növeli a lokomotoraktivitást a farmakológiailag hatékony dózis tartományban. Ez az LMA stimuláló hatás egy kellemetlen mellékhatás. Bizonyos szelektív NR2B antagonista vegyületek esetén, mint a CI-1041 jelű referenciavegyület vagya benzil-piperidinek [A és B], amelyeket a WO 200234718 számú szabadalmi bejelentés ír le, nincs különbség az analgetikus dózis és a lokomotoraktivitást stimuláló dózis között. Meglepő módon a találmány szerinti benzilidén-piperidin-származékok, mely vegyületek az utóbbi molekulák analógjai, nem okoznak hiperaktivitástaz analgetikus dózisok 6-szorosában sem (lásd 3. táblázat). Ennyire különböző hatásprofil nem volt várható ilyen látszólag minimális szerkezeti módosítás esetén.
Magas TI értéket mutató NR2B antagonisták különösen előnyösek lehetnek az olyan betegségek farmakoterápiájában, melyek NR2B antagonistákkal kezelhetők. A benzilidén-piperidinek között olyan vegyületek vannak, melyek a tartósfájdalom-modellben kiemelkedő hatást mutatnak és magas terápiás indexszel rendelkeznek. A találmány szerinti vegyületek a lehetséges terápiás felhasználás szempontjából sokkal kedvezőbb hatásprofillal rendelkeznek, mint a technika állásából ismert vegyületek.
A következőkben felsorolt rendellenességek esetében ismert, hogy azok kedvezően befolyásolhatók NR2B szelektív NMDA antagonistákkal [Loftis; Pharmacology & Therapeutics, 97, 55-85 (2003)]: schizophrenia, Parkinson-kór, Huntington-kór, hypoxia és ischaemia által kiváltott excito-toxicitás, epilepszia, gyógyszerhozzászokás és fájdalom, különösen neuropathiás, gyulladásos és bármilyen eredetű zsigeri fájdalom [Eur. J. Pharmacol., 429, 71-78 (2001)].
A nem szelektív NMDA antagonistákkal szemben az NR2B szelektív antagonisták kevesebb mellékhatással rendelkeznek, ezért olyan betegségek kezelésében is alkalmazhatók, amelyekben az NMDA antagonisták hatékonyak lehetnek, úgymint amyotrophic lateral sclerosis [Neurol. Rés., 21, 309-12 (1999)], elvonási tünetek, például alkohol, opioidok vagy kokain [Drug and Alcohol Depend., 59, 1-15 (2000)], izomgörcsök [Neurosci. Lett., 73, 143-148 (1987)], bármilyen eredetű dementia [ExpertOpin. Investig. Drugs, 9, 1397-406 (2000)], szorongás, depresszió, migrén, hypoglycaemia, a retina degeneratív elváltozásai (pl. CMV retinitis), glaukóma, asztma, fülzúgás, halláskárosodás [Drug News Perspect 11, 523-569 (1998) és WO 00/00197 nemzetközi szabadalmi bejelentés].
Ennek megfelelően a találmány oltalmi körébe tartozó vegyületek hatékony mennyisége előnyösen alkalmazható a következő betegségek kezelésére: az agy vagy a gerincvelő traumás sérülései, fájdalom kezelésére használt opioid hozzászokás és/vagy függőség, elvonási tünetek, pl. alkohol, opioidok vagy kokain, ischaemiás központi idegrendszeri megbetegedések, krónikus neurodegeneratív betegségek, úgymint Alzheimer-kór, Parkinson-kór, Huntington-kór, fájdalom és krónikus fájdalmi állapotok, mint például neuropátiás fájdalom.
A találmány szerinti vegyületek, valamint azok gyógyászatilag alkalmazható sói használhatók önmagukban vagy előnyösebben gyógyászati készítményekben. Ezek a készítmények (gyógyszerek) szilárd, folyékony vagy félfolyékony halmazállapotúak lehetnek és a gyakorlatban általánosan használt gyógyszermódosító és segédanyagok, úgymint vivőanyagok, adalékok, hígítóanyagok, stabilizálok, nedvesítőszerek vagy emulgeálók, pH- és ozmózisnyomás-befolyásoló szerek, ízvagy aromaanyagok, valamint gyógyszerformulálást könnyítő és lehetővé tevő segédanyagok hozzáadásával készülhetnek.
A terápiás hatás kifejtéséhez szükséges dózis széles határok között mozoghat és minden esetben a betegség fokától, a befolyásolni kívánt kórkép súlyosságától, a beteg testtömegétől és a hatóanyaggal szembeni érzékenységétől, a beadás módjától és a napi kezelések számától függ. A mindenkor alkalmazandó hatóanyagdózist a kezelőorvos a kezelendő beteg ismeretében szakismeretei alapján biztonsággal meg tudja határozni.
A találmány szerinti hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények általában 0,01 és 100 mg közötti hatóanyag-mennyiséget tartalmaznak dózisegységenként. Természetesen arra is van lehetőség, hogy az egyes készítményekben a hatóanyagmennyisége, a fent megadott határt akár lefelé, akár felfelé átlépje.
A szilárd gyógyászati készítmények például tabletták, drazsék, kapszulák, ostyázott porkészítmények, vagy injekciók előállítására szolgáló, fagyasztva szárított készítmények lehetnek. A folyékony készítmények az injekciós, infúziós készítmények, a kanalas orvosságok és cseppek. Félfolyékonyak a kenőcsök, balzsamok, krémek, rázókeverékek és kúpkészítmények.
Az egyszerű beadás érdekében célszerű, ha a gyógyászati készítmények olyan dózisegységekből állnak, amelyek az egyszerre beadandó hatóanyag-mennyiséget, vagy annak kis számú többszörösét, illetve felét, harmadát, negyedét tartalmazzák. Ilyen dózisegységek például a tabletták, amelyeket a szükséges hatóanyagmennyiség könnyebb kimérése érdekében a tabletta felezését, vagy negyedelését elősegítő rovátkával láthatunk el, hogy a szükséges hatóanyag pontos adagolását elősegítsük.
A tablettákat annak érdekében, hogy hatóanyagtartalmukat a gyomor után adják le, bevonhatjuk savas közegben nem oldódó réteggel is, így enteroszolvenssé téve azokat. Hasonló hatás érhető el a hatóanyag kapszulázásával is.
Orális készítmények előállításához töltőanyagként például tejcukor vagy keményítő használható. Kötővagy granulálóanyagként például karboxi-metilcellulóz-nátriumot, metil-cellulózt, poli(vinil-pirrolidon)-t, vagy keményítőcsirizt alkalmazhatunk. Szétesést elősegítő anyagként elsősorban burgonyakeményítőt vagy mikrokristályos cellulózt adagolunk, de használhatunk ultraamilopektint vagy formeldehidkazeint is. Antiadhezív és csúsztatóanyagként például talkumot,
HU 227 119 Β1 kolloidális kovasavat, sztearint, kalcium- és magnézium-sztearátot alkalmazhatunk.
A tablettát például nedvesgranulálással, majd azt követő préseléssel állíthatjuk elő. Az összekevert hatóés töltőanyagokat, valamint adott esetben a szétesést elősegítő adalék egy részét a kötőanyagok vizes, alkoholos, vagy vizes-alkoholos oldatával megfelelő berendezésben granuláljuk, majd a granulátumot megszárítjuk. Ezután a szárított granulátumhoz keverjük az egyéb szétesést elősegítő, csúsztató- és antiadhéziós segédanyagokat, majd a keveréket tablettává préseljük. Adott esetben az adagolás megkönnyítésére a tablettákat felezővonallal látjuk el.
A tablettákat a hatóanyag és alkalmas segédanyagok keverékéből közvetlenül préseléssel is előállíthatjuk. A tabletták kívánt esetben a gyógyszerkészítésnél általánosan használt védő-, ízesítő-, illetve színezőanyagok, mint például cukor, cellulózszármazékok (metil- vagy etil-cellulóz, karboxi-metil-cellulóznátriumsó stb.) poli(vinil-pirrolidon), kalcium-foszfát, kalcium-karbonát, élelmiszer-színezékek, élelmiszerfestéklakkok, aromaanyagok, vas-oxid pigmentek stb. felhasználásával drazsírozhatjuk. Kapszula előállítása esetén a ható- és segédanyagok keverékét kapszulába töltjük.
A folyékony orális készítményként például szuszpenziókat, szirupokat, elixíreket víz, glikolok, olajok, alkoholok, színező- és ízesítőanyagok felhasználásával állíthatunk elő.
Rektális adagoláshoz a készítményt kúp vagy kiizma formájában állítjuk elő. A kúp a hatóanyagon kívül vivőanyagmasszát, úgynevezett adeps pro suppositorit tartalmaz. Vivőanyagként növényi zsiradékot, mint például keményített növényi olajokat, 12-18 szénatomos zsírsavak trigliceridjeit (előnyösen a Witepsol néven védjegyzett vivőanyagokat) használjuk. A hatóanyagot a megolvasztott vivőanyagmasszában homogénen eloszlatjuk és öntési eljárással kúpokat készítünk.
Parenterális adagoláshoz a készítményt injekció formájában állítjuk elő. Injekciós oldat előállításánál a hatóanyagokat adott esetben oldásközvetítők, mint például polioxi-etilén-szorbitán-monolaurát, -monooleát, vagy monosztearát (Tween 20, Tween 60, Tween 80) jelenlétében desztillált vízben és/vagy különböző szerves oldószerekben, mint például glikoléterekben oldjuk. Az injekciós oldat ezenkívül különböző segédanyagokat, éspedig konzerválószereket, mint például etilén-diamin-tetra-acetátot, továbbá pH-beállító és pufferanyagokat, valamint adott esetben helyi érzéstelenítőt, mint például lidokaint tartalmazhat. A találmány szerinti hatóanyagot tartalmazó injekciós oldatot az ampullába töltés előtt szűrjük, majd töltés után sterilizáljuk.
Amennyiben a hatóanyag hidrolízisre hajlamos, úgy ezt a fagyasztva szárítás műveleti lépésével lehet stabilizálni.
A találmány szerinti vegyületek és készítmények előállítását részletesebben a következő példákkal mutatjuk be a találmány korlátozásának szándéka nélkül.
1. példa (4-Benzilidén-piperidin-1-il)-(6-hidroxi-1Hbenzimidazol-2-il)-metanon la. 1 -Benzil-4-benzilidén-piperídin
Argon alatt, 133,2 g (704 mmol) N-benzil-4-piperidon (Aldrich), 161 g (705 mmol) benzil-foszfonsav-dietil-észter (Aldrich) és 1350 ml dimetil-formamid kevert oldatához 0 °C-on 40,5 g (60%-os, 37,5 mmol) nátrium-hidridet adunk. A reakcióelegyet 2 órán át 20 °C-on keverjük, 100 ml etanolt csepegtetünk bele, 1500 ml vízbe öntjük, majd dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket használjuk a következő lépésben. Op.: olaj.
lb. 4-Benzilidén-piperidin-hidroklorid
Az előző lépésben kapott nyers 1-benzil-4-benzilidén-piperidin (-704 mmol) és 2 I diklór-etán kevert oldatához 0 °C-on 80 ml (741 mmol) klór-hangyasav-1klór-etil-észtert csepegtetünk. A reakcióelegyet 0 °C-on keverjük 1 órán át, majd 1 órán át forraljuk. Ezután bepároljuk, a maradékot 1 I metanolban oldjuk és 1 órán át forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot acetonnal kristályosítjuk. így 103,25 g (70,1%) cím szerinti terméket kapunk. Op.: 186 °C (aceton).
lc. N-Butil-N'-(4-metoxi-2-nitro-fenil)-oxálamid
44,0 g (164 mmol) N-(4-metoxi-2-nitro-fenil)-oxálamidsav-etil-észter [J. Med. Chem., 18, 926. (1975)] és 330 ml toluol kevert szuszpenziójához 16,8 ml (170 mmol) n-butil-amint adunk úgy, hogy a hőmérséklet 20 °C alatt maradjon. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 10 órán át, majd bepároljuk és a maradékot dietil-éterrel kristályosítjuk. A kristályokat szűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. így 45,3 g (93,3%) cím szerinti terméket kapunk. Op.: 127-128 °C (dietil-éter).
ld. N-(2-Amino-4-metoxi-fenil)-N’-butiloxálamid
27,0 g (91 mmol) N-butil-N’-(4-metoxi-2-nitro-fenil)oxálamid, 1200 ml metanol és 7,3 g 5%-os Pd/C katalizátor keverékét 3 órán át hidrogénezzük, majd 600 ml acetont adunk a reakcióelegyhez. A katalizátort kiszűrjük, acetonnal mossuk, a szűrletet bepároljuk és a maradékot dietil-éterrel kristályosítjuk. így 21,8 g (90,1%) cím szerinti terméket kapunk. Op.: 180-181 °C (dietiléter).
e. 6-Metoxi-1 H-benzimidazol-2-karbonsavbutilamid
Nitrogén alatt, 41,0 g (154 mmol) N-(2-amino-4-metoxi-fenil)-N’-butil-oxálamidot 240 °C-on keverünk 10 percig. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 300 ml acetont adunk hozzá és 1 órán át keverjük. A kivált terméket kiszűrjük. A szűrletet bepároljuk és a maradékot 150 ml n-hexánnal elegyítjük. A kivált terméket szűrjük, hexánnal mossuk és szárítjuk. így 26,5 g (69,5%) cím szerinti terméket kapunk. Op.: 125-126 °C (n-hexán).
HU 227 119 Β1
f. 6-Hidroxi-1 H-benzimidazol-2karbonsav
26,0 g (105 mmol) 6-metoxi-1H-benzimidazol-2karbonsav-butilamid és 780 ml 48%-os vizes hidrogén-bromid-oldat elegyét 110 °C-on keverjük 8 órán át, majd 12 órán át forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a kivált terméket kiszűrjük, vízzel semlegesre mossuk és szárítjuk. így 14,3 g (76,2%) cím szerinti terméket kapunk. Op.: 206-207 °C (víz).
1g. (4-Benzilidén-piperidin-1-il)-(6-hidroxi-1Hbenzimidazol-2-il)-metanon
2,0 g (11,2 mmol) 6-hidroxi-1 H-benzimidazol-2-karbonsav, 3,2 ml (23,0 mmol) trietil-amin, 2,44 g (11,1 mmol) 4-benzilidén-piperidin-hidroklorid, 4,4 g (11,6 mmol) HBTU [O-benzo-triazol-1 -il-N,N,N’,N’tetrametil-urónium-hexafluoro-foszfát] és 65 ml dimetilformamid elegyét szobahőmérsékleten keverjük 16 órán át. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk Kieselgel 60 adszorbens (Merck) és toluol:metanol=4:1 eluens használatával. Ezután a terméket izopropanolból átkristályosítjuk, így 1,1 g (29,4%) cím szerinti terméket kapunk. Op.: 148 °C.
2. példa (6-Hidroxi-1H-benzimidazol-2-il)-[4-(4-metilbenzilidén)-piperidin-1-il]-metanon
a) 4-(4-Metil-benzilidén)-piperidinhidroklorid
A cím szerinti terméket (4-metil-benzil)-foszfonsavdietil-észterből (Lancaster) és N-benzil-4-piperidonból állítjuk elő az 1a-b. példában leírt módszer szerint. Op.: 220 °C.
b) (6-Hidroxi-1H-benzimidazol-2-il)-[4-(4-metilbenzilidén)-piperídin-1-il]-metanon
A cím szerinti terméket 6-hidroxi-1H-benzimidazol2-karbonsavból (1c-1f. példa) és 4-(4-metil-benzilidén)-piperidin-hidrokloridból állítjuk elő az 1g. példában leírt módszer szerint. Op.: 82 °C (izopropanol).
3. példa [4-(4-Fluor-benzilidén)-piperidin-1-il]-(6-hidroxi-1Hbenzimidazol-2-il)-metanon
a) 4-(4-Fluor-metil-benzilidén)-piperidinhidroklorid
A cím szerinti terméket (4-fluor-benzil)-foszfonsavdietil-észterből [Tetrahedron, 55/9, 2671. (1999)] és N-benzil-4-piperidonból állítjuk elő az 1a-b. példában leírt módszer szerint. Op.: 183 °C.
b) [4-(4-Fluor-benzilidén)-piperidin-1-il]-(6-hidroxi1 H-benzimidazol-2-il)-metanon
A cím szerinti terméket 6-hidroxi-1H-benzimidazol-2-karbonsavból (1 c—1 f. példa) és 4-(4-fluor-benzilidén)-piperidin-hidrokloridból állítjuk elő az 1g. példában leírt módszer szerint. Op.: 105-106 °C (izopropanol).
4. példa [4-(4-Klór-benzilidén)-piperidin-1-il]-(6-hidroxi-1Hbenzimidazol-2-il)-metanon
a) 4-(4-Klór-benzilidén)-piperidin-hidroklorid
A cím szerinti terméket (4-klór-benzil)-foszfonsavdietil-észterből (Lancaster) és N-benzil-4-piperidonból állítjuk elő az 1a—1b. példában leírt módszer szerint. Op.: 205 °C.
b) 6-Hidroxi-1H-benzimidazol-2-il)-[4-(4-klórbenzilidén)-piperidin-1-il]-metanon
A cím szerinti terméket 6-hidroxi-1 H-benzimidazol2-karbonsavból (1 c- 1f. példa) és 4-(4-klór-benzilidén)piperidin-hidrokloridból állítjuk elő az 1g. példában leírt módszer szerint. Op.: 88-89 °C (izopropanol).
5. példa (6-Hidroxi-1 H-benzimidazol-2-il)-[4-(4-metoxibenzilidén)-piperidin-1-il]-metanon
a) 4-(4-Metoxi-benzilidén)-piperidin-hidroklorid
A cím szerinti terméket (4-metoxi-benzil)-foszfonsav-dietil-észterből (Lancaster) és N-benzil-4-piperidonból állítjuk elő az 1a—1b. példában leírt módszer szerint. Op.: 176 °C.
b) 6-Hidroxi-1H-benzimidazol-2-il)-[4-(4-metoxibenzilidén)-piperidin-1-il]-metanon
A cím szerinti terméket 6-h id roxi-1 H-benzimidazol2-karbonsavból (1c—1f. példa) és 4-(4-metoxi-benzilidén)-piperidin-hidrokloridból állítjuk elő az 1g. példában leírt módszer szerint. Op.: 208 °C (izopropanol).
6. példa (4-Benzilidén-piperidine-1-il)-(6-hidroxi-1H-indol2-il)-metanon
A cím szerinti terméket 6-hidroxi-1 H-indol-2-karbonsavból (J. Chem. Soc.; 1948, 1605) és 4-benzilidén-piperidin-hidrokloridból állítjuk elő az 1g. példában leírt módszer szerint. Op.: 178 °C (toluol).
7. példa
Gyógyászati készítmények előállítása
a) Tabletták
0,01-50% hatóanyagot, 15-50% laktózt, 15-50% burgonyakeményítőt, 5-15% poli(vinil-pirrolidon)-t, 1-5% talkumot, 0,01-3% magnézium-sztearátot, 1-3% kolloid szilícium-dioxidot és 2-7% ultraamilopektint összekeverünk, majd nedves granulálás és préselés útján tablettákat állítunk elő.
b) Drazsék, filmtabletták
A fenti módon készült tablettákat ismert módon entero- vagy gasztroszolvens filmből, vagy cukorból, festékből és talkumból álló réteggel vonjuk be. A drazsékat méhviasz és karnaubaviasz keverékével polírozzuk.
c) Kapszulák
0,01-50% hatóanyagot, 1-5% nátrium-lauril-szulfátot, 15-50% keményítőt, 15-50% laktózt, 1-3% kolloi8
HU 227 119 Β1 dális szilícium-dioxidot és 0,01-3% magnézium-sztearátot alaposan összekeverünk, majd a keveréket átszitáljuk és keményzselatin-kapszulába töltjük.
d) Szuszpenziók
Szuszpenziót a következő komponensekből állítunk elő: hatóanyag 0,01-15%, nátrium-hidroxid 0,1-2%, citromsav 0,1-3%, nipagin (4-hidroxi-benzoesav-metilészter-nátriumsó) 0,05-0,2%, nipasol 0,005-0,02%, carbopol (poliakrilsav) 0,01-0,5%, 96%-os etanol 0,1-5%, aromaanyag 0,1-1%, szorbit (70%-os vizes oldat formájában) 20-70% és desztillált víz 30-50%.
A nipagin és citromsav 20 ml desztillált vízzel készült oldatába kis részletekben, intenzív keverés közben beadagoljuk a karbopolt és az oldatot 10-12 órán át állni hagyjuk. Ezután becsöpögtetjük a fenti mennyiségű nátrium-hidroxid 1 ml desztillált vízzel készült oldatát, a szorbit vizes oldatát, végül az etanolos málnaaroma-oldatot keverés közben. Ehhez a vivőanyaghoz kis részletekben hozzáadjuk a hatóanyagot és bemerülő homogenizátorral szuszpendáljuk. Végül a szuszpenziót desztillált vízzel végtérfogatra kiegészítjük és a szuszpenziós szirupot kolloid malmon átbocsátjuk.
e) Kúpok
Egy kúpra számolva 0,01-15% hatóanyagot és 1-20% laktózt alaposan összekeverünk, majd 50-95% kúpalapanyagot (például Witepsol 4-et) megolvasztunk, 35 °C-ra visszahűtjük és homogenizátor segítségével elkeverjük benne a hatóanyag és a laktóz keverékét. A kapott keveréket hűtött kúpformákban öntjük.
f) Liofilezett porampullás készítmény
Injekció készítésre alkalmas kétszer desztillált vízzel 5% koncentrációjú mannit- vagy laktóz-oldatot készítünk. Az oldatot sterilre szűrjük. Ugyancsak injekció készítésére alkalmas kétszer desztillált vízzel 0,01-5% koncentrációjú oldatot készítünk a hatóanyagból is. Ezt az oldatot is sterilre szűrjük. A két oldat aszeptikus körülmények között elegyítjük, és 1 ml-es adagokban ampullákba töltjük, majd az ampullák tartalmát liofilizáljuk, és az ampullákba nitrogéngázt töltve leforrasztjuk azokat. Beadás előtt az ampullák tartalmát vízzel vagy 0,9%-os (fiziológiás) steril desztillált vizes nátrium-klorid-oldatban oldjuk.

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az (I) általános képletű új heterociklusos karbonsavamid-származékok,
    X jelentése hidrogén- vagy halogénatom, hidroxil-, cianocsoport, adott esetben egy vagy több halogénatommal tetszőlegesen szubsztituált C.|-C4 alkil-szulfonamido vagy C-|-C4 alkanoilamidocsoport,
    Y jelentése-CH= csoport vagy-N= atom,
    Z jelentése egy vagy több hidrogén- vagy halogénatom, C.|-C4 alkil-, C.|-C4 alkoxi-, ciano-, trifluormetil- vagy trifluor-metoxi-csoport, valamint ezek sói.
  2. 2. Az 1. igénypont oltalmi körébe tartozó alábbi heterociklusos karbonsavamid-származékok egyike: (4-benzilidén-piperidin-1 - il)-(6-hidroxi-1 Hbenzimidazol-2-il)-metanon, (6-hidroxi-1H-benzimidazol-2-il)-[4-(4-metil-benzilidén)piperidin-1 -ilj-metanon, [4-(4-fl uor-benzil idén)-pi perid in-1 -il]-(6-hidroxi-1 Hbenzimidazol-2-il)-metanon, [4-(4-klór-benzilidén)-pi perid i n-1 -i l]-(6-h idroxi-1 Hbenzimidazol-2-il)-metanon, (4-benzilidén-piperidin-1-il)-(6-hidroxi-1 H-indol-2-il)metanon valamint ezek sói.
  3. 3. Gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely (I) általános képletű heterociklusos karbonsavamid-származék - ahol X, Y, Z jelentése megegyezik az 1. igénypontban megadottal vagy gyógyászatilag elfogadható sói biológiailag hatásos dózisát tartalmazzák a szokásos formulázási segédanyagok, úgymint vivöanyagok, adalékok, hígítóanyagok, stabilizálók, nedvesítőszerek vagy emulgeálók, pH- és ozmózis nyomás befolyásoló szerek, ízvagy aromaanyagok, valamint a gyógyszerformulálást könnyítő és lehetővé tevő segédanyagok mellett.
  4. 4. Eljárás az (I) általános képletű heterociklusos karbonsavamid-származékok előállítására - ahol X, Y, Z jelentése megegyezik az 1. igénypontban megadottal - azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű 4-benzilidén-piperidin-származékot
    - ahol Z jelentése megegyezik az 1. igénypontban megadottal - egy (III) általános képletű karbonsav reaktív intermedierével
    HU 227 119 Β1
    - ahol X és Y jelentése megegyezik az 1. igénypontban megadottal - valamely alkalmas oldószerben reagáltatunk, majd a kapott (I) általános képletű heterociklusos karbonsavamid-származékokat - ahol X, Y, Z jelentése 5 megegyezik az 1. igénypontban megadottal - kívánt esetben további szubsztituensek bevitelével, és/vagy a meglevők módosításával, és/vagy lehasításával az (I) általános képlet fogalmi körén belül eső valamely más vegyületté alakítunk, és/vagy sóvá alakítunk és/vagy a 10 só formájában kapott (I) általános képletű heterociklusos karbonsavamid-származékokat sóikból felszabadítjuk.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletű karbonsav valamely aktív 15 származékát - ahol X és Y jelentése megegyezik az 1. igénypontban megadottal - bázis jelenlétében reagáltatjuk a (II) általános képletű 4-benzilidén-piperidinszármazékkal - ahol Z jelentése megegyezik az 1. igénypontban megadottal. 20
  6. 6. A 4. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletű karbonsavat - ahol X és Y jelentése megegyezik az 1. igénypontban megadottal trietil-amin és O-benzotriazol-1-il-N,N,N’,N’-tetrametilurónium-hexafluoro-foszfát (HBTU) jelenlétében 25 dimetil-formamidban reagáltatjuk a (II) általános képletű 4-benzilidén-piperidin-származékkal - ahol Z jelentése megegyezik az 1. igénypontban megadottal.
  7. 7. Eljárás NR2B altípus szelektív NMDA receptor antagonista hatású gyógyászati készítmények előállí- 30 tására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely (I) általános képletű heterociklusos karbonsavam id-származékot-ahol X, Y, Z jelentése megegyezik az 1. igénypontban megadottal - vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sóját a szokásos formulázási segédanyagokkal, úgymint vivőanyagokkal, adalékokkal, hígítóanyagokkal, stabilizálókkal, nedvesítőszerekkel vagy emulgeálókkal, pH- és ozmózis nyomás befolyásoló szerekkel, íz- vagy aromaanyagokkal, valamint a gyógyszerformulálást könnyítő és lehetővé tevő segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.
  8. 8. Az (I) általános képletű új heterociklusos karbonsavamid-származékok - ahol X, Y, Z jelentése megegyezik az 1. igénypontban megadottal - vagy gyógyászatilag elfogadható savakkal és bázisokkal képezett sói alkalmazása traumás agy vagy gerincvelő sérülések, HIV-fertőzés következtében fellépő idegsérülések, amiotrofikus laterális sclerosis, az opioidokkal történő kezelés során kialakuló tolerancia, illetve dependencia kezelésére, elvonási tünetek például alkohol, opioidok vagy kokain, ischaemiás CNS rendellenességek, krónikus neurodegeneratív rendellenességek, úgymint Alzheimer-kór, Parkinson-kór, Huntington-kór, fájdalom és krónikus fájdalmi állapotok, úgymint neuropátiás fájdalom vagy rákos fájdalom, epilepszia, szorongás, depresszió, migrén, pszichózis, izomgörcsök, különböző eredetű dementia, hipoglikémia, a retina degeneratív rendellenességei, glaucoma, asthma, tinnitus, aminoglikozid antibiotikum által kiváltott halláskárosodás kezelésére, illetve tüneteik enyhítésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására.
HU0401527A 2004-07-21 2004-07-29 Indole and benzimidazole carboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU227119B1 (en)

Priority Applications (20)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0401527A HU227119B1 (en) 2004-07-29 2004-07-29 Indole and benzimidazole carboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
AU2005266164A AU2005266164A1 (en) 2004-07-29 2005-07-21 New heterocyclic carboxylic acid amide derivatives
BRPI0513900-7A BRPI0513900A (pt) 2004-07-29 2005-07-21 novos derivados de amida de ácido carboxìlico heterocìclicos
UAA200702172A UA88643C2 (ru) 2004-07-29 2005-07-21 Производные амида гетероциклической карбоновой кислоты
AP2006003843A AP2076A (en) 2004-07-29 2005-07-21 New Heterocyclic carboxylic acid amide derivatives
KR1020077000266A KR20070038503A (ko) 2004-07-21 2005-07-21 신규 헤테로시클릭 카르복시산 아미드 유도체
GEAP20059896A GEP20084494B (en) 2004-07-29 2005-07-21 New heterocyclic carboxylic acid amide derivatives
CNA2005800241844A CN1989126A (zh) 2004-07-29 2005-07-21 新的杂环羧酸酰胺衍生物
CA002574169A CA2574169A1 (en) 2004-07-29 2005-07-21 New heterocyclic carboxylic acid amide derivatives
MX2007001049A MX2007001049A (es) 2004-07-29 2005-07-21 Nuevos derivados de amida de acido carboxilico heterociclicos.
EA200700360A EA011635B1 (ru) 2004-07-29 2005-07-21 Новые производные амида гетероциклической карбоновой кислоты
PCT/HU2005/000082 WO2006010969A1 (en) 2004-07-29 2005-07-21 New heterocyclic carboxylic acid amide derivatives
US11/658,486 US20080300276A1 (en) 2004-07-29 2005-07-21 Heterocyclic Carboxylic Acide Amide Derivatives
EP05764183A EP1771437A1 (en) 2004-07-29 2005-07-21 New heterocyclic carboxylic acid amide derivatives
JP2007523164A JP2008508251A (ja) 2004-07-29 2005-07-21 新規なヘテロ環カルボン酸アミド誘導体
IL179483A IL179483A0 (en) 2004-07-29 2006-11-22 New heterocyclic carboxylic acid amide derivatives
ZA200700329A ZA200700329B (en) 2004-07-29 2007-01-11 New heterocyclic carboxylic acid amide derivatives
TNP2007000014A TNSN07014A1 (en) 2004-07-29 2007-01-17 New heterocyclic carboxylic acid amide derivatives
MA29705A MA28818B1 (fr) 2004-07-29 2007-02-22 Nouveaux derives amides d'acide carboxylique heterocyclique
NO20071112A NO20071112L (no) 2004-07-29 2007-02-27 Nye heterosykliske karboksylsyreamidderivater

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0401527A HU227119B1 (en) 2004-07-29 2004-07-29 Indole and benzimidazole carboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Publications (4)

Publication Number Publication Date
HU0401527D0 HU0401527D0 (en) 2004-09-28
HUP0401527A2 HUP0401527A2 (en) 2006-01-30
HUP0401527A3 HUP0401527A3 (en) 2008-04-28
HU227119B1 true HU227119B1 (en) 2010-07-28

Family

ID=89985412

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0401527A HU227119B1 (en) 2004-07-21 2004-07-29 Indole and benzimidazole carboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (20)

Country Link
US (1) US20080300276A1 (hu)
EP (1) EP1771437A1 (hu)
JP (1) JP2008508251A (hu)
KR (1) KR20070038503A (hu)
CN (1) CN1989126A (hu)
AP (1) AP2076A (hu)
AU (1) AU2005266164A1 (hu)
BR (1) BRPI0513900A (hu)
CA (1) CA2574169A1 (hu)
EA (1) EA011635B1 (hu)
GE (1) GEP20084494B (hu)
HU (1) HU227119B1 (hu)
IL (1) IL179483A0 (hu)
MA (1) MA28818B1 (hu)
MX (1) MX2007001049A (hu)
NO (1) NO20071112L (hu)
TN (1) TNSN07014A1 (hu)
UA (1) UA88643C2 (hu)
WO (1) WO2006010969A1 (hu)
ZA (1) ZA200700329B (hu)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2007099828A1 (ja) 2006-02-23 2009-07-16 塩野義製薬株式会社 環式基で置換された含窒素複素環誘導体
MX2012008721A (es) 2010-02-16 2012-08-17 Pfizer (r)-4-((4-((4-(tetrahidrofuran-3-iloxi)benzo[d]isoxazol-3-iloxi)m etil) tetrahidro-2h-piran-4-ol, un agonista pacial de receptores 5-ht4.
MA53944A (fr) 2014-08-28 2021-08-25 Asceneuron Sa Inhibiteurs de la glycosidase
WO2017106254A1 (en) * 2015-12-18 2017-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Glycosidase inhibitors and uses thereof
US11261183B2 (en) 2016-02-25 2022-03-01 Asceneuron Sa Sulfoximine glycosidase inhibitors
EP3419971B1 (en) 2016-02-25 2022-04-20 Asceneuron SA Glycosidase inhibitors
AU2017222962B2 (en) 2016-02-25 2021-03-25 Asceneuron S. A. Acid addition salts of piperazine derivatives
MA43680A (fr) 2016-02-25 2018-11-28 Asceneuron Sa Inhibiteurs de glycosidases
EP3672959A1 (en) 2017-08-24 2020-07-01 Asceneuron SA Linear glycosidase inhibitors
US12016852B2 (en) 2018-08-22 2024-06-25 Asceneuron Sa Pyrrolidine glycosidase inhibitors
WO2020039029A1 (en) 2018-08-22 2020-02-27 Asceneuron S. A. Spiro compounds as glycosidase inhibitors
WO2020039028A1 (en) 2018-08-22 2020-02-27 Asceneuron S. A. Tetrahydro-benzoazepine glycosidase inhibitors

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU227197B1 (en) * 2000-10-24 2010-10-28 Richter Gedeon Nyrt Nmda receptor antagonist carboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
CN1989126A (zh) 2007-06-27
ZA200700329B (en) 2008-05-28
UA88643C2 (ru) 2009-11-10
HU0401527D0 (en) 2004-09-28
MA28818B1 (fr) 2007-08-01
KR20070038503A (ko) 2007-04-10
AU2005266164A1 (en) 2006-02-02
HUP0401527A3 (en) 2008-04-28
TNSN07014A1 (en) 2008-06-02
JP2008508251A (ja) 2008-03-21
BRPI0513900A (pt) 2008-05-20
EA200700360A1 (ru) 2007-06-29
IL179483A0 (en) 2007-05-15
MX2007001049A (es) 2007-04-16
WO2006010969A8 (en) 2006-08-31
HUP0401527A2 (en) 2006-01-30
US20080300276A1 (en) 2008-12-04
EA011635B1 (ru) 2009-04-28
AP2006003843A0 (en) 2006-12-31
EP1771437A1 (en) 2007-04-11
GEP20084494B (en) 2008-09-25
CA2574169A1 (en) 2006-02-02
AP2076A (en) 2009-12-17
NO20071112L (no) 2007-02-27
WO2006010969A1 (en) 2006-02-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4814880B2 (ja) 新規な４−ベンジリデン−ピペリジン誘導体
US7361670B2 (en) Amide derivatives as NMDA receptor antagonists
US20080300276A1 (en) Heterocyclic Carboxylic Acide Amide Derivatives
US20090048303A1 (en) Indole-2-carboxamidine derivatives as nmda receptor antago
BG66441B1 (bg) Амиди на карбоксилни киселини
US20090012118A1 (en) Kynurenic Acid Amide Derivatives as Nr2b Receptor Antagoni
KR20070039033A (ko) 신규 벤조일 우레아 유도체
JP2013516458A (ja) ５−ｈｔ６受容体リガンドとしてのスルホン化合物
HU226978B1 (en) New carboxylic acid amide compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use

Legal Events

Date Code Title Description
HC9A Change of name, address

Owner name: RICHTER GEDEON NYRT., HU

Free format text: FORMER OWNER(S): RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR RT., HU