JPWO2007099828A1 - 環式基で置換された含窒素複素環誘導体 - Google Patents

環式基で置換された含窒素複素環誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JPWO2007099828A1
JPWO2007099828A1 JP2008502720A JP2008502720A JPWO2007099828A1 JP WO2007099828 A1 JPWO2007099828 A1 JP WO2007099828A1 JP 2008502720 A JP2008502720 A JP 2008502720A JP 2008502720 A JP2008502720 A JP 2008502720A JP WO2007099828 A1 JPWO2007099828 A1 JP WO2007099828A1
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
general formula
compound
compound represented
substituted
mmol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2008502720A
Other languages
English (en)
Inventor
桝井　盛泰
盛泰 桝井
足立　誠
誠 足立
秀勲 三神山
秀勲 三神山
松村　明
明 松村
真樹 津野
真樹 津野
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shionogi and Co Ltd
Original Assignee
Shionogi and Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shionogi and Co Ltd filed Critical Shionogi and Co Ltd
Publication of JPWO2007099828A1 publication Critical patent/JPWO2007099828A1/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

式（Ｉ）で示される含窒素複素環誘導体は、ＮＲ１／ＮＲ２Ｂの受容体に特異的に結合し、ＮＲ２Ｂ受容体拮抗薬（特に、癌疼痛等に対する鎮痛剤、神経保護剤）として用いられる。（式中、ＺはＮまたはＣＲ１であり、Ａ１は環内に−ＮＨ−を有する（置換）含窒素芳香族単環式基又は（置換）含窒素芳香族縮合環式基であり、Ａ２は（置換）芳香族炭化水素環式基又は（置換）芳香族複素環式基であり、Ｒ１及びＲ２は各々独立して水素又はヒドロキシ等であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは各々独立して水素又は低級アルキルであり、ｗは２または３であり、ｔは１または２であり、Ｘは−ＣＯＮＲ５（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−ＮＲ５ＣＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−ＮＲ５ＣＯＣＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−（ＣＲ３Ｒ４）ｍＣＯＮＲ５−等であり、ｍは１〜４であり、ｎは０〜４であり、Ｒ３及びＲ４は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ等であり、Ｒ５は各々独立して水素又は低級アルキルである）で示される化合物、もしくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。

Description

本発明は、中枢神経細胞のグルタミン酸受容体、特にＮＭＤＡ受容体の１種であるＮＲ１／ＮＲ２Ｂ受容体に対して特異的な拮抗作用を示し、好ましくは運動機能（例：知覚異常）、精神症状（例：精神分裂）などに対する副作用の少ない鎮痛剤等の医薬として有用な含窒素複素環誘導体に関する。
Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−アスパラギン酸などのアミノ酸は、中枢神経系における神経伝達物質として神経細胞活性化のために重要である。しかし、これら興奮性アミノ酸の細胞外での過剰な蓄積は、パーキンソン病、老人性痴呆症、ハンチントン舞踏病、てんかんなどの種々の脳神経学的疾患、ならびに、酸素欠乏時、虚血症、低血糖状態時、頭部または脊髄損傷時などに見られるような精神および運動機能の欠失を引き起こすと考えられている。
上記興奮性アミノ酸の中枢神経細胞に対する活性は、神経細胞上に存在するグルタミン酸受容体を介して作用することが知られており、グルタミン酸受容体拮抗物質は、上記疾患および症状の治療剤、例えば、抗てんかん薬、虚血性脳傷害予防薬、抗パーキンソン病薬として有用であると考えられている。
上記グルタミン酸受容体の１種であるＮＭＤＡ受容体は、ＮＲ１およびＮＲ２の２つのサブユニットから構成されており、ＮＲ２サブユニットにはさらに４種（ＮＲ２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、２Ｄ）のサブファミリーが存在する。ＮＲ１／ＮＲ２Ａ受容体は専ら記憶形成や学習獲得に関与し、ＮＲ１／ＮＲ２Ｂ受容体は脳虚血時における神経変性細胞死や疼痛の伝達に関与するといわれている。従って、ＮＲ１／ＮＲ２Ｂ受容体に高い親和性を示す薬剤は、副作用の少ない有効な鎮痛剤になる可能性が高い。
なお、本発明化合物と類似の化合物が特許文献１〜２０および非特許文献１に記載されているが、本発明に係る化合物はいずれも記載されていない。
国際公開ＷＯ０３／０５７６８８号パンフレット 国際公開ＷＯ０２／０６８４０９号パンフレット 国際公開ＷＯ０２／０８０９２８号パンフレット 国際公開ＷＯ０２／４０４６６号パンフレット 特開平１１−１４７８７２号公報 特開平１−０７９１５１号公報 特開平２−１６９５６９号公報 国際公開ＷＯ２００３／０７６４２０号パンフレット 国際公開ＷＯ２００３／０１０１５９号パンフレット 国際公開ＷＯ２００６／０１０９６８号パンフレット 国際公開ＷＯ２００６／０１０９６４号パンフレット 国際公開ＷＯ２００３／０５３３６６号パンフレット 国際公開ＷＯ０３／０８４９４８号パンフレット 国際公開ＷＯ２００２／０５１８０６号パンフレット 国際公開ＷＯ２００１／００７４３６号パンフレット 国際公開ＷＯ８６／００８９９号パンフレット スイス特許出願公開ＣＨ４６００１６号公報 スイス特許出願公開ＣＨ４６００１７号公報 米国特許ＵＳ３５３８０８９号公報 Ｆａｒｍａｃｏ、１９８９年、第４４巻、第５号、２２７〜２５５頁
高活性で、より好ましくはサブタイプ、特にＮＲ１／ＮＲ２Ｂ受容体に高い親和性を示すＮＭＤＡ受容体拮抗薬、特に癌疼痛等に対する鎮痛薬を提供する。
本発明は、以下のものを提供する。
（１）式（Ｉ）：
Figure 2007099828
（式中、
ＺはＮまたはＣＲ１であり、
Ａ１は置換基を有していてもよい含窒素芳香族単環式基または置換基を有していてもよい含窒素芳香族縮合環式基であり、
該含窒素芳香族単環式基もしくは含窒素芳香族縮合環式基は以下の条件：
i) 保護されていてもよいヒドロキシ、保護されていてもよいアミノおよび置換されていてもよいアミノオキシから選択される少なくとも１個の基を有する
または
ii) 環内に−ＮＨ−を含有する
の少なくとも一方を満たすものであり、
Ａ２は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環式基または置換基を有していてもよい芳香族複素環式基であり、
Ｒ１およびＲ２は各々独立して水素、ヒドロキシまたは低級アルキルであり、Ｒ１およびＲ２は一緒になって単結合を形成していてもよく、
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは各々独立して水素または低級アルキルであり、複数のＲａ、複数のＲｂ、複数のＲｃまたは複数のＲｄが存在するときは、それぞれが異なっていてもよく、
ｗは２または３であり、ｔは１または２であり、
Ｘは
−（ＣＲ３Ｒ４）ｍ−、
−ＣＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、
−（ＣＲ３Ｒ４）ｍＣＯ−、
−ＣＯＮＲ５（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、
−ＮＲ５ＣＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、
−（ＣＲ３Ｒ４）ｍＮＲ５ＣＯ−、
−ＮＲ５ＣＯＮＲ６（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、
−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ７）（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、
−（ＣＲ８Ｒ９）ｒＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、
−（ＣＲ８Ｒ９）ｒＳ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、
−（ＣＲ８Ｒ９）ｒＳＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、
−（ＣＲ８Ｒ９）ｒＳＯ２（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、
−ＣＲ９＝Ｎ−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、
−（ＣＲ３Ｒ４）ｍＣ（＝Ｎ−ＯＲ７）−、
−ＣＨ（ＯＲ８）（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、
−（ＣＲ３Ｒ４）ｍＣＨ（ＯＲ８）−、
−ＮＲ５ＣＯＣＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、
−（ＣＲ３Ｒ４）ｍＮＲ５ＣＯＣＯ−、
−ＣＯＣＯＮＲ５（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、
−ＮＲ５ＣＯＣＨ（ＯＲ８）（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、
−ＣＨ（ＯＲ８）（ＣＲ３Ｒ４）ｎＮＲ５ＣＯ−、
−ＮＲ５（ＣＲ３Ｒ４）ｍＣＯ−、
−Ａ３−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、
−（ＣＲ３Ｒ４）ｍ−Ａ３−、
−Ａ３−ＣＲ１０＝ＣＲ１１（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、
−ＣＲ１０＝ＣＲ１１（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−Ａ３−、
−Ａ３−ＮＲ６（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、
−（ＣＲ３Ｒ４）ｎＮＲ６−Ａ３−または
−ＮＲ６（ＣＲ３Ｒ４）ｍ−Ａ３−であり、
ＺがＣＲ１のときは
−ＣＯＮＲ５（ＣＲ３Ｒ４）m−ＮＲ６−、
−（ＣＲ３Ｒ４）ｍＣＯＮＲ５−、
−（ＣＲ３Ｒ４）ｍＮＲ５ＣＯＮＲ６−、
−ＣＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｍＮＲ５−、
−Ａ３−（ＣＲ３Ｒ４）ｍＮＲ６−でもよく、
ｍは１〜４の整数であり、ｎおよびrは０〜４の整数であり、
Ａ３は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環式基、置換基を有していてもよい芳香族複素環式基または置換基を有していてもよい非芳香族複素環式基であり、
Ｒ３およびＲ４は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシであり、Ｒ３およびＲ４が各々複数個存在する場合には各々異なっていてもよく、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は各々独立して水素または低級アルキルであり、
ｍまたはｎが１以上であるとき、Ｒ１は、Ｒ１が結合する炭素原子と隣接するＣＲ３Ｒ４上のＲ３と一緒になって単結合を形成してもよい）
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１’）式（Ｉ）：
Figure 2007099828
（式中、
ＺはＮまたはＣＲ１であり、
Ａ１は置換基を有していてもよい含窒素芳香族単環式基または置換基を有していてもよい含窒素芳香族縮合環式基であり、
該含窒素芳香族単環式基もしくは含窒素芳香族縮合環式基は以下の条件：
i) 保護されていてもよいヒドロキシ、保護されていてもよいアミノおよび置換されていてもよいアミノオキシから選択される少なくとも１個の基を有する
または
ii) 環内に−ＮＨ−を含有する
の少なくとも一方を満たすものであり、
Ａ２は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環式基または置換基を有していてもよい芳香族複素環式基であり、
Ｒ１およびＲ２は各々独立して水素、ヒドロキシまたは低級アルキルであり、Ｒ１およびＲ２は一緒になって単結合を形成していてもよく、
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは各々独立して水素または低級アルキルであり、複数のＲａ、複数のＲｂ、複数のＲｃまたは複数のＲｄが存在するときは、それぞれが異なっていてもよく、
ｗは２または３であり、tは１または２であり、
Ｘは−（ＣＲ３Ｒ４）ｍ−、−ＣＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−（ＣＲ３Ｒ４）ｎＣＯ−、−ＣＯＮＲ５（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−ＣＯＮＲ５（ＣＲ３Ｒ４）m−ＮＲ６−、−（ＣＲ３Ｒ４）ｎＣＯＮＲ５−、−ＮＲ５ＣＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−（ＣＲ３Ｒ４）ｎＮＲ５ＣＯ−、−ＮＲ５ＣＯＮＲ６（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−（ＣＲ３Ｒ４）ｎＮＲ５ＣＯＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ７）（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−（ＣＲ８Ｒ９）ｒＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−（ＣＲ８Ｒ９）ｒＳ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−（ＣＲ８Ｒ９）ｒＳＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−（ＣＲ８Ｒ９）ｒＳＯ２（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−ＣＲ９＝Ｎ−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−（ＣＲ３Ｒ４）ｎＣ（＝Ｎ−ＯＲ７）−、−ＣＨ（ＯＲ８）（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−（ＣＲ３Ｒ４）ｎＣＨ（ＯＲ８）−、−ＮＲ５ＣＯＣＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−（ＣＲ３Ｒ４）ｎＮＲ５ＣＯＣＯ−、−ＣＯＣＯＮＲ５（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−ＮＲ５ＣＯＣＨ（ＯＲ８）（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−ＣＨ（ＯＲ８）（ＣＲ３Ｒ４）ｎＮＲ５ＣＯ−、−Ａ３−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−Ａ３−、−Ａ３−ＣＲ１０＝ＣＲ１１（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−ＣＲ１０＝ＣＲ１１（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−Ａ３−、−Ａ３−（ＣＲ３Ｒ４）ｎＮＲ６−、−Ａ３−ＮＲ６（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−（ＣＲ３Ｒ４）ｎＮＲ６−Ａ３−または−ＮＲ６（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−Ａ３−であり、
ｍは１〜４の整数であり、ｎおよびrは０〜４の整数であり、
Ａ３は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環式基、置換基を有していてもよい芳香族複素環式基または置換基を有していてもよい非芳香族複素環式基であり、
Ｒ３およびＲ４は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシであり、Ｒ３およびＲ４が各々複数個存在する場合には各々異なっていてもよく、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は各々独立して水素または低級アルキルであり、
ｍまたはｎが１以上であるとき、Ｒ１は、Ｒ１が結合する炭素原子と隣接するＣＲ３Ｒ４上のＲ３と一緒になって単結合を形成してもよい）
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１’’）式（Ｉ）：
Figure 2007099828
（式中、
ＺはＮまたはＣＲ１であり、
Ａ１は保護されていてもよいヒドロキシ、保護されていてもよいアミノまたは置換されていてもよいアミノオキシを少なくとも１個有し、さらに他の基で置換されていてもよい含窒素芳香族単環式基もしくは含窒素芳香族縮合環式基または
環内に−ＮＨ−を含有し、かつその他の環構成原子が、保護されていてもよいヒドロキシ、保護されていてもよいアミノおよび置換されていてもよいアミノオキシ以外の置換基で置換されていてもよい含窒素芳香族単環式基もしくは含窒素芳香族縮合環式基であり、
Ａ２は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環式基または置換基を有していてもよい芳香族複素環式基であり、
Ｒ１およびＲ２は各々独立して水素、ヒドロキシまたは低級アルキルであり、Ｒ１およびＲ２は一緒になって単結合を形成していてもよく、
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは各々独立して水素または低級アルキルであり、複数のＲａ、複数のＲｂ、複数のＲｃまたは複数のＲｄが存在するときは、それぞれが異なっていてもよく、
ｗは２または３であり、tは１または２であり、
Ｘは−（ＣＲ３Ｒ４）ｍ−、−ＣＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−（ＣＲ３Ｒ４）ｎＣＯ−、−ＣＯＮＲ５（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−（ＣＲ３Ｒ４）ｎＣＯＮＲ５−、−ＮＲ５ＣＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−（ＣＲ３Ｒ４）ｎＮＲ５ＣＯ−、−ＮＲ５ＣＯＮＲ６（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−（ＣＲ３Ｒ４）ｎＮＲ５ＣＯＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ７）（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−（ＣＲ３Ｒ４）ｎＣ（＝Ｎ−ＯＲ７）−、−ＣＨ（ＯＲ８）（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−（ＣＲ３Ｒ４）ｎＣＨ（ＯＲ８）−、−ＮＲ５ＣＯＣＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−（ＣＲ３Ｒ４）ｎＮＲ５ＣＯＣＯ−、−ＣＯＣＯＮＲ５（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−ＮＲ５ＣＯＣＨ（ＯＲ８）（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−ＣＨ（ＯＲ８）（ＣＲ３Ｒ４）ｎＮＲ５ＣＯ−、−Ａ３−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−Ａ３−、−Ａ３−ＣＲ１０＝ＣＲ１１（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−ＣＲ１０＝ＣＲ１１（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−Ａ３−、−Ａ３−（ＣＲ３Ｒ４）ｎＮＲ６−または−ＮＲ６（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−Ａ３−であり、
ｍは１〜４の整数であり、ｎは０〜４の整数であり、
Ａ３は
Figure 2007099828
（式中、破線は結合の存在または不存在を示し、Ｒｘは水素または低級アルキルである）
であり、
Ｒ３およびＲ４は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシであり、Ｒ３およびＲ４が各々複数個存在する場合には各々異なっていてもよく、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は各々独立して水素または低級アルキルであり、
ｍまたはｎが１以上であるとき、Ｒ１は、Ｒ１が結合する炭素原子と隣接するＣＲ３Ｒ４上のＲ３と一緒になって単結合を形成してもよい）
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１’’’）式（Ｉ’）：
Figure 2007099828
（式中、
ＺはＮまたはＣＲ１であり、
Ａ１は保護されていてもよいヒドロキシ、保護されていてもよいアミノまたは置換されていてもよいアミノオキシを少なくとも１個有し、さらに他の基で置換されていてもよい含窒素芳香族単環式基もしくは含窒素芳香族縮合環式基または
環内に−ＮＨ−を含有し、かつその他の環構成原子が、保護されていてもよいヒドロキシ、保護されていてもよいアミノおよび置換されていてもよいアミノオキシ以外の置換基で置換されていてもよい含窒素芳香族単環式基もしくは含窒素芳香族縮合環式基であり、
Ａ２は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環式基または置換基を有していてもよい芳香族複素環式基であり、
Ｒ１およびＲ２は各々独立して水素、ヒドロキシまたは低級アルキルであり、Ｒ１およびＲ２は一緒になって単結合を形成していてもよく、
Ｘは−（ＣＲ３Ｒ４）ｍ−、−ＣＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−（ＣＲ３Ｒ４）ｎＣＯ−、−ＣＯＮＲ５（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−（ＣＲ３Ｒ４）ｎＣＯＮＲ５−、−ＮＲ５ＣＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−（ＣＲ３Ｒ４）ｎＮＲ５ＣＯ−、−ＮＲ５ＣＯＮＲ６（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−（ＣＲ３Ｒ４）ｎＮＲ５ＣＯＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ７）（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−（ＣＲ３Ｒ４）ｎＣ（＝Ｎ−ＯＲ７）−、−ＣＨ（ＯＲ８）（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−（ＣＲ３Ｒ４）ｎＣＨ（ＯＲ８）−、−ＮＲ５ＣＯＣＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−（ＣＲ３Ｒ４）ｎＮＲ５ＣＯＣＯ−、−ＣＯＣＯＮＲ５（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−ＮＲ５ＣＯＣＨ（ＯＲ８）（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−ＣＨ（ＯＲ８）（ＣＲ３Ｒ４）ｎＮＲ５ＣＯ−、−Ａ３−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−Ａ３−、−Ａ３−ＣＲ１０＝ＣＲ１１（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−ＣＲ１０＝ＣＲ１１（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−Ａ３−、−Ａ３−（ＣＲ３Ｒ４）ｎＮＲ６−または−ＮＲ６（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−Ａ３−であり、
ｍは１〜４の整数であり、ｎは０〜４の整数であり、
Ａ３は
Figure 2007099828
（式中、破線は結合の存在または不存在を示し、Ｒｘは水素または低級アルキルである）
であり、
Ｒ３およびＲ４は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシであり、Ｒ３およびＲ４が各々複数個存在する場合には各々異なっていてもよく、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は各々独立して水素または低級アルキルであり、
ｍまたはｎが１以上であるとき、Ｒ１は、Ｒ１が結合する炭素原子と隣接するＣＲ３Ｒ４上のＲ３と一緒になって単結合を形成してもよい）
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（２）ｗが２または３であり、tが１である、上記（１）、（１’）または（１’’）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（３）Ｘが−（ＣＲ３Ｒ４）ｍ−、−ＣＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−ＣＯＮＲ５（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−（ＣＲ３Ｒ４）ｍＣＯＮＲ５−、−ＮＲ５ＣＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−（ＣＲ３Ｒ４）ｍＮＲ５ＣＯ−、−ＮＲ５ＣＯＮＲ６（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ７）（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−ＣＨ（ＯＲ８）（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−ＮＲ５ＣＯＣＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−ＮＲ５ＣＯＣＨ（ＯＲ８）（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−ＮＲ５（ＣＲ３Ｒ４）ｍＣＯ−、−Ａ３−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−Ａ３−ＣＲ１０＝ＣＲ１１（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−または−Ａ３−（ＣＲ３Ｒ４）ｎＮＲ６−である、上記（１）、（１’）、（１’’）、（１’’’）または（２）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（４）Ａ１が少なくともヒドロキシで置換されたピリジル、少なくともヒドロキシで置換されたキノリル、少なくともヒドロキシで置換されたベンズオキサゾリル、少なくともヒドロキシで置換されたベンズイミダゾリル、少なくとも保護されていてもよいアミノで置換されたピリジル、−ＮＨ−以外の環構成原子が置換されていてもよいイミダゾリル、−ＮＨ−以外の環構成原子が置換されていてもよいピロリル、−ＮＨ−以外の環構成原子が置換されていてもよいピラゾリル、−ＮＨ−以外の環構成原子が置換されていてもよいベンズピラゾリル、−ＮＨ−以外の環構成原子が置換されていてもよいベンズイミダゾリルまたは−ＮＨ−以外の環構成原子が置換されていてもよいインドリルである、上記（１）、（１’）、（１’’）、（１’’’）、（２）または（３）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（５）Ａ１が
Figure 2007099828
である、上記（１）、（１’）、（１’’）、（１’’’）、（２）または（３）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（６）Ｘが−ＣＯ（ＣＨＲ３）ｎ−、−ＣＯＮＨ（ＣＨＲ３）ｎ−、−ＮＨＣＯ（ＣＨＲ３）ｎ−、−ＮＨＣＯＮＨ（ＣＨＲ３）ｎ−、−ＮＨＣＯＣＯ（ＣＨＲ３）ｎ−または−ＮＲ５（ＣＲ３Ｒ４）ｍＣＯ−である、上記（１）〜（５）、（１’）、（１’’）および（１’’’）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（７）Ｘが−ＣＯ（ＣＨＲ３）２−、−ＣＯＮＨＣＨＲ３−、−ＣＯＮＨ（ＣＨＲ３）２−、−ＮＨＣＯＣＨＲ３−、−ＮＨＣＯ（ＣＨＲ３）２−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＣＯ−または−ＮＨＣＨ２ＣＯ−である、上記（１）〜（５）、（１’）、（１’’）および(１’’’）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（８）ＺがＣＲ１であり、Ｒ１およびＲ２が各々独立して水素またはヒドロキシであるか、Ｒ１およびＲ２が一緒になって単結合を形成するか、ｍまたはｎが１以上のとき、Ｒ１はＲ１が結合する炭素原子と隣接するＣＲ３Ｒ４上のＲ３と一緒になって単結合を形成する、上記（１）〜（７）、（１’）、（１’’）および(１’’’）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（９）ＺがＮである、上記（１）〜（７）、（１’）、（１’’）および(１’’’）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１０）Ａ２が、それぞれハロゲン、シアノ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシおよびハロゲノ低級アルコキシから選択される１以上の基で置換されていてもよいフェニルまたはピリジルである、上記（１）〜（９）、（１’）、（１’’）および(１’’’）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１１）Ａ２がパラ置換フェニル、メタ、パラジ置換フェニルまたはメタ、パラトリ置換フェニル（３，４，５−トリ置換フェニル）である、上記（１）〜（１０）、（１’）、（１’’）および(１’’’）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１２）上記（１）〜（１１）、（１’）、（１’’）および(１’’’）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
（１３）ＮＭＤＡ受容体拮抗作用を有する、上記（１２）記載の医薬組成物。
（１４）ＮＲ１／ＮＲ２Ｂ受容体拮抗作用を有する、上記（１３）記載の医薬組成物。
（１５）上記（１）〜（１１）、（１’）、（１’’）および（１’’’）のいずれかに記載の化合物を投与することを特徴とする、痛みの軽減方法または片頭痛、脳卒中、頭部外傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、耳鳴り、てんかん、ハンチントン病、運動障害もしくはアルコール依存症の治療方法。
（１６）鎮痛剤または片頭痛、脳卒中、頭部外傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、耳鳴り、てんかん、ハンチントン病、運動障害もしくはアルコール依存症の治療剤の製造のための、上記（１）〜（１１）、（１’）、（１’’）および（１’’’）のいずれかに記載の化合物の使用。
本発明化合物は、脳卒中及び脳外傷のような神経変性治療に用いられるばかりでなく、副作用の少ない鎮痛薬（例：癌疼痛鎮痛薬）等としても有用である。
本明細書中、「保護されていてもよいヒドロキシ」は、例えば低級アルキル（メチル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、アリール低級アルキル（トリフェニルメチル、ベンジル等）、トリ低級アルキルシリル（トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル等）、低級アルキルジアリールシリル（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル等）、トリアリール低級アルキルシリル（トリベンジルシリル等）、低級アルコキシ低級アルキル（メトキシメチル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル等）、低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル（メトキシエトキシメチル等）、低級アルキルチオ低級アルキル（メチルチオメチル等）、テトラヒドロピラニル（テトラヒドロピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル等）、テトラヒドロチオピラニル（テトラヒドロチオピラン−２−イル等）、テトラヒドロフラニル（テトラヒドロフラン−２−イル等）、テトラヒドロチオフラニル（テトラヒドロチオフラン−２−イル等）、アリール低級アルコキシ低級アルキル（ベンジルオキシメチル等）、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、低級アルキルアリールスルホニル（ｐ−トルエンスルホニル等）およびアシル等から選択される保護基で保護されていてもよいヒドロキシを包含する。好ましい保護基は低級アルキル、アリール低級アルキルまたは低級アルキルスルホニル等である。
「保護されていてもよいアミノ」は、例えば低級アルコキシカルボニル（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル等）、低級アルケニルオキシカルボニル（ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル等）、ハロゲノ低級アルコキシカルボニル（２−ヨウ化エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル等）、アリール低級アルコキシカルボニル（ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、フェニルオキシカルボニル等）、トリ低級アルキルシリル（トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等）、ジアゾ、アシル（ホルミル、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル等）、ハロゲノアシル（トリフルオロアセチル等）、低級アルキルスルホニル（メタンスルホニル等）、ハロゲノ低級アルキルスルホニル（トリフルオロエタンスルホニル等）、アリールスルホニル、低級アルキルアリールスルホニル（トルエンスルホニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニル等）、アリール低級アルキル（トリフェニルメチル等）等から選択される保護基で保護されていてもよいアミノを包含する。好ましい保護基はアシルまたは低級アルキルスルホニル等である。
「置換されていてもよいアミノオキシ」の置換基としては、例えば低級アルキルまたはアシル等が挙げられる。
「含窒素芳香族単環式基」とは、少なくとも１個のＮを環内に有し、さらにＯまたはＳを有していてもよい、５〜６員の芳香環式基を包含する。例えば
Figure 2007099828
等である。
「含窒素芳香族縮合環式基」とは、
a)少なくとも１個のＮを環内に有し、さらにＯまたはＳを有していてもよい５〜６員の芳香環式基に、１個または２個の芳香環または非芳香環（好ましくはベンゼン環または芳香族複素環）が縮合している基、および
b) 少なくとも１個のＮを環内に有し、さらにＯまたはＳを有していてもよい５〜７員の非芳香環式基に、１個または２個のベンゼン環または芳香族複素環が縮合している基を包含し、好ましくはa)である。例えば
Figure 2007099828
が挙げられる。結合手はいずれの環に存在していてもよい。
「i) 保護されていてもよいヒドロキシ、保護されていてもよいアミノおよび置換されていてもよいアミノオキシから選択される少なくとも１個の基を有する」の条件を満たす「置換基を有していてもよい含窒素芳香族単環式基または置換基を有していてもよい含窒素芳香族縮合環式基」、「保護されていてもよいヒドロキシ、保護されていてもよいアミノまたは置換されていてもよいアミノオキシを少なくとも１個有し、さらに他の基で置換されていてもよい含窒素芳香族単環式基もしくは含窒素芳香族縮合環式基」とは、
環上に、保護されていてもよいヒドロキシ、保護されていてもよいアミノおよび置換されていてもよいアミノオキシから選択される少なくとも１個の基を有し、さらに置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい上記「含窒素芳香族単環式基」および
環上に、保護されていてもよいヒドロキシ、保護されていてもよいアミノおよび置換されていてもよいアミノオキシから選択される少なくとも１個の基を有し、さらに置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい上記「含窒素芳香族縮合環式基」を包含する。
ここで、置換基群αとは、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルコキシ、アシル、アシルオキシ、低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、シアノおよびニトロからなる群である。
「少なくともヒドロキシで置換されたピリジル」、「少なくともヒドロキシで置換されたキノリル」、「少なくともヒドロキシで置換されたベンズオキサゾリル」および「少なくともヒドロキシで置換されたベンズイミダゾリル」とは、それぞれ、少なくとも１個のヒドロキシを置換基として有し、さらに置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよいピリジル、キノリル、ベンズオキサゾリルおよびベンズイミダゾリルを包含する。例えば６−ヒドロキシピリジン−３−イル、２−ヒドロキシピリジン−３−イル、６−ヒドロキシ−４−メチル−ピリジン−３−イル、４−アセチル−２−ヒドロキシ−ベンズオキサゾール−６−イル等である。
「少なくとも保護されていてもよいアミノで置換されたピリジル」とは、少なくとも１個のアミノまたは保護されたアミノを置換基として有し、さらに置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよいピリジルを包含する。
「ii) 環内に−ＮＨ−を含有する」の条件を満たす「置換基を有していてもよい含窒素芳香族単環式基または置換基を有していてもよい含窒素芳香族縮合環式基」、「環内に−ＮＨ−を含有し、かつその他の環構成原子が、保護されていてもよいヒドロキシ、保護されていてもよいアミノおよび置換されていてもよいアミノオキシ以外の置換基で置換されていてもよい含窒素芳香族単環式基もしくは含窒素芳香族縮合環式基」とは、上記「含窒素芳香族単環式基」および「含窒素芳香族縮合環式基」のうち、環内に−ＮＨ−基を含有する基を包含する。例えば
Figure 2007099828
 等が挙げられる。結合手はいずれの環に存在していてもよく、−ＮＨ−以外の任意の環構成原子が置換基群βから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
ここで置換基群βとはハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、アシル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、シアノおよびニトロである。
「−ＮＨ−以外の環構成原子が置換されていてもよいイミダゾリル」、「−ＮＨ−以外の環構成原子が置換されていてもよいピロリル」、「−ＮＨ−以外の環構成原子が置換されていてもよいピラゾリル」、「−ＮＨ−以外の環構成原子が置換されていてもよいベンズピラゾリル」、「−ＮＨ−以外の環構成原子が置換されていてもよいベンズイミダゾリル」および「−ＮＨ−以外の環構成原子が置換されていてもよいインドリル」とは、それぞれ−ＮＨ−以外の任意の環構成原子が置換基群βから選択される１以上の基で置換されていてもよいイミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ベンズピラゾリル、ベンズイミダゾリルおよびインドリルを包含する。
「芳香族炭化水素環式基」とは、フェニル、ナフチル、フェナンスリル等を包含する。
「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環式基」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルコキシ、低級アルキルスルホニルオキシ、ハロゲノ低級アルキルスルホニルオキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、置換基群γから選択される１以上の基で置換されていてもよい芳香族炭化水素環式基、置換基群γから選択される１以上の基で置換されていてもよいアリールチオ、置換基群γから選択される１以上の基で置換されていてもよいアリールオキシ、置換基群γから選択される１以上の基で置換されていてもよいアリールアミノ、置換基群γから選択される１以上の基で置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ等が挙げられる。
ここで置換基群γとは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、シアノおよびニトロからなる群である。
「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環式基」の好ましい例は、パラ位が置換されたフェニルまたはメタ位およびパラ位が置換されたフェニルであり、置換基はハロゲンおよび／またはハロゲノ低級アルキル等が好ましい。
「アリールスルホニル」、「アリールスルホニルオキシ」、「アリールオキシ」、「アリールチオ」、「アリールアミノ」、「アリール低級アルキル」、「低級アルキルジアリールシリル」、「トリアリール低級アルキルシリル」、「アリール低級アルコキシ低級アルキル」、「低級アルキルアリールスルホニル」、「アリール低級アルコキシカルボニル」のアリール部分は上記「芳香族炭化水素環式基」と同様である。好ましくはフェニルである。
「芳香族複素環式基」とは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１〜４個含む５〜６員の芳香族単環式基（例えばピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリルおよびチエニル等）および芳香族縮合環式基（例えばインドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズピラゾリル、インダゾリル、シンノリニル、フタラジニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ナフチリジニルおよびピラジノピリダジニル等）を包含する。
「非芳香族複素環式基」とは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１〜４個含む５〜６員の芳香族単環式基（例えばチイラニル、オキシラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロフリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリジニル、オキサジアゾリニル、オキサチオラニル、ジオキソラニル、ジオキソリル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペリジニル、ジオキサニル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル等）を包含する。
特に、Ａ３における「芳香族炭化水素環式基」、「芳香族複素環式基」および「非芳香族複素環式基」は上記「芳香族炭化水素環式基」、「芳香族複素環式基」および「非芳香族複素環式基」の２価の基を包含する。結合手は可能ないずれの位置に存在していてもよく、具体的には以下のような基が挙げられる。
Figure 2007099828
（式中、破線は結合の存在または不存在を示し、Ｒｘは水素または低級アルキルである）
「置換基を有していてもよい芳香族複素環式基」及び「置換基を有していてもよい有していてもよい非芳香族複素環式基」の置換基は、上記「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環式基」の置換基と同様である。
Ａ２における「置換基を有していてもよい芳香族複素環式基」の好ましい例は置換基を有していてもよいピリジルであり、好ましい置換基としてはハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルコキシ等が挙げられる。
「ハロゲン」とはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを包含する。
「ハロゲノ低級アルキル」、「ハロゲノ低級アルコキシ」、「ハロゲノ低級アルコキシカルボニル」、「ハロゲノアシル」、「ハロゲノ低級アルキルスルホニル」、「ハロゲノ低級アルキルスルホニルオキシ」の低級アルキル部分およびハロゲン部分は上記「ハロゲン」と同様である。
「低級アルキル」とは、炭素数が１〜１０、好ましくは炭素数１〜６、さらに好ましくは炭素数１〜３までの直鎖状または分岐状のアルキルを包含し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシル等が例示される。特に好ましくはメチルまたはエチルである。
「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基としては、例えばハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ等が挙げられ、置換された低級アルキルの好ましい例としてはトリハロゲノ低級アルキル等である。
「ハロゲノ低級アルキル」、「低級アルコキシ低級アルキル」、「低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル」、「低級アルキルチオ低級アルキル」、「アリール低級アルコキシ低級アルキル」、「低級アルコキシ」、「ハロゲノ低級アルコキシ」、「低級アルコキシカルボニル」、「ハロゲノ低級アルコキシカルボニル」、「アリール低級アルコキシカルボニル」、「低級アルキルカルバモイル」、「低級アルキルスルホニル」、「低級アルキルアリールスルホニル」、「低級アルキルスルホニルオキシ」、「ハロゲノ低級アルキルスルホニル」、「ハロゲノ低級アルキルスルホニルオキシ」、「低級アルキルアミノ」、「アリール低級アルキル」、「トリ低級アルキルシリル」、「低級アルキルジアリールシリル」、「トリアリール低級アルキルシリル」の低級アルキル部分は上記「低級アルキル」と同様である。
「置換基を有していてもよい低級アルコキシ」の置換基は上記「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基と同様である。
「低級アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜８、さらに好ましくは炭素数３〜６の直鎖または分枝状のアルケニルを包含する。具体的にはビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニルおよびデセニル等を包含する。
「低級アルケニルオキシカルボニル」の低級アルケニル部分は上記「低級アルケニル」と同様である。
「アシル」とは、炭素数１〜７の脂肪族アシルおよびアロイルを包含する。具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイルおよびベンゾイル等が例示される。
「アシルオキシ」、「アシルアミノ」および「ハロゲノアシル」のアシル部分は上記「アシル」と同様である。
「Ｒ１およびＲ２は一緒になって単結合を形成」する場合とは、
Figure 2007099828
であることを意味する。
「ｍまたはｎが１以上であるとき、Ｒ１は、Ｒ１が結合する炭素原子と隣接するＣＲ３Ｒ４上のＲ３と一緒になって単結合を形成」する場合とは、
Figure 2007099828
（式中、Ｘａは−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ５−、−ＮＲ５ＣＯ−、−ＮＲ５ＣＯＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ７）−、−（ＣＲ８Ｒ９）ｒＯ−、−（ＣＲ８Ｒ９）ｒＳ−、−（ＣＲ８Ｒ９）ｒＳＯ−、−（ＣＲ８Ｒ９）ｒＳＯ２−、−ＣＲ９＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（ＯＲ８）−、−ＮＲ５ＣＯＣＯ−、−ＣＯＣＯＮＲ５−、−ＮＲ５ＣＯＣＨ（ＯＲ８）−、−Ａ３−、−Ａ３ＮＲ６−または−Ａ３−ＣＲ１０＝ＣＲ１１−であり、その他の記号は前記と同義）
であることを意味する。
本発明化合物（Ｉ）は特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体やラセミ体を含むものである。例えば、下記の通り、互変異性体を含有する。
Figure 2007099828
以下に本発明化合物の一般的合成法を示すが、本合成法に限られるものではない。
Ａ法：（ＩＩ）から（Ｉ−ａ）の合成
塩基存在下、一般式（ＩＩ）で示されるケトンと一般式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）で示される有機リン化合物を縮合して、一般式（Ｉ−ａ）で示される化合物を合成することができる。
Figure 2007099828
（式中、Ｘ１は置換基を有していてもよい低級アルケニレンまたは−Ａ３−（ＣＲ３Ｒ４）ｓであり、ｓは０〜３の整数、Ｚは塩素原子又は臭素原子であり、波線はシスまたはトランス体であることを示し、その他の各記号は前記と同意義である）
一般式（ＩＩ）で示されるケトンは、後述の参考例８〜９に記載の方法、ならびにそれらに準ずる方法で合成することができる。また、一般式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）で示される有機リン化合物は、新実験化学講座１４, 丸善株式会社 （１９７７）．に記載の方法、ならびにそれに準ずる方法で合成することができる。
一般式（ＩＩ）で示される化合物に対して、一般式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）で示される有機リン化合物を１〜５モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、液体アンモニア等が挙げられる。
塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムtert−ブトキシド、n−ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムアミド等が挙げられる。一般式（ＩＩ）で示される化合物に対して、１．０〜５モル当量用いることができる。
反応温度としては−７０〜１００℃が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（Ｉ−ａ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。
Ｂ法：（Ｉ−ａ）から（Ｉ−ｂ）の合成
金属触媒存在下、一般式（Ｉ−ａ）で示される化合物を水素で還元することにより、一般式（Ｉ−ｂ）で示される化合物を合成することができる。
Figure 2007099828
（式中、各記号は前記と同意義である）
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
金属触媒としては、５％パラジウム−炭素、１０％パラジウム−炭素、酸化白金、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）が挙げられ、一般式（Ｉ−ａ）で示される化合物に対して０．０１〜０．５重量パーセント用いることができる。
水素圧は１〜５０気圧が挙げられる。
反応温度としては２０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（Ｉ−ｂ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。
Ｃ法：（ＩＩ）から（Ｉ−ｃ）の合成
一般式（ＩＩ）で示されるケトンに一般式（Ｖ）で示される有機金属化合物を反応させ、一般式（Ｉ−ｃ）で示される化合物を合成することができる。
Figure 2007099828
（式中、Ｘ２は置換基を有していてもよい低級アルケニレンまたは−Ａ３−（ＣＲ３Ｒ４）ｎであり、Ｌ１はリチウム、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒまたはＭｇＩであり、その他の各記号は前記と同意義である）
一般式（ＩＩ）で示されるケトンに対して、一般式（Ｖ）で示される化合物を１〜３モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
反応温度としては−７０〜５０℃が挙げられる。
反応時間としては０．５〜２４時間が挙げられる。
得られた一般式（Ｉ−ｃ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。
Ｄ法：化合物（ＶＩ）から（Ｉ−ｄ）の合成
Figure 2007099828
 （式中、Ｒ１３はＣ１−４アルキルであり、その他の各記号は前記と同意義である）
一般式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）で示される化合物は、後述の参考例１１に記載の方法、ならびにそれらに準ずる方法で合成することができる。

（ＶＩ）から（ＶＩＩ）の合成
一般式（ＶＩ）で示される化合物を加水分解することにより、一般式（ＶＩＩ）で示されるカルボン酸を合成することができる。
一般式（ＶＩ）で示される化合物に対して、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを１〜５モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度としては０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては０．５〜２４時間が挙げられる。
得られた一般式（ＶＩＩ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。

（ＶＩＩ）から（Ｉ−ｄ）の合成
縮合剤存在下、一般式（ＶＩＩ）で示されるカルボン酸と一般式（ＶＩＩＩ）で示されるアミン化合物を縮合して、一般式（Ｉ−ｄ）で示されるアミド化合物を合成することができる。
一般式（ＶＩＩ）で示される化合物に対して、一般式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を０．５〜２モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、塩化チオニル、塩化オキサリル等が挙げられ、一般式（ＶＩＩ）で示される化合物に対して、０．５〜２モル当量用いることができる。１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを縮合補助剤として０．５〜２モル当量用いてもよい。
塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。一般式（ＶＩＩ）で示される化合物に対して、それぞれ０．０５〜２モル当量用いることができる。
反応温度としては０〜１００℃が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（Ｉ−ｄ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。
E法：化合物（ＶＩＩ）から（Ｉ−ｅ）の合成
Figure 2007099828
（式中、各記号は前記と同意義である）
一般式（ＩＸ）で示されるアルコールは、後述の参考例１〜７に記載の方法、ならびにそれらに準ずる方法で合成することができる。

（ＩＸ）から（Ｘ）の合成
アゾ化合物と３価のリン化合物の存在下、一般式（ＩＸ）で示されるアルコールとフタルイミドを縮合して、一般式（Ｘ）で示される化合物を合成することができる。
一般式（ＩＸ）で示される化合物に対して、フタルイミドを１〜３モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、アセトニトリル等が挙げられる。
アゾ化合物としては、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル等が挙げられ、一般式（ＩＸ）で示される化合物に対して１〜３モル当量用いることができる。
３価のリン化合物としては、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等が挙げられ、一般式（ＩＸ）で示される化合物に対して１〜３モル当量用いることができる。
反応温度としては０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（Ｘ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。

（Ｘ）から（ＸＩ）の合成
一般式（ＸＩ）で示される化合物をヒドラジン水和物と処理することにより、一般式（ＸＩ）で示されるアミン化合物を合成することができる。
一般式（Ｘ）で示される化合物に対して、ヒドラジン水和物を１．０〜５モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
反応温度としては０〜１００℃が挙げられる。
反応時間としては０．５〜２４時間が挙げられる。
得られた一般式（ＸＩ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。

（ＸＩ）から（Ｉ−ｅ）の合成
縮合剤存在下、一般式（ＸＩＩ）で示されるアミン化合物と一般式（Ｘ）で示されるカルボン酸を縮合して、一般式（Ｉ−ｅ）で示されるアミド化合物を合成することができる。
一般式（ＸＩＩ）で示される化合物に対して、一般式（Ｘ）で示される化合物を０．５〜２モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、塩化チオニル、塩化オキサリル等が挙げられ、一般式（ＸＩＩ）で示される化合物に対して、０．５〜２モル当量用いることができる。１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを縮合補助剤として０．５〜２モル当量用いてもよい。
塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。一般式（ＸＩ）で示される化合物に対して、それぞれ０．０５〜２モル当量用いることができる。
反応温度としては０〜１００℃が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（Ｉ−ｅ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。
Ｆ法：化合物（ＸＩ）から（Ｉ−ｆ）の合成
一般式（ＸＩ）で示されるアミンに一般式（ＸＩＩＩ）で示されるイソシアネート、または（ＸＩＶ）で示されるカーバメートを反応させ、一般式（Ｉ−ｆ）で示される化合物を合成することができる。
Figure 2007099828
（式中、Ｒ１４はフェニル、４−ニトロフェニルであり、その他の各記号は前記と同意義である）
一般式（ＸＩ）で示される化合物に対して、一般式（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）で示される化合物を０．５〜３モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
必要であれば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミンを一般式（ＸＩＩ）で示される化合物に対して０．０５〜２モル当量用いることができる。
反応温度としては０〜１００℃が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（Ｉ−ｆ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。
G法：化合物（ＩＩ）から（Ｉ−ｇ）の合成
Figure 2007099828
（式中、Ｘ３は（ＣＲ３Ｒ４）ｓ；その他の各記号前記と同意義である）

（ＩＩ）から（ＸＶＩＩ）の合成
塩基存在下、一般式（ＩＩ）で示されるケトンと一般式（ＸＶ）または（ＸＶＩ）で示される有機リン化合物を縮合して、一般式（ＸＶＩＩ）で示される化合物を合成することができる。
一般式（ＩＩ）で示される化合物に対して、一般式（ＸＶ）または（ＸＶＩ）で示される有機リン化合物を１〜５モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、液体アンモニア等が挙げられる。
塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムtert−ブトキシド、n−ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムアミド等が挙げられる。一般式（ＩＩ）で示される化合物に対して、１．０〜５モル当量用いることができる。
反応温度としては−７０〜１００℃が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（ＸＶＩＩ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。

（ＸＶＩＩ）から（ＸＶＩＩＩ）の合成
一般式（ＸＶＩＩ）で示される化合物を加水分解することにより、一般式（ＸＶＩＩＩ）で示されるカルボン酸を合成することができる。
一般式（ＸＶＩＩ）で示される化合物に対して、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を１．０〜５モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度としては０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては０．５〜２４時間が挙げられる。
得られた一般式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。

（ＸＶＩＩＩ）から（Ｉ−ｇ）の合成
縮合剤存在下、一般式（ＸＶＩＩＩ）で示されるカルボン酸と一般式（ＸＩＸ）で示されるアミン化合物を縮合して、一般式（Ｉ−ｇ）で示されるアミド化合物を合成することができる。
一般式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物に対して、一般式（ＸＩＸ）で示される化合物を０．５〜２モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、塩化チオニル、塩化オキサリル等が挙げられ、一般式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物に対して、０．５〜２モル当量用いることができる。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等を縮合補助剤として０．５〜２モル当量用いてもよい。
塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。一般式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物に対して、それぞれ０．０５〜２モル当量用いることができる。
反応温度としては０〜１００℃が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（Ｉ−ｇ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。
Ｈ法：化合物（ＸＶＩＩ）から（Ｉ−ｈ）の合成
Figure 2007099828
（式中、各記号は前記と同意義である）

（ＸＶＩＩ）から（ＸＸ）の合成
金属触媒存在下、一般式（ＸＶＩＩ）で示される化合物を水素で還元することにより、一般式（ＸＸ）で示される化合物を合成することができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
金属触媒としては、５％パラジウム−炭素、１０％パラジウム−炭素、酸化白金、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）等が挙げられ、一般式（ＸＶＩＩ）で示される化合物に対して０．０１〜０．５重量パーセント用いることができる。
水素圧は１気圧〜５０気圧が挙げられる。
反応温度としては２０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（ＸＸ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。

（ＸＸ）から（ＸＸＩ）の合成
一般式（ＸＸＩ）で示される化合物を加水分解することにより、一般式（ＸＸＩ）で示されるカルボン酸を合成することができる。
一般式（ＸＸ）で示される化合物に対して、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を１．０〜５モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度としては０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては０．５〜２４時間が挙げられる。
得られた一般式（ＸＸＩ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。

（ＸＸＩ）から（Ｉ−ｈ）の合成
縮合剤存在下、一般式（ＸＸＩ）で示されるカルボン酸と一般式（ＸＩＸ）で示されるアミン化合物を縮合して、一般式（Ｉ−ｈ）で示されるアミド化合物を合成することができる。
一般式（ＸＸＩ）で示される化合物に対して、一般式（ＸＩＸ）で示される化合物を０．５〜２モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、塩化チオニル、塩化オキサリル等が挙げられ、一般式（ＸＸＩ）で示される化合物に対して、０．５〜２モル当量用いることができる。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等を縮合補助剤として０．５〜２モル当量用いてもよい。
塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。一般式（ＸＸＩ）で示される化合物に対して、それぞれ０．０５〜２モル当量用いることができる。
反応温度としては０〜１００℃が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（Ｉ−ｈ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。
Ｉ法：化合物（ＸＶＩＩ−ａ）または（ＸＸ−ａ）から（Ｉ−ｉ）の合成
Figure 2007099828
（式中、Ｘ４は（ＣＲ３Ｒ４）ｖであり、ｖは０〜２の整数であり、点線は結合の存在または不存在を示し、その他の各記号は前記と同意義である）

（ＸＶＩＩ−ａ）または（ＸＸ−ａ）から（ＸＸＩＩ）の合成
還元剤存在下、一般式（ＸＶＩＩ−ａ）または（ＸＸ−ａ）で示される化合物を還元して、一般式（ＸＸＩＩ）で示されるアルコールを合成することができる。
反応溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、エタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等が挙げられ、一般式（ＸＶＩＩ−ａ）または（ＸＸ−ａ）で示される化合物に対して０．５〜６モル当量用いることができる。
反応温度としては０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（ＸＸＩＩ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。

（ＸＸＩＩ）から（ＸＸＩＩＩ）の合成
アゾ化合物と３価のリン化合物の存在下、一般式（ＸＸＩＩ）で示されるアルコールとフタルイミドを縮合して、一般式（ＸＸＩＩＩ）で示される化合物を合成することができる。
一般式（ＸＸＩＩ）で示される化合物に対して、フタルイミドを１〜３モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、アセトニトリル等が挙げられる。
アゾ化合物としては、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル等が挙げられ、一般式（ＸＸＩＩ）で示される化合物に対して１〜３モル当量用いることができる。
３価のリン化合物としては、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等が挙げられ、一般式（ＸＸＩＩ）で示される化合物に対して１〜３モル当量用いることができる。
反応温度としては０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（ＸＸＩＩＩ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。

（ＸＸＩＩＩ）から（ＸＸＩＶ）の合成
一般式（ＸＸＩＩＩ）で示される化合物をヒドラジン水和物と処理することにより、一般式（ＸＸＩＶ）で示されるアミン化合物を合成することができる。
一般式（ＸＸＩＩＩ）で示される化合物に対して、ヒドラジン水和物を１．０〜５モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
反応温度としては０〜１００℃が挙げられる。
反応時間としては０．５〜２４時間が挙げられる。
得られた一般式（ＸＸＩＶ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。

（ＸＸＩＶ）から（Ｉ−ｉ）の合成
縮合剤存在下、一般式（ＸＸＩＶ）で示されるアミン化合物と一般式（ＸＩＩ）で示されるカルボン酸を縮合して、一般式（Ｉ−ｉ）で示されるアミド化合物を合成することができる。
一般式（ＸＸＩＶ）で示される化合物に対して、一般式（ＸＩＩ）で示される化合物を０．５〜２モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、塩化チオニル、塩化オキサリル等が挙げられ、一般式（ＸＸＩＶ）で示される化合物に対して、０．５〜２モル当量用いることができる。１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを縮合補助剤として０．５〜２モル当量用いてもよい。
塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。一般式（ＸＸＩＶ）で示される化合物に対して、それぞれ０．０５〜２モル当量用いることができる。
反応温度としては０〜１００℃が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（Ｉ−ｉ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。
Ｊ法：化合物（ＸＸＩＶ）から（Ｉ−ｊ）の合成
一般式（ＸＸＩＶ）で示されるアミンに一般式（ＸＩＩＩ）で示されるイソシアネート、または（ＸＩＶ）で示されるカーバメートを反応させ、一般式（Ｉ−ｊ）で示される化合物を合成することができる。
Figure 2007099828
（式中、各記号は前記と同意義である）
一般式（ＸＸＩＶ）で示される化合物に対して、一般式（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）で示される化合物を０．５〜３モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
必要であれば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミンを一般式（ＸＸＶ）で示される化合物に対して０．０５〜２モル当量用いることができる。
反応温度としては０〜１００℃が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（Ｉ−ｊ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。
Ｋ法：化合物（ＸＸＩＩ）から（Ｉ−ｋ）の合成
Figure 2007099828
（式中、Ｌ２はハロゲン原子、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ６−９アリールスルホニルオキシであり、その他の各記号は前記と同意義である）

（ＸＸＩＩ）から（ＸＸＶ）の合成
一般式（ＸＸＩＩ）で示される化合物とハロゲン化剤、塩化アルキルスルホニルまたは塩化アリールスルホニルを反応して、一般式（ＸＸＶ）で示される化合物を合成することができる。
反応溶媒としては、アセトニトリル、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
ハロゲン化剤としては、四塩化炭素／トリフェニルホスフィン、四臭化炭素／トリフェニルホスフィン等が挙げられ、一般式（ＸＸＩＩ）で示される化合物に対して、四塩化炭素または四臭化炭素は０．５〜４モル当量、トリフェニルホスフィンは０．５〜２モル当量用いることができる。
塩化アルキルスルホニル、塩化アリールスルホニルとしては、メタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、トルエンスルホニルクロリド等が挙げられ、一般式（ＸＸＸ）で示される化合物に対して０．５〜２モル当量用いることができる。この時、塩基としては、トリエチルアミン等を、一般式（ＸＸＩＩ）で示される化合物に対して１〜６モル当量用いることができる。
反応温度としては２０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（ＸＸＶ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。

（ＸＸＶ）から（ＸＸＶＩ）の合成
一般式（ＸＸＶ）で示される化合物とシアン化剤を反応して、一般式（ＸＸＶＩ）で示されるシアン化合物を合成することができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
シアン化剤としては、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化テトラブチルアンモニウム、シアン化テトラメチルアンモニウム等が挙げられ、一般式（ＸＸＶ）で示される化合物に対して、１〜３モル当量用いることができる。
反応温度としては０〜１００℃が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（ＸＸＶＩ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。

（ＸＸＶＩ）から（ＸＸＶＩＩ）の合成
一般式（ＸＸＶＩ）で示される化合物を加水分解することにより、一般式（ＸＸＶＩＩ）で示されるカルボン酸を合成することができる。
一般式（ＸＸＶＩ）で示される化合物に対して、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を１．０〜５モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度としては０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては０．５〜４８時間が挙げられる。
得られた一般式（ＸＸＶＩＩ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。

（ＸＸＶＩＩ）から（Ｉ−ｋ）の合成
縮合剤存在下、一般式（ＸＸＶＩＩ）で示されるカルボン酸と一般式（ＸＩＸ）で示されるアミン化合物を縮合して、一般式（Ｉ−ｋ）で示されるアミド化合物を合成することができる。
一般式（ＸＸＶＩＩ）で示される化合物に対して、一般式（ＸＩＸ）で示される化合物を０．５〜２モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、塩化チオニル、塩化オキサリル等が挙げられ、一般式（ＸＸＶＩＩ）で示される化合物に対して、０．５〜２モル当量用いることができる。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等を縮合補助剤として０．５〜２モル当量用いてもよい。
塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。一般式（ＸＸＶＩＩ）で示される化合物に対して、それぞれ０．０５〜２モル当量用いることができる。
反応温度としては０〜１００℃が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（Ｉ−ｋ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。
Ｌ法：化合物（ＸＸＩＩ）から（Ｉ−ｌ）の合成
Figure 2007099828
（式中、各記号は前記と同意義である）

（ＸＸＩＩ）から（ＸＸＶＩＩＩ）の合成
一般式（ＸＸＩＩ）で示される化合物を酸化剤と反応させ一般式（ＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物を合成することができる。
反応溶媒としては、酢酸エチル、塩化メチレン、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
酸化剤としては１−ヒドロキシ−１，２−ベンズヨードオキソール−３（１Ｈ）−オン １−オキシド、１，１−ジヒドロ−１，１，１−トリアセトキシ−１，２−ベンズヨードオキソール−３（１Ｈ）−オン等が挙げられ、一般式（ＸＸＩＩ）で示される化合物に対して１〜５モル当量用いることができる。
反応温度としては０〜５０℃が挙げられる。
反応時間としては０．５〜２４時間が挙げられる。
得られた一般式（ＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。

（ＸＸＶＩＩＩ）から（ＸＸＸ）の合成
塩基存在下、一般式（ＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物と、一般式（ＸＸＩＸ）で示される有機リン化合物を縮合して、一般式（ＸＸＸ）で示される化合物を合成することができる。
一般式（ＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物に対して、一般式（ＸＸＩＸ）で示される有機リン化合物を１〜５モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、液体アンモニア等が挙げられる。
塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムtert−ブトキシド、n−ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムアミド等が挙げられる。一般式（ＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物に対して、１．０〜５モル当量用いることができる。
反応温度としては−７０〜１００℃が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（ＸＸＸ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。

（ＸＸＸ）から（ＸＸＸＩ）の合成
一般式（ＸＸＸ）で示される化合物を加水分解することにより、一般式（ＸＸＸＩ）で示されるカルボン酸を合成することができる。
一般式（ＸＸＸ）で示される化合物に対して、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を１．０〜５モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度としては０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては０．５〜２４時間が挙げられる。
得られた一般式（ＸＸＸＩ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。

（ＸＸＸＩ）から（Ｉ−ｌ）の合成
縮合剤存在下、一般式（ＸＸＸＩ）で示されるカルボン酸と一般式（ＸＩＸ）で示されるアミン化合物を縮合して、一般式（Ｉ−ｌ）で示されるアミド化合物を合成することができる。
一般式（ＸＸＸＩ）で示される化合物に対して、一般式（ＸＩＸ）で示される化合物を０．５〜２モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、塩化チオニル、塩化オキサリル等が挙げられ、一般式（ＸＸＸＩ）で示される化合物に対して、０．５〜２モル当量用いることができる。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等を縮合補助剤として０．５〜２モル当量用いてもよい。
塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。一般式（ＸＸＸＩ）で示される化合物に対して、それぞれ０．０５〜２モル当量用いることができる。
反応温度としては０〜１００℃が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（Ｉ−ｌ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。
Ｍ法：化合物（ＸＸＸＩＩ）から（Ｉ−ｍ）の合成
Figure 2007099828
（式中、各記号は前記と同意義である）
一般式（ＸＸＸＩＩ）で示される化合物は、後述の参考例４〜７に記載の方法、ならびにそれらに準ずる方法で合成することができる。

（ＸＸＸＩＩ）から（ＸＸＸＩＩＩ）の合成
アゾ化合物と３価のリン化合物の存在下、一般式（ＸＸＸＩＩ）で示されるアルコールとフタルイミドを縮合して、一般式（ＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物を合成することができる。
一般式（ＸＸＸＩＩ）で示される化合物に対して、フタルイミドを１〜３モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、アセトニトリル等が挙げられる。
アゾ化合物としては、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル等が挙げられ、一般式（ＸＸＸＩＩ）で示される化合物に対して１〜３モル当量用いることができる。
３価のリン化合物としては、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等が挙げられ、一般式（ＸＸＸＩＩ）で示される化合物に対して１〜３モル当量用いることができる。
反応温度としては０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（ＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。

（ＸＸＸＩＩＩ）から（ＸＸＸＩＶ）の合成
一般式（ＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物をヒドラジン水和物と処理することにより、一般式（ＸＸＸＩＶ）で示されるアミン化合物を合成することができる。
一般式（ＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物に対して、ヒドラジン水和物を１．０〜５モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
反応温度としては０〜１００℃が挙げられる。
反応時間としては０．５〜２４時間が挙げられる。
得られた一般式（ＸＸＸＩＶ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。

（ＸＸＸＩＶ）から（Ｉ−ｍ）の合成
縮合剤存在下、一般式（ＸＸＸＩＶ）で示されるアミン化合物と一般式（ＸＸＸＶ）で示されるカルボン酸を縮合して、一般式（Ｉ−ｍ）で示されるアミド化合物を合成することができる。
一般式（ＸＸＸＩＶ）で示される化合物に対して、一般式（ＸＸＸＶ）で示される化合物を０．５〜２モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、塩化チオニル、塩化オキサリル等が挙げられ、一般式（ＸＸＸＩＶ）で示される化合物に対して、０．５〜２モル当量用いることができる。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等を縮合補助剤として０．５〜２モル当量用いてもよい。
塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。一般式（ＸＸＸＩＶ）で示される化合物に対して、それぞれ０．０５〜２モル当量用いることができる。
反応温度としては０〜１００℃が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（Ｉ−ｍ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。
Ｎ法：化合物（ＸＶＩＩＩ）から（Ｉ−ｎ）の合成
Figure 2007099828
（式中、各記号は前記と同意義である）

（ＸＶＩＩＩ）から（ＸＸＸＶＩ）の合成
縮合剤存在下、一般式（ＸＶＩＩＩ）で示されるカルボン酸とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を縮合して、一般式（ＸＸＸＶＩ）で示されるアミド化合物を合成することができる。
一般式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物に対して、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩等を０．５〜３モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、塩化チオニル、塩化オキサリル等が挙げられ、一般式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物に対して、１〜３モル当量用いることができる。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等を縮合補助剤として０．５〜２モル当量用いてもよい。
塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。一般式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物に対して、それぞれ０．０５〜３モル当量用いることができる。
反応温度としては０〜８０℃が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（ＸＸＸＶＩ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。

（ＸＸＸＶＩ）から（Ｉ−ｎ）の合成
一般式（ＸＸＸＶＩ）で示されるアミド化合物に一般式（ＸＸＸＶＩＩ）で示される有機金属化合物を反応させ、一般式（Ｉ−ｎ）で示される化合物を合成することができる。
一般式（ＸＸＸＶＩ）で示されるアミド化合物に対して、一般式（ＸＸＸＶＩＩ）で示される化合物を１〜３モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
反応温度としては−７０〜５０℃が挙げられる。
反応時間としては０．５〜２４時間が挙げられる。
得られた一般式（Ｉ−ｎ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。
Ｏ法：化合物（Ｉ−ｎ）から（Ｉ−ｏ）の合成
一般式（Ｉ−ｎ）で示される化合物を水素で還元することにより、一般式（Ｉ−ｏ）で示される化合物を合成することができる。
Figure 2007099828
（式中、各記号は前記と同意義である）
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
金属触媒としては、５％パラジウム−炭素、１０％パラジウム−炭素、酸化白金、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）が挙げられ、一般式（Ｉ−ｎ）で示される化合物に対して０．０１〜０．５重量パーセント用いることができる。
水素圧は１〜５０気圧が挙げられる。
反応温度としては２０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（Ｉ−ｏ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。
Ｐ法：化合物（Ｉ−ｎ）または（Ｉ−ｏ）から（Ｉ−ｐ）の合成
一般式（Ｉ−ｎ）または（Ｉ−ｏ）で示されるケトンに一般式（ＸＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物を反応させ、一般式（Ｉ−ｐ）で示されるオキシム化合物を合成することができる。
Figure 2007099828
（式中、各記号は前記と同意義である）
一般式（Ｉ−ｎ）または（Ｉ−ｏ）で示されるケトンに対して、一般式（ＸＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物を０．５〜３モル当量用いることができる。一般式（ＸＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物の塩酸塩または硫酸塩を用いてもよい。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
トリエチルアミンなどの塩基や、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の塩を一般式（Ｉ−ｎ）または（Ｉ−ｏ）で示されるケトンに対して０．５〜５モル当量用いてもよい。
反応温度としては０〜８０℃が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（Ｉ−ｐ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。
Ｑ法：化合物（Ｉ−ｎ）または（Ｉ−ｏ）から（Ｉ−ｑ）の合成
還元剤存在下、一般式（Ｉ−ｎ）または（Ｉ−ｏ）で示される化合物を還元して、一般式（Ｉ−ｑ）で示されるアルコールを合成することができる。
Figure 2007099828
（式中、各記号は前記と同意義である）
反応溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、エタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等が挙げられ、一般式（Ｉ−ｎ）または（Ｉ−ｏ）で示される化合物に対して０．５〜６モル当量用いることができる。
反応温度としては０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（Ｉ−ｑ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。
Ｒ法：化合物（ＩＩ）から（Ｉ−ｒ）の合成
Figure 2007099828
（式中、各記号は前記と同意義である）
一般式（ＸＸＸＩＸ）で示される化合物は、特開昭６２−２５８３４２に記載の方法、ならびにそれらに準ずる方法で合成することができる。

（ＩＩ）から（ＸＸＸＸ）の合成
塩基存在下、一般式（ＩＩ）で示される化合物と、一般式（ＸＸＸＩＸ）で示される有機リン化合物を縮合した後、酸処理することにより一般式（ＸＸＸＸ）で示される化合物を合成することができる。
一般式（ＩＩ）で示される化合物に対して、一般式（ＸＸＸＩＸ）で示される有機リン化合物を１〜５モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、液体アンモニア等が挙げられる。
塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムtert−ブトキシド、n−ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムアミド等が挙げられる。一般式（ＩＩ）で示される化合物に対して、１．０〜５モル当量用いることができる。
反応温度としては−７０〜１００℃が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
酸処理で用いる酸としてはｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸、硫酸等が挙げられ、（ＩＩ）で示される化合物に対して０．１〜１０モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、トルエン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度としては２０〜１００℃が挙げられる。
反応時間としては０．５〜２４時間が挙げられる。
得られた一般式（ＸＸＸＸ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。

（ＸＸＸＸ）から（ＸＸＸＸＩ）の合成
一般式（ＸＸＸＸ）で示される化合物を加水分解することにより、一般式（ＸＸＸＸＩ）で示されるカルボン酸を合成することができる。
一般式（ＸＸＸＸ）で示される化合物に対して、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を１．０〜５モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度としては０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては０．５〜２４時間が挙げられる。
得られた一般式（ＸＸＸＸＩ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。

（ＸＸＸＸＩ）から（Ｉ−ｒ）の合成
縮合剤存在下、一般式（ＸＸＸＸＩ）で示されるカルボン酸と一般式（ＸＩＸ）で示されるアミン化合物を縮合して、一般式（Ｉ−ｒ）で示されるアミド化合物を合成することができる。
一般式（ＸＸＸＸＩ）で示される化合物に対して、一般式（ＸＩＸ）で示される化合物を０．５〜２モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、塩化チオニル、塩化オキサリル等が挙げられ、一般式（ＸＸＸＸＩ）で示される化合物に対して、０．５〜２モル当量用いることができる。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等を縮合補助剤として０．５〜２モル当量用いてもよい。
塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。一般式（ＸＸＸＸＩ）で示される化合物に対して、それぞれ０．０５〜２モル当量用いることができる。
反応温度としては０〜１００℃が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
なお縮合剤として、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、塩化チオニル、塩化オキサリル等を使用した場合は、反応時間が短縮されうる。
得られた一般式（Ｉ−ｒ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。
Ｓ法：化合物（ＸＸＸＸ）から（Ｉ−ｓ）の合成
Figure 2007099828
（式中、各記号は前記と同意義である）
（ＸＸＸＸ）から（ＸＸＸＸＩＩ）の合成
還元剤存在下、一般式（ＸＸＸＸ）で示される化合物を還元して、一般式（ＸＸＸＸＩＩ）で示されるアルコールを合成することができる。
反応溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、エタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられ、一般式（ＸＸＸＸ）で示される化合物に対して０．５〜６モル当量用いることができる。
反応温度としては０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（ＸＸＸＸＩＩ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。

（ＸＸＸＸＩＩ）から（ＸＸＸＸＩＩＩ）の合成
一般式（ＸＸＸＸＩＩ）で示される化合物を加水分解することにより、一般式（ＸＸＸＸＩＩＩ）で示されるカルボン酸を合成することができる。
一般式（ＸＸＸＸＩＩ）で示される化合物に対して、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を１．０〜５モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度としては０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては０．５〜２４時間が挙げられる。
得られた一般式（ＸＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。

（ＸＸＸＸＩＩＩ）から（Ｉ−ｓ）の合成
縮合剤存在下、一般式（ＸＸＸＸＩＩＩ）で示されるカルボン酸と一般式（ＸＩＸ）で示されるアミン化合物を縮合して、一般式（Ｉ−ｓ）で示されるアミド化合物を合成することができる。
一般式（ＸＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物に対して、一般式（ＸＩＸ）で示される化合物を０．５〜２モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、塩化チオニル、塩化オキサリル等が挙げられ、一般式（ＸＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物に対して、０．５〜２モル当量用いることができる。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等を縮合補助剤として０．５〜２モル当量用いてもよい。
塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。一般式（ＸＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物に対して、それぞれ０．０５〜２モル当量用いることができる。
反応温度としては０〜１００℃が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（Ｉ−ｓ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。
Ｔ法：化合物（ＸＸＸＸＩＩ）から（Ｉ−ｔ）の合成
Figure 2007099828
（式中、各記号は前記と同意義である）
（ＸＸＸＸＩＩ）から（ＸＸＸＸＶ）の合成
塩基存在下、一般式（ＸＸＸＸＩＩ）で示される化合物と、一般式（ＸＸＸＸＩＶ）で示される化合物を反応することにより、一般式（ＸＸＸＸＶ）で示される化合物を合成することができる。
一般式（ＸＸＸＸＩＩ）で示される化合物に対して、一般式（ＸＸＸＸＩＶ）で示される化合物を１〜５モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムtert−ブトキシド、n−ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等が挙げられる。一般式（ＸＸＸＸＩＩ）で示される化合物に対して、１．０〜５モル当量用いることができる。
反応温度としては−７０〜１００℃が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（ＸＸＸＸＶ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。

（ＸＸＸＸＶ）から（ＸＸＸＸＶＩ）の合成
一般式（ＸＸＸＸＶ）で示される化合物を加水分解することにより、一般式（ＸＸＸＸＶＩ）で示されるカルボン酸を合成することができる。
一般式（ＸＸＸＸＶ）で示される化合物に対して、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を１．０〜５モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度としては０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては０．５〜２４時間が挙げられる。
得られた一般式（ＸＸＸＸＶＩ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。

（ＸＸＸＸＶＩ）から（Ｉ−ｔ）の合成
縮合剤存在下、一般式（ＸＸＸＸＶＩ）で示されるカルボン酸と一般式（ＸＩＸ）で示されるアミン化合物を縮合して、一般式（Ｉ−ｔ）で示されるアミド化合物を合成することができる。
一般式（ＸＸＸＸＶＩ）で示される化合物に対して、一般式（ＸＩＸ）で示される化合物を０．５〜２モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、塩化チオニル、塩化オキサリル等が挙げられ、一般式（ＸＸＸＸＶＩ）で示される化合物に対して、０．５〜２モル当量用いることができる。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等を縮合補助剤として０．５〜２モル当量用いてもよい。
塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。一般式（ＸＸＸＸＶＩ）で示される化合物に対して、それぞれ０．０５〜２モル当量用いることができる。
反応温度としては０〜１００℃が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（Ｉ−ｔ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。
Ｕ法：化合物（ＩＩ）から（Ｉ−ｕ）の合成
Figure 2007099828
（式中、各記号は前記と同意義である）
（ＩＩ）から（ＸＸＸＸＶＩＩＩ）の合成
塩基存在下、一般式（ＩＩ）で示される化合物と、一般式（ＸＸＸＸＶＩＩ）で示される化合物を縮合することにより、一般式（ＸＸＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物を合成することができる。
一般式（ＩＩ）で示される化合物に対して、一般式（ＸＸＸＸＶＩＩ）で示される化合物を１〜５モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムtert−ブトキシド、n−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミン、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等が挙げられる。一般式（ＩＩ）で示される化合物に対して、１．０〜５モル当量用いることができる。
反応温度としては−１００〜２０℃が挙げられる。
反応時間としては０．５〜２４時間が挙げられる。
得られた一般式（ＸＸＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。

（ＸＸＸＸＶＩＩＩ）から（ＸＸＸＸＩＸ）の合成
一般式（ＸＸＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物を加水分解することにより、一般式（ＸＸＸＸＩＸ）で示されるカルボン酸を合成することができる。
一般式（ＸＸＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物に対して、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を１．０〜５モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度としては０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては０．５〜２４時間が挙げられる。
得られた一般式（ＸＸＸＸＩＸ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。

（ＸＸＸＸＩＸ）から（Ｉ−ｕ）の合成
縮合剤存在下、一般式（ＸＸＸＸＩＸ）で示されるカルボン酸と一般式（ＸＩＸ）で示されるアミン化合物を縮合して、一般式（Ｉ−ｕ）で示されるアミド化合物を合成することができる。
一般式（ＸＸＸＸＩＸ）で示される化合物に対して、一般式（ＸＩＸ）で示される化合物を０．５〜２モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、塩化チオニル、塩化オキサリル等が挙げられ、一般式（ＸＸＸＸＩＸ）で示される化合物に対して、０．５〜２モル当量用いることができる。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等を縮合補助剤として０．５〜２モル当量用いてもよい。
塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。一般式（ＸＸＸＸＩＸ）で示される化合物に対して、それぞれ０．０５〜２モル当量用いることができる。
反応温度としては０〜１００℃が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（Ｉ−ｕ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。
Ｖ法：化合物（ＸＶＩＩ−ａ）から（Ｉ−ｖ）の合成
Figure 2007099828
（式中、各記号は前記と同意義である）
（ＸＶＩＩ−ａ）から（Ｌ）の合成
一般式（ＸＶＩＩ−ａ）で示される化合物を塩基と処理することにより、一般式（Ｌ）で示される化合物を合成することができる。
一般式（ＸＶＩＩ−ａ）で示される化合物に対して、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ｎ−ブチルリチウム、カリウムtert−ブトキシド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等の塩基を０．１〜１０モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン等が挙げられる。
反応温度としては−７０〜１００℃が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（Ｌ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。

（Ｌ）から（ＬＩ）の合成
一般式（Ｌ）で示される化合物を加水分解することにより、一般式（ＬＩ）で示されるカルボン酸を合成することができる。
一般式（Ｌ）で示される化合物に対して、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を１．０〜５モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度としては０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては０．５〜２４時間が挙げられる。
得られた一般式（ＬＩ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。

（ＬＩ）から（Ｉ−ｖ）の合成
縮合剤存在下、一般式（ＬＩ）で示されるカルボン酸と一般式（ＸＩＸ）で示されるアミン化合物を縮合して、一般式（Ｉ−ｖ）で示されるアミド化合物を合成することができる。
一般式（ＬＩ）で示される化合物に対して、一般式（ＸＩＸ）で示される化合物を０．５〜２モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、塩化チオニル、塩化オキサリル等が挙げられ、一般式（ＬＩ）で示される化合物に対して、０．５〜２モル当量用いることができる。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等を縮合補助剤として０．５〜２モル当量用いてもよい。
塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。一般式（ＬＩ）で示される化合物に対して、それぞれ０．０５〜２モル当量用いることができる。
反応温度としては０〜１００℃が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（Ｉ−ｖ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。
Ｗ法：化合物（ＬＩＩ）から（Ｉ−ｗ）の合成
塩基存在下、一般式（ＬＩＩ）で示されるアルデヒドと一般式（ＬＩＩＩ）または（ＬＩＶ）で示される有機リン化合物を縮合して、一般式（Ｉ−ｗ）で示される化合物を合成することができる。
Figure 2007099828
（式中、各記号は前記と同意義である）
一般式（ＸＸＸＩＩ）で示される化合物は、後述の参考例１０に記載の方法、ならびにそれらに準ずる方法で合成することができる。また、一般式（ＬＩＩＩ）および（ＬＩＶ）で示される有機リン化合物は、新実験化学講座１４, 丸善株式会社 （１９７７）に記載の方法、ならびにそれに準ずる方法で合成することができる。
一般式（ＬＩＩ）で示される化合物に対して、一般式（ＬＩＩＩ）または（ＬＩＶ）で示される有機リン化合物を１〜５モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、液体アンモニア等が挙げられる。
塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムtert−ブトキシド、n−ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムアミド等が挙げられる。一般式（ＬＩＩ）で示される化合物に対して、１．０〜５モル当量用いることができる。
反応温度としては−７０〜１００℃が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（Ｉ−ｗ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。
Ｘ法：化合物（Ｉ−ｗ）から（Ｉ−ｘ）の合成
金属触媒存在下、一般式（Ｉ−ｗ）で示される化合物を水素で還元することにより、一般式（Ｉ−ｘ）で示される化合物を合成することができる。
Figure 2007099828
（式中、各記号は前記と同意義である）
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
金属触媒としては、５％パラジウム−炭素、１０％パラジウム−炭素、酸化白金、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）が挙げられ、一般式（Ｉ−ａ）で示される化合物に対して０．０１〜０．５重量パーセント用いることができる。
水素圧は１〜５０気圧が挙げられる。
反応温度としては２０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（Ｉ−ｘ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。
Ｙ法：化合物（ＩＩ）から（Ｉ−ｙ）の合成
一般式（ＩＩ）で示される化合物と一般式（ＬＶ）で示される化合物を還元的に縮合して、一般式（Ｉ−ｙ）で示される化合物を合成することができる。
Figure 2007099828
（式中、各記号は前記と同意義である）
一般式（ＩＩ）で示される化合物に対して、一般式（ＬＶ）で示される化合物を０．５〜２モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
還元剤としては、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられ、一般式（ＩＩ）で示される化合物に対して０．５〜６モル当量用いることができる。
反応温度としては０〜８０℃が挙げられる。
必要であれば、酸として酢酸等を一般式（ＩＩ）で示される化合物に対して、０．５〜２モル当量用いることができる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（Ｉ−ｙ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。
Ｚ法：化合物（ＬＶＩ）から（Ｉ−ｚ）の合成
Figure 2007099828
（式中、各記号は前記と同意義である）
（ＬＶＩ）から（ＬＶＩＩＩ）の合成
塩基存在下、一般式（ＬＶＩ）で示される化合物と、一般式（ＬＶＩＩ）で示される化合物を縮合することにより、一般式（ＬＶＩＩＩ）で示される化合物を合成することができる。
一般式（ＬＶＩ）で示される化合物に対して、一般式（ＬＶＩＩ）で示される化合物を１〜３モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン等が挙げられる。一般式（ＬＶＩ）で示される化合物に対して、１．０〜５モル当量用いることができる。
反応温度としては−１０〜５０℃が挙げられる。
反応時間としては０．５〜２４時間が挙げられる。
得られた一般式（ＬＶＩＩＩ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。

（ＬＶＩＩＩ）から（ＬＩＸ）の合成
一般式（ＬＶＩＩＩ）で示される化合物を加水分解することにより、一般式（ＬＩＸ）で示されるカルボン酸を合成することができる。
一般式（ＬＶＩＩＩ）で示される化合物に対して、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を１．０〜５モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度としては０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては０．５〜２４時間が挙げられる。
得られた一般式（ＬＩＸ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。

（ＬＩＸ）から（Ｉ−ｚ）の合成
縮合剤存在下、一般式（ＬＩＸ）で示されるカルボン酸と一般式（ＸＩＸ）で示されるアミン化合物を縮合して、一般式（Ｉ−ｚ）で示されるアミド化合物を合成することができる。
一般式（ＬＩＸ）で示される化合物に対して、一般式（ＸＩＸ）で示される化合物を０．５〜２モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ−メチル−2−ピロリドン等が挙げられる。
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、塩化チオニル、塩化オキサリル等が挙げられ、一般式（ＬＩＸ）で示される化合物に対して、０．５〜２モル当量用いることができる。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等を縮合補助剤として０．５〜２モル当量用いてもよい。
塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。一般式（ＬＩＸ）で示される化合物に対して、それぞれ０．０５〜２モル当量用いることができる。
反応温度としては０〜１００℃が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
なお縮合剤として、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、塩化チオニル、塩化オキサリル等を使用した場合は、反応時間が短縮されうる。
得られた一般式（Ｉ−ｚ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。
なお、Ａ１が保護されているヒドロキシおよび／または保護されているアミノを少なくとも１個有し、さらに他の基で置換されていてもよい含窒素芳香族単環式基もしくは含窒素芳香族縮合環式基または環内に−ＮＨ−を含有し、かつその他の環構成原子が、保護されているヒドロキシおよび保護されているアミノ以外の置換基で置換されていてもよい含窒素芳香族単環式基もしくは含窒素芳香族縮合環式基である場合、通常使用される反応条件（例えば、T. W. GreenらProtective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, John Wiley & Sons (1991).に記載の方法）で、その保護基を脱保護することができる。
本発明化合物が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも本発明化合物として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、本発明化合物に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も本発明化合物に包含される。該光学異性体は、自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体の混合物を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。
光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、以下に詳述する分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。
１）分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物(例えば、(+)−マンデル酸、(−)−マンデル酸、(+)−酒石酸、(−)−酒石酸、(+)−1−フェネチルアミン、(−)−1−フェネチルアミン、シンコニン、(−)−シンコニジン、ブルシンなど)と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る。
２）キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム(キラルカラム)にかけて分離する方法。例えば液体クロマトグラフィの場合、ENANTIO−OVM(トーソー社製)あるいは、ダイセル社製 CHIRALシリーズなどのキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液(例えば、リン酸緩衝液)、有機溶媒(例えば、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミンなど)を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えば、ガスクロマトグラフィーの場合、CP−Chirasil−DeX CB(ジーエルサイエンス社製)などのキラルカラムを使用して分離する。
３）ジアステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段(例えば、分別再結晶、クロマトグラフィ法等)などを経て単一物質とした後、加水分解反応などの化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、本発明化合物が分子内にヒドロキシまたは1,2級アミノを有する場合、該化合物と光学活性な有機酸(例えば、MTPA〔α−メトキシ−α−(トリフルオロメチル)フェニル酢酸〕、(−)−メントキシ酢酸等)などとを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーを得ることができる。一方、本発明化合物がカルボン酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。
本発明化合物の塩としては製薬的に許容される塩が使用可能であり、塩基性付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；例えばアンモニウム塩；例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩；ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩等の脂肪族アミン塩；例えばＮ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等のアラルキルアミン塩；例えばピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等の複素環芳香族アミン塩；例えばテトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩；リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。
酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えばシュウ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、りんご酸塩、くえん酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等を挙げることができる。
化合物（Ｉ）は、水、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、メタノール、エタノール等の溶媒和物であってもよい。又本発明化合物の溶媒和物の溶媒和数は通常、合成方法、精製方法又は結晶化条件等によって変化し得るが、例えば、化合物１分子当り０．５〜５分子の範囲である。
本発明化合物（Ｉ）のうち、以下の化合物が特に好ましい。
式（Ｉ）において、（ＣＲａＲｂ）ｗが（ＣＨ２）２または（ＣＨ２）３であり、（ＣＲｃＲｄ）ｔがＣＨ２またはＣＨＭｅであり、
１）Ａ１が少なくともヒドロキシで置換されたピリジル、少なくともヒドロキシで置換されたベンズオキサゾリル、少なくともヒドロキシで置換されたベンズイミダゾリル、少なくとも保護されていてもよいアミノで置換されたピリジル、−ＮＨ−以外の環構成原子が置換されていてもよいイミダゾリル、−ＮＨ−以外の環構成原子が置換されていてもよいピロリル、−ＮＨ−以外の環構成原子が置換されていてもよいピラゾリル、または−ＮＨ−以外の環構成原子が置換されていてもよいベンズイミダゾリルである化合物（以下、Ａ１がa1であるとする）、
２）Ａ１がヒドロキシピリジル、ヒドロキシベンズオキサゾリル、ヒドロキシベンズイミダゾリル、ベンズピラゾリル、ベンズイミダゾリル、無置換イミダゾリル、無置換ピロリル、無置換ピラゾリルまたは無置換ベンズイミダゾリルである化合物（以下、Ａ１がa2であるとする）、
３）Ａ１がヒドロキシピリジル、ヒドロキシベンズオキサゾリル、ヒドロキシベンズイミダゾリル、無置換イミダゾリル、無置換ピラゾリルまたは無置換ピロリルである化合物（以下、Ａ１がa3であるとする）、
４）Ａ１がヒドロキシベンズオキサゾリルである化合物（以下、Ａ１がa4であるとする）、
５）Ｘが−（ＣＨＲ３）ｍ−、−ＣＯ（ＣＨＲ３）ｎ−、−ＣＯＮＨ（ＣＨＲ３）ｎ−、−ＮＨＣＯ（ＣＨＲ３）ｎ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＣＯ−または−ＮＨ（ＣＨＲ３）ｍＣＯ−であり（各々のＲ３は異なっていてもよい）、ＺがＮまたはＣＲ１であり、Ｒ１およびＲ２は各々独立して水素、ヒドロキシまたはメチルであるか、Ｒ１およびＲ２が一緒になって単結合を形成していてもよく、ｍまたはｎが１以上のとき、Ｒ１はＲ１が結合する炭素原子と隣接するＣＲ３Ｒ４上のＲ３と一緒になって単結合を形成してもよい（ＺがＮであるとき、Ｒ１は不存在である。以下も同様）化合物（以下、Ｘ、Ｒ１およびＲ２がxr1であるとする）、
６）Ｘが−ＣＯ（ＣＨＲ３）ｎ−、−ＣＯＮＨ（ＣＨＲ３）ｎ−、−ＮＨＣＯ（ＣＨＲ３）ｎ−、−ＮＨＣＯＣＯ−または−ＮＨ（ＣＨＲ３）ｍＣＯ−であり、ＺがＮまたはＣＲ１であり、Ｒ１は水素またはヒドロキシであり、Ｒ２は水素またはメチルである化合物（以下、Ｘがxr2であるとする）、
７）Ｘが−ＣＯ（ＣＨＲ３）ｎ−、−ＣＯＮＨ（ＣＨＲ３）ｎ−または−ＮＨＣＯ（ＣＨＲ３）ｎ−であり、ＺがＣＲ１であり、Ｒ１およびＲ２が一緒になって単結合を形成している化合物（以下、Ｘがxr3であるとする）、
８）Ｘが−ＣＯ（ＣＨＲ３）ｎ−、−ＣＯＮＨ（ＣＨＲ３）ｎ−または−ＮＨＣＯ（ＣＨＲ３）ｎ−であり、ＺがＣＲ１であり、Ｒ１は、Ｒ１が結合する炭素原子と隣接するＣＲ３Ｒ４上のＲ３と一緒になって単結合を形成し、Ｒ２が水素である化合物（以下、Ｘがxr4であるとする）、
９）Ｘが−ＣＯ（ＣＨＲ３）３−、−ＣＯＮＨ（ＣＨＲ３）２−、−ＮＨＣＯ（ＣＨＲ３）２−、−ＮＨＣＯＣＯ−または−ＮＨＣＨＲ３ＣＯ−であり、Ｒ３が水素またはメチルであり（各々のＲ３は異なっていてもよい）、ＺがＮまたはＣＲ１であり、Ｒ１は水素またはヒドロキシであり、Ｒ２は水素またはメチルである化合物（以下、Ｘがxr5であるとする）、
１０）Ｘが−ＣＯ（ＣＨＲ３）３−、−ＣＯＮＨ（ＣＨＲ３）２−または−ＮＨＣＯ（ＣＨＲ３）２−であり、Ｒ３が水素またはメチルであり（各々のＲ３は異なっていてもよい）、ＺがＣＲ１であり、Ｒ１およびＲ２が一緒になって単結合を形成している化合物（以下、Ｘがxr6であるとする）、
１１）Ｘが−ＣＯ（ＣＨＲ３）３−、−ＣＯＮＨ（ＣＨＲ３）２−または−ＮＨＣＯ（ＣＨＲ３）２−であり、Ｒ３が水素またはメチルであり（各々のＲ３は異なっていてもよい）、ＺがＣＲ１であり、Ｒ１は、Ｒ１が結合する炭素原子と隣接するＣＲ３Ｒ４上のＲ３と一緒になって単結合を形成し、Ｒ２が水素である化合物（以下、Ｘがxr7であるとする）、
１２）Ｘが−ＣＯ（ＣＨＲ３）３−、−ＣＯＮＨ（ＣＨＲ３）２−、−ＮＨＣＯ（ＣＨＲ３）２−、−ＮＨＣＯＣＯ−または−ＮＨＣＨＲ３ＣＯ−であり、Ｒ３が水素またはメチルであり（各々のＲ３は異なっていてもよい）、ＺがＮまたはＣＨであり、Ｒ２が水素である化合物（以下、Ｘがxr8であるとする）、
１３）Ｘが−ＣＯ（ＣＨＲ３）３−、−ＣＯＮＨ（ＣＨＲ３）２−、−ＮＨＣＯ（ＣＨＲ３）２−、−ＮＨＣＯＣＯ−または−ＮＨＣＨＲ３ＣＯ−であり、Ｒ３が水素またはメチルであり（各々のＲ３は異なっていてもよい）、ＺがＣＲ１またはＮである化合物（以下、Ｘがxr9であるとする）、
１４）Ａ２がそれぞれハロゲン、シアノ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシおよびハロゲノ低級アルコキシから選択される１以上の基で置換されていてもよいフェニルまたはピリジルである化合物（以下、Ａ２がa5であるとする）、
１５）Ａ２がそれぞれハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲノＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびハロゲノＣ１〜Ｃ３アルコキシから選択される１以上の基で置換されていてもよいフェニルまたはピリジルである化合物（以下、Ａ２がa6であるとする）、
１６）Ａ２が、それぞれパラ位がハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲノＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはハロゲノＣ１〜Ｃ３アルコキシから選択される１以上の基で置換されたフェニルまたはピリジルである化合物（以下、Ａ２がa7であるとする）、
１７）Ａ２が、メタ位およびパラ位がそれぞれハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲノＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはハロゲノＣ１〜Ｃ３アルコキシから選択される１以上の基で置換されたフェニルである化合物（以下、Ａ２がa8であるとする）、
１８）Ａ１、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ａ２の組み合わせ（Ａ１、ｘｒ、Ａ２）が以下のものである化合物、
（Ａ１、ｘｒ、Ａ２）＝(a1,xr1,a5),(a1,xr1,a6),(a1,xr1,a7),(a1,xr1,a8),(a1,xr2,a5),(a1,xr2,a6),(a1,xr2,a7),(a1,xr2,a8),(a1,xr3,a5),(a1,xr3,a6),(a1,xr3,a7),(a1,xr3,a8),(a1,xr4,a5),(a1,xr4,a6),(a1,xr4,a7),(a1,xr4,a8),(a1,xr5,a5),(a1,xr5,a6),(a1,xr5,a7),(a1,xr5,a8),(a1,xr6,a5),(a1,xr6,a6),(a1,xr6,a7),(a1,xr6,a8),(a1,xr7,a5),(a1,xr7,a6),(a1,xr7,a7),(a1,xr7,a8),(a1,xr8,a5),(a1,xr8,a6),(a1,xr8,a7),(a1,xr8,a8),(a1,xr9,a5),(a1,xr9,a6),(a1,xr9,a7),(a1,xr9,a8),
(a2,xr1,a5),(a2,xr1,a6),(a2,xr1,a7),(a2,xr1,a8),(a2,xr2,a5),(a2,xr2,a6),(a2,xr2,a7),(a2,xr2,a8),(a2,xr3,a5),(a2,xr3,a6),(a2,xr3,a7),(a2,xr4,a5),(a2,xr4,a6),(a2,xr4,a7),(a2,xr4,a8),(a2,xr5,a5),(a2,xr5,a6),(a2,xr5,a7),(a2,xr5,a8),(a2,xr6,a5),(a2,xr6,a6),(a2,xr6,a7),(a2,xr6,a8),(a2,xr7,a5),(a2,xr7,a6),(a2,xr7,a7),(a2,xr7,a8),(a2,xr8,a5),(a2,xr8,a6),(a2,xr8,a7),(a2,xr8,a8),(a2,xr9,a5),(a2,xr9,a6),(a2,xr9,a7),(a2,xr9,a8),
(a3,xr1,a5),(a3,xr1,a6),(a3,xr1,a7),(a3,xr1,a8),(a3,xr2,a5),(a3,xr2,a6),(a3,xr2,a7),(a3,xr2,a8),(a3,xr3,a5),(a3,xr3,a6),(a3,xr3,a7),(a3,xr3,a8),(a3,xr4,a5),(a3,xr4,a6),(a3,xr4,a7),(a3,xr4,a8),(a3,xr5,a5),(a3,xr5,a6),(a3,xr5,a7),(a3,xr5,a8),(a3,xr6,a5),(a3,xr6,a6),(a3,xr6,a7),(a3,xr6,a8),(a3,xr7,a5),(a3,xr7,a6),(a3,xr7,a7),(a3,xr7,a8),(a3,xr8,a5),(a3,xr8,a6),(a3,xr8,a7),(a3,xr8,a8),(a3,xr9,a5),(a3,xr9,a6),(a3,xr9,a7),(a3,xr9,a8),
(a4,xr1,a5),(a4,xr1,a6),(a4,xr1,a7),(a4,xr1,a8),(a4,xr2,a5),(a4,xr2,a6),(a4,xr2,a7),(a4,xr2,a8),(a4,xr3,a5),(a4,xr3,a6),(a4,xr3,a7),(a4,xr3,a8),(a4,xr4,a5),(a4,xr4,a6),(a4,xr4,a7),(a4,xr4,a8),(a4,xr5,a5),(a4,xr5,a6),(a4,xr5,a7),(a4,xr5,a8),(a4,xr6,a5),(a4,xr6,a6),(a4,xr6,a7),(a4,xr6,a8),(a4,xr7,a5),(a4,xr7,a6),(a4,xr7,a7),(a4,xr7,a8),(a4,xr8,a5),(a4,xr8,a6),(a4,xr8,a7),(a4,xr8,a8),(a4,xr9,a5),(a4,xr9,a6),(a4,xr9,a7),(a4,xr9,a8)
式（Ｉ）または（Ｉ’）において
１６）Ａ１が保護されていてもよいヒドロキシまたは保護されていてもよいアミノを少なくとも１個有しているピリジルであり、−Ｘ−が−ＣＯＮＨ（ＣＨＲ３）ｎ−、−ＮＨＣＯ（ＣＨＲ３）ｎ−または−ＮＨＣＯＣＯ−であり、ｎが２以上である化合物、
１７）Ａ１が保護されていてもよいヒドロキシまたは保護されていてもよいアミノを少なくとも１個有しているベンズオキサゾリルまたはベンズイミダゾリルであり、Ｘが−ＣＯＮＨ（ＣＨＲ３）ｎ−、−ＮＲ５ＣＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−ＮＲ５ＣＯＮＲ６−または−ＮＨＣＯＣＯ−である化合物、
もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
下記式（１）〜（７）において、Ａ１、Ａ２、Ｘの組み合わせ（Ａ１、Ａ２、Ｘ）が以下のものである化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物も、本発明の好ましい態様である。
Figure 2007099828
Figure 2007099828
Figure 2007099828
Figure 2007099828
（表中、Msはメタンスルホニル、Meはメチル、iPrはイソプロピルを示す）
（Ａ１、Ａ２、Ｘ）＝(a1,b1,X1),(a1,b1,X2),(a1,b1,X3),(a1,b1,X4),(a1,b1,X5),(a1,b1,X6),(a1,b1,X7),(a1,b1,X8),(a1,b1,X9),(a1,b1,X10),(a1,b1,X11),(a1,b1,X12),(a1,b1,X13),(a1,b1,X14),(a1,b1,X15),(a1,b1,X16),(a1,b1,X17),(a1,b1,X18),(a1,b2,X1),(a1,b2,X2),(a1,b2,X3),(a1,b2,X4),(a1,b2,X5),(a1,b2,X6),(a1,b2,X7),(a1,b2,X8),(a1,b2,X9),(a1,b2,X10),(a1,b2,X11),(a1,b2,X12),(a1,b2,X13),(a1,b2,X14),(a1,b2,X15),(a1,b2,X16),(a1,b2,X17),(a1,b2,X18),(a1,b3,X1),(a1,b3,X2),(a1,b3,X3),(a1,b3,X4),(a1,b3,X5),(a1,b3,X6),(a1,b3,X7),(a1,b3,X8),(a1,b3,X9),(a1,b3,X10),(a1,b3,X11),(a1,b3,X12),(a1,b3,X13),(a1,b3,X14),(a1,b3,X15),(a1,b3,X16),(a1,b3,X17),(a1,b3,X18),(a1,b4,X1),(a1,b4,X2),(a1,b4,X3),(a1,b4,X4),(a1,b4,X5),(a1,b4,X6),(a1,b4,X7),(a1,b4,X8),(a1,b4,X9),(a1,b4,X10),(a1,b4,X11),(a1,b4,X12),(a1,b4,X13),(a1,b4,X14),(a1,b4,X15),(a1,b4,X16),(a1,b4,X17),(a1,b4,X18),(a1,b5,X1),(a1,b5,X2),(a1,b5,X3),(a1,b5,X4),(a1,b5,X5),(a1,b5,X6),(a1,b5,X7),(a1,b5,X8),(a1,b5,X9),(a1,b5,X10),(a1,b5,X11),(a1,b5,X12),(a1,b5,X13),(a1,b5,X14),(a1,b5,X15),(a1,b5,X16),(a1,b5,X17),(a1,b5,X18),(a1,b6,X1),(a1,b6,X2),(a1,b6,X3),(a1,b6,X4),(a1,b6,X5),(a1,b6,X6),(a1,b6,X7),(a1,b6,X8),(a1,b6,X9),(a1,b6,X10),(a1,b6,X11),(a1,b6,X12),(a1,b6,X13),(a1,b6,X14),(a1,b6,X15),(a1,b6,X16),(a1,b6,X17),(a1,b6,X18),(a1,b7,X1),(a1,b7,X2),(a1,b7,X3),(a1,b7,X4),(a1,b7,X5),(a1,b7,X6),(a1,b7,X7),(a1,b7,X8),(a1,b7,X9),(a1,b7,X10),(a1,b7,X11),(a1,b7,X12),(a1,b7,X13),(a1,b7,X14),(a1,b7,X15),(a1,b7,X16),(a1,b7,X17),(a1,b7,X18),(a1,b8,X1),(a1,b8,X2),(a1,b8,X3),(a1,b8,X4),(a1,b8,X5),(a1,b8,X6),(a1,b8,X7),(a1,b8,X8),(a1,b8,X9),(a1,b8,X10),(a1,b8,X11),(a1,b8,X12),(a1,b8,X13),(a1,b8,X14),(a1,b8,X15),(a1,b8,X16),(a1,b8,X17),(a1,b8,X18),(a1,b9,X1),(a1,b9,X2),(a1,b9,X3),(a1,b9,X4),(a1,b9,X5),(a1,b9,X6),(a1,b9,X7),(a1,b9,X8),(a1,b9,X9),(a1,b9,X10),(a1,b9,X11),(a1,b9,X12),(a1,b9,X13),(a1,b9,X14),(a1,b9,X15),(a1,b9,X16),(a1,b9,X17),(a1,b9,X18),(a1,b10,X1),(a1,b10,X2),(a1,b10,X3),(a1,b10,X4),(a1,b10,X5),(a1,b10,X6),(a1,b10,X7),(a1,b10,X8),(a1,b10,X9),(a1,b10,X10),(a1,b10,X11),(a1,b10,X12),(a1,b10,X13),(a1,b10,X14),(a1,b10,X15),(a1,b10,X16),(a1,b10,X17),(a1,b10,X18),(a1,b11,X1),(a1,b11,X2),(a1,b11,X3),(a1,b11,X4),(a1,b11,X5),(a1,b11,X6),(a1,b11,X7),(a1,b11,X8),(a1,b11,X9),(a1,b11,X10),(a1,b11,X11),(a1,b11,X12),(a1,b11,X13),(a1,b11,X14),(a1,b11,X15),(a1,b11,X16),(a1,b11,X17),(a1,b11,X18),(a1,b12,X1),(a1,b12,X2),(a1,b12,X3),(a1,b12,X4),(a1,b12,X5),(a1,b12,X6),(a1,b12,X7),(a1,b12,X8),(a1,b12,X9),(a1,b12,X10),(a1,b12,X11),(a1,b12,X12),(a1,b12,X13),(a1,b12,X14),(a1,b12,X15),(a1,b12,X16),(a1,b12,X17),(a1,b12,X18),(a1,b13,X1),(a1,b13,X2),(a1,b13,X3),(a1,b13,X4),(a1,b13,X5),(a1,b13,X6),(a1,b13,X7),(a1,b13,X8),(a1,b13,X9),(a1,b13,X10),(a1,b13,X11),(a1,b13,X12),(a1,b13,X13),(a1,b13,X14),(a1,b13,X15),(a1,b13,X16),(a1,b13,X17),(a1,b13,X18),(a1,b14,X1),(a1,b14,X2),(a1,b14,X3),(a1,b14,X4),(a1,b14,X5),(a1,b14,X6),(a1,b14,X7),(a1,b14,X8),(a1,b14,X9),(a1,b14,X10),(a1,b14,X11),(a1,b14,X12),(a1,b14,X13),(a1,b14,X14),(a1,b14,X15),(a1,b14,X16),(a1,b14,X17),(a1,b14,X18),(a1,b15,X1),(a1,b15,X2),(a1,b15,X3),(a1,b15,X4),(a1,b15,X5),(a1,b15,X6),(a1,b15,X7),(a1,b15,X8),(a1,b15,X9),(a1,b15,X10),(a1,b15,X11),(a1,b15,X12),(a1,b15,X13),(a1,b15,X14),(a1,b15,X15),(a1,b15,X16),(a1,b15,X17),(a1,b15,X18),(a1,b16,X1),(a1,b16,X2),(a1,b16,X3),(a1,b16,X4),(a1,b16,X5),(a1,b16,X6),(a1,b16,X7),(a1,b16,X8),(a1,b16,X9),(a1,b16,X10),(a1,b16,X11),(a1,b16,X12),(a1,b16,X13),(a1,b16,X14),(a1,b16,X15),(a1,b16,X16),(a1,b16,X17),(a1,b16,X18),(a1,b17,X1),(a1,b17,X2),(a1,b17,X3),(a1,b17,X4),(a1,b17,X5),(a1,b17,X6),(a1,b17,X7),(a1,b17,X8),(a1,b17,X9),(a1,b17,X10),(a1,b17,X11),(a1,b17,X12),(a1,b17,X13),(a1,b17,X14),(a1,b17,X15),(a1,b17,X16),(a1,b17,X17),(a1,b17,X18),(a1,b18,X1),(a1,b18,X2),(a1,b18,X3),(a1,b18,X4),(a1,b18,X5),(a1,b18,X6),(a1,b18,X7),(a1,b18,X8),(a1,b18,X9),(a1,b18,X10),(a1,b18,X11),(a1,b18,X12),(a1,b18,X13),(a1,b18,X14),(a1,b18,X15),(a1,b18,X16),(a1,b18,X17),(a1,b18,X18),(a1,b19,X1),(a1,b19,X2),(a1,b19,X3),(a1,b19,X4),(a1,b19,X5),(a1,b19,X6),(a1,b19,X7),(a1,b19,X8),(a1,b19,X9),(a1,b19,X10),(a1,b19,X11),(a1,b19,X12),(a1,b19,X13),(a1,b19,X14),(a1,b19,X15),(a1,b19,X16),(a1,b19,X17),(a1,b19,X18),(a1,b20,X1),(a1,b20,X2),(a1,b20,X3),(a1,b20,X4),(a1,b20,X5),(a1,b20,X6),(a1,b20,X7),(a1,b20,X8),(a1,b20,X9),(a1,b20,X10),(a1,b20,X11),(a1,b20,X12),(a1,b20,X13),(a1,b20,X14),(a1,b20,X15),(a1,b20,X16),(a1,b20,X17),(a1,b20,X18),(a1,b21,X1),(a1,b21,X2),(a1,b21,X3),(a1,b21,X4),(a1,b21,X5),(a1,b21,X6),(a1,b21,X7),(a1,b21,X8),(a1,b21,X9),(a1,b21,X10),(a1,b21,X11),(a1,b21,X12),(a1,b21,X13),(a1,b21,X14),(a1,b21,X15),(a1,b21,X16),(a1,b21,X17),(a1,b21,X18),(a1,b22,X1),(a1,b22,X2),(a1,b22,X3),(a1,b22,X4),(a1,b22,X5),(a1,b22,X6),(a1,b22,X7),(a1,b22,X8),(a1,b22,X9),(a1,b22,X10),(a1,b22,X11),(a1,b22,X12),(a1,b22,X13),(a1,b22,X14),(a1,b22,X15),(a1,b22,X16),(a1,b22,X17),(a1,b22,X18),(a1,b23,X1),(a1,b23,X2),(a1,b23,X3),(a1,b23,X4),(a1,b23,X5),(a1,b23,X6),(a1,b23,X7),(a1,b23,X8),(a1,b23,X9),(a1,b23,X10),(a1,b23,X11),(a1,b23,X12),(a1,b23,X13),(a1,b23,X14),(a1,b23,X15),(a1,b23,X16),(a1,b23,X17),(a1,b23,X18),(a1,b24,X1),(a1,b24,X2),(a1,b24,X3),(a1,b24,X4),(a1,b24,X5),(a1,b24,X6),(a1,b24,X7),(a1,b24,X8),(a1,b24,X9),(a1,b24,X10),(a1,b24,X11),(a1,b24,X12),(a1,b24,X13),(a1,b24,X14),(a1,b24,X15),(a1,b24,X16),(a1,b24,X17),(a1,b24,X18),(a1,b25,X1),(a1,b25,X2),(a1,b25,X3),(a1,b25,X4),(a1,b25,X5),(a1,b25,X6),(a1,b25,X7),(a1,b25,X8),(a1,b25,X9),(a1,b25,X10),(a1,b25,X11),(a1,b25,X12),(a1,b25,X13),(a1,b25,X14),(a1,b25,X15),(a1,b25,X16),(a1,b25,X17),(a1,b25,X18),(a1,b26,X1),(a1,b26,X2),(a1,b26,X3),(a1,b26,X4),(a1,b26,X5),(a1,b26,X6),(a1,b26,X7),(a1,b26,X8),(a1,b26,X9),(a1,b26,X10),(a1,b26,X11),(a1,b26,X12),(a1,b26,X13),(a1,b26,X14),(a1,b26,X15),(a1,b26,X16),(a1,b26,X17),(a1,b26,X18),(a1,b27,X1),(a1,b27,X2),(a1,b27,X3),(a1,b27,X4),(a1,b27,X5),(a1,b27,X6),(a1,b27,X7),(a1,b27,X8),(a1,b27,X9),(a1,b27,X10),(a1,b27,X11),(a1,b27,X12),(a1,b27,X13),(a1,b27,X14),(a1,b27,X15),(a1,b27,X16),(a1,b27,X17),(a1,b27,X18),
(a2,b1,X1),(a2,b1,X2),(a2,b1,X3),(a2,b1,X4),(a2,b1,X5),(a2,b1,X6),(a2,b1,X7),(a2,b1,X8),(a2,b1,X9),(a2,b1,X10),(a2,b1,X11),(a2,b1,X12),(a2,b1,X13),(a2,b1,X14),(a2,b1,X15),(a2,b1,X16),(a2,b1,X17),(a2,b1,X18),(a2,b2,X1),(a2,b2,X2),(a2,b2,X3),(a2,b2,X4),(a2,b2,X5),(a2,b2,X6),(a2,b2,X7),(a2,b2,X8),(a2,b2,X9),(a2,b2,X10),(a2,b2,X11),(a2,b2,X12),(a2,b2,X13),(a2,b2,X14),(a2,b2,X15),(a2,b2,X16),(a2,b2,X17),(a2,b2,X18),(a2,b3,X1),(a2,b3,X2),(a2,b3,X3),(a2,b3,X4),(a2,b3,X5),(a2,b3,X6),(a2,b3,X7),(a2,b3,X8),(a2,b3,X9),(a2,b3,X10),(a2,b3,X11),(a2,b3,X12),(a2,b3,X13),(a2,b3,X14),(a2,b3,X15),(a2,b3,X16),(a2,b3,X17),(a2,b3,X18),(a2,b4,X1),(a2,b4,X2),(a2,b4,X3),(a2,b4,X4),(a2,b4,X5),(a2,b4,X6),(a2,b4,X7),(a2,b4,X8),(a2,b4,X9),(a2,b4,X10),(a2,b4,X11),(a2,b4,X12),(a2,b4,X13),(a2,b4,X14),(a2,b4,X15),(a2,b4,X16),(a2,b4,X17),(a2,b4,X18),(a2,b5,X1),(a2,b5,X2),(a2,b5,X3),(a2,b5,X4),(a2,b5,X5),(a2,b5,X6),(a2,b5,X7),(a2,b5,X8),(a2,b5,X9),(a2,b5,X10),(a2,b5,X11),(a2,b5,X12),(a2,b5,X13),(a2,b5,X14),(a2,b5,X15),(a2,b5,X16),(a2,b5,X17),(a2,b5,X18),(a2,b6,X1),(a2,b6,X2),(a2,b6,X3),(a2,b6,X4),(a2,b6,X5),(a2,b6,X6),(a2,b6,X7),(a2,b6,X8),(a2,b6,X9),(a2,b6,X10),(a2,b6,X11),(a2,b6,X12),(a2,b6,X13),(a2,b6,X14),(a2,b6,X15),(a2,b6,X16),(a2,b6,X17),(a2,b6,X18),(a2,b7,X1),(a2,b7,X2),(a2,b7,X3),(a2,b7,X4),(a2,b7,X5),(a2,b7,X6),(a2,b7,X7),(a2,b7,X8),(a2,b7,X9),(a2,b7,X10),(a2,b7,X11),(a2,b7,X12),(a2,b7,X13),(a2,b7,X14),(a2,b7,X15),(a2,b7,X16),(a2,b7,X17),(a2,b7,X18),(a2,b8,X1),(a2,b8,X2),(a2,b8,X3),(a2,b8,X4),(a2,b8,X5),(a2,b8,X6),(a2,b8,X7),(a2,b8,X8),(a2,b8,X9),(a2,b8,X10),(a2,b8,X11),(a2,b8,X12),(a2,b8,X13),(a2,b8,X14),(a2,b8,X15),(a2,b8,X16),(a2,b8,X17),(a2,b8,X18),(a2,b9,X1),(a2,b9,X2),(a2,b9,X3),(a2,b9,X4),(a2,b9,X5),(a2,b9,X6),(a2,b9,X7),(a2,b9,X8),(a2,b9,X9),(a2,b9,X10),(a2,b9,X11),(a2,b9,X12),(a2,b9,X13),(a2,b9,X14),(a2,b9,X15),(a2,b9,X16),(a2,b9,X17),(a2,b9,X18),(a2,b10,X1),(a2,b10,X2),(a2,b10,X3),(a2,b10,X4),(a2,b10,X5),(a2,b10,X6),(a2,b10,X7),(a2,b10,X8),(a2,b10,X9),(a2,b10,X10),(a2,b10,X11),(a2,b10,X12),(a2,b10,X13),(a2,b10,X14),(a2,b10,X15),(a2,b10,X16),(a2,b10,X17),(a2,b10,X18),(a2,b11,X1),(a2,b11,X2),(a2,b11,X3),(a2,b11,X4),(a2,b11,X5),(a2,b11,X6),(a2,b11,X7),(a2,b11,X8),(a2,b11,X9),(a2,b11,X10),(a2,b11,X11),(a2,b11,X12),(a2,b11,X13),(a2,b11,X14),(a2,b11,X15),(a2,b11,X16),(a2,b11,X17),(a2,b11,X18),(a2,b12,X1),(a2,b12,X2),(a2,b12,X3),(a2,b12,X4),(a2,b12,X5),(a2,b12,X6),(a2,b12,X7),(a2,b12,X8),(a2,b12,X9),(a2,b12,X10),(a2,b12,X11),(a2,b12,X12),(a2,b12,X13),(a2,b12,X14),(a2,b12,X15),(a2,b12,X16),(a2,b12,X17),(a2,b12,X18),(a2,b13,X1),(a2,b13,X2),(a2,b13,X3),(a2,b13,X4),(a2,b13,X5),(a2,b13,X6),(a2,b13,X7),(a2,b13,X8),(a2,b13,X9),(a2,b13,X10),(a2,b13,X11),(a2,b13,X12),(a2,b13,X13),(a2,b13,X14),(a2,b13,X15),(a2,b13,X16),(a2,b13,X17),(a2,b13,X18),(a2,b14,X1),(a2,b14,X2),(a2,b14,X3),(a2,b14,X4),(a2,b14,X5),(a2,b14,X6),(a2,b14,X7),(a2,b14,X8),(a2,b14,X9),(a2,b14,X10),(a2,b14,X11),(a2,b14,X12),(a2,b14,X13),(a2,b14,X14),(a2,b14,X15),(a2,b14,X16),(a2,b14,X17),(a2,b14,X18),(a2,b15,X1),(a2,b15,X2),(a2,b15,X3),(a2,b15,X4),(a2,b15,X5),(a2,b15,X6),(a2,b15,X7),(a2,b15,X8),(a2,b15,X9),(a2,b15,X10),(a2,b15,X11),(a2,b15,X12),(a2,b15,X13),(a2,b15,X14),(a2,b15,X15),(a2,b15,X16),(a2,b15,X17),(a2,b15,X18),(a2,b16,X1),(a2,b16,X2),(a2,b16,X3),(a2,b16,X4),(a2,b16,X5),(a2,b16,X6),(a2,b16,X7),(a2,b16,X8),(a2,b16,X9),(a2,b16,X10),(a2,b16,X11),(a2,b16,X12),(a2,b16,X13),(a2,b16,X14),(a2,b16,X15),(a2,b16,X16),(a2,b16,X17),(a2,b16,X18),(a2,b17,X1),(a2,b17,X2),(a2,b17,X3),(a2,b17,X4),(a2,b17,X5),(a2,b17,X6),(a2,b17,X7),(a2,b17,X8),(a2,b17,X9),(a2,b17,X10),(a2,b17,X11),(a2,b17,X12),(a2,b17,X13),(a2,b17,X14),(a2,b17,X15),(a2,b17,X16),(a2,b17,X17),(a2,b17,X18),(a2,b18,X1),(a2,b18,X2),(a2,b18,X3),(a2,b18,X4),(a2,b18,X5),(a2,b18,X6),(a2,b18,X7),(a2,b18,X8),(a2,b18,X9),(a2,b18,X10),(a2,b18,X11),(a2,b18,X12),(a2,b18,X13),(a2,b18,X14),(a2,b18,X15),(a2,b18,X16),(a2,b18,X17),(a2,b18,X18),(a2,b19,X1),(a2,b19,X2),(a2,b19,X3),(a2,b19,X4),(a2,b19,X5),(a2,b19,X6),(a2,b19,X7),(a2,b19,X8),(a2,b19,X9),(a2,b19,X10),(a2,b19,X11),(a2,b19,X12),(a2,b19,X13),(a2,b19,X14),(a2,b19,X15),(a2,b19,X16),(a2,b19,X17),(a2,b19,X18),(a2,b20,X1),(a2,b20,X2),(a2,b20,X3),(a2,b20,X4),(a2,b20,X5),(a2,b20,X6),(a2,b20,X7),(a2,b20,X8),(a2,b20,X9),(a2,b20,X10),(a2,b20,X11),(a2,b20,X12),(a2,b20,X13),(a2,b20,X14),(a2,b20,X15),(a2,b20,X16),(a2,b20,X17),(a2,b20,X18),(a2,b21,X1),(a2,b21,X2),(a2,b21,X3),(a2,b21,X4),(a2,b21,X5),(a2,b21,X6),(a2,b21,X7),(a2,b21,X8),(a2,b21,X9),(a2,b21,X10),(a2,b21,X11),(a2,b21,X12),(a2,b21,X13),(a2,b21,X14),(a2,b21,X15),(a2,b21,X16),(a2,b21,X17),(a2,b21,X18),(a2,b22,X1),(a2,b22,X2),(a2,b22,X3),(a2,b22,X4),(a2,b22,X5),(a2,b22,X6),(a2,b22,X7),(a2,b22,X8),(a2,b22,X9),(a2,b22,X10),(a2,b22,X11),(a2,b22,X12),(a2,b22,X13),(a2,b22,X14),(a2,b22,X15),(a2,b22,X16),(a2,b22,X17),(a2,b22,X18),(a2,b23,X1),(a2,b23,X2),(a2,b23,X3),(a2,b23,X4),(a2,b23,X5),(a2,b23,X6),(a2,b23,X7),(a2,b23,X8),(a2,b23,X9),(a2,b23,X10),(a2,b23,X11),(a2,b23,X12),(a2,b23,X13),(a2,b23,X14),(a2,b23,X15),(a2,b23,X16),(a2,b23,X17),(a2,b23,X18),(a2,b24,X1),(a2,b24,X2),(a2,b24,X3),(a2,b24,X4),(a2,b24,X5),(a2,b24,X6),(a2,b24,X7),(a2,b24,X8),(a2,b24,X9),(a2,b24,X10),(a2,b24,X11),(a2,b24,X12),(a2,b24,X13),(a2,b24,X14),(a2,b24,X15),(a2,b24,X16),(a2,b24,X17),(a2,b24,X18),(a2,b25,X1),(a2,b25,X2),(a2,b25,X3),(a2,b25,X4),(a2,b25,X5),(a2,b25,X6),(a2,b25,X7),(a2,b25,X8),(a2,b25,X9),(a2,b25,X10),(a2,b25,X11),(a2,b25,X12),(a2,b25,X13),(a2,b25,X14),(a2,b25,X15),(a2,b25,X16),(a2,b25,X17),(a2,b25,X18),(a2,b26,X1),(a2,b26,X2),(a2,b26,X3),(a2,b26,X4),(a2,b26,X5),(a2,b26,X6),(a2,b26,X7),(a2,b26,X8),(a2,b26,X9),(a2,b26,X10),(a2,b26,X11),(a2,b26,X12),(a2,b26,X13),(a2,b26,X14),(a2,b26,X15),(a2,b26,X16),(a2,b26,X17),(a2,b26,X18),(a2,b27,X1),(a2,b27,X2),(a2,b27,X3),(a2,b27,X4),(a2,b27,X5),(a2,b27,X6),(a2,b27,X7),(a2,b27,X8),(a2,b27,X9),(a2,b27,X10),(a2,b27,X11),(a2,b27,X12),(a2,b27,X13),(a2,b27,X14),(a2,b27,X15),(a2,b27,X16),(a2,b27,X17),(a2,b27,X18),
(a3,b1,X1),(a3,b1,X2),(a3,b1,X3),(a3,b1,X4),(a3,b1,X5),(a3,b1,X6),(a3,b1,X7),(a3,b1,X8),(a3,b1,X9),(a3,b1,X10),(a3,b1,X11),(a3,b1,X12),(a3,b1,X13),(a3,b1,X14),(a3,b1,X15),(a3,b1,X16),(a3,b1,X17),(a3,b1,X18),(a3,b2,X1),(a3,b2,X2),(a3,b2,X3),(a3,b2,X4),(a3,b2,X5),(a3,b2,X6),(a3,b2,X7),(a3,b2,X8),(a3,b2,X9),(a3,b2,X10),(a3,b2,X11),(a3,b2,X12),(a3,b2,X13),(a3,b2,X14),(a3,b2,X15),(a3,b2,X16),(a3,b2,X17),(a3,b2,X18),(a3,b3,X1),(a3,b3,X2),(a3,b3,X3),(a3,b3,X4),(a3,b3,X5),(a3,b3,X6),(a3,b3,X7),(a3,b3,X8),(a3,b3,X9),(a3,b3,X10),(a3,b3,X11),(a3,b3,X12),(a3,b3,X13),(a3,b3,X14),(a3,b3,X15),(a3,b3,X16),(a3,b3,X17),(a3,b3,X18),(a3,b4,X1),(a3,b4,X2),(a3,b4,X3),(a3,b4,X4),(a3,b4,X5),(a3,b4,X6),(a3,b4,X7),(a3,b4,X8),(a3,b4,X9),(a3,b4,X10),(a3,b4,X11),(a3,b4,X12),(a3,b4,X13),(a3,b4,X14),(a3,b4,X15),(a3,b4,X16),(a3,b4,X17),(a3,b4,X18),(a3,b5,X1),(a3,b5,X2),(a3,b5,X3),(a3,b5,X4),(a3,b5,X5),(a3,b5,X6),(a3,b5,X7),(a3,b5,X8),(a3,b5,X9),(a3,b5,X10),(a3,b5,X11),(a3,b5,X12),(a3,b5,X13),(a3,b5,X14),(a3,b5,X15),(a3,b5,X16),(a3,b5,X17),(a3,b5,X18),(a3,b6,X1),(a3,b6,X2),(a3,b6,X3),(a3,b6,X4),(a3,b6,X5),(a3,b6,X6),(a3,b6,X7),(a3,b6,X8),(a3,b6,X9),(a3,b6,X10),(a3,b6,X11),(a3,b6,X12),(a3,b6,X13),(a3,b6,X14),(a3,b6,X15),(a3,b6,X16),(a3,b6,X17),(a3,b6,X18),(a3,b7,X1),(a3,b7,X2),(a3,b7,X3),(a3,b7,X4),(a3,b7,X5),(a3,b7,X6),(a3,b7,X7),(a3,b7,X8),(a3,b7,X9),(a3,b7,X10),(a3,b7,X11),(a3,b7,X12),(a3,b7,X13),(a3,b7,X14),(a3,b7,X15),(a3,b7,X16),(a3,b7,X17),(a3,b7,X18),(a3,b8,X1),(a3,b8,X2),(a3,b8,X3),(a3,b8,X4),(a3,b8,X5),(a3,b8,X6),(a3,b8,X7),(a3,b8,X8),(a3,b8,X9),(a3,b8,X10),(a3,b8,X11),(a3,b8,X12),(a3,b8,X13),(a3,b8,X14),(a3,b8,X15),(a3,b8,X16),(a3,b8,X17),(a3,b8,X18),(a3,b9,X1),(a3,b9,X2),(a3,b9,X3),(a3,b9,X4),(a3,b9,X5),(a3,b9,X6),(a3,b9,X7),(a3,b9,X8),(a3,b9,X9),(a3,b9,X10),(a3,b9,X11),(a3,b9,X12),(a3,b9,X13),(a3,b9,X14),(a3,b9,X15),(a3,b9,X16),(a3,b9,X17),(a3,b9,X18),(a3,b10,X1),(a3,b10,X2),(a3,b10,X3),(a3,b10,X4),(a3,b10,X5),(a3,b10,X6),(a3,b10,X7),(a3,b10,X8),(a3,b10,X9),(a3,b10,X10),(a3,b10,X11),(a3,b10,X12),(a3,b10,X13),(a3,b10,X14),(a3,b10,X15),(a3,b10,X16),(a3,b10,X17),(a3,b10,X18),(a3,b11,X1),(a3,b11,X2),(a3,b11,X3),(a3,b11,X4),(a3,b11,X5),(a3,b11,X6),(a3,b11,X7),(a3,b11,X8),(a3,b11,X9),(a3,b11,X10),(a3,b11,X11),(a3,b11,X12),(a3,b11,X13),(a3,b11,X14),(a3,b11,X15),(a3,b11,X16),(a3,b11,X17),(a3,b11,X18),(a3,b12,X1),(a3,b12,X2),(a3,b12,X3),(a3,b12,X4),(a3,b12,X5),(a3,b12,X6),(a3,b12,X7),(a3,b12,X8),(a3,b12,X9),(a3,b12,X10),(a3,b12,X11),(a3,b12,X12),(a3,b12,X13),(a3,b12,X14),(a3,b12,X15),(a3,b12,X16),(a3,b12,X17),(a3,b12,X18),(a3,b13,X1),(a3,b13,X2),(a3,b13,X3),(a3,b13,X4),(a3,b13,X5),(a3,b13,X6),(a3,b13,X7),(a3,b13,X8),(a3,b13,X9),(a3,b13,X10),(a3,b13,X11),(a3,b13,X12),(a3,b13,X13),(a3,b13,X14),(a3,b13,X15),(a3,b13,X16),(a3,b13,X17),(a3,b13,X18),(a3,b14,X1),(a3,b14,X2),(a3,b14,X3),(a3,b14,X4),(a3,b14,X5),(a3,b14,X6),(a3,b14,X7),(a3,b14,X8),(a3,b14,X9),(a3,b14,X10),(a3,b14,X11),(a3,b14,X12),(a3,b14,X13),(a3,b14,X14),(a3,b14,X15),(a3,b14,X16),(a3,b14,X17),(a3,b14,X18),(a3,b15,X1),(a3,b15,X2),(a3,b15,X3),(a3,b15,X4),(a3,b15,X5),(a3,b15,X6),(a3,b15,X7),(a3,b15,X8),(a3,b15,X9),(a3,b15,X10),(a3,b15,X11),(a3,b15,X12),(a3,b15,X13),(a3,b15,X14),(a3,b15,X15),(a3,b15,X16),(a3,b15,X17),(a3,b15,X18),(a3,b16,X1),(a3,b16,X2),(a3,b16,X3),(a3,b16,X4),(a3,b16,X5),(a3,b16,X6),(a3,b16,X7),(a3,b16,X8),(a3,b16,X9),(a3,b16,X10),(a3,b16,X11),(a3,b16,X12),(a3,b16,X13),(a3,b16,X14),(a3,b16,X15),(a3,b16,X16),(a3,b16,X17),(a3,b16,X18),(a3,b17,X1),(a3,b17,X2),(a3,b17,X3),(a3,b17,X4),(a3,b17,X5),(a3,b17,X6),(a3,b17,X7),(a3,b17,X8),(a3,b17,X9),(a3,b17,X10),(a3,b17,X11),(a3,b17,X12),(a3,b17,X13),(a3,b17,X14),(a3,b17,X15),(a3,b17,X16),(a3,b17,X17),(a3,b17,X18),(a3,b18,X1),(a3,b18,X2),(a3,b18,X3),(a3,b18,X4),(a3,b18,X5),(a3,b18,X6),(a3,b18,X7),(a3,b18,X8),(a3,b18,X9),(a3,b18,X10),(a3,b18,X11),(a3,b18,X12),(a3,b18,X13),(a3,b18,X14),(a3,b18,X15),(a3,b18,X16),(a3,b18,X17),(a3,b18,X18),(a3,b19,X1),(a3,b19,X2),(a3,b19,X3),(a3,b19,X4),(a3,b19,X5),(a3,b19,X6),(a3,b19,X7),(a3,b19,X8),(a3,b19,X9),(a3,b19,X10),(a3,b19,X11),(a3,b19,X12),(a3,b19,X13),(a3,b19,X14),(a3,b19,X15),(a3,b19,X16),(a3,b19,X17),(a3,b19,X18),(a3,b20,X1),(a3,b20,X2),(a3,b20,X3),(a3,b20,X4),(a3,b20,X5),(a3,b20,X6),(a3,b20,X7),(a3,b20,X8),(a3,b20,X9),(a3,b20,X10),(a3,b20,X11),(a3,b20,X12),(a3,b20,X13),(a3,b20,X14),(a3,b20,X15),(a3,b20,X16),(a3,b20,X17),(a3,b20,X18),(a3,b21,X1),(a3,b21,X2),(a3,b21,X3),(a3,b21,X4),(a3,b21,X5),(a3,b21,X6),(a3,b21,X7),(a3,b21,X8),(a3,b21,X9),(a3,b21,X10),(a3,b21,X11),(a3,b21,X12),(a3,b21,X13),(a3,b21,X14),(a3,b21,X15),(a3,b21,X16),(a3,b21,X17),(a3,b21,X18),(a3,b22,X1),(a3,b22,X2),(a3,b22,X3),(a3,b22,X4),(a3,b22,X5),(a3,b22,X6),(a3,b22,X7),(a3,b22,X8),(a3,b22,X9),(a3,b22,X10),(a3,b22,X11),(a3,b22,X12),(a3,b22,X13),(a3,b22,X14),(a3,b22,X15),(a3,b22,X16),(a3,b22,X17),(a3,b22,X18),(a3,b23,X1),(a3,b23,X2),(a3,b23,X3),(a3,b23,X4),(a3,b23,X5),(a3,b23,X6),(a3,b23,X7),(a3,b23,X8),(a3,b23,X9),(a3,b23,X10),(a3,b23,X11),(a3,b23,X12),(a3,b23,X13),(a3,b23,X14),(a3,b23,X15),(a3,b23,X16),(a3,b23,X17),(a3,b23,X18),(a3,b24,X1),(a3,b24,X2),(a3,b24,X3),(a3,b24,X4),(a3,b24,X5),(a3,b24,X6),(a3,b24,X7),(a3,b24,X8),(a3,b24,X9),(a3,b24,X10),(a3,b24,X11),(a3,b24,X12),(a3,b24,X13),(a3,b24,X14),(a3,b24,X15),(a3,b24,X16),(a3,b24,X17),(a3,b24,X18),(a3,b25,X1),(a3,b25,X2),(a3,b25,X3),(a3,b25,X4),(a3,b25,X5),(a3,b25,X6),(a3,b25,X7),(a3,b25,X8),(a3,b25,X9),(a3,b25,X10),(a3,b25,X11),(a3,b25,X12),(a3,b25,X13),(a3,b25,X14),(a3,b25,X15),(a3,b25,X16),(a3,b25,X17),(a3,b25,X18),(a3,b26,X1),(a3,b26,X2),(a3,b26,X3),(a3,b26,X4),(a3,b26,X5),(a3,b26,X6),(a3,b26,X7),(a3,b26,X8),(a3,b26,X9),(a3,b26,X10),(a3,b26,X11),(a3,b26,X12),(a3,b26,X13),(a3,b26,X14),(a3,b26,X15),(a3,b26,X16),(a3,b26,X17),(a3,b26,X18),(a3,b27,X1),(a3,b27,X2),(a3,b27,X3),(a3,b27,X4),(a3,b27,X5),(a3,b27,X6),(a3,b27,X7),(a3,b27,X8),(a3,b27,X9),(a3,b27,X10),(a3,b27,X11),(a3,b27,X12),(a3,b27,X13),(a3,b27,X14),(a3,b27,X15),(a3,b27,X16),(a3,b27,X17),(a3,b27,X18),
(a4,b1,X1),(a4,b1,X2),(a4,b1,X3),(a4,b1,X4),(a4,b1,X5),(a4,b1,X6),(a4,b1,X7),(a4,b1,X8),(a4,b1,X9),(a4,b1,X10),(a4,b1,X11),(a4,b1,X12),(a4,b1,X13),(a4,b1,X14),(a4,b1,X15),(a4,b1,X16),(a4,b1,X17),(a4,b1,X18),(a4,b2,X1),(a4,b2,X2),(a4,b2,X3),(a4,b2,X4),(a4,b2,X5),(a4,b2,X6),(a4,b2,X7),(a4,b2,X8),(a4,b2,X9),(a4,b2,X10),(a4,b2,X11),(a4,b2,X12),(a4,b2,X13),(a4,b2,X14),(a4,b2,X15),(a4,b2,X16),(a4,b2,X17),(a4,b2,X18),(a4,b3,X1),(a4,b3,X2),(a4,b3,X3),(a4,b3,X4),(a4,b3,X5),(a4,b3,X6),(a4,b3,X7),(a4,b3,X8),(a4,b3,X9),(a4,b3,X10),(a4,b3,X11),(a4,b3,X12),(a4,b3,X13),(a4,b3,X14),(a4,b3,X15),(a4,b3,X16),(a4,b3,X17),(a4,b3,X18),(a4,b4,X1),(a4,b4,X2),(a4,b4,X3),(a4,b4,X4),(a4,b4,X5),(a4,b4,X6),(a4,b4,X7),(a4,b4,X8),(a4,b4,X9),(a4,b4,X10),(a4,b4,X11),(a4,b4,X12),(a4,b4,X13),(a4,b4,X14),(a4,b4,X15),(a4,b4,X16),(a4,b4,X17),(a4,b4,X18),(a4,b5,X1),(a4,b5,X2),(a4,b5,X3),(a4,b5,X4),(a4,b5,X5),(a4,b5,X6),(a4,b5,X7),(a4,b5,X8),(a4,b5,X9),(a4,b5,X10),(a4,b5,X11),(a4,b5,X12),(a4,b5,X13),(a4,b5,X14),(a4,b5,X15),(a4,b5,X16),(a4,b5,X17),(a4,b5,X18),(a4,b6,X1),(a4,b6,X2),(a4,b6,X3),(a4,b6,X4),(a4,b6,X5),(a4,b6,X6),(a4,b6,X7),(a4,b6,X8),(a4,b6,X9),(a4,b6,X10),(a4,b6,X11),(a4,b6,X12),(a4,b6,X13),(a4,b6,X14),(a4,b6,X15),(a4,b6,X16),(a4,b6,X17),(a4,b6,X18),(a4,b7,X1),(a4,b7,X2),(a4,b7,X3),(a4,b7,X4),(a4,b7,X5),(a4,b7,X6),(a4,b7,X7),(a4,b7,X8),(a4,b7,X9),(a4,b7,X10),(a4,b7,X11),(a4,b7,X12),(a4,b7,X13),(a4,b7,X14),(a4,b7,X15),(a4,b7,X16),(a4,b7,X17),(a4,b7,X18),(a4,b8,X1),(a4,b8,X2),(a4,b8,X3),(a4,b8,X4),(a4,b8,X5),(a4,b8,X6),(a4,b8,X7),(a4,b8,X8),(a4,b8,X9),(a4,b8,X10),(a4,b8,X11),(a4,b8,X12),(a4,b8,X13),(a4,b8,X14),(a4,b8,X15),(a4,b8,X16),(a4,b8,X17),(a4,b8,X18),(a4,b9,X1),(a4,b9,X2),(a4,b9,X3),(a4,b9,X4),(a4,b9,X5),(a4,b9,X6),(a4,b9,X7),(a4,b9,X8),(a4,b9,X9),(a4,b9,X10),(a4,b9,X11),(a4,b9,X12),(a4,b9,X13),(a4,b9,X14),(a4,b9,X15),(a4,b9,X16),(a4,b9,X17),(a4,b9,X18),(a4,b10,X1),(a4,b10,X2),(a4,b10,X3),(a4,b10,X4),(a4,b10,X5),(a4,b10,X6),(a4,b10,X7),(a4,b10,X8),(a4,b10,X9),(a4,b10,X10),(a4,b10,X11),(a4,b10,X12),(a4,b10,X13),(a4,b10,X14),(a4,b10,X15),(a4,b10,X16),(a4,b10,X17),(a4,b10,X18),(a4,b11,X1),(a4,b11,X2),(a4,b11,X3),(a4,b11,X4),(a4,b11,X5),(a4,b11,X6),(a4,b11,X7),(a4,b11,X8),(a4,b11,X9),(a4,b11,X10),(a4,b11,X11),(a4,b11,X12),(a4,b11,X13),(a4,b11,X14),(a4,b11,X15),(a4,b11,X16),(a4,b11,X17),(a4,b11,X18),(a4,b12,X1),(a4,b12,X2),(a4,b12,X3),(a4,b12,X4),(a4,b12,X5),(a4,b12,X6),(a4,b12,X7),(a4,b12,X8),(a4,b12,X9),(a4,b12,X10),(a4,b12,X11),(a4,b12,X12),(a4,b12,X13),(a4,b12,X14),(a4,b12,X15),(a4,b12,X16),(a4,b12,X17),(a4,b12,X18),(a4,b13,X1),(a4,b13,X2),(a4,b13,X3),(a4,b13,X4),(a4,b13,X5),(a4,b13,X6),(a4,b13,X7),(a4,b13,X8),(a4,b13,X9),(a4,b13,X10),(a4,b13,X11),(a4,b13,X12),(a4,b13,X13),(a4,b13,X14),(a4,b13,X15),(a4,b13,X16),(a4,b13,X17),(a4,b13,X18),(a4,b14,X1),(a4,b14,X2),(a4,b14,X3),(a4,b14,X4),(a4,b14,X5),(a4,b14,X6),(a4,b14,X7),(a4,b14,X8),(a4,b14,X9),(a4,b14,X10),(a4,b14,X11),(a4,b14,X12),(a4,b14,X13),(a4,b14,X14),(a4,b14,X15),(a4,b14,X16),(a4,b14,X17),(a4,b14,X18),(a4,b15,X1),(a4,b15,X2),(a4,b15,X3),(a4,b15,X4),(a4,b15,X5),(a4,b15,X6),(a4,b15,X7),(a4,b15,X8),(a4,b15,X9),(a4,b15,X10),(a4,b15,X11),(a4,b15,X12),(a4,b15,X13),(a4,b15,X14),(a4,b15,X15),(a4,b15,X16),(a4,b15,X17),(a4,b15,X18),(a4,b16,X1),(a4,b16,X2),(a4,b16,X3),(a4,b16,X4),(a4,b16,X5),(a4,b16,X6),(a4,b16,X7),(a4,b16,X8),(a4,b16,X9),(a4,b16,X10),(a4,b16,X11),(a4,b16,X12),(a4,b16,X13),(a4,b16,X14),(a4,b16,X15),(a4,b16,X16),(a4,b16,X17),(a4,b16,X18),(a4,b17,X1),(a4,b17,X2),(a4,b17,X3),(a4,b17,X4),(a4,b17,X5),(a4,b17,X6),(a4,b17,X7),(a4,b17,X8),(a4,b17,X9),(a4,b17,X10),(a4,b17,X11),(a4,b17,X12),(a4,b17,X13),(a4,b17,X14),(a4,b17,X15),(a4,b17,X16),(a4,b17,X17),(a4,b17,X18),(a4,b18,X1),(a4,b18,X2),(a4,b18,X3),(a4,b18,X4),(a4,b18,X5),(a4,b18,X6),(a4,b18,X7),(a4,b18,X8),(a4,b18,X9),(a4,b18,X10),(a4,b18,X11),(a4,b18,X12),(a4,b18,X13),(a4,b18,X14),(a4,b18,X15),(a4,b18,X16),(a4,b18,X17),(a4,b18,X18),(a4,b19,X1),(a4,b19,X2),(a4,b19,X3),(a4,b19,X4),(a4,b19,X5),(a4,b19,X6),(a4,b19,X7),(a4,b19,X8),(a4,b19,X9),(a4,b19,X10),(a4,b19,X11),(a4,b19,X12),(a4,b19,X13),(a4,b19,X14),(a4,b19,X15),(a4,b19,X16),(a4,b19,X17),(a4,b19,X18),(a4,b20,X1),(a4,b20,X2),(a4,b20,X3),(a4,b20,X4),(a4,b20,X5),(a4,b20,X6),(a4,b20,X7),(a4,b20,X8),(a4,b20,X9),(a4,b20,X10),(a4,b20,X11),(a4,b20,X12),(a4,b20,X13),(a4,b20,X14),(a4,b20,X15),(a4,b20,X16),(a4,b20,X17),(a4,b20,X18),(a4,b21,X1),(a4,b21,X2),(a4,b21,X3),(a4,b21,X4),(a4,b21,X5),(a4,b21,X6),(a4,b21,X7),(a4,b21,X8),(a4,b21,X9),(a4,b21,X10),(a4,b21,X11),(a4,b21,X12),(a4,b21,X13),(a4,b21,X14),(a4,b21,X15),(a4,b21,X16),(a4,b21,X17),(a4,b21,X18),(a4,b22,X1),(a4,b22,X2),(a4,b22,X3),(a4,b22,X4),(a4,b22,X5),(a4,b22,X6),(a4,b22,X7),(a4,b22,X8),(a4,b22,X9),(a4,b22,X10),(a4,b22,X11),(a4,b22,X12),(a4,b22,X13),(a4,b22,X14),(a4,b22,X15),(a4,b22,X16),(a4,b22,X17),(a4,b22,X18),(a4,b23,X1),(a4,b23,X2),(a4,b23,X3),(a4,b23,X4),(a4,b23,X5),(a4,b23,X6),(a4,b23,X7),(a4,b23,X8),(a4,b23,X9),(a4,b23,X10),(a4,b23,X11),(a4,b23,X12),(a4,b23,X13),(a4,b23,X14),(a4,b23,X15),(a4,b23,X16),(a4,b23,X17),(a4,b23,X18),(a4,b24,X1),(a4,b24,X2),(a4,b24,X3),(a4,b24,X4),(a4,b24,X5),(a4,b24,X6),(a4,b24,X7),(a4,b24,X8),(a4,b24,X9),(a4,b24,X10),(a4,b24,X11),(a4,b24,X12),(a4,b24,X13),(a4,b24,X14),(a4,b24,X15),(a4,b24,X16),(a4,b24,X17),(a4,b24,X18),(a4,b25,X1),(a4,b25,X2),(a4,b25,X3),(a4,b25,X4),(a4,b25,X5),(a4,b25,X6),(a4,b25,X7),(a4,b25,X8),(a4,b25,X9),(a4,b25,X10),(a4,b25,X11),(a4,b25,X12),(a4,b25,X13),(a4,b25,X14),(a4,b25,X15),(a4,b25,X16),(a4,b25,X17),(a4,b25,X18),(a4,b26,X1),(a4,b26,X2),(a4,b26,X3),(a4,b26,X4),(a4,b26,X5),(a4,b26,X6),(a4,b26,X7),(a4,b26,X8),(a4,b26,X9),(a4,b26,X10),(a4,b26,X11),(a4,b26,X12),(a4,b26,X13),(a4,b26,X14),(a4,b26,X15),(a4,b26,X16),(a4,b26,X17),(a4,b26,X18),(a4,b27,X1),(a4,b27,X2),(a4,b27,X3),(a4,b27,X4),(a4,b27,X5),(a4,b27,X6),(a4,b27,X7),(a4,b27,X8),(a4,b27,X9),(a4,b27,X10),(a4,b27,X11),(a4,b27,X12),(a4,b27,X13),(a4,b27,X14),(a4,b27,X15),(a4,b27,X16),(a4,b27,X17),(a4,b27,X18),
(a5,b1,X1),(a5,b1,X2),(a5,b1,X3),(a5,b1,X4),(a5,b1,X5),(a5,b1,X6),(a5,b1,X7),(a5,b1,X8),(a5,b1,X9),(a5,b1,X10),(a5,b1,X11),(a5,b1,X12),(a5,b1,X13),(a5,b1,X14),(a5,b1,X15),(a5,b1,X16),(a5,b1,X17),(a5,b1,X18),(a5,b2,X1),(a5,b2,X2),(a5,b2,X3),(a5,b2,X4),(a5,b2,X5),(a5,b2,X6),(a5,b2,X7),(a5,b2,X8),(a5,b2,X9),(a5,b2,X10),(a5,b2,X11),(a5,b2,X12),(a5,b2,X13),(a5,b2,X14),(a5,b2,X15),(a5,b2,X16),(a5,b2,X17),(a5,b2,X18),(a5,b3,X1),(a5,b3,X2),(a5,b3,X3),(a5,b3,X4),(a5,b3,X5),(a5,b3,X6),(a5,b3,X7),(a5,b3,X8),(a5,b3,X9),(a5,b3,X10),(a5,b3,X11),(a5,b3,X12),(a5,b3,X13),(a5,b3,X14),(a5,b3,X15),(a5,b3,X16),(a5,b3,X17),(a5,b3,X18),(a5,b4,X1),(a5,b4,X2),(a5,b4,X3),(a5,b4,X4),(a5,b4,X5),(a5,b4,X6),(a5,b4,X7),(a5,b4,X8),(a5,b4,X9),(a5,b4,X10),(a5,b4,X11),(a5,b4,X12),(a5,b4,X13),(a5,b4,X14),(a5,b4,X15),(a5,b4,X16),(a5,b4,X17),(a5,b4,X18),(a5,b5,X1),(a5,b5,X2),(a5,b5,X3),(a5,b5,X4),(a5,b5,X5),(a5,b5,X6),(a5,b5,X7),(a5,b5,X8),(a5,b5,X9),(a5,b5,X10),(a5,b5,X11),(a5,b5,X12),(a5,b5,X13),(a5,b5,X14),(a5,b5,X15),(a5,b5,X16),(a5,b5,X17),(a5,b5,X18),(a5,b6,X1),(a5,b6,X2),(a5,b6,X3),(a5,b6,X4),(a5,b6,X5),(a5,b6,X6),(a5,b6,X7),(a5,b6,X8),(a5,b6,X9),(a5,b6,X10),(a5,b6,X11),(a5,b6,X12),(a5,b6,X13),(a5,b6,X14),(a5,b6,X15),(a5,b6,X16),(a5,b6,X17),(a5,b6,X18),(a5,b7,X1),(a5,b7,X2),(a5,b7,X3),(a5,b7,X4),(a5,b7,X5),(a5,b7,X6),(a5,b7,X7),(a5,b7,X8),(a5,b7,X9),(a5,b7,X10),(a5,b7,X11),(a5,b7,X12),(a5,b7,X13),(a5,b7,X14),(a5,b7,X15),(a5,b7,X16),(a5,b7,X17),(a5,b7,X18),(a5,b8,X1),(a5,b8,X2),(a5,b8,X3),(a5,b8,X4),(a5,b8,X5),(a5,b8,X6),(a5,b8,X7),(a5,b8,X8),(a5,b8,X9),(a5,b8,X10),(a5,b8,X11),(a5,b8,X12),(a5,b8,X13),(a5,b8,X14),(a5,b8,X15),(a5,b8,X16),(a5,b8,X17),(a5,b8,X18),(a5,b9,X1),(a5,b9,X2),(a5,b9,X3),(a5,b9,X4),(a5,b9,X5),(a5,b9,X6),(a5,b9,X7),(a5,b9,X8),(a5,b9,X9),(a5,b9,X10),(a5,b9,X11),(a5,b9,X12),(a5,b9,X13),(a5,b9,X14),(a5,b9,X15),(a5,b9,X16),(a5,b9,X17),(a5,b9,X18),(a5,b10,X1),(a5,b10,X2),(a5,b10,X3),(a5,b10,X4),(a5,b10,X5),(a5,b10,X6),(a5,b10,X7),(a5,b10,X8),(a5,b10,X9),(a5,b10,X10),(a5,b10,X11),(a5,b10,X12),(a5,b10,X13),(a5,b10,X14),(a5,b10,X15),(a5,b10,X16),(a5,b10,X17),(a5,b10,X18),(a5,b11,X1),(a5,b11,X2),(a5,b11,X3),(a5,b11,X4),(a5,b11,X5),(a5,b11,X6),(a5,b11,X7),(a5,b11,X8),(a5,b11,X9),(a5,b11,X10),(a5,b11,X11),(a5,b11,X12),(a5,b11,X13),(a5,b11,X14),(a5,b11,X15),(a5,b11,X16),(a5,b11,X17),(a5,b11,X18),(a5,b12,X1),(a5,b12,X2),(a5,b12,X3),(a5,b12,X4),(a5,b12,X5),(a5,b12,X6),(a5,b12,X7),(a5,b12,X8),(a5,b12,X9),(a5,b12,X10),(a5,b12,X11),(a5,b12,X12),(a5,b12,X13),(a5,b12,X14),(a5,b12,X15),(a5,b12,X16),(a5,b12,X17),(a5,b12,X18),(a5,b13,X1),(a5,b13,X2),(a5,b13,X3),(a5,b13,X4),(a5,b13,X5),(a5,b13,X6),(a5,b13,X7),(a5,b13,X8),(a5,b13,X9),(a5,b13,X10),(a5,b13,X11),(a5,b13,X12),(a5,b13,X13),(a5,b13,X14),(a5,b13,X15),(a5,b13,X16),(a5,b13,X17),(a5,b13,X18),(a5,b14,X1),(a5,b14,X2),(a5,b14,X3),(a5,b14,X4),(a5,b14,X5),(a5,b14,X6),(a5,b14,X7),(a5,b14,X8),(a5,b14,X9),(a5,b14,X10),(a5,b14,X11),(a5,b14,X12),(a5,b14,X13),(a5,b14,X14),(a5,b14,X15),(a5,b14,X16),(a5,b14,X17),(a5,b14,X18),(a5,b15,X1),(a5,b15,X2),(a5,b15,X3),(a5,b15,X4),(a5,b15,X5),(a5,b15,X6),(a5,b15,X7),(a5,b15,X8),(a5,b15,X9),(a5,b15,X10),(a5,b15,X11),(a5,b15,X12),(a5,b15,X13),(a5,b15,X14),(a5,b15,X15),(a5,b15,X16),(a5,b15,X17),(a5,b15,X18),(a5,b16,X1),(a5,b16,X2),(a5,b16,X3),(a5,b16,X4),(a5,b16,X5),(a5,b16,X6),(a5,b16,X7),(a5,b16,X8),(a5,b16,X9),(a5,b16,X10),(a5,b16,X11),(a5,b16,X12),(a5,b16,X13),(a5,b16,X14),(a5,b16,X15),(a5,b16,X16),(a5,b16,X17),(a5,b16,X18),(a5,b17,X1),(a5,b17,X2),(a5,b17,X3),(a5,b17,X4),(a5,b17,X5),(a5,b17,X6),(a5,b17,X7),(a5,b17,X8),(a5,b17,X9),(a5,b17,X10),(a5,b17,X11),(a5,b17,X12),(a5,b17,X13),(a5,b17,X14),(a5,b17,X15),(a5,b17,X16),(a5,b17,X17),(a5,b17,X18),(a5,b18,X1),(a5,b18,X2),(a5,b18,X3),(a5,b18,X4),(a5,b18,X5),(a5,b18,X6),(a5,b18,X7),(a5,b18,X8),(a5,b18,X9),(a5,b18,X10),(a5,b18,X11),(a5,b18,X12),(a5,b18,X13),(a5,b18,X14),(a5,b18,X15),(a5,b18,X16),(a5,b18,X17),(a5,b18,X18),(a5,b19,X1),(a5,b19,X2),(a5,b19,X3),(a5,b19,X4),(a5,b19,X5),(a5,b19,X6),(a5,b19,X7),(a5,b19,X8),(a5,b19,X9),(a5,b19,X10),(a5,b19,X11),(a5,b19,X12),(a5,b19,X13),(a5,b19,X14),(a5,b19,X15),(a5,b19,X16),(a5,b19,X17),(a5,b19,X18),(a5,b20,X1),(a5,b20,X2),(a5,b20,X3),(a5,b20,X4),(a5,b20,X5),(a5,b20,X6),(a5,b20,X7),(a5,b20,X8),(a5,b20,X9),(a5,b20,X10),(a5,b20,X11),(a5,b20,X12),(a5,b20,X13),(a5,b20,X14),(a5,b20,X15),(a5,b20,X16),(a5,b20,X17),(a5,b20,X18),(a5,b21,X1),(a5,b21,X2),(a5,b21,X3),(a5,b21,X4),(a5,b21,X5),(a5,b21,X6),(a5,b21,X7),(a5,b21,X8),(a5,b21,X9),(a5,b21,X10),(a5,b21,X11),(a5,b21,X12),(a5,b21,X13),(a5,b21,X14),(a5,b21,X15),(a5,b21,X16),(a5,b21,X17),(a5,b21,X18),(a5,b22,X1),(a5,b22,X2),(a5,b22,X3),(a5,b22,X4),(a5,b22,X5),(a5,b22,X6),(a5,b22,X7),(a5,b22,X8),(a5,b22,X9),(a5,b22,X10),(a5,b22,X11),(a5,b22,X12),(a5,b22,X13),(a5,b22,X14),(a5,b22,X15),(a5,b22,X16),(a5,b22,X17),(a5,b22,X18),(a5,b23,X1),(a5,b23,X2),(a5,b23,X3),(a5,b23,X4),(a5,b23,X5),(a5,b23,X6),(a5,b23,X7),(a5,b23,X8),(a5,b23,X9),(a5,b23,X10),(a5,b23,X11),(a5,b23,X12),(a5,b23,X13),(a5,b23,X14),(a5,b23,X15),(a5,b23,X16),(a5,b23,X17),(a5,b23,X18),(a5,b24,X1),(a5,b24,X2),(a5,b24,X3),(a5,b24,X4),(a5,b24,X5),(a5,b24,X6),(a5,b24,X7),(a5,b24,X8),(a5,b24,X9),(a5,b24,X10),(a5,b24,X11),(a5,b24,X12),(a5,b24,X13),(a5,b24,X14),(a5,b24,X15),(a5,b24,X16),(a5,b24,X17),(a5,b24,X18),(a5,b25,X1),(a5,b25,X2),(a5,b25,X3),(a5,b25,X4),(a5,b25,X5),(a5,b25,X6),(a5,b25,X7),(a5,b25,X8),(a5,b25,X9),(a5,b25,X10),(a5,b25,X11),(a5,b25,X12),(a5,b25,X13),(a5,b25,X14),(a5,b25,X15),(a5,b25,X16),(a5,b25,X17),(a5,b25,X18),(a5,b26,X1),(a5,b26,X2),(a5,b26,X3),(a5,b26,X4),(a5,b26,X5),(a5,b26,X6),(a5,b26,X7),(a5,b26,X8),(a5,b26,X9),(a5,b26,X10),(a5,b26,X11),(a5,b26,X12),(a5,b26,X13),(a5,b26,X14),(a5,b26,X15),(a5,b26,X16),(a5,b26,X17),(a5,b26,X18),(a5,b27,X1),(a5,b27,X2),(a5,b27,X3),(a5,b27,X4),(a5,b27,X5),(a5,b27,X6),(a5,b27,X7),(a5,b27,X8),(a5,b27,X9),(a5,b27,X10),(a5,b27,X11),(a5,b27,X12),(a5,b27,X13),(a5,b27,X14),(a5,b27,X15),(a5,b27,X16),(a5,b27,X17),(a5,b27,X18),
(a6,b1,X1),(a6,b1,X2),(a6,b1,X3),(a6,b1,X4),(a6,b1,X5),(a6,b1,X6),(a6,b1,X7),(a6,b1,X8),(a6,b1,X9),(a6,b1,X10),(a6,b1,X11),(a6,b1,X12),(a6,b1,X13),(a6,b1,X14),(a6,b1,X15),(a6,b1,X16),(a6,b1,X17),(a6,b1,X18),(a6,b2,X1),(a6,b2,X2),(a6,b2,X3),(a6,b2,X4),(a6,b2,X5),(a6,b2,X6),(a6,b2,X7),(a6,b2,X8),(a6,b2,X9),(a6,b2,X10),(a6,b2,X11),(a6,b2,X12),(a6,b2,X13),(a6,b2,X14),(a6,b2,X15),(a6,b2,X16),(a6,b2,X17),(a6,b2,X18),(a6,b3,X1),(a6,b3,X2),(a6,b3,X3),(a6,b3,X4),(a6,b3,X5),(a6,b3,X6),(a6,b3,X7),(a6,b3,X8),(a6,b3,X9),(a6,b3,X10),(a6,b3,X11),(a6,b3,X12),(a6,b3,X13),(a6,b3,X14),(a6,b3,X15),(a6,b3,X16),(a6,b3,X17),(a6,b3,X18),(a6,b4,X1),(a6,b4,X2),(a6,b4,X3),(a6,b4,X4),(a6,b4,X5),(a6,b4,X6),(a6,b4,X7),(a6,b4,X8),(a6,b4,X9),(a6,b4,X10),(a6,b4,X11),(a6,b4,X12),(a6,b4,X13),(a6,b4,X14),(a6,b4,X15),(a6,b4,X16),(a6,b4,X17),(a6,b4,X18),(a6,b5,X1),(a6,b5,X2),(a6,b5,X3),(a6,b5,X4),(a6,b5,X5),(a6,b5,X6),(a6,b5,X7),(a6,b5,X8),(a6,b5,X9),(a6,b5,X10),(a6,b5,X11),(a6,b5,X12),(a6,b5,X13),(a6,b5,X14),(a6,b5,X15),(a6,b5,X16),(a6,b5,X17),(a6,b5,X18),(a6,b6,X1),(a6,b6,X2),(a6,b6,X3),(a6,b6,X4),(a6,b6,X5),(a6,b6,X6),(a6,b6,X7),(a6,b6,X8),(a6,b6,X9),(a6,b6,X10),(a6,b6,X11),(a6,b6,X12),(a6,b6,X13),(a6,b6,X14),(a6,b6,X15),(a6,b6,X16),(a6,b6,X17),(a6,b6,X18),(a6,b7,X1),(a6,b7,X2),(a6,b7,X3),(a6,b7,X4),(a6,b7,X5),(a6,b7,X6),(a6,b7,X7),(a6,b7,X8),(a6,b7,X9),(a6,b7,X10),(a6,b7,X11),(a6,b7,X12),(a6,b7,X13),(a6,b7,X14),(a6,b7,X15),(a6,b7,X16),(a6,b7,X17),(a6,b7,X18),(a6,b8,X1),(a6,b8,X2),(a6,b8,X3),(a6,b8,X4),(a6,b8,X5),(a6,b8,X6),(a6,b8,X7),(a6,b8,X8),(a6,b8,X9),(a6,b8,X10),(a6,b8,X11),(a6,b8,X12),(a6,b8,X13),(a6,b8,X14),(a6,b8,X15),(a6,b8,X16),(a6,b8,X17),(a6,b8,X18),(a6,b9,X1),(a6,b9,X2),(a6,b9,X3),(a6,b9,X4),(a6,b9,X5),(a6,b9,X6),(a6,b9,X7),(a6,b9,X8),(a6,b9,X9),(a6,b9,X10),(a6,b9,X11),(a6,b9,X12),(a6,b9,X13),(a6,b9,X14),(a6,b9,X15),(a6,b9,X16),(a6,b9,X17),(a6,b9,X18),(a6,b10,X1),(a6,b10,X2),(a6,b10,X3),(a6,b10,X4),(a6,b10,X5),(a6,b10,X6),(a6,b10,X7),(a6,b10,X8),(a6,b10,X9),(a6,b10,X10),(a6,b10,X11),(a6,b10,X12),(a6,b10,X13),(a6,b10,X14),(a6,b10,X15),(a6,b10,X16),(a6,b10,X17),(a6,b10,X18),(a6,b11,X1),(a6,b11,X2),(a6,b11,X3),(a6,b11,X4),(a6,b11,X5),(a6,b11,X6),(a6,b11,X7),(a6,b11,X8),(a6,b11,X9),(a6,b11,X10),(a6,b11,X11),(a6,b11,X12),(a6,b11,X13),(a6,b11,X14),(a6,b11,X15),(a6,b11,X16),(a6,b11,X17),(a6,b11,X18),(a6,b12,X1),(a6,b12,X2),(a6,b12,X3),(a6,b12,X4),(a6,b12,X5),(a6,b12,X6),(a6,b12,X7),(a6,b12,X8),(a6,b12,X9),(a6,b12,X10),(a6,b12,X11),(a6,b12,X12),(a6,b12,X13),(a6,b12,X14),(a6,b12,X15),(a6,b12,X16),(a6,b12,X17),(a6,b12,X18),(a6,b13,X1),(a6,b13,X2),(a6,b13,X3),(a6,b13,X4),(a6,b13,X5),(a6,b13,X6),(a6,b13,X7),(a6,b13,X8),(a6,b13,X9),(a6,b13,X10),(a6,b13,X11),(a6,b13,X12),(a6,b13,X13),(a6,b13,X14),(a6,b13,X15),(a6,b13,X16),(a6,b13,X17),(a6,b13,X18),(a6,b14,X1),(a6,b14,X2),(a6,b14,X3),(a6,b14,X4),(a6,b14,X5),(a6,b14,X6),(a6,b14,X7),(a6,b14,X8),(a6,b14,X9),(a6,b14,X10),(a6,b14,X11),(a6,b14,X12),(a6,b14,X13),(a6,b14,X14),(a6,b14,X15),(a6,b14,X16),(a6,b14,X17),(a6,b14,X18),(a6,b15,X1),(a6,b15,X2),(a6,b15,X3),(a6,b15,X4),(a6,b15,X5),(a6,b15,X6),(a6,b15,X7),(a6,b15,X8),(a6,b15,X9),(a6,b15,X10),(a6,b15,X11),(a6,b15,X12),(a6,b15,X13),(a6,b15,X14),(a6,b15,X15),(a6,b15,X16),(a6,b15,X17),(a6,b15,X18),(a6,b16,X1),(a6,b16,X2),(a6,b16,X3),(a6,b16,X4),(a6,b16,X5),(a6,b16,X6),(a6,b16,X7),(a6,b16,X8),(a6,b16,X9),(a6,b16,X10),(a6,b16,X11),(a6,b16,X12),(a6,b16,X13),(a6,b16,X14),(a6,b16,X15),(a6,b16,X16),(a6,b16,X17),(a6,b16,X18),(a6,b17,X1),(a6,b17,X2),(a6,b17,X3),(a6,b17,X4),(a6,b17,X5),(a6,b17,X6),(a6,b17,X7),(a6,b17,X8),(a6,b17,X9),(a6,b17,X10),(a6,b17,X11),(a6,b17,X12),(a6,b17,X13),(a6,b17,X14),(a6,b17,X15),(a6,b17,X16),(a6,b17,X17),(a6,b17,X18),(a6,b18,X1),(a6,b18,X2),(a6,b18,X3),(a6,b18,X4),(a6,b18,X5),(a6,b18,X6),(a6,b18,X7),(a6,b18,X8),(a6,b18,X9),(a6,b18,X10),(a6,b18,X11),(a6,b18,X12),(a6,b18,X13),(a6,b18,X14),(a6,b18,X15),(a6,b18,X16),(a6,b18,X17),(a6,b18,X18),(a6,b19,X1),(a6,b19,X2),(a6,b19,X3),(a6,b19,X4),(a6,b19,X5),(a6,b19,X6),(a6,b19,X7),(a6,b19,X8),(a6,b19,X9),(a6,b19,X10),(a6,b19,X11),(a6,b19,X12),(a6,b19,X13),(a6,b19,X14),(a6,b19,X15),(a6,b19,X16),(a6,b19,X17),(a6,b19,X18),(a6,b20,X1),(a6,b20,X2),(a6,b20,X3),(a6,b20,X4),(a6,b20,X5),(a6,b20,X6),(a6,b20,X7),(a6,b20,X8),(a6,b20,X9),(a6,b20,X10),(a6,b20,X11),(a6,b20,X12),(a6,b20,X13),(a6,b20,X14),(a6,b20,X15),(a6,b20,X16),(a6,b20,X17),(a6,b20,X18),(a6,b21,X1),(a6,b21,X2),(a6,b21,X3),(a6,b21,X4),(a6,b21,X5),(a6,b21,X6),(a6,b21,X7),(a6,b21,X8),(a6,b21,X9),(a6,b21,X10),(a6,b21,X11),(a6,b21,X12),(a6,b21,X13),(a6,b21,X14),(a6,b21,X15),(a6,b21,X16),(a6,b21,X17),(a6,b21,X18),(a6,b22,X1),(a6,b22,X2),(a6,b22,X3),(a6,b22,X4),(a6,b22,X5),(a6,b22,X6),(a6,b22,X7),(a6,b22,X8),(a6,b22,X9),(a6,b22,X10),(a6,b22,X11),(a6,b22,X12),(a6,b22,X13),(a6,b22,X14),(a6,b22,X15),(a6,b22,X16),(a6,b22,X17),(a6,b22,X18),(a6,b23,X1),(a6,b23,X2),(a6,b23,X3),(a6,b23,X4),(a6,b23,X5),(a6,b23,X6),(a6,b23,X7),(a6,b23,X8),(a6,b23,X9),(a6,b23,X10),(a6,b23,X11),(a6,b23,X12),(a6,b23,X13),(a6,b23,X14),(a6,b23,X15),(a6,b23,X16),(a6,b23,X17),(a6,b23,X18),(a6,b24,X1),(a6,b24,X2),(a6,b24,X3),(a6,b24,X4),(a6,b24,X5),(a6,b24,X6),(a6,b24,X7),(a6,b24,X8),(a6,b24,X9),(a6,b24,X10),(a6,b24,X11),(a6,b24,X12),(a6,b24,X13),(a6,b24,X14),(a6,b24,X15),(a6,b24,X16),(a6,b24,X17),(a6,b24,X18),(a6,b25,X1),(a6,b25,X2),(a6,b25,X3),(a6,b25,X4),(a6,b25,X5),(a6,b25,X6),(a6,b25,X7),(a6,b25,X8),(a6,b25,X9),(a6,b25,X10),(a6,b25,X11),(a6,b25,X12),(a6,b25,X13),(a6,b25,X14),(a6,b25,X15),(a6,b25,X16),(a6,b25,X17),(a6,b25,X18),(a6,b26,X1),(a6,b26,X2),(a6,b26,X3),(a6,b26,X4),(a6,b26,X5),(a6,b26,X6),(a6,b26,X7),(a6,b26,X8),(a6,b26,X9),(a6,b26,X10),(a6,b26,X11),(a6,b26,X12),(a6,b26,X13),(a6,b26,X14),(a6,b26,X15),(a6,b26,X16),(a6,b26,X17),(a6,b26,X18),(a6,b27,X1),(a6,b27,X2),(a6,b27,X3),(a6,b27,X4),(a6,b27,X5),(a6,b27,X6),(a6,b27,X7),(a6,b27,X8),(a6,b27,X9),(a6,b27,X10),(a6,b27,X11),(a6,b27,X12),(a6,b27,X13),(a6,b27,X14),(a6,b27,X15),(a6,b27,X16),(a6,b27,X17),(a6,b27,X18),
(a7,b1,X1),(a7,b1,X2),(a7,b1,X3),(a7,b1,X4),(a7,b1,X5),(a7,b1,X6),(a7,b1,X7),(a7,b1,X8),(a7,b1,X9),(a7,b1,X10),(a7,b1,X11),(a7,b1,X12),(a7,b1,X13),(a7,b1,X14),(a7,b1,X15),(a7,b1,X16),(a7,b1,X17),(a7,b1,X18),(a7,b2,X1),(a7,b2,X2),(a7,b2,X3),(a7,b2,X4),(a7,b2,X5),(a7,b2,X6),(a7,b2,X7),(a7,b2,X8),(a7,b2,X9),(a7,b2,X10),(a7,b2,X11),(a7,b2,X12),(a7,b2,X13),(a7,b2,X14),(a7,b2,X15),(a7,b2,X16),(a7,b2,X17),(a7,b2,X18),(a7,b3,X1),(a7,b3,X2),(a7,b3,X3),(a7,b3,X4),(a7,b3,X5),(a7,b3,X6),(a7,b3,X7),(a7,b3,X8),(a7,b3,X9),(a7,b3,X10),(a7,b3,X11),(a7,b3,X12),(a7,b3,X13),(a7,b3,X14),(a7,b3,X15),(a7,b3,X16),(a7,b3,X17),(a7,b3,X18),(a7,b4,X1),(a7,b4,X2),(a7,b4,X3),(a7,b4,X4),(a7,b4,X5),(a7,b4,X6),(a7,b4,X7),(a7,b4,X8),(a7,b4,X9),(a7,b4,X10),(a7,b4,X11),(a7,b4,X12),(a7,b4,X13),(a7,b4,X14),(a7,b4,X15),(a7,b4,X16),(a7,b4,X17),(a7,b4,X18),(a7,b5,X1),(a7,b5,X2),(a7,b5,X3),(a7,b5,X4),(a7,b5,X5),(a7,b5,X6),(a7,b5,X7),(a7,b5,X8),(a7,b5,X9),(a7,b5,X10),(a7,b5,X11),(a7,b5,X12),(a7,b5,X13),(a7,b5,X14),(a7,b5,X15),(a7,b5,X16),(a7,b5,X17),(a7,b5,X18),(a7,b6,X1),(a7,b6,X2),(a7,b6,X3),(a7,b6,X4),(a7,b6,X5),(a7,b6,X6),(a7,b6,X7),(a7,b6,X8),(a7,b6,X9),(a7,b6,X10),(a7,b6,X11),(a7,b6,X12),(a7,b6,X13),(a7,b6,X14),(a7,b6,X15),(a7,b6,X16),(a7,b6,X17),(a7,b6,X18),(a7,b7,X1),(a7,b7,X2),(a7,b7,X3),(a7,b7,X4),(a7,b7,X5),(a7,b7,X6),(a7,b7,X7),(a7,b7,X8),(a7,b7,X9),(a7,b7,X10),(a7,b7,X11),(a7,b7,X12),(a7,b7,X13),(a7,b7,X14),(a7,b7,X15),(a7,b7,X16),(a7,b7,X17),(a7,b7,X18),(a7,b8,X1),(a7,b8,X2),(a7,b8,X3),(a7,b8,X4),(a7,b8,X5),(a7,b8,X6),(a7,b8,X7),(a7,b8,X8),(a7,b8,X9),(a7,b8,X10),(a7,b8,X11),(a7,b8,X12),(a7,b8,X13),(a7,b8,X14),(a7,b8,X15),(a7,b8,X16),(a7,b8,X17),(a7,b8,X18),(a7,b9,X1),(a7,b9,X2),(a7,b9,X3),(a7,b9,X4),(a7,b9,X5),(a7,b9,X6),(a7,b9,X7),(a7,b9,X8),(a7,b9,X9),(a7,b9,X10),(a7,b9,X11),(a7,b9,X12),(a7,b9,X13),(a7,b9,X14),(a7,b9,X15),(a7,b9,X16),(a7,b9,X17),(a7,b9,X18),(a7,b10,X1),(a7,b10,X2),(a7,b10,X3),(a7,b10,X4),(a7,b10,X5),(a7,b10,X6),(a7,b10,X7),(a7,b10,X8),(a7,b10,X9),(a7,b10,X10),(a7,b10,X11),(a7,b10,X12),(a7,b10,X13),(a7,b10,X14),(a7,b10,X15),(a7,b10,X16),(a7,b10,X17),(a7,b10,X18),(a7,b11,X1),(a7,b11,X2),(a7,b11,X3),(a7,b11,X4),(a7,b11,X5),(a7,b11,X6),(a7,b11,X7),(a7,b11,X8),(a7,b11,X9),(a7,b11,X10),(a7,b11,X11),(a7,b11,X12),(a7,b11,X13),(a7,b11,X14),(a7,b11,X15),(a7,b11,X16),(a7,b11,X17),(a7,b11,X18),(a7,b12,X1),(a7,b12,X2),(a7,b12,X3),(a7,b12,X4),(a7,b12,X5),(a7,b12,X6),(a7,b12,X7),(a7,b12,X8),(a7,b12,X9),(a7,b12,X10),(a7,b12,X11),(a7,b12,X12),(a7,b12,X13),(a7,b12,X14),(a7,b12,X15),(a7,b12,X16),(a7,b12,X17),(a7,b12,X18),(a7,b13,X1),(a7,b13,X2),(a7,b13,X3),(a7,b13,X4),(a7,b13,X5),(a7,b13,X6),(a7,b13,X7),(a7,b13,X8),(a7,b13,X9),(a7,b13,X10),(a7,b13,X11),(a7,b13,X12),(a7,b13,X13),(a7,b13,X14),(a7,b13,X15),(a7,b13,X16),(a7,b13,X17),(a7,b13,X18),(a7,b14,X1),(a7,b14,X2),(a7,b14,X3),(a7,b14,X4),(a7,b14,X5),(a7,b14,X6),(a7,b14,X7),(a7,b14,X8),(a7,b14,X9),(a7,b14,X10),(a7,b14,X11),(a7,b14,X12),(a7,b14,X13),(a7,b14,X14),(a7,b14,X15),(a7,b14,X16),(a7,b14,X17),(a7,b14,X18),(a7,b15,X1),(a7,b15,X2),(a7,b15,X3),(a7,b15,X4),(a7,b15,X5),(a7,b15,X6),(a7,b15,X7),(a7,b15,X8),(a7,b15,X9),(a7,b15,X10),(a7,b15,X11),(a7,b15,X12),(a7,b15,X13),(a7,b15,X14),(a7,b15,X15),(a7,b15,X16),(a7,b15,X17),(a7,b15,X18),(a7,b16,X1),(a7,b16,X2),(a7,b16,X3),(a7,b16,X4),(a7,b16,X5),(a7,b16,X6),(a7,b16,X7),(a7,b16,X8),(a7,b16,X9),(a7,b16,X10),(a7,b16,X11),(a7,b16,X12),(a7,b16,X13),(a7,b16,X14),(a7,b16,X15),(a7,b16,X16),(a7,b16,X17),(a7,b16,X18),(a7,b17,X1),(a7,b17,X2),(a7,b17,X3),(a7,b17,X4),(a7,b17,X5),(a7,b17,X6),(a7,b17,X7),(a7,b17,X8),(a7,b17,X9),(a7,b17,X10),(a7,b17,X11),(a7,b17,X12),(a7,b17,X13),(a7,b17,X14),(a7,b17,X15),(a7,b17,X16),(a7,b17,X17),(a7,b17,X18),(a7,b18,X1),(a7,b18,X2),(a7,b18,X3),(a7,b18,X4),(a7,b18,X5),(a7,b18,X6),(a7,b18,X7),(a7,b18,X8),(a7,b18,X9),(a7,b18,X10),(a7,b18,X11),(a7,b18,X12),(a7,b18,X13),(a7,b18,X14),(a7,b18,X15),(a7,b18,X16),(a7,b18,X17),(a7,b18,X18),(a7,b19,X1),(a7,b19,X2),(a7,b19,X3),(a7,b19,X4),(a7,b19,X5),(a7,b19,X6),(a7,b19,X7),(a7,b19,X8),(a7,b19,X9),(a7,b19,X10),(a7,b19,X11),(a7,b19,X12),(a7,b19,X13),(a7,b19,X14),(a7,b19,X15),(a7,b19,X16),(a7,b19,X17),(a7,b19,X18),(a7,b20,X1),(a7,b20,X2),(a7,b20,X3),(a7,b20,X4),(a7,b20,X5),(a7,b20,X6),(a7,b20,X7),(a7,b20,X8),(a7,b20,X9),(a7,b20,X10),(a7,b20,X11),(a7,b20,X12),(a7,b20,X13),(a7,b20,X14),(a7,b20,X15),(a7,b20,X16),(a7,b20,X17),(a7,b20,X18),(a7,b21,X1),(a7,b21,X2),(a7,b21,X3),(a7,b21,X4),(a7,b21,X5),(a7,b21,X6),(a7,b21,X7),(a7,b21,X8),(a7,b21,X9),(a7,b21,X10),(a7,b21,X11),(a7,b21,X12),(a7,b21,X13),(a7,b21,X14),(a7,b21,X15),(a7,b21,X16),(a7,b21,X17),(a7,b21,X18),(a7,b22,X1),(a7,b22,X2),(a7,b22,X3),(a7,b22,X4),(a7,b22,X5),(a7,b22,X6),(a7,b22,X7),(a7,b22,X8),(a7,b22,X9),(a7,b22,X10),(a7,b22,X11),(a7,b22,X12),(a7,b22,X13),(a7,b22,X14),(a7,b22,X15),(a7,b22,X16),(a7,b22,X17),(a7,b22,X18),(a7,b23,X1),(a7,b23,X2),(a7,b23,X3),(a7,b23,X4),(a7,b23,X5),(a7,b23,X6),(a7,b23,X7),(a7,b23,X8),(a7,b23,X9),(a7,b23,X10),(a7,b23,X11),(a7,b23,X12),(a7,b23,X13),(a7,b23,X14),(a7,b23,X15),(a7,b23,X16),(a7,b23,X17),(a7,b23,X18),(a7,b24,X1),(a7,b24,X2),(a7,b24,X3),(a7,b24,X4),(a7,b24,X5),(a7,b24,X6),(a7,b24,X7),(a7,b24,X8),(a7,b24,X9),(a7,b24,X10),(a7,b24,X11),(a7,b24,X12),(a7,b24,X13),(a7,b24,X14),(a7,b24,X15),(a7,b24,X16),(a7,b24,X17),(a7,b24,X18),(a7,b25,X1),(a7,b25,X2),(a7,b25,X3),(a7,b25,X4),(a7,b25,X5),(a7,b25,X6),(a7,b25,X7),(a7,b25,X8),(a7,b25,X9),(a7,b25,X10),(a7,b25,X11),(a7,b25,X12),(a7,b25,X13),(a7,b25,X14),(a7,b25,X15),(a7,b25,X16),(a7,b25,X17),(a7,b25,X18),(a7,b26,X1),(a7,b26,X2),(a7,b26,X3),(a7,b26,X4),(a7,b26,X5),(a7,b26,X6),(a7,b26,X7),(a7,b26,X8),(a7,b26,X9),(a7,b26,X10),(a7,b26,X11),(a7,b26,X12),(a7,b26,X13),(a7,b26,X14),(a7,b26,X15),(a7,b26,X16),(a7,b26,X17),(a7,b26,X18),(a7,b27,X1),(a7,b27,X2),(a7,b27,X3),(a7,b27,X4),(a7,b27,X5),(a7,b27,X6),(a7,b27,X7),(a7,b27,X8),(a7,b27,X9),(a7,b27,X10),(a7,b27,X11),(a7,b27,X12),(a7,b27,X13),(a7,b27,X14),(a7,b27,X15),(a7,b27,X16),(a7,b27,X17),(a7,b27,X18),
(a8,b1,X1),(a8,b1,X2),(a8,b1,X3),(a8,b1,X4),(a8,b1,X5),(a8,b1,X6),(a8,b1,X7),(a8,b1,X8),(a8,b1,X9),(a8,b1,X10),(a8,b1,X11),(a8,b1,X12),(a8,b1,X13),(a8,b1,X14),(a8,b1,X15),(a8,b1,X16),(a8,b1,X17),(a8,b1,X18),(a8,b2,X1),(a8,b2,X2),(a8,b2,X3),(a8,b2,X4),(a8,b2,X5),(a8,b2,X6),(a8,b2,X7),(a8,b2,X8),(a8,b2,X9),(a8,b2,X10),(a8,b2,X11),(a8,b2,X12),(a8,b2,X13),(a8,b2,X14),(a8,b2,X15),(a8,b2,X16),(a8,b2,X17),(a8,b2,X18),(a8,b3,X1),(a8,b3,X2),(a8,b3,X3),(a8,b3,X4),(a8,b3,X5),(a8,b3,X6),(a8,b3,X7),(a8,b3,X8),(a8,b3,X9),(a8,b3,X10),(a8,b3,X11),(a8,b3,X12),(a8,b3,X13),(a8,b3,X14),(a8,b3,X15),(a8,b3,X16),(a8,b3,X17),(a8,b3,X18),(a8,b4,X1),(a8,b4,X2),(a8,b4,X3),(a8,b4,X4),(a8,b4,X5),(a8,b4,X6),(a8,b4,X7),(a8,b4,X8),(a8,b4,X9),(a8,b4,X10),(a8,b4,X11),(a8,b4,X12),(a8,b4,X13),(a8,b4,X14),(a8,b4,X15),(a8,b4,X16),(a8,b4,X17),(a8,b4,X18),(a8,b5,X1),(a8,b5,X2),(a8,b5,X3),(a8,b5,X4),(a8,b5,X5),(a8,b5,X6),(a8,b5,X7),(a8,b5,X8),(a8,b5,X9),(a8,b5,X10),(a8,b5,X11),(a8,b5,X12),(a8,b5,X13),(a8,b5,X14),(a8,b5,X15),(a8,b5,X16),(a8,b5,X17),(a8,b5,X18),(a8,b6,X1),(a8,b6,X2),(a8,b6,X3),(a8,b6,X4),(a8,b6,X5),(a8,b6,X6),(a8,b6,X7),(a8,b6,X8),(a8,b6,X9),(a8,b6,X10),(a8,b6,X11),(a8,b6,X12),(a8,b6,X13),(a8,b6,X14),(a8,b6,X15),(a8,b6,X16),(a8,b6,X17),(a8,b6,X18),(a8,b7,X1),(a8,b7,X2),(a8,b7,X3),(a8,b7,X4),(a8,b7,X5),(a8,b7,X6),(a8,b7,X7),(a8,b7,X8),(a8,b7,X9),(a8,b7,X10),(a8,b7,X11),(a8,b7,X12),(a8,b7,X13),(a8,b7,X14),(a8,b7,X15),(a8,b7,X16),(a8,b7,X17),(a8,b7,X18),(a8,b8,X1),(a8,b8,X2),(a8,b8,X3),(a8,b8,X4),(a8,b8,X5),(a8,b8,X6),(a8,b8,X7),(a8,b8,X8),(a8,b8,X9),(a8,b8,X10),(a8,b8,X11),(a8,b8,X12),(a8,b8,X13),(a8,b8,X14),(a8,b8,X15),(a8,b8,X16),(a8,b8,X17),(a8,b8,X18),(a8,b9,X1),(a8,b9,X2),(a8,b9,X3),(a8,b9,X4),(a8,b9,X5),(a8,b9,X6),(a8,b9,X7),(a8,b9,X8),(a8,b9,X9),(a8,b9,X10),(a8,b9,X11),(a8,b9,X12),(a8,b9,X13),(a8,b9,X14),(a8,b9,X15),(a8,b9,X16),(a8,b9,X17),(a8,b9,X18),(a8,b10,X1),(a8,b10,X2),(a8,b10,X3),(a8,b10,X4),(a8,b10,X5),(a8,b10,X6),(a8,b10,X7),(a8,b10,X8),(a8,b10,X9),(a8,b10,X10),(a8,b10,X11),(a8,b10,X12),(a8,b10,X13),(a8,b10,X14),(a8,b10,X15),(a8,b10,X16),(a8,b10,X17),(a8,b10,X18),(a8,b11,X1),(a8,b11,X2),(a8,b11,X3),(a8,b11,X4),(a8,b11,X5),(a8,b11,X6),(a8,b11,X7),(a8,b11,X8),(a8,b11,X9),(a8,b11,X10),(a8,b11,X11),(a8,b11,X12),(a8,b11,X13),(a8,b11,X14),(a8,b11,X15),(a8,b11,X16),(a8,b11,X17),(a8,b11,X18),(a8,b12,X1),(a8,b12,X2),(a8,b12,X3),(a8,b12,X4),(a8,b12,X5),(a8,b12,X6),(a8,b12,X7),(a8,b12,X8),(a8,b12,X9),(a8,b12,X10),(a8,b12,X11),(a8,b12,X12),(a8,b12,X13),(a8,b12,X14),(a8,b12,X15),(a8,b12,X16),(a8,b12,X17),(a8,b12,X18),(a8,b13,X1),(a8,b13,X2),(a8,b13,X3),(a8,b13,X4),(a8,b13,X5),(a8,b13,X6),(a8,b13,X7),(a8,b13,X8),(a8,b13,X9),(a8,b13,X10),(a8,b13,X11),(a8,b13,X12),(a8,b13,X13),(a8,b13,X14),(a8,b13,X15),(a8,b13,X16),(a8,b13,X17),(a8,b13,X18),(a8,b14,X1),(a8,b14,X2),(a8,b14,X3),(a8,b14,X4),(a8,b14,X5),(a8,b14,X6),(a8,b14,X7),(a8,b14,X8),(a8,b14,X9),(a8,b14,X10),(a8,b14,X11),(a8,b14,X12),(a8,b14,X13),(a8,b14,X14),(a8,b14,X15),(a8,b14,X16),(a8,b14,X17),(a8,b14,X18),(a8,b15,X1),(a8,b15,X2),(a8,b15,X3),(a8,b15,X4),(a8,b15,X5),(a8,b15,X6),(a8,b15,X7),(a8,b15,X8),(a8,b15,X9),(a8,b15,X10),(a8,b15,X11),(a8,b15,X12),(a8,b15,X13),(a8,b15,X14),(a8,b15,X15),(a8,b15,X16),(a8,b15,X17),(a8,b15,X18),(a8,b16,X1),(a8,b16,X2),(a8,b16,X3),(a8,b16,X4),(a8,b16,X5),(a8,b16,X6),(a8,b16,X7),(a8,b16,X8),(a8,b16,X9),(a8,b16,X10),(a8,b16,X11),(a8,b16,X12),(a8,b16,X13),(a8,b16,X14),(a8,b16,X15),(a8,b16,X16),(a8,b16,X17),(a8,b16,X18),(a8,b17,X1),(a8,b17,X2),(a8,b17,X3),(a8,b17,X4),(a8,b17,X5),(a8,b17,X6),(a8,b17,X7),(a8,b17,X8),(a8,b17,X9),(a8,b17,X10),(a8,b17,X11),(a8,b17,X12),(a8,b17,X13),(a8,b17,X14),(a8,b17,X15),(a8,b17,X16),(a8,b17,X17),(a8,b17,X18),(a8,b18,X1),(a8,b18,X2),(a8,b18,X3),(a8,b18,X4),(a8,b18,X5),(a8,b18,X6),(a8,b18,X7),(a8,b18,X8),(a8,b18,X9),(a8,b18,X10),(a8,b18,X11),(a8,b18,X12),(a8,b18,X13),(a8,b18,X14),(a8,b18,X15),(a8,b18,X16),(a8,b18,X17),(a8,b18,X18),(a8,b19,X1),(a8,b19,X2),(a8,b19,X3),(a8,b19,X4),(a8,b19,X5),(a8,b19,X6),(a8,b19,X7),(a8,b19,X8),(a8,b19,X9),(a8,b19,X10),(a8,b19,X11),(a8,b19,X12),(a8,b19,X13),(a8,b19,X14),(a8,b19,X15),(a8,b19,X16),(a8,b19,X17),(a8,b19,X18),(a8,b20,X1),(a8,b20,X2),(a8,b20,X3),(a8,b20,X4),(a8,b20,X5),(a8,b20,X6),(a8,b20,X7),(a8,b20,X8),(a8,b20,X9),(a8,b20,X10),(a8,b20,X11),(a8,b20,X12),(a8,b20,X13),(a8,b20,X14),(a8,b20,X15),(a8,b20,X16),(a8,b20,X17),(a8,b20,X18),(a8,b21,X1),(a8,b21,X2),(a8,b21,X3),(a8,b21,X4),(a8,b21,X5),(a8,b21,X6),(a8,b21,X7),(a8,b21,X8),(a8,b21,X9),(a8,b21,X10),(a8,b21,X11),(a8,b21,X12),(a8,b21,X13),(a8,b21,X14),(a8,b21,X15),(a8,b21,X16),(a8,b21,X17),(a8,b21,X18),(a8,b22,X1),(a8,b22,X2),(a8,b22,X3),(a8,b22,X4),(a8,b22,X5),(a8,b22,X6),(a8,b22,X7),(a8,b22,X8),(a8,b22,X9),(a8,b22,X10),(a8,b22,X11),(a8,b22,X12),(a8,b22,X13),(a8,b22,X14),(a8,b22,X15),(a8,b22,X16),(a8,b22,X17),(a8,b22,X18),(a8,b23,X1),(a8,b23,X2),(a8,b23,X3),(a8,b23,X4),(a8,b23,X5),(a8,b23,X6),(a8,b23,X7),(a8,b23,X8),(a8,b23,X9),(a8,b23,X10),(a8,b23,X11),(a8,b23,X12),(a8,b23,X13),(a8,b23,X14),(a8,b23,X15),(a8,b23,X16),(a8,b23,X17),(a8,b23,X18),(a8,b24,X1),(a8,b24,X2),(a8,b24,X3),(a8,b24,X4),(a8,b24,X5),(a8,b24,X6),(a8,b24,X7),(a8,b24,X8),(a8,b24,X9),(a8,b24,X10),(a8,b24,X11),(a8,b24,X12),(a8,b24,X13),(a8,b24,X14),(a8,b24,X15),(a8,b24,X16),(a8,b24,X17),(a8,b24,X18),(a8,b25,X1),(a8,b25,X2),(a8,b25,X3),(a8,b25,X4),(a8,b25,X5),(a8,b25,X6),(a8,b25,X7),(a8,b25,X8),(a8,b25,X9),(a8,b25,X10),(a8,b25,X11),(a8,b25,X12),(a8,b25,X13),(a8,b25,X14),(a8,b25,X15),(a8,b25,X16),(a8,b25,X17),(a8,b25,X18),(a8,b26,X1),(a8,b26,X2),(a8,b26,X3),(a8,b26,X4),(a8,b26,X5),(a8,b26,X6),(a8,b26,X7),(a8,b26,X8),(a8,b26,X9),(a8,b26,X10),(a8,b26,X11),(a8,b26,X12),(a8,b26,X13),(a8,b26,X14),(a8,b26,X15),(a8,b26,X16),(a8,b26,X17),(a8,b26,X18),(a8,b27,X1),(a8,b27,X2),(a8,b27,X3),(a8,b27,X4),(a8,b27,X5),(a8,b27,X6),(a8,b27,X7),(a8,b27,X8),(a8,b27,X9),(a8,b27,X10),(a8,b27,X11),(a8,b27,X12),(a8,b27,X13),(a8,b27,X14),(a8,b27,X15),(a8,b27,X16),(a8,b27,X17),(a8,b27,X18),
(a9,b1,X1),(a9,b1,X2),(a9,b1,X3),(a9,b1,X4),(a9,b1,X5),(a9,b1,X6),(a9,b1,X7),(a9,b1,X8),(a9,b1,X9),(a9,b1,X10),(a9,b1,X11),(a9,b1,X12),(a9,b1,X13),(a9,b1,X14),(a9,b1,X15),(a9,b1,X16),(a9,b1,X17),(a9,b1,X18),(a9,b2,X1),(a9,b2,X2),(a9,b2,X3),(a9,b2,X4),(a9,b2,X5),(a9,b2,X6),(a9,b2,X7),(a9,b2,X8),(a9,b2,X9),(a9,b2,X10),(a9,b2,X11),(a9,b2,X12),(a9,b2,X13),(a9,b2,X14),(a9,b2,X15),(a9,b2,X16),(a9,b2,X17),(a9,b2,X18),(a9,b3,X1),(a9,b3,X2),(a9,b3,X3),(a9,b3,X4),(a9,b3,X5),(a9,b3,X6),(a9,b3,X7),(a9,b3,X8),(a9,b3,X9),(a9,b3,X10),(a9,b3,X11),(a9,b3,X12),(a9,b3,X13),(a9,b3,X14),(a9,b3,X15),(a9,b3,X16),(a9,b3,X17),(a9,b3,X18),(a9,b4,X1),(a9,b4,X2),(a9,b4,X3),(a9,b4,X4),(a9,b4,X5),(a9,b4,X6),(a9,b4,X7),(a9,b4,X8),(a9,b4,X9),(a9,b4,X10),(a9,b4,X11),(a9,b4,X12),(a9,b4,X13),(a9,b4,X14),(a9,b4,X15),(a9,b4,X16),(a9,b4,X17),(a9,b4,X18),(a9,b5,X1),(a9,b5,X2),(a9,b5,X3),(a9,b5,X4),(a9,b5,X5),(a9,b5,X6),(a9,b5,X7),(a9,b5,X8),(a9,b5,X9),(a9,b5,X10),(a9,b5,X11),(a9,b5,X12),(a9,b5,X13),(a9,b5,X14),(a9,b5,X15),(a9,b5,X16),(a9,b5,X17),(a9,b5,X18),(a9,b6,X1),(a9,b6,X2),(a9,b6,X3),(a9,b6,X4),(a9,b6,X5),(a9,b6,X6),(a9,b6,X7),(a9,b6,X8),(a9,b6,X9),(a9,b6,X10),(a9,b6,X11),(a9,b6,X12),(a9,b6,X13),(a9,b6,X14),(a9,b6,X15),(a9,b6,X16),(a9,b6,X17),(a9,b6,X18),(a9,b7,X1),(a9,b7,X2),(a9,b7,X3),(a9,b7,X4),(a9,b7,X5),(a9,b7,X6),(a9,b7,X7),(a9,b7,X8),(a9,b7,X9),(a9,b7,X10),(a9,b7,X11),(a9,b7,X12),(a9,b7,X13),(a9,b7,X14),(a9,b7,X15),(a9,b7,X16),(a9,b7,X17),(a9,b7,X18),(a9,b8,X1),(a9,b8,X2),(a9,b8,X3),(a9,b8,X4),(a9,b8,X5),(a9,b8,X6),(a9,b8,X7),(a9,b8,X8),(a9,b8,X9),(a9,b8,X10),(a9,b8,X11),(a9,b8,X12),(a9,b8,X13),(a9,b8,X14),(a9,b8,X15),(a9,b8,X16),(a9,b8,X17),(a9,b8,X18),(a9,b9,X1),(a9,b9,X2),(a9,b9,X3),(a9,b9,X4),(a9,b9,X5),(a9,b9,X6),(a9,b9,X7),(a9,b9,X8),(a9,b9,X9),(a9,b9,X10),(a9,b9,X11),(a9,b9,X12),(a9,b9,X13),(a9,b9,X14),(a9,b9,X15),(a9,b9,X16),(a9,b9,X17),(a9,b9,X18),(a9,b10,X1),(a9,b10,X2),(a9,b10,X3),(a9,b10,X4),(a9,b10,X5),(a9,b10,X6),(a9,b10,X7),(a9,b10,X8),(a9,b10,X9),(a9,b10,X10),(a9,b10,X11),(a9,b10,X12),(a9,b10,X13),(a9,b10,X14),(a9,b10,X15),(a9,b10,X16),(a9,b10,X17),(a9,b10,X18),(a9,b11,X1),(a9,b11,X2),(a9,b11,X3),(a9,b11,X4),(a9,b11,X5),(a9,b11,X6),(a9,b11,X7),(a9,b11,X8),(a9,b11,X9),(a9,b11,X10),(a9,b11,X11),(a9,b11,X12),(a9,b11,X13),(a9,b11,X14),(a9,b11,X15),(a9,b11,X16),(a9,b11,X17),(a9,b11,X18),(a9,b12,X1),(a9,b12,X2),(a9,b12,X3),(a9,b12,X4),(a9,b12,X5),(a9,b12,X6),(a9,b12,X7),(a9,b12,X8),(a9,b12,X9),(a9,b12,X10),(a9,b12,X11),(a9,b12,X12),(a9,b12,X13),(a9,b12,X14),(a9,b12,X15),(a9,b12,X16),(a9,b12,X17),(a9,b12,X18),(a9,b13,X1),(a9,b13,X2),(a9,b13,X3),(a9,b13,X4),(a9,b13,X5),(a9,b13,X6),(a9,b13,X7),(a9,b13,X8),(a9,b13,X9),(a9,b13,X10),(a9,b13,X11),(a9,b13,X12),(a9,b13,X13),(a9,b13,X14),(a9,b13,X15),(a9,b13,X16),(a9,b13,X17),(a9,b13,X18),(a9,b14,X1),(a9,b14,X2),(a9,b14,X3),(a9,b14,X4),(a9,b14,X5),(a9,b14,X6),(a9,b14,X7),(a9,b14,X8),(a9,b14,X9),(a9,b14,X10),(a9,b14,X11),(a9,b14,X12),(a9,b14,X13),(a9,b14,X14),(a9,b14,X15),(a9,b14,X16),(a9,b14,X17),(a9,b14,X18),(a9,b15,X1),(a9,b15,X2),(a9,b15,X3),(a9,b15,X4),(a9,b15,X5),(a9,b15,X6),(a9,b15,X7),(a9,b15,X8),(a9,b15,X9),(a9,b15,X10),(a9,b15,X11),(a9,b15,X12),(a9,b15,X13),(a9,b15,X14),(a9,b15,X15),(a9,b15,X16),(a9,b15,X17),(a9,b15,X18),(a9,b16,X1),(a9,b16,X2),(a9,b16,X3),(a9,b16,X4),(a9,b16,X5),(a9,b16,X6),(a9,b16,X7),(a9,b16,X8),(a9,b16,X9),(a9,b16,X10),(a9,b16,X11),(a9,b16,X12),(a9,b16,X13),(a9,b16,X14),(a9,b16,X15),(a9,b16,X16),(a9,b16,X17),(a9,b16,X18),(a9,b17,X1),(a9,b17,X2),(a9,b17,X3),(a9,b17,X4),(a9,b17,X5),(a9,b17,X6),(a9,b17,X7),(a9,b17,X8),(a9,b17,X9),(a9,b17,X10),(a9,b17,X11),(a9,b17,X12),(a9,b17,X13),(a9,b17,X14),(a9,b17,X15),(a9,b17,X16),(a9,b17,X17),(a9,b17,X18),(a9,b18,X1),(a9,b18,X2),(a9,b18,X3),(a9,b18,X4),(a9,b18,X5),(a9,b18,X6),(a9,b18,X7),(a9,b18,X8),(a9,b18,X9),(a9,b18,X10),(a9,b18,X11),(a9,b18,X12),(a9,b18,X13),(a9,b18,X14),(a9,b18,X15),(a9,b18,X16),(a9,b18,X17),(a9,b18,X18),(a9,b19,X1),(a9,b19,X2),(a9,b19,X3),(a9,b19,X4),(a9,b19,X5),(a9,b19,X6),(a9,b19,X7),(a9,b19,X8),(a9,b19,X9),(a9,b19,X10),(a9,b19,X11),(a9,b19,X12),(a9,b19,X13),(a9,b19,X14),(a9,b19,X15),(a9,b19,X16),(a9,b19,X17),(a9,b19,X18),(a9,b20,X1),(a9,b20,X2),(a9,b20,X3),(a9,b20,X4),(a9,b20,X5),(a9,b20,X6),(a9,b20,X7),(a9,b20,X8),(a9,b20,X9),(a9,b20,X10),(a9,b20,X11),(a9,b20,X12),(a9,b20,X13),(a9,b20,X14),(a9,b20,X15),(a9,b20,X16),(a9,b20,X17),(a9,b20,X18),(a9,b21,X1),(a9,b21,X2),(a9,b21,X3),(a9,b21,X4),(a9,b21,X5),(a9,b21,X6),(a9,b21,X7),(a9,b21,X8),(a9,b21,X9),(a9,b21,X10),(a9,b21,X11),(a9,b21,X12),(a9,b21,X13),(a9,b21,X14),(a9,b21,X15),(a9,b21,X16),(a9,b21,X17),(a9,b21,X18),(a9,b22,X1),(a9,b22,X2),(a9,b22,X3),(a9,b22,X4),(a9,b22,X5),(a9,b22,X6),(a9,b22,X7),(a9,b22,X8),(a9,b22,X9),(a9,b22,X10),(a9,b22,X11),(a9,b22,X12),(a9,b22,X13),(a9,b22,X14),(a9,b22,X15),(a9,b22,X16),(a9,b22,X17),(a9,b22,X18),(a9,b23,X1),(a9,b23,X2),(a9,b23,X3),(a9,b23,X4),(a9,b23,X5),(a9,b23,X6),(a9,b23,X7),(a9,b23,X8),(a9,b23,X9),(a9,b23,X10),(a9,b23,X11),(a9,b23,X12),(a9,b23,X13),(a9,b23,X14),(a9,b23,X15),(a9,b23,X16),(a9,b23,X17),(a9,b23,X18),(a9,b24,X1),(a9,b24,X2),(a9,b24,X3),(a9,b24,X4),(a9,b24,X5),(a9,b24,X6),(a9,b24,X7),(a9,b24,X8),(a9,b24,X9),(a9,b24,X10),(a9,b24,X11),(a9,b24,X12),(a9,b24,X13),(a9,b24,X14),(a9,b24,X15),(a9,b24,X16),(a9,b24,X17),(a9,b24,X18),(a9,b25,X1),(a9,b25,X2),(a9,b25,X3),(a9,b25,X4),(a9,b25,X5),(a9,b25,X6),(a9,b25,X7),(a9,b25,X8),(a9,b25,X9),(a9,b25,X10),(a9,b25,X11),(a9,b25,X12),(a9,b25,X13),(a9,b25,X14),(a9,b25,X15),(a9,b25,X16),(a9,b25,X17),(a9,b25,X18),(a9,b26,X1),(a9,b26,X2),(a9,b26,X3),(a9,b26,X4),(a9,b26,X5),(a9,b26,X6),(a9,b26,X7),(a9,b26,X8),(a9,b26,X9),(a9,b26,X10),(a9,b26,X11),(a9,b26,X12),(a9,b26,X13),(a9,b26,X14),(a9,b26,X15),(a9,b26,X16),(a9,b26,X17),(a9,b26,X18),(a9,b27,X1),(a9,b27,X2),(a9,b27,X3),(a9,b27,X4),(a9,b27,X5),(a9,b27,X6),(a9,b27,X7),(a9,b27,X8),(a9,b27,X9),(a9,b27,X10),(a9,b27,X11),(a9,b27,X12),(a9,b27,X13),(a9,b27,X14),(a9,b27,X15),(a9,b27,X16),(a9,b27,X17),(a9,b27,X18),
(a10,b1,X1),(a10,b1,X2),(a10,b1,X3),(a10,b1,X4),(a10,b1,X5),(a10,b1,X6),(a10,b1,X7),(a10,b1,X8),(a10,b1,X9),(a10,b1,X10),(a10,b1,X11),(a10,b1,X12),(a10,b1,X13),(a10,b1,X14),(a10,b1,X15),(a10,b1,X16),(a10,b1,X17),(a10,b1,X18),(a10,b2,X1),(a10,b2,X2),(a10,b2,X3),(a10,b2,X4),(a10,b2,X5),(a10,b2,X6),(a10,b2,X7),(a10,b2,X8),(a10,b2,X9),(a10,b2,X10),(a10,b2,X11),(a10,b2,X12),(a10,b2,X13),(a10,b2,X14),(a10,b2,X15),(a10,b2,X16),(a10,b2,X17),(a10,b2,X18),(a10,b3,X1),(a10,b3,X2),(a10,b3,X3),(a10,b3,X4),(a10,b3,X5),(a10,b3,X6),(a10,b3,X7),(a10,b3,X8),(a10,b3,X9),(a10,b3,X10),(a10,b3,X11),(a10,b3,X12),(a10,b3,X13),(a10,b3,X14),(a10,b3,X15),(a10,b3,X16),(a10,b3,X17),(a10,b3,X18),(a10,b4,X1),(a10,b4,X2),(a10,b4,X3),(a10,b4,X4),(a10,b4,X5),(a10,b4,X6),(a10,b4,X7),(a10,b4,X8),(a10,b4,X9),(a10,b4,X10),(a10,b4,X11),(a10,b4,X12),(a10,b4,X13),(a10,b4,X14),(a10,b4,X15),(a10,b4,X16),(a10,b4,X17),(a10,b4,X18),(a10,b5,X1),(a10,b5,X2),(a10,b5,X3),(a10,b5,X4),(a10,b5,X5),(a10,b5,X6),(a10,b5,X7),(a10,b5,X8),(a10,b5,X9),(a10,b5,X10),(a10,b5,X11),(a10,b5,X12),(a10,b5,X13),(a10,b5,X14),(a10,b5,X15),(a10,b5,X16),(a10,b5,X17),(a10,b5,X18),(a10,b6,X1),(a10,b6,X2),(a10,b6,X3),(a10,b6,X4),(a10,b6,X5),(a10,b6,X6),(a10,b6,X7),(a10,b6,X8),(a10,b6,X9),(a10,b6,X10),(a10,b6,X11),(a10,b6,X12),(a10,b6,X13),(a10,b6,X14),(a10,b6,X15),(a10,b6,X16),(a10,b6,X17),(a10,b6,X18),(a10,b7,X1),(a10,b7,X2),(a10,b7,X3),(a10,b7,X4),(a10,b7,X5),(a10,b7,X6),(a10,b7,X7),(a10,b7,X8),(a10,b7,X9),(a10,b7,X10),(a10,b7,X11),(a10,b7,X12),(a10,b7,X13),(a10,b7,X14),(a10,b7,X15),(a10,b7,X16),(a10,b7,X17),(a10,b7,X18),(a10,b8,X1),(a10,b8,X2),(a10,b8,X3),(a10,b8,X4),(a10,b8,X5),(a10,b8,X6),(a10,b8,X7),(a10,b8,X8),(a10,b8,X9),(a10,b8,X10),(a10,b8,X11),(a10,b8,X12),(a10,b8,X13),(a10,b8,X14),(a10,b8,X15),(a10,b8,X16),(a10,b8,X17),(a10,b8,X18),(a10,b9,X1),(a10,b9,X2),(a10,b9,X3),(a10,b9,X4),(a10,b9,X5),(a10,b9,X6),(a10,b9,X7),(a10,b9,X8),(a10,b9,X9),(a10,b9,X10),(a10,b9,X11),(a10,b9,X12),(a10,b9,X13),(a10,b9,X14),(a10,b9,X15),(a10,b9,X16),(a10,b9,X17),(a10,b9,X18),(a10,b10,X1),(a10,b10,X2),(a10,b10,X3),(a10,b10,X4),(a10,b10,X5),(a10,b10,X6),(a10,b10,X7),(a10,b10,X8),(a10,b10,X9),(a10,b10,X10),(a10,b10,X11),(a10,b10,X12),(a10,b10,X13),(a10,b10,X14),(a10,b10,X15),(a10,b10,X16),(a10,b10,X17),(a10,b10,X18),(a10,b11,X1),(a10,b11,X2),(a10,b11,X3),(a10,b11,X4),(a10,b11,X5),(a10,b11,X6),(a10,b11,X7),(a10,b11,X8),(a10,b11,X9),(a10,b11,X10),(a10,b11,X11),(a10,b11,X12),(a10,b11,X13),(a10,b11,X14),(a10,b11,X15),(a10,b11,X16),(a10,b11,X17),(a10,b11,X18),(a10,b12,X1),(a10,b12,X2),(a10,b12,X3),(a10,b12,X4),(a10,b12,X5),(a10,b12,X6),(a10,b12,X7),(a10,b12,X8),(a10,b12,X9),(a10,b12,X10),(a10,b12,X11),(a10,b12,X12),(a10,b12,X13),(a10,b12,X14),(a10,b12,X15),(a10,b12,X16),(a10,b12,X17),(a10,b12,X18),(a10,b13,X1),(a10,b13,X2),(a10,b13,X3),(a10,b13,X4),(a10,b13,X5),(a10,b13,X6),(a10,b13,X7),(a10,b13,X8),(a10,b13,X9),(a10,b13,X10),(a10,b13,X11),(a10,b13,X12),(a10,b13,X13),(a10,b13,X14),(a10,b13,X15),(a10,b13,X16),(a10,b13,X17),(a10,b13,X18),(a10,b14,X1),(a10,b14,X2),(a10,b14,X3),(a10,b14,X4),(a10,b14,X5),(a10,b14,X6),(a10,b14,X7),(a10,b14,X8),(a10,b14,X9),(a10,b14,X10),(a10,b14,X11),(a10,b14,X12),(a10,b14,X13),(a10,b14,X14),(a10,b14,X15),(a10,b14,X16),(a10,b14,X17),(a10,b14,X18),(a10,b15,X1),(a10,b15,X2),(a10,b15,X3),(a10,b15,X4),(a10,b15,X5),(a10,b15,X6),(a10,b15,X7),(a10,b15,X8),(a10,b15,X9),(a10,b15,X10),(a10,b15,X11),(a10,b15,X12),(a10,b15,X13),(a10,b15,X14),(a10,b15,X15),(a10,b15,X16),(a10,b15,X17),(a10,b15,X18),(a10,b16,X1),(a10,b16,X2),(a10,b16,X3),(a10,b16,X4),(a10,b16,X5),(a10,b16,X6),(a10,b16,X7),(a10,b16,X8),(a10,b16,X9),(a10,b16,X10),(a10,b16,X11),(a10,b16,X12),(a10,b16,X13),(a10,b16,X14),(a10,b16,X15),(a10,b16,X16),(a10,b16,X17),(a10,b16,X18),(a10,b17,X1),(a10,b17,X2),(a10,b17,X3),(a10,b17,X4),(a10,b17,X5),(a10,b17,X6),(a10,b17,X7),(a10,b17,X8),(a10,b17,X9),(a10,b17,X10),(a10,b17,X11),(a10,b17,X12),(a10,b17,X13),(a10,b17,X14),(a10,b17,X15),(a10,b17,X16),(a10,b17,X17),(a10,b17,X18),(a10,b18,X1),(a10,b18,X2),(a10,b18,X3),(a10,b18,X4),(a10,b18,X5),(a10,b18,X6),(a10,b18,X7),(a10,b18,X8),(a10,b18,X9),(a10,b18,X10),(a10,b18,X11),(a10,b18,X12),(a10,b18,X13),(a10,b18,X14),(a10,b18,X15),(a10,b18,X16),(a10,b18,X17),(a10,b18,X18),(a10,b19,X1),(a10,b19,X2),(a10,b19,X3),(a10,b19,X4),(a10,b19,X5),(a10,b19,X6),(a10,b19,X7),(a10,b19,X8),(a10,b19,X9),(a10,b19,X10),(a10,b19,X11),(a10,b19,X12),(a10,b19,X13),(a10,b19,X14),(a10,b19,X15),(a10,b19,X16),(a10,b19,X17),(a10,b19,X18),(a10,b20,X1),(a10,b20,X2),(a10,b20,X3),(a10,b20,X4),(a10,b20,X5),(a10,b20,X6),(a10,b20,X7),(a10,b20,X8),(a10,b20,X9),(a10,b20,X10),(a10,b20,X11),(a10,b20,X12),(a10,b20,X13),(a10,b20,X14),(a10,b20,X15),(a10,b20,X16),(a10,b20,X17),(a10,b20,X18),(a10,b21,X1),(a10,b21,X2),(a10,b21,X3),(a10,b21,X4),(a10,b21,X5),(a10,b21,X6),(a10,b21,X7),(a10,b21,X8),(a10,b21,X9),(a10,b21,X10),(a10,b21,X11),(a10,b21,X12),(a10,b21,X13),(a10,b21,X14),(a10,b21,X15),(a10,b21,X16),(a10,b21,X17),(a10,b21,X18),(a10,b22,X1),(a10,b22,X2),(a10,b22,X3),(a10,b22,X4),(a10,b22,X5),(a10,b22,X6),(a10,b22,X7),(a10,b22,X8),(a10,b22,X9),(a10,b22,X10),(a10,b22,X11),(a10,b22,X12),(a10,b22,X13),(a10,b22,X14),(a10,b22,X15),(a10,b22,X16),(a10,b22,X17),(a10,b22,X18),(a10,b23,X1),(a10,b23,X2),(a10,b23,X3),(a10,b23,X4),(a10,b23,X5),(a10,b23,X6),(a10,b23,X7),(a10,b23,X8),(a10,b23,X9),(a10,b23,X10),(a10,b23,X11),(a10,b23,X12),(a10,b23,X13),(a10,b23,X14),(a10,b23,X15),(a10,b23,X16),(a10,b23,X17),(a10,b23,X18),(a10,b24,X1),(a10,b24,X2),(a10,b24,X3),(a10,b24,X4),(a10,b24,X5),(a10,b24,X6),(a10,b24,X7),(a10,b24,X8),(a10,b24,X9),(a10,b24,X10),(a10,b24,X11),(a10,b24,X12),(a10,b24,X13),(a10,b24,X14),(a10,b24,X15),(a10,b24,X16),(a10,b24,X17),(a10,b24,X18),(a10,b25,X1),(a10,b25,X2),(a10,b25,X3),(a10,b25,X4),(a10,b25,X5),(a10,b25,X6),(a10,b25,X7),(a10,b25,X8),(a10,b25,X9),(a10,b25,X10),(a10,b25,X11),(a10,b25,X12),(a10,b25,X13),(a10,b25,X14),(a10,b25,X15),(a10,b25,X16),(a10,b25,X17),(a10,b25,X18),(a10,b26,X1),(a10,b26,X2),(a10,b26,X3),(a10,b26,X4),(a10,b26,X5),(a10,b26,X6),(a10,b26,X7),(a10,b26,X8),(a10,b26,X9),(a10,b26,X10),(a10,b26,X11),(a10,b26,X12),(a10,b26,X13),(a10,b26,X14),(a10,b26,X15),(a10,b26,X16),(a10,b26,X17),(a10,b26,X18),(a10,b27,X1),(a10,b27,X2),(a10,b27,X3),(a10,b27,X4),(a10,b27,X5),(a10,b27,X6),(a10,b27,X7),(a10,b27,X8),(a10,b27,X9),(a10,b27,X10),(a10,b27,X11),(a10,b27,X12),(a10,b27,X13),(a10,b27,X14),(a10,b27,X15),(a10,b27,X16),(a10,b27,X17),(a10,b27,X18),
(a11,b1,X1),(a11,b1,X2),(a11,b1,X3),(a11,b1,X4),(a11,b1,X5),(a11,b1,X6),(a11,b1,X7),(a11,b1,X8),(a11,b1,X9),(a11,b1,X10),(a11,b1,X11),(a11,b1,X12),(a11,b1,X13),(a11,b1,X14),(a11,b1,X15),(a11,b1,X16),(a11,b1,X17),(a11,b1,X18),(a11,b2,X1),(a11,b2,X2),(a11,b2,X3),(a11,b2,X4),(a11,b2,X5),(a11,b2,X6),(a11,b2,X7),(a11,b2,X8),(a11,b2,X9),(a11,b2,X10),(a11,b2,X11),(a11,b2,X12),(a11,b2,X13),(a11,b2,X14),(a11,b2,X15),(a11,b2,X16),(a11,b2,X17),(a11,b2,X18),(a11,b3,X1),(a11,b3,X2),(a11,b3,X3),(a11,b3,X4),(a11,b3,X5),(a11,b3,X6),(a11,b3,X7),(a11,b3,X8),(a11,b3,X9),(a11,b3,X10),(a11,b3,X11),(a11,b3,X12),(a11,b3,X13),(a11,b3,X14),(a11,b3,X15),(a11,b3,X16),(a11,b3,X17),(a11,b3,X18),(a11,b4,X1),(a11,b4,X2),(a11,b4,X3),(a11,b4,X4),(a11,b4,X5),(a11,b4,X6),(a11,b4,X7),(a11,b4,X8),(a11,b4,X9),(a11,b4,X10),(a11,b4,X11),(a11,b4,X12),(a11,b4,X13),(a11,b4,X14),(a11,b4,X15),(a11,b4,X16),(a11,b4,X17),(a11,b4,X18),(a11,b5,X1),(a11,b5,X2),(a11,b5,X3),(a11,b5,X4),(a11,b5,X5),(a11,b5,X6),(a11,b5,X7),(a11,b5,X8),(a11,b5,X9),(a11,b5,X10),(a11,b5,X11),(a11,b5,X12),(a11,b5,X13),(a11,b5,X14),(a11,b5,X15),(a11,b5,X16),(a11,b5,X17),(a11,b5,X18),(a11,b6,X1),(a11,b6,X2),(a11,b6,X3),(a11,b6,X4),(a11,b6,X5),(a11,b6,X6),(a11,b6,X7),(a11,b6,X8),(a11,b6,X9),(a11,b6,X10),(a11,b6,X11),(a11,b6,X12),(a11,b6,X13),(a11,b6,X14),(a11,b6,X15),(a11,b6,X16),(a11,b6,X17),(a11,b6,X18),(a11,b7,X1),(a11,b7,X2),(a11,b7,X3),(a11,b7,X4),(a11,b7,X5),(a11,b7,X6),(a11,b7,X7),(a11,b7,X8),(a11,b7,X9),(a11,b7,X10),(a11,b7,X11),(a11,b7,X12),(a11,b7,X13),(a11,b7,X14),(a11,b7,X15),(a11,b7,X16),(a11,b7,X17),(a11,b7,X18),(a11,b8,X1),(a11,b8,X2),(a11,b8,X3),(a11,b8,X4),(a11,b8,X5),(a11,b8,X6),(a11,b8,X7),(a11,b8,X8),(a11,b8,X9),(a11,b8,X10),(a11,b8,X11),(a11,b8,X12),(a11,b8,X13),(a11,b8,X14),(a11,b8,X15),(a11,b8,X16),(a11,b8,X17),(a11,b8,X18),(a11,b9,X1),(a11,b9,X2),(a11,b9,X3),(a11,b9,X4),(a11,b9,X5),(a11,b9,X6),(a11,b9,X7),(a11,b9,X8),(a11,b9,X9),(a11,b9,X10),(a11,b9,X11),(a11,b9,X12),(a11,b9,X13),(a11,b9,X14),(a11,b9,X15),(a11,b9,X16),(a11,b9,X17),(a11,b9,X18),(a11,b10,X1),(a11,b10,X2),(a11,b10,X3),(a11,b10,X4),(a11,b10,X5),(a11,b10,X6),(a11,b10,X7),(a11,b10,X8),(a11,b10,X9),(a11,b10,X10),(a11,b10,X11),(a11,b10,X12),(a11,b10,X13),(a11,b10,X14),(a11,b10,X15),(a11,b10,X16),(a11,b10,X17),(a11,b10,X18),(a11,b11,X1),(a11,b11,X2),(a11,b11,X3),(a11,b11,X4),(a11,b11,X5),(a11,b11,X6),(a11,b11,X7),(a11,b11,X8),(a11,b11,X9),(a11,b11,X10),(a11,b11,X11),(a11,b11,X12),(a11,b11,X13),(a11,b11,X14),(a11,b11,X15),(a11,b11,X16),(a11,b11,X17),(a11,b11,X18),(a11,b12,X1),(a11,b12,X2),(a11,b12,X3),(a11,b12,X4),(a11,b12,X5),(a11,b12,X6),(a11,b12,X7),(a11,b12,X8),(a11,b12,X9),(a11,b12,X10),(a11,b12,X11),(a11,b12,X12),(a11,b12,X13),(a11,b12,X14),(a11,b12,X15),(a11,b12,X16),(a11,b12,X17),(a11,b12,X18),(a11,b13,X1),(a11,b13,X2),(a11,b13,X3),(a11,b13,X4),(a11,b13,X5),(a11,b13,X6),(a11,b13,X7),(a11,b13,X8),(a11,b13,X9),(a11,b13,X10),(a11,b13,X11),(a11,b13,X12),(a11,b13,X13),(a11,b13,X14),(a11,b13,X15),(a11,b13,X16),(a11,b13,X17),(a11,b13,X18),(a11,b14,X1),(a11,b14,X2),(a11,b14,X3),(a11,b14,X4),(a11,b14,X5),(a11,b14,X6),(a11,b14,X7),(a11,b14,X8),(a11,b14,X9),(a11,b14,X10),(a11,b14,X11),(a11,b14,X12),(a11,b14,X13),(a11,b14,X14),(a11,b14,X15),(a11,b14,X16),(a11,b14,X17),(a11,b14,X18),(a11,b15,X1),(a11,b15,X2),(a11,b15,X3),(a11,b15,X4),(a11,b15,X5),(a11,b15,X6),(a11,b15,X7),(a11,b15,X8),(a11,b15,X9),(a11,b15,X10),(a11,b15,X11),(a11,b15,X12),(a11,b15,X13),(a11,b15,X14),(a11,b15,X15),(a11,b15,X16),(a11,b15,X17),(a11,b15,X18),(a11,b16,X1),(a11,b16,X2),(a11,b16,X3),(a11,b16,X4),(a11,b16,X5),(a11,b16,X6),(a11,b16,X7),(a11,b16,X8),(a11,b16,X9),(a11,b16,X10),(a11,b16,X11),(a11,b16,X12),(a11,b16,X13),(a11,b16,X14),(a11,b16,X15),(a11,b16,X16),(a11,b16,X17),(a11,b16,X18),(a11,b17,X1),(a11,b17,X2),(a11,b17,X3),(a11,b17,X4),(a11,b17,X5),(a11,b17,X6),(a11,b17,X7),(a11,b17,X8),(a11,b17,X9),(a11,b17,X10),(a11,b17,X11),(a11,b17,X12),(a11,b17,X13),(a11,b17,X14),(a11,b17,X15),(a11,b17,X16),(a11,b17,X17),(a11,b17,X18),(a11,b18,X1),(a11,b18,X2),(a11,b18,X3),(a11,b18,X4),(a11,b18,X5),(a11,b18,X6),(a11,b18,X7),(a11,b18,X8),(a11,b18,X9),(a11,b18,X10),(a11,b18,X11),(a11,b18,X12),(a11,b18,X13),(a11,b18,X14),(a11,b18,X15),(a11,b18,X16),(a11,b18,X17),(a11,b18,X18),(a11,b19,X1),(a11,b19,X2),(a11,b19,X3),(a11,b19,X4),(a11,b19,X5),(a11,b19,X6),(a11,b19,X7),(a11,b19,X8),(a11,b19,X9),(a11,b19,X10),(a11,b19,X11),(a11,b19,X12),(a11,b19,X13),(a11,b19,X14),(a11,b19,X15),(a11,b19,X16),(a11,b19,X17),(a11,b19,X18),(a11,b20,X1),(a11,b20,X2),(a11,b20,X3),(a11,b20,X4),(a11,b20,X5),(a11,b20,X6),(a11,b20,X7),(a11,b20,X8),(a11,b20,X9),(a11,b20,X10),(a11,b20,X11),(a11,b20,X12),(a11,b20,X13),(a11,b20,X14),(a11,b20,X15),(a11,b20,X16),(a11,b20,X17),(a11,b20,X18),(a11,b21,X1),(a11,b21,X2),(a11,b21,X3),(a11,b21,X4),(a11,b21,X5),(a11,b21,X6),(a11,b21,X7),(a11,b21,X8),(a11,b21,X9),(a11,b21,X10),(a11,b21,X11),(a11,b21,X12),(a11,b21,X13),(a11,b21,X14),(a11,b21,X15),(a11,b21,X16),(a11,b21,X17),(a11,b21,X18),(a11,b22,X1),(a11,b22,X2),(a11,b22,X3),(a11,b22,X4),(a11,b22,X5),(a11,b22,X6),(a11,b22,X7),(a11,b22,X8),(a11,b22,X9),(a11,b22,X10),(a11,b22,X11),(a11,b22,X12),(a11,b22,X13),(a11,b22,X14),(a11,b22,X15),(a11,b22,X16),(a11,b22,X17),(a11,b22,X18),(a11,b23,X1),(a11,b23,X2),(a11,b23,X3),(a11,b23,X4),(a11,b23,X5),(a11,b23,X6),(a11,b23,X7),(a11,b23,X8),(a11,b23,X9),(a11,b23,X10),(a11,b23,X11),(a11,b23,X12),(a11,b23,X13),(a11,b23,X14),(a11,b23,X15),(a11,b23,X16),(a11,b23,X17),(a11,b23,X18),(a11,b24,X1),(a11,b24,X2),(a11,b24,X3),(a11,b24,X4),(a11,b24,X5),(a11,b24,X6),(a11,b24,X7),(a11,b24,X8),(a11,b24,X9),(a11,b24,X10),(a11,b24,X11),(a11,b24,X12),(a11,b24,X13),(a11,b24,X14),(a11,b24,X15),(a11,b24,X16),(a11,b24,X17),(a11,b24,X18),(a11,b25,X1),(a11,b25,X2),(a11,b25,X3),(a11,b25,X4),(a11,b25,X5),(a11,b25,X6),(a11,b25,X7),(a11,b25,X8),(a11,b25,X9),(a11,b25,X10),(a11,b25,X11),(a11,b25,X12),(a11,b25,X13),(a11,b25,X14),(a11,b25,X15),(a11,b25,X16),(a11,b25,X17),(a11,b25,X18),(a11,b26,X1),(a11,b26,X2),(a11,b26,X3),(a11,b26,X4),(a11,b26,X5),(a11,b26,X6),(a11,b26,X7),(a11,b26,X8),(a11,b26,X9),(a11,b26,X10),(a11,b26,X11),(a11,b26,X12),(a11,b26,X13),(a11,b26,X14),(a11,b26,X15),(a11,b26,X16),(a11,b26,X17),(a11,b26,X18),(a11,b27,X1),(a11,b27,X2),(a11,b27,X3),(a11,b27,X4),(a11,b27,X5),(a11,b27,X6),(a11,b27,X7),(a11,b27,X8),(a11,b27,X9),(a11,b27,X10),(a11,b27,X11),(a11,b27,X12),(a11,b27,X13),(a11,b27,X14),(a11,b27,X15),(a11,b27,X16),(a11,b27,X17),(a11,b27,X18),
(a12,b1,X1),(a12,b1,X2),(a12,b1,X3),(a12,b1,X4),(a12,b1,X5),(a12,b1,X6),(a12,b1,X7),(a12,b1,X8),(a12,b1,X9),(a12,b1,X10),(a12,b1,X11),(a12,b1,X12),(a12,b1,X13),(a12,b1,X14),(a12,b1,X15),(a12,b1,X16),(a12,b1,X17),(a12,b1,X18),(a12,b2,X1),(a12,b2,X2),(a12,b2,X3),(a12,b2,X4),(a12,b2,X5),(a12,b2,X6),(a12,b2,X7),(a12,b2,X8),(a12,b2,X9),(a12,b2,X10),(a12,b2,X11),(a12,b2,X12),(a12,b2,X13),(a12,b2,X14),(a12,b2,X15),(a12,b2,X16),(a12,b2,X17),(a12,b2,X18),(a12,b3,X1),(a12,b3,X2),(a12,b3,X3),(a12,b3,X4),(a12,b3,X5),(a12,b3,X6),(a12,b3,X7),(a12,b3,X8),(a12,b3,X9),(a12,b3,X10),(a12,b3,X11),(a12,b3,X12),(a12,b3,X13),(a12,b3,X14),(a12,b3,X15),(a12,b3,X16),(a12,b3,X17),(a12,b3,X18),(a12,b4,X1),(a12,b4,X2),(a12,b4,X3),(a12,b4,X4),(a12,b4,X5),(a12,b4,X6),(a12,b4,X7),(a12,b4,X8),(a12,b4,X9),(a12,b4,X10),(a12,b4,X11),(a12,b4,X12),(a12,b4,X13),(a12,b4,X14),(a12,b4,X15),(a12,b4,X16),(a12,b4,X17),(a12,b4,X18),(a12,b5,X1),(a12,b5,X2),(a12,b5,X3),(a12,b5,X4),(a12,b5,X5),(a12,b5,X6),(a12,b5,X7),(a12,b5,X8),(a12,b5,X9),(a12,b5,X10),(a12,b5,X11),(a12,b5,X12),(a12,b5,X13),(a12,b5,X14),(a12,b5,X15),(a12,b5,X16),(a12,b5,X17),(a12,b5,X18),(a12,b6,X1),(a12,b6,X2),(a12,b6,X3),(a12,b6,X4),(a12,b6,X5),(a12,b6,X6),(a12,b6,X7),(a12,b6,X8),(a12,b6,X9),(a12,b6,X10),(a12,b6,X11),(a12,b6,X12),(a12,b6,X13),(a12,b6,X14),(a12,b6,X15),(a12,b6,X16),(a12,b6,X17),(a12,b6,X18),(a12,b7,X1),(a12,b7,X2),(a12,b7,X3),(a12,b7,X4),(a12,b7,X5),(a12,b7,X6),(a12,b7,X7),(a12,b7,X8),(a12,b7,X9),(a12,b7,X10),(a12,b7,X11),(a12,b7,X12),(a12,b7,X13),(a12,b7,X14),(a12,b7,X15),(a12,b7,X16),(a12,b7,X17),(a12,b7,X18),(a12,b8,X1),(a12,b8,X2),(a12,b8,X3),(a12,b8,X4),(a12,b8,X5),(a12,b8,X6),(a12,b8,X7),(a12,b8,X8),(a12,b8,X9),(a12,b8,X10),(a12,b8,X11),(a12,b8,X12),(a12,b8,X13),(a12,b8,X14),(a12,b8,X15),(a12,b8,X16),(a12,b8,X17),(a12,b8,X18),(a12,b9,X1),(a12,b9,X2),(a12,b9,X3),(a12,b9,X4),(a12,b9,X5),(a12,b9,X6),(a12,b9,X7),(a12,b9,X8),(a12,b9,X9),(a12,b9,X10),(a12,b9,X11),(a12,b9,X12),(a12,b9,X13),(a12,b9,X14),(a12,b9,X15),(a12,b9,X16),(a12,b9,X17),(a12,b9,X18),(a12,b10,X1),(a12,b10,X2),(a12,b10,X3),(a12,b10,X4),(a12,b10,X5),(a12,b10,X6),(a12,b10,X7),(a12,b10,X8),(a12,b10,X9),(a12,b10,X10),(a12,b10,X11),(a12,b10,X12),(a12,b10,X13),(a12,b10,X14),(a12,b10,X15),(a12,b10,X16),(a12,b10,X17),(a12,b10,X18),(a12,b11,X1),(a12,b11,X2),(a12,b11,X3),(a12,b11,X4),(a12,b11,X5),(a12,b11,X6),(a12,b11,X7),(a12,b11,X8),(a12,b11,X9),(a12,b11,X10),(a12,b11,X11),(a12,b11,X12),(a12,b11,X13),(a12,b11,X14),(a12,b11,X15),(a12,b11,X16),(a12,b11,X17),(a12,b11,X18),(a12,b12,X1),(a12,b12,X2),(a12,b12,X3),(a12,b12,X4),(a12,b12,X5),(a12,b12,X6),(a12,b12,X7),(a12,b12,X8),(a12,b12,X9),(a12,b12,X10),(a12,b12,X11),(a12,b12,X12),(a12,b12,X13),(a12,b12,X14),(a12,b12,X15),(a12,b12,X16),(a12,b12,X17),(a12,b12,X18),(a12,b13,X1),(a12,b13,X2),(a12,b13,X3),(a12,b13,X4),(a12,b13,X5),(a12,b13,X6),(a12,b13,X7),(a12,b13,X8),(a12,b13,X9),(a12,b13,X10),(a12,b13,X11),(a12,b13,X12),(a12,b13,X13),(a12,b13,X14),(a12,b13,X15),(a12,b13,X16),(a12,b13,X17),(a12,b13,X18),(a12,b14,X1),(a12,b14,X2),(a12,b14,X3),(a12,b14,X4),(a12,b14,X5),(a12,b14,X6),(a12,b14,X7),(a12,b14,X8),(a12,b14,X9),(a12,b14,X10),(a12,b14,X11),(a12,b14,X12),(a12,b14,X13),(a12,b14,X14),(a12,b14,X15),(a12,b14,X16),(a12,b14,X17),(a12,b14,X18),(a12,b15,X1),(a12,b15,X2),(a12,b15,X3),(a12,b15,X4),(a12,b15,X5),(a12,b15,X6),(a12,b15,X7),(a12,b15,X8),(a12,b15,X9),(a12,b15,X10),(a12,b15,X11),(a12,b15,X12),(a12,b15,X13),(a12,b15,X14),(a12,b15,X15),(a12,b15,X16),(a12,b15,X17),(a12,b15,X18),(a12,b16,X1),(a12,b16,X2),(a12,b16,X3),(a12,b16,X4),(a12,b16,X5),(a12,b16,X6),(a12,b16,X7),(a12,b16,X8),(a12,b16,X9),(a12,b16,X10),(a12,b16,X11),(a12,b16,X12),(a12,b16,X13),(a12,b16,X14),(a12,b16,X15),(a12,b16,X16),(a12,b16,X17),(a12,b16,X18),(a12,b17,X1),(a12,b17,X2),(a12,b17,X3),(a12,b17,X4),(a12,b17,X5),(a12,b17,X6),(a12,b17,X7),(a12,b17,X8),(a12,b17,X9),(a12,b17,X10),(a12,b17,X11),(a12,b17,X12),(a12,b17,X13),(a12,b17,X14),(a12,b17,X15),(a12,b17,X16),(a12,b17,X17),(a12,b17,X18),(a12,b18,X1),(a12,b18,X2),(a12,b18,X3),(a12,b18,X4),(a12,b18,X5),(a12,b18,X6),(a12,b18,X7),(a12,b18,X8),(a12,b18,X9),(a12,b18,X10),(a12,b18,X11),(a12,b18,X12),(a12,b18,X13),(a12,b18,X14),(a12,b18,X15),(a12,b18,X16),(a12,b18,X17),(a12,b18,X18),(a12,b19,X1),(a12,b19,X2),(a12,b19,X3),(a12,b19,X4),(a12,b19,X5),(a12,b19,X6),(a12,b19,X7),(a12,b19,X8),(a12,b19,X9),(a12,b19,X10),(a12,b19,X11),(a12,b19,X12),(a12,b19,X13),(a12,b19,X14),(a12,b19,X15),(a12,b19,X16),(a12,b19,X17),(a12,b19,X18),(a12,b20,X1),(a12,b20,X2),(a12,b20,X3),(a12,b20,X4),(a12,b20,X5),(a12,b20,X6),(a12,b20,X7),(a12,b20,X8),(a12,b20,X9),(a12,b20,X10),(a12,b20,X11),(a12,b20,X12),(a12,b20,X13),(a12,b20,X14),(a12,b20,X15),(a12,b20,X16),(a12,b20,X17),(a12,b20,X18),(a12,b21,X1),(a12,b21,X2),(a12,b21,X3),(a12,b21,X4),(a12,b21,X5),(a12,b21,X6),(a12,b21,X7),(a12,b21,X8),(a12,b21,X9),(a12,b21,X10),(a12,b21,X11),(a12,b21,X12),(a12,b21,X13),(a12,b21,X14),(a12,b21,X15),(a12,b21,X16),(a12,b21,X17),(a12,b21,X18),(a12,b22,X1),(a12,b22,X2),(a12,b22,X3),(a12,b22,X4),(a12,b22,X5),(a12,b22,X6),(a12,b22,X7),(a12,b22,X8),(a12,b22,X9),(a12,b22,X10),(a12,b22,X11),(a12,b22,X12),(a12,b22,X13),(a12,b22,X14),(a12,b22,X15),(a12,b22,X16),(a12,b22,X17),(a12,b22,X18),(a12,b23,X1),(a12,b23,X2),(a12,b23,X3),(a12,b23,X4),(a12,b23,X5),(a12,b23,X6),(a12,b23,X7),(a12,b23,X8),(a12,b23,X9),(a12,b23,X10),(a12,b23,X11),(a12,b23,X12),(a12,b23,X13),(a12,b23,X14),(a12,b23,X15),(a12,b23,X16),(a12,b23,X17),(a12,b23,X18),(a12,b24,X1),(a12,b24,X2),(a12,b24,X3),(a12,b24,X4),(a12,b24,X5),(a12,b24,X6),(a12,b24,X7),(a12,b24,X8),(a12,b24,X9),(a12,b24,X10),(a12,b24,X11),(a12,b24,X12),(a12,b24,X13),(a12,b24,X14),(a12,b24,X15),(a12,b24,X16),(a12,b24,X17),(a12,b24,X18),(a12,b25,X1),(a12,b25,X2),(a12,b25,X3),(a12,b25,X4),(a12,b25,X5),(a12,b25,X6),(a12,b25,X7),(a12,b25,X8),(a12,b25,X9),(a12,b25,X10),(a12,b25,X11),(a12,b25,X12),(a12,b25,X13),(a12,b25,X14),(a12,b25,X15),(a12,b25,X16),(a12,b25,X17),(a12,b25,X18),(a12,b26,X1),(a12,b26,X2),(a12,b26,X3),(a12,b26,X4),(a12,b26,X5),(a12,b26,X6),(a12,b26,X7),(a12,b26,X8),(a12,b26,X9),(a12,b26,X10),(a12,b26,X11),(a12,b26,X12),(a12,b26,X13),(a12,b26,X14),(a12,b26,X15),(a12,b26,X16),(a12,b26,X17),(a12,b26,X18),(a12,b27,X1),(a12,b27,X2),(a12,b27,X3),(a12,b27,X4),(a12,b27,X5),(a12,b27,X6),(a12,b27,X7),(a12,b27,X8),(a12,b27,X9),(a12,b27,X10),(a12,b27,X11),(a12,b27,X12),(a12,b27,X13),(a12,b27,X14),(a12,b27,X15),(a12,b27,X16),(a12,b27,X17),(a12,b27,X18)。
化合物（Ｉ）はＮＭＤＡ受容体、特にＮＲ１／ＮＲ２Ｂ受容体に対して親和性が高く、サブタイプ選択性および他の受容体に対する選択性が高いため、副作用（たとえば運動機能への影響など）が軽減された医薬品となり得る。また安定性が高い、経口吸収性が高い、良好なバイオアベイラビリティーを示す、クリアランスが低い、脳移行性が高い、半減期が長い、非タンパク結合率が高い、薬効持続性が高い、および／または肝酵素阻害活性が低い等の利点も有する。
化合物（Ｉ）は、医薬、特にＮＭＤＡ受容体、とりわけＮＲ１／ＮＲ２Ｂ受容体に起因する各種中枢の疾患（例：脳卒中、脳梗塞、脳外傷、慢性神経変性疾患）に対する予防・治療薬、又は癌疼痛等に対する鎮痛薬として、人を含む動物に経口又は非経口的に投与可能である。投与剤形としては、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、注射剤等が例示される。製剤化に際しては、所望により種々の添加剤、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、安定化剤、着色剤、コーティング剤を使用できる。投与量は、被験体の年齢、体重、症状や投与方法などにより異なり特に限定されないが、通常、成人１日当たり、経口投与の場合、約１ｍｇ〜約５０００ｍｇであり、非経口投与の場合、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇである。
以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例によりなんら限定されるものではない。文中に記載した融点は未補正値である。また、1H-NMRは重クロロホルム（CDCl3）あるいは重ジメチルスルホキシド（DMSO-d6）溶媒中、テトラメチルシランを内部標準として測定した。δ値はppmで、結合定数(J)はHzで標記した。データ中、s は一重線、d は二重線、t は三重線、q は四重線、m は多重線、br は幅広線、brs は幅広一重線を意味する。
なお、各略号は以下に示す意味を有する。
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ, Ｎ-ジメチルホルムアミド
ＨＯＢｔ：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＤＭＡＰ：4-ジメチルアミノピリジン
ＥＤＣ：1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
ＩＢＸ：1-ヒドロキシ-1,2-ベンズヨードオキソール-3(1H)-オン 1-オキシド
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｂｕｔ：tert-ブチル
Ｔｓ：p -トルエンスルホニル
ＢＩＮＡＰ：2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル
Ｐｄ２(ｄｂａ)３：ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)
ＤＭＰＯ：1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン
ＭＯＭ：メトキシメチル
参考例１ 化合物3の合成
Figure 2007099828
窒素雰囲気下、化合物 1（576 mg, 5.0 mmol）と化合物 2（985 mg, 6.0 mmol）をＤＭＦ（5 ml）に溶解し、炭酸カリウム（829 mg, 6.0 mmol）を加え120℃で24時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に水を加えクロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−アセトニトリル）により精製し、化合物 3（671 mg, 収率52%）を得た。
１H-NMR（CDCl3 / TMS）δppm：1.40-1.50 (br, 3H), 1.74 (m, 2H), 1.88 (d, J = 12.3Hz, 2H), 2.85 (t, J = 12.3Hz, 2H), 3.56 (d, J = 4.2Hz, 2H), 3.83 (d, J = 12.3Hz, 2H), 7.00 (br, 2H), 7.48 (d, J = 9.0Hz, 2H).
参考例２ 化合物5の合成
Figure 2007099828
化合物 1 の代わりに化合物 4 を用いる以外は参考例１と同様の方法で反応を行ない、化合物 5（収率47%)を得た。
１H-NMR（CDCl3 / TMS）δppm：1.26-1.39 (m, 2H), 1.56 (q, J = 6.6Hz, 2H), 1.64-1.69 (m, 1H), 1.83 (d, J = 12.6Hz, 2H), 2.87 (t, J = 12.6Hz, 2H), 3.71-3.81 (m, 4H), 6.93 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.7Hz, 2H).
参考例３ 化合物7の合成
Figure 2007099828
化合物 4（646 mg, 5.0 mmol）と化合物 6（908 mg, 5.0 mmol）をＤＭＦ（15 ml）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（504 mg, 6.0 mmol）を加え80℃で2時間撹拌した。冷後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物 7（1.08 g, 収率78%）を得た。
１H-NMR（CDCl3 / TMS）δppm：1.16-1.32 (m, 3H), 1.50-1.60 (m, 2H), 1.68-1.86 (m, 3H), 2.84-2.97 (m, 2H), 3.69-3.78 (m, 2H), 4.34-4.44 (m, 2H), 6.63 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 9.0, 1.5Hz, 1H), 8.37 (d, J = 1.5Hz, 1H).
参考例４ 化合物10の合成
Figure 2007099828
窒素雰囲気下、ＢＩＮＡＰ（187 mg，0.3 mmol）、Ｐｄ２(ｄｂａ)３（92 mg，0.1 mmol）、ナトリウムtert-ブトキシド（1.19 g，12.0 mmol）、化合物 8（1.14 g，11.2 mmol）、化合物 9（1.36 ml，10.0 mmol）にトルエン（20 ml）を加え、マイクロウエーブ照射下、120℃で1時間反応させた。反応液をセライトを用いてろ過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。ろ液、洗液を合わせ減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物 10（1.45 g，収率59%）を得た。
mp 97−98℃
１H-NMR（CDCl3 / TMS）δppm：1.49-1.56 (m, 2H), 1.62-1.74 (m, 2H), 2.03 (brs, 2H), 3.03-3.10 (m, 2H), 3.63-3.71 (m, 2H), 3.93 (brs, 1H), 6.97 (br, 2H), 7.48 (d, J = 8.7Hz, 2H).
参考例５ 化合物12の合成
Figure 2007099828
化合物 11（2.12 g, 15.0 mmol）と化合物 8（1.82 g, 18.0 mmol）をＤＭＦ（15 ml）に溶解し、炭酸カリウム（2.52 g, 18.0 mmol）を加え85℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に水を加えクロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−アセトニトリル）により精製し、化合物 12（3.10 g, 収率93%）を得た。
mp 115.6−117℃
１H-NMR（CDCl3 / TMS）δppm：1.62-1.74 (m, 2H), 1.99-2.02 (m, 2H), 2.87-2.95 (m, 2H), 3.47-3.54 (m, 2H), 3.82-3.88 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.7Hz, 2H).
参考例６ 化合物13の合成
Figure 2007099828
化合物 12（1.50 g，6.75 mmol）をメタノール（25 ml）に溶解し、10%パラジウム−炭素（150 mg）を加え系内を水素ガスで置換した。室温で2時間撹拌した後、セライトを用いて反応液をろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液、洗液を合わせ溶媒を減圧留去し、化合物 13（1.28 g，収率99%）を得た。
１H-NMR（CDCl3 / TMS）δppm：1.70-1.80 (m, 2H), 2.07 (br, 2H), 2.84 (br, 2H), 3.37 (br, 3H), 3.85 (br, 1H), 6.65 (d, J = 8.4Hz, 2H), 6.91 (br, 2H).
参考例７ 化合物14の合成
Figure 2007099828
化合物 13（1.28 g，6.66 mmol）を6 mol/L塩酸（26 ml）に溶解し、ドライアイス−アセトン浴で-35 〜-40℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム（482 mg，6.99 mmol）の水溶液（5 ml）を滴下し、-35 〜-40℃で30分間撹拌した。尿素（100 mg，1.67 mmol）、塩化第一銅（725 mg，7.32 mmol）、塩化第二銅（985 mg，7.32 mmol）を加え60℃で45分間撹拌した。水浴で冷却してアンモニア水を加えアルカリ性とし、クロロホルムを加えた後、不溶物をセライトを用いてろ去した。ろ液をクロロホルムで抽出し、有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製し、化合物 14（1.32 g, 収率94%）を得た。
１H-NMR（CDCl3 / TMS）δppm：1.62-1.74 (m, 2H), 1.99-2.02 (m, 2H), 2.87-2.95 (m, 2H), 3.47-3.54 (m, 2H), 3.82-3.88 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.7Hz, 2H).
参考例８ 化合物15の合成
Figure 2007099828
化合物 10（1.50 g，6.12 mmol）を酢酸エチル（45 ml）に溶解し、ＩＢＸ（5.14 g，18.4 mmol）を加え80℃で8時間撹拌した。氷浴で冷却し、析出した固体をろ去して酢酸エチルで洗浄した。ろ液、洗液を合わせ減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）により精製し、化合物 15（1.34 g, 収率90%）を得た。
１H-NMR（CDCl3 / TMS）δppm：2.57 (t, J = 6.3Hz, 4H), 3.71 (t, J = 6.3Hz, 4H), 6.97 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.7Hz, 2H).
参考例９ 化合物16の合成
Figure 2007099828
化合物 10 の代わりに化合物 14 を用いる以外は参考例８と同様の方法で反応を行ない、化合物 16（収率92%)を得た。
１H-NMR（CDCl3 / TMS）δppm：2.57 (t, J = 6.0Hz, 4H), 3.58 (t, J = 6.0Hz, 4H), 6.91 (d, J = 9.0Hz, 2H), 7.24 (d, J = 9.0Hz, 2H).
参考例１０ 化合物17の合成
Figure 2007099828
化合物 10 の代わりに化合物 3 を用いる以外は参考例８と同様の方法で反応を行ない、化合物 17（収率79%)を得た。
１H-NMR（CDCl3 / TMS）δppm：1.72-1.85 (m, 2H), 2.01-2.09 (m, 2H), 2.43-2.52 (m, 1H), 2.95-3.04 (m, 2H), 3.69-3.76 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.7Hz, 2H), 9.71 (s, 1H).
参考例１１ 化合物19の合成
Figure 2007099828
化合物 2（3.28 g, 20.0 mmol）と化合物 18（3.77 g, 24.0 mmol）をＤＭＦ（10 ml）に溶解し、炭酸カリウム（3.32 g, 24.0 mmol）を加え120℃で24時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に水を加えトルエンで抽出した。有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン−酢酸エチル）により精製し、化合物 19（2.35 g, 収率39%）を得た。
１H-NMR（CDCl3 / TMS）δppm：1.27 (t, J = 7.1Hz, 3H), 1.76-1.92 (m, 2H), 1.97-2.08 (m, 2H), 2.42-2.54 (m, 1H), 2.84-2.96 (m, 2H), 3.70-3.79 (m, 2H), 4.16 (q, J = 7.1Hz, 2H), 6.92 (d, J = 9.0Hz, 2H), 7.46 (d, J = 9.0Hz, 2H).
参考例１２ 化合物21の合成
Figure 2007099828
 1-(4-クロロフェニル)ピペラジン塩酸塩 20（1.00 g, 4.3 mmol)をトルエン（5 ml）に溶解し氷浴で冷却した。クロログリオキシ酸エチル（0.64 g, 4.7 mmol）のトルエン（2 ml）溶液を滴下し0℃で0.5時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物 21（1.27 g, 収率100%)を得た。
１H-NMR（CDCl3 / TMS）δppm：1.38 (t, J = 7.1Hz, 3H), 3.15-3.20 (m, 4H), 3.60 (t, J = 5.2Hz, 2H), 3.78 (t, J = 5.2Hz, 2H), 4.36 (q, J = 7.1Hz, 2H), 6.84 (d, J = 9.1Hz, 2H), 7.22 (d, J = 9.1Hz, 2H).
参考例１３ 化合物24の合成
Figure 2007099828
 ａ）化合物23の合成
2-アミノ-5-ニトロフェノール 22（22.20 g, 144 mmol)をＴＨＦ（100 ml）に溶解し、系内を窒素ガスで置換し氷浴で冷却した。1,1'-カルボニルジイミダゾール（28.03 g, 173 mmol）のＴＨＦ懸濁液（100 ml）を0〜5℃で少量ずつ加え、室温で15時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣に水（144 ml）を加え氷浴で冷却し、2 mol/L塩酸（144 ml, 288 mmol）を加え室温で3時間撹拌した。析出した固体をろ取し、水洗後乾燥して化合物 23（25.81 g, 収率99%)を得た。
１H-NMR（DMSO-d6 / TMS）δppm：7.28 (d, J = 8.6Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 2.0, 8.6Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.0Hz, 1H), 12.43 (brs, 1H).
ｂ）化合物24の合成
化合物 23（40.00 g, 222 mmol)をＴＨＦ−水（9:1）混液（400 ml）に懸濁し、10%−パラジウム−炭素（8.00 g, 53%含水品)を加え水素雰囲気下室温で9時間撹拌した。セライトを用いて反応液をろ過し、残渣をＴＨＦ−水（9:1）混液（500 ml）で洗浄した。ろ液、洗液を合わせ96gまで減圧濃縮し、水（100 ml）を加え固体をろ取した。固体を水洗後、乾燥して化合物24（32.20 g, 収率97%)を得た。
１H-NMR（DMSO-d6 / TMS）δppm：5.01 (s, 1H), 6.35 (dd, J = 2.0, 8.2Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.0Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.2Hz, 1H), 11.03 (brs, 1H).
化合物（Ｉ‐２）の合成
Figure 2007099828
ａ）化合物25の合成
窒素雰囲気下、参考例２で得られた化合物 5（339 mg，1.46 mmol）をＴＨＦ（10 ml）に溶解し、フタルイミド（279 mg, 1.90 mmol)、トリフェニルホスフィン（498 mg, 1.90 mmol)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（0.37 ml, 1.90 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。
溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン−酢酸エチル）により精製して化合物 25（541 mg，収率92%）を得た。
mp 203−205℃
１H-NMR（CDCl3 / TMS）δppm：1.38-1.55 (m, 3H), 1.68 (q, J = 6.6Hz, 2H), 1.92 (d, J = 9.9Hz, 2H), 2.81 (t, J = 11.4Hz, 2H), 3.74-3.80 (m, 4H), 6.96 (br, 2H), 7.46 (d, J = 9.0Hz, 2H), 7.71-7.74 (m, 2H), 7.84-7.87 (m, 2H).
ｂ）化合物21の合成
化合物 26（537 mg, 1.33 mmol)をエタノール（10 ml）に溶解し、ヒドラジン一水和物（0.16 ml, 3.33 mmol)を加え2時間還流した。放冷後、析出した固体をろ去した。ろ液と固体をクロロホルム−メタノール（9:1混液）で加熱しろ過したろ液を合わせ、溶媒を減圧留去した。残渣に1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をアルミナカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製し、化合物 26（280 mg, 収率77%）を得た。
１H-NMR（CDCl3 / TMS）δppm：1.27-1.40 (m, 2H), 1.46-1.60 (m, 3H), 1.79 (d, J = 12.9Hz, 2H), 2.13 (br, 5H), 2.74-2.85 (m, 4H), 3.78 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.7Hz, 2H).
ｃ）化合物（Ｉ−２）の合成
化合物 26（276 mg, 1.01 mmol)にＤＭＦ（5 ml）、6−ヒドロキシニコチン酸（155 mg, 1.11 mmol)、ＨＯＢｔ（164 mg, 1.11 mmol)、トリエチルアミン（0.17 ml, 1.21 mmol)、ＤＭＡＰ（6 mg， 0.05 mmol)、ＥＤＣ（232 mg, 1.21 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣に水、2 mol/L塩酸を加えクロロホルム−メタノール（9:1混液）で抽出した。有機層を水、飽和重曹水、水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をメタノール−酢酸エチルより再結晶し、化合物（Ｉ−２）（256 mg, 収率65%)を得た。
mp 232−233℃
１H-NMR（DMSO-d6 / TMS）δppm：1.14-1.25 (m, 2H), 1.46 (t, J = 6.9Hz, 2H), 1.53 (brs, 1H), 1.77 (d, J = 11.7Hz, 2H), 2.77 (t, J = 11.7Hz, 2H), 3.26 (q, J = 5.7Hz, 2H), 3.85 (d, J = 12.9Hz, 2H), 6.34 (d, J = 9.6Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.85 (dd, J = 9.6, 2.7Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.19 (t, J = 5.0Hz, 1H), 11.93 (s, 1H).
化合物（Ｉ−７）の合成
Figure 2007099828
ａ）化合物27の合成
窒素雰囲気下、化合物 5（1.37 g，5.0 mmol）を塩化メチレン（15 ml）に溶解し、トリエチルアミン（0.84 ml, 6.0 mmol）を加え氷浴で冷却した。塩化 p-トルエンスルホニル（1.14 g, 6.0 mmol）を加え0℃で45分、室温で3.5時間撹拌した。アンモニア水を加え15分間撹拌した後、水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）により精製して化合物 27（1.74 g，収率81%）を得た。
１H-NMR（CDCl3 / TMS）δppm：1.22-1.34 (br, 2H), 1.56-1.73 (m, 5H), 2.46 (s, 3H), 2.75 (t, J = 11.7Hz, 2H), 3.74 (d, J = 12.6Hz, 2H), 4.10 (t, J = 6.0Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.4Hz, 2H).
ｂ）化合物28の合成
窒素雰囲気下、化合物 22（1.74 g, 4.07 mmol）をＤＭＦ（17 ml）に溶解し、シアン化ナトリウム（299 mg, 6.11 mmol）を加え60℃で5時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に水を加えトルエンで抽出した。有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン−酢酸エチル）により精製して化合物 28（1.07 g，収率93%）を得た。
１H-NMR（CDCl3 / TMS）δppm：1.31-1.42 (m, 2H), 1.64-1.69 (m, 3H), 1.83 (d, J = 13.2Hz, 2H), 2.42 (t, J = 6.9Hz, 2H), 2.78-2.87 (m, 2H), 3.81 (d, J = 13.2Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.4Hz, 2H).
ｃ）化合物29の合成
化合物 28（1.06 g, 3.75 mmol）をメタノール（10 ml）に溶解し、85%水酸化カリウム（2.31 g, 35.0 mmol)、水（10 ml）を加え20時間還流した。室温まで放冷した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を5 mol/L塩酸で中和した。析出した固体をろ取し、水洗後乾燥して化合物 29（1.07 g, 収率95%)を得た。
mp 204−206℃ (decompose)
１H-NMR（DMSO-d6 / TMS）δppm：1.10-1.22 (m, 2H), 1.45-1.49 (m, 3H), 1.73 (d, J = 13.5Hz, 2H), 2.25 (t, J = 7.5Hz, 2H), 2.75 (t, J = 10.5Hz, 2H), 3.85 (d, J = 13.5Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.7Hz, 2H).
ｄ）化合物（Ｉ−７）の合成
化合物 29（362 mg, 1.2 mmol)にＤＭＦ（5 ml）、6−アミノ-3H-ベンズオキサゾール-2-オン（150 mg, 1.0 mmol)、ＨＯＢｔ（162 mg, 1.2 mmol)、トリエチルアミン（0.17 ml, 1.2mmol)、ＤＭＡＰ（6.0 mg， 0.05 mmol)、ＥＤＣ（230 mg, 1.2 mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣にクロロホルム−メタノール（9:1混液）、飽和重曹水を加え析出した固体をろ取し、水で洗浄後、乾燥して261 mgの固体を得た。また、ろ液をクロロホルム−メタノール（9:1混液）で抽出し、水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製し、66 mgの固体を得た。得られた固体を合わせ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製し、さらにメタノールで再結晶して化合物（Ｉ−７）（244 mg, 収率56%)を得た。
mp 254−256℃ (decompose)
１H-NMR（DMSO-d6 / TMS）δppm：1.16-1.25 (m, 2H), 1.46-1.52 (m, 1H), 1.55 (t, J = 7.2Hz, 2H), 1.76 (d, J = 12.0Hz, 2H), 2.34 (t, J = 6.6Hz, 2H), 2.78 (t, J = 12.6Hz, 2H), 3.87 (d, J = 13.5Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.04 (d, J = 9.0Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 8.4, 1.8Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.0Hz, 2H), 7.69 (d, J = 1.5Hz, 1H), 9.95 (s, 1H), 11.51 (s, 1H).
化合物（Ｉ−８）の合成
Figure 2007099828
ａ）化合物30の合成
窒素雰囲気下、参考例８で得られた化合物 15（1.34 g，5.51 mmol）をＴＨＦ（20 ml）に溶解し、ジエチルホスホノ酢酸エチル（1.36 g, 6.06 mmol）、水酸化リチウム（435 mg, 18.2 mmol）を加え2時間還流した。氷浴で冷却した後、2 mol/L塩酸 7 mlを加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）により精製した。ジエチルエーテル−ヘキサンで再結晶し、化合物 30（1.22 g，収率71%）を得た。
mp 71−74℃
１H-NMR（CDCl3 / TMS）δppm：1.29 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.46 (t, J = 5.7Hz, 2H), 3.11 (t, J = 5.7Hz, 2H), 3.45 (q, J = 6.0Hz, 4H), 4.17 (q, J = 7.2Hz, 2H), 5.75 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.7Hz, 2H).
ｂ）化合物31の合成
化合物 30（500 mg, 1.60 mmol）をエタノール（15 ml）に溶解し、10％パラジウム−炭素（50 mg）を加え系内を水素ガスで置換し、室温で1.5時間撹拌した。反応液をろ過して不溶物を除去し、ろ液を減圧留去した。得られた残渣にジエチルエーテルを加え、セライトを用いてろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した。ろ液、洗液を合わせ溶媒を減圧留去して、化合物 31（488 mg, 収率97%）を得た。
１H-NMR（CDCl3 / TMS）δppm：1.27 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.38-1.46 (m, 2H), 1.84 (d, J = 12.9Hz, 2H), 1.95-2.04 (m, 1H), 2.28 (d, J = 12.9Hz, 2H), 2.84 (dt, J = 2.1, 12.6Hz, 2H), 4.15 (q, J = 7.2Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.7Hz, 2H).
ｃ）化合物32の合成
化合物 31（485 mg, 1.54 mmol）をメタノール（10 ml）に溶解し、2 mol/L水酸化ナトリウム（2 ml, 4.0 mmol）を加え65℃で45分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に2 mol/L塩酸を加え酸性とし、析出した結晶をろ取した。水洗後、乾燥して化合物 32（399 mg, 収率96%）を得た。
mp 103−104℃
１H-NMR（CDCl3 / TMS）δppm：1.36-1.49 (m, 2H), 1.88 (d, J = 12.3Hz, 2H), 1.97-2.05 (m, 1H), 2.35 (d, J = 6.9Hz, 2H), 2.84 (dt, J = 2.4, 12.6Hz, 2H), 3.79 (d, J = 12.6Hz, 2H), 6.93 (d, J = 9.0Hz, 2H), 7.46 (d, J = 9.0Hz, 2H).
ｄ）化合物（Ｉ−７）の合成
化合物 32（388 mg, 1.35 mmol)に塩化メチレン（10 ml）、6−アミノ-3H-ベンズオキサゾール-2-オン（203 mg, 1.35 mmol)、ＨＯＢｔ（219 mg, 1.62 mmol)、トリエチルアミン（0.23 ml, 1.62mmol)、ＤＭＡＰ（8.0 mg， 0.07 mmol)、ＥＤＣ（311 mg, 1.62 mmol)を加え、室温で19時間撹拌した。飽和重曹水を加え析出した固体をろ取し、水で洗浄後、乾燥して105 mgの固体を得た。また、ろ液をクロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル−クロロホルム）により精製し、さらにアセトン−イソプロパノールで再結晶して121 mgの固体を得た。得られた固体を合わせ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製し、さらに酢酸エチル−メタノール−イソプロパノールで再結晶して化合物（Ｉ−７）（153 mg, 収率27%)を得た。
mp 245−246℃ (decompose)
１H-NMR（DMSO-d6 / TMS）δppm：1.23-1.34 (m, 2H), 1.75 (d, J = 12.0Hz, 2H), 1.96-2.06 (m, 1H), 2.25 (d, J = 7.2Hz, 2H), 2.83 (t, J = 12.3Hz, 2H), 3.86 (d, J = 12.0Hz, 2H), 7.02 (t, J = 9.9Hz, 3H), 7.22 (dd, J = 8.7, 1.8Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.70 (d, J = 1.8Hz, 1H), 9.95 (s, 1H), 11.51 (s, 1H).
化合物（Ｉ−１６）の合成
Figure 2007099828
ａ）化合物33の合成
化合物 30（376 mg, 1.2 mmol）をメタノール（10 ml）に溶解し、水酸化リチウム（252 mg, 6.0 mmol）、水（1 ml）を加え室温で85分間、65℃で45分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に水、2 mol/L塩酸を加え酸性とし、析出した結晶をろ取した。水洗後、乾燥して得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製し、化合物 33（286 mg, 収率84%）を得た。
１H-NMR（CDCl3 / TMS）δppm：2.36 (br, 1H), 3.14 (s, 2H), 3.49 (t, J = 5.7Hz, 2H), 3.86 (br, 1H), 5.73 and 5.79 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.7Hz, 2H).
ｂ）化合物（Ｉ−１６）の合成
化合物 33（280 mg, 0.98 mmol)に塩化メチレン（10 ml）、6−アミノ-3H-ベンズオキサゾール-2-オン（147 mg, 0.98 mmol)、ＨＯＢｔ（159 mg, 1.18 mmol)、トリエチルアミン（0.16 ml, 1.18mmol)、ＤＭＡＰ（6.0 mg， 0.05 mmol)、ＥＤＣ（226 mg, 1.18 mmol)を加え、室温で4日間撹拌した。析出した固体をろ取し、塩化メチレンで洗浄後、乾燥して338 mgの固体を得た。また、ろ液を減圧濃縮し、残渣に飽和重曹水、ジエチルエーテルを加え、固体をろ取した。水、ジエチルエーテルで洗浄後、乾燥して35 mgの固体を得た。得られた固体を合わせ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製し、さらに酢酸エチル−メタノールで再結晶して化合物（Ｉ−１６）（225 mg, 収率55%)を得た。
mp 203−205℃ (decompose)
１H-NMR（DMSO-d6 / TMS）δppm：2.26 (br, 2H), 3.09 (s, 2H), 3.47 (t, J = 5.7Hz, 2H), 3.78 (br, 2H), 5.69 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 8.4, 1.8Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.69 (d, J = 1.5Hz, 1H), 10.06 (s, 1H), 11.53 (s, 1H).
化合物（Ｉ−１８）の合成
Figure 2007099828
ａ）化合物34の合成
参考例１１で得られた化合物 19（2.35 g, 7.80 mmol）をメタノール（24 ml）に溶解し、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（7.8 ml, 15.6 mmol）を加え30分間還流した。溶媒を減圧留去し、残渣に2 mol/L塩酸を加え酸性とし、析出した結晶をろ取した。水洗後、乾燥して化合物 34（2.06 g, 収率97%）を得た。
mp 206−208℃ (decompose)
ｂ）化合物（Ｉ−１８）の合成
化合物 34（273 mg, 1.0 mmol)にＤＭＦ（5 ml）、6−アミノ-3H-ベンズオキサゾール-2-オン（150 mg, 1.0 mmol)、ＨＯＢｔ（162 mg, 1.2 mmol)、トリエチルアミン（0.17 ml, 1.2mmol)、ＤＭＡＰ（12.0 mg， 0.1 mmol)、ＥＤＣ（230 mg, 1.2 mmol)を加え、室温で41時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に飽和重曹水、水を加え固体をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−アセトン）により精製し、さらにアセトン−メタノールで再結晶して化合物（Ｉ−１８）（341 mg, 収率84%)を得た。
mp 302−304℃ (decompose)
１H-NMR（DMSO-d6 / TMS）δppm：1.63-1.77 (m, 2H), 1.87 (d, J = 10.2Hz, 2H), 2.53-2.61 (m, 1H), 2.87 (t, J = 9.9Hz, 2H), 3.95 (d, J = 13.2Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 8.7, 2.1Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.70 (d, J = 2.1Hz, 1H), 9.99 (s, 1H), 11.50 (s, 1H).
化合物（Ｉ−２３）の合成
Figure 2007099828
ａ）化合物35の合成
参考例４で得られた化合物 10（981 mg，4.0 mmol）をＴＨＦ（40 ml）に溶解し、フタルイミド（765 mg, 5.2 mmol)、トリフェニルホスフィン（1.36 g, 5.2 mmol)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（1.08 ml, 5.2 mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和重曹水、水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をメタノールで洗浄して化合物 35（1.08 g，収率72%）を得た。
１H-NMR（CDCl3 / TMS）δppm：1.77-1.86 (m, 2H), 2.55-2.72 (m, 2H), 2.86-2.99 (m, 2H), 3.89-3.99 (m, 2H), 4.27-4.40 (m, 1H), 6.96(d, J = 8.7Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.72 (dd, J = 3.0, 5.6Hz, 2H), 7.84 (dd, J = 3.0, 5.6 Hz, 2H).
ｂ）化合物36の合成
化合物 30（262 mg, 0.7 mmol)をエタノール（7 ml）に溶解し、ヒドラジン一水和物（0.087 ml, 1.75 mmol)を加え2時間還流した。放冷後、析出した固体をろ去し、ろ液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アミノカラム、クロロホルム−メタノール）により精製し、化合物 36（125 mg, 収率73%）を得た。
１H-NMR（CDCl3 / TMS）δppm：1.30 (brs, 2H), 1.38-1.53 (m, 2H), 1.87-1.98 (m, 2H), 2.82-2.94 (m, 3H), 3.71-3.81 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.7Hz, 2H).
ｃ）化合物（Ｉ−２３）の合成
化合物 37（60 mg, 0.22 mmol)をアセトニトリル（2 ml）に溶解し、トリエチルアミン（0.034 ml, 0.24 mmol)を加えた。化合物 36（49 mg, 0.20 mmol)のアセトニトリル（1 ml）溶液を加え6時間還流した。析出した結晶をろ去し、水、酢酸エチルで洗浄後、乾燥し（Ｉ−２３）（50 mg, 収率59%)を得た。
mp 294−296℃
１H-NMR（DMSO-d6 / TMS）δppm：1.31-1.55 (m, 2H), 1.80-2.00 (m, 2H), 2.88-3.10 (m, 2H), 3.60-3.85 (m, 3H), 6.17 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 7.06 (d, J = 5.4Hz, 2H), 7.48 (d, J = 6.0Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 11.35 (brs, 1H).
化合物（Ｉ−２６）の合成
Figure 2007099828
ａ）化合物39の合成
窒素雰囲気下、化合物 15（1.18 g，4.85 mmol）、化合物 38（1.45 g, 5.09 mmol）、ＤＭＰＯ（1.80 g, 14.1 mmol）のＴＨＦ（10 ml）溶液を氷浴で冷却し、水素化ナトリウム（60% 油性, 204 mg, 5.09 mmol）のＴＨＦ（10 ml）懸濁液を滴下した。室温で3時間撹拌した後、氷水を加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）により精製して化合物 39（1.43 g，収率79%）を得た。
１H-NMR（CDCl3 / TMS）δppm：1.35 (t, J = 6.9Hz, 3H), 2.73 (t, J = 6.0Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.0Hz, 2H), 3.40-3.45 (m, 4H), 3.51 (s, 3H), 4.27 (q, J = 6.9Hz, 2H), 4.85 (s, 2H), 6.93 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.7Hz, 2H).
ｂ）化合物40の合成
化合物 39（1.43 g, 3.83 mmol）をエタノール（30 ml）に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物（73 mg, 0.38 mmol)を加え15時間還流した。室温まで放冷した後、溶媒を減圧留去し、残渣に水、飽和重曹水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−アセトニトリル）により精製し、化合物 40（1.19 g，収率95%）を得た。
１H-NMR（CDCl3 / TMS）δppm：1.39 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.73-1.87 (m, 2H), 2.06 (d, J = 11.4Hz, 2H), 2.93-3.02 (m, 2H), 3.22-3.32 (m, 1H), 3.77-3.84 (m, 2H), 4.35 (q, J = 7.2Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.7Hz, 2H).
ｃ）化合物41の合成
化合物 40（329 mg, 1.0 mmol）をエタノール（10 ml）に溶解し、85％水酸化カリウム（99 mg, 1.5 mmol）、水（1 ml）を加え室温で75分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に氷、2 mol/L塩酸（0.8 ml, 1.6 mmol）を加え酸性とし、析出した固体をろ取した。固体を水洗後、乾燥して粗製の化合物 41（261 mg, 粗収率87%）を得た。
ｄ） 化合物（Ｉ−２６）の合成
化合物 41（261 mg, 0.87 mmol)にＤＭＦ（5 ml）、6−アミノ-3H-ベンズオキサゾール-2-オン（156 mg, 1.04 mmol)、ＨＯＢｔ（140 mg, 1.04 mmol)、トリエチルアミン（0.15 ml, 1.04 mmol)、ＤＭＡＰ（11.0 mg， 0.09 mmol)、ＥＤＣ（199 mg, 1.04 mmol)を加え、室温で64時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に飽和重曹水、水を加え固体をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製し、さらにアセトン−酢酸エチルで再結晶して化合物（Ｉ−２６）（179 mg, 収率48%)を得た。
mp 230−232℃
１H-NMR（DMSO-d6 / TMS）δppm：1.48-1.62 (m, 2H), 1.95 (d, J = 11.7Hz, 2H), 2.99 (t, J = 11.7Hz, 2H), 3.53-3.60 (m, 1H), 3.92 (d, J = 12.9Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.7Hz, 3H), 7.49 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 8.7, 1.8Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.8Hz, 1H), 10.63 (s, 1H), 11.64 (s, 1H).
化合物（Ｉ−３４）の合成
Figure 2007099828
ａ）化合物42の合成
窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン（0.50 ml, 3.57 mmol)のＴＨＦ（5 ml）溶液をドライアイス−アセトン浴で-78℃に冷却し、これに2.67Ｍ n-ブチルリチウム−ヘキサン溶液（1.20 ml, 3.09 mmol）を滴下し、-78℃で15分間撹拌した。酢酸エチル（0.30 ml, 3.09 mmol)のＴＨＦ（2 ml）溶液を滴下し-78℃で30分間撹拌した後、参考例９で得られた化合物 16（500 mg, 2.38 mmol)のＴＨＦ（5 ml）溶液を加え、-78℃で50分間撹拌した。塩化アンモニウム（330 mg, 6.18 mmol)の水（2 ml）溶液を加え室温に昇温した後、水を加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−アセトニトリル）により精製して化合物 42（703 mg, 収率99%)を得た。
１H-NMR（CDCl3 / TMS）δppm：1.30 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.73-1.84 (m, 4H), 2.51 (s, 2H), 3.20 (t, J = 9.9Hz, 2H), 3.36 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.61 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.7Hz, 2H).
ｂ）化合物43の合成
化合物 42（703 mg, 2.36 mmol）をメタノール（10 ml）に溶解し、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（2.4 ml, 4.8 mmol）を加え20分間還流した。酢酸（0.55 ml, 9.6 mmol）を加えた後、溶媒を減圧留去し残渣に水を加え析出した結晶をろ取した。水洗後、乾燥して化合物 43（526 mg, 収率83%）を得た。
mp 130−133℃
１H-NMR（CDCl3 / TMS）δppm：1.86-1.98 (m, 4H), 2.61 (s, 2H), 3.27-3.40 (m, 4H), 7.09 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.7Hz, 2H).
ｃ） 化合物（Ｉ−３４）の合成
化合物 43（270 mg, 1.0 mmol)にＤＭＦ（5 ml）、6−アミノ-3H-ベンズオキサゾール-2-オン（150 mg, 1.0 mmol)、ＨＯＢｔ（162 mg, 1.2 mmol)、ＤＭＡＰ（12.0 mg， 0.1 mmol)、ＥＤＣ（230 mg, 1.2 mmol)を加え、室温で63時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に飽和重曹水、水を加え固体をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製し、さらにＴＨＦ−酢酸エチルで再結晶して化合物（Ｉ−３４）（314 mg, 収率78%)を得た。
mp 255−257℃ (decompose)
１H-NMR（DMSO-d6 / TMS）δppm：1.63-1.80 (m, 4H), 2.46 (s, 2H), 3.04-3.13 (m, 2H), 3.34-3.40 (m, 2H), 4.75 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.13 (dd, J = 8.7, 1.8Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.8Hz, 1H), 9.94 (s, 1H), 11.53 (brs, 1H).
化合物（Ｉ−１９）の合成
Figure 2007099828
ａ）化合物45の合成
窒素雰囲気下、化合物 44（7.52 g，16.4 mmol）をＴＨＦ（30 ml）に溶解し、カリウムヘキサメチルジシラジド（6.90 g, 32.9 mmol）を加え室温で30分間撹拌した。化合物 15（1.00 g，4.11 mmol）のＴＨＦ（10 ml）溶液を加え、室温で3時間撹拌した。水、2 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物 45（0.48 g，収率34%）を得た。
１H-NMR（CDCl3 / TMS）δppm：1.26 (t, J = 7.1Hz, 3H), 2.26-2.32 (m, 2H), 2.34-2.42 (m, 6H), 3.29-3.36 (m, 4H), 4.13 (q, J = 7.1Hz, 2H), 5.20-5.26 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.7Hz, 2H).
ｂ）化合物46の合成
化合物 45（470 mg, 1.38 mmol）をメタノール（10 ml）に溶解し、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（2.1 ml, 2.1 mmol）を加え室温で4時間撹拌した。2 mol/L塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、化合物 46（426 mg，収率99%）を得た。
１H-NMR（DMSO-d6 / TMS）δppm：2.12-2.32 (m, 8H), 3.23-3.40 (m, 4H), 5.18-5.27 (m, 1H), 7.05 (d, J = 6.3Hz, 2H), 7.48 (d, J = 6.3Hz, 2H), 12.03 (s, 1H).
ｃ）化合物47の合成
化合物 46（420 mg, 1.34 mmol）、Ｎ−メチルモルホリン（0.15 ml, 1.34 mmol）をＴＨＦ（8 ml）に溶解し氷浴で冷却した。クロロ炭酸イソブチル（0.17 ml, 1.34 mmol）、トリエチルアミン（0.21 ml, 1.47 mmol）、Ｎ，Ｏ−ジメトキシアミン塩酸塩（131 mg, 1.34 mmol）のＤＭＦ（3 ml）溶液を順に加え0℃で30分間、室温で5時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物 47（427 mg，収率89%）を得た。
１H-NMR（CDCl3 / TMS）δppm：2.26-2.53 (m, 8H), 3.18 (s, 3H), 3.30-3.36 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 5.25-5.30 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.7Hz, 2H).
ｄ）化合物48の合成
窒素雰囲気下、5-ブロモ-2-tert-ブトキシピリジン（400 mg, 1.74 mmol)をＴＨＦ（8 ml）に溶解し、ドライアイス−アセトン浴で-78℃に冷却した。2.6Ｍ n-ブチルリチウム−ヘキサン溶液（0.72 ml, 1.86 mmol）を滴下し-78℃で30分間撹拌した後、化合物 42（415 mg, 1.16 mmol）のＴＨＦ（4 ml）溶液を加え-78℃で1時間、-40℃で5時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液、水を加え室温に昇温した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−アセトニトリル）により精製して化合物 48（275 mg, 収率53%)を得た。
１H-NMR（CDCl3 / TMS）δppm：1.61 (s, 9H), 2.25-2.32 (m, 2H), 2.35-2.42 (m, 2H), 2.43-2.52 (m, 2H), 2.90-2.99 (m, 2H), 3.29-3.34 (m, 4H), 5.26-5.32 (m, 1H), 6.66 (d, J = 8.7Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.7Hz, 2H), 8.07 (dd, J = 2.6, 8.7Hz, 1H), 8.74 (d, J = 2.6 Hz, 1H).
ｅ）化合物（Ｉ−１９）の合成
化合物 48（120 mg, 0.27 mmol）をクロロホルム（3 ml）に溶解し、氷浴で冷却した。トリフルオロ酢酸（2 ml）を加え0℃で1.5時間撹拌した後、飽和重曹水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製した。得られた固体をメタノール−水より再結晶して化合物（Ｉ−１９）（77 mg, 収率73%)を得た。
mp 137−139℃
１H-NMR（DMSO-d6 / TMS）δppm：2.19-2.22 (m, 2H), 2.22-2.39 (m, 4H), 2.78-2.92 (m, 2H), 3.20-3.47 (m, 4H), 5.18-5.30 (m, 1H), 6.36 (d, J = 9.6Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.87 (dd, J = 2.4, 9.6Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.4Hz, 1H), 12.12 (brs, 1H).
化合物（Ｉ−２０）の合成
Figure 2007099828
ａ）化合物50の合成
化合物 49（144 mg, 0.32 mmol）を酢酸エチル（5 ml）に溶解し、10％パラジウム−炭素（15 mg）を加え系内を水素ガスで置換し、室温で16時間撹拌した。反応液をセライトを用いてろ過し、ろ液を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物 50（88 mg, 収率61%)を得た。
１H-NMR（CDCl3 / TMS）δppm：1.23-1.53 (m, 5H), 1.62 (s, 9H), 1.73-1.85 (m, 4H), 2.72-2.84 (m, 2H), 2.48-2.94 (m, 2H), 3.76-3.81 (m, 2H), 6.67 (d, J = 8.7Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.7Hz, 2H), 8.08 (dd, J = 2.4, 8.7Hz, 1H), 8.75 (d, J = 2.4Hz, 1H).
ｂ）化合物（Ｉ−２０）の合成
化合物 50（85 mg, 0.19 mmol）をクロロホルム（2 ml）に溶解し、氷浴で冷却した。トリフルオロ酢酸（1 ml）を加え0℃で1.5時間撹拌した後、飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製した。得られた固体をメタノール−水より再結晶して化合物（Ｉ−２０）（61 mg, 収率82%)を得た。
mp 171−173℃
１H-NMR（DMSO-d6 / TMS）δppm：1.08-1.31 (m, 4H), 1.38-1.51 (m, 1H), 1.52-1.65 (m, 2H), 1.65-1.80 (m, 2H), 2.68-2.87 (m, 4H), 3.72-3.90 (m, 2H), 6.37 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.02 (d, J = 6.6Hz, 2H), 7.46 (d, J = 6.6Hz, 2H), 7.87 (dd, J = 1.8, 7.2Hz, 1H), 8.25 (d, J = 1.8Hz, 1H), 12.11 (brs, 1H).
化合物（I-24）の合成
Figure 2007099828
 ａ）化合物52の合成
1-(4-クロロフェニル)ピペラジン塩酸塩 51（2.33 g, 10.0 mmol)を塩化メチレン（20 ml）に溶解し、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（13.0 ml, 26.0 mmol）を加え氷浴で冷却した。塩化クロロアセチル（1.47 g, 13.0 mmol）の塩化メチレン（5 ml）溶液を加え、0℃で1時間撹拌した後、2 mol/L塩酸（7.0 ml, 14.0 mmol）を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して化合物 52（2.26 g, 収率83%)を得た。
１H-NMR（CDCl3 / TMS）δppm：3.15 (t, J = 5.2Hz, 2H), 3.20 (t, J = 5.2Hz, 2H), 3.68 (t, J = 5.2Hz, 2H), 3.78 (t, J = 5.2Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 6.85 (d, J = 9.1Hz, 2H), 7.23 (d, J = 9.1Hz, 2H).
ｂ）化合物（I-２４４）の合成
化合物 52（546 mg, 2.0 mmol)、6−アミノ-3H-ベンズオキサゾール-2-オン（300 mg, 2.0 mmol)をＤＭＦ（10 ml）に溶解し、80℃で1時間、100℃で4時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に飽和重曹水を加え酢酸エチル−ＴＨＦ（1:1）混液で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製した。アモルファス状物質をメタノールを用いて結晶化させ、ろ取、ジエチルエーテルで洗浄、乾燥して化合物 （I-２４４）（135 mg, 収率17%)を得た。
mp 211−213℃
１H-NMR（DMSO-d6 / TMS）δppm：3.11-3.23 (m, 4H), 3.58-3.68 (m, 4H), 3.93 (d, J = 5.1Hz, 2H), 5.56 (t, J = 5.1Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 2.0, 8.6Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.0Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.7Hz, 1H), 6.98 (d, J = 9.1Hz, 2H), 7.26 (d, J = 9.1Hz, 2H), 11.12 (brs, 1H).
以下、同様にしてその他の化合物（Ｉ）を合成する。以下に構造式および物理恒数を示す。
Figure 2007099828
Figure 2007099828
Figure 2007099828
Figure 2007099828
Figure 2007099828
Figure 2007099828
Figure 2007099828
Figure 2007099828
Figure 2007099828
Figure 2007099828
Figure 2007099828
Figure 2007099828
Figure 2007099828
Figure 2007099828
Figure 2007099828
Figure 2007099828
Figure 2007099828
Figure 2007099828
Figure 2007099828
Figure 2007099828
Figure 2007099828
Figure 2007099828
Figure 2007099828
Figure 2007099828
Figure 2007099828
Figure 2007099828
Figure 2007099828
Figure 2007099828
Figure 2007099828
Figure 2007099828
Figure 2007099828
Figure 2007099828
Figure 2007099828
Figure 2007099828
Figure 2007099828
Figure 2007099828
Figure 2007099828
Figure 2007099828
試験例１ ＮＭＤＡ受容体（ＮＲ１／ＮＲ２Ｂ受容体）に対する結合実験
リガンドにＮＲ１／ＮＲ２Ｂサブタイプ受容体特異的な拮抗薬であるIfenprodilを用いて被検化合物との受容体競合実験を実施した。
動物は雄性、Slc:Wistarラットを用い、断頭後脳を摘出し大脳皮質を分画した。
大脳皮質を２０倍量の氷冷50ｍM Tris・HCl緩衝液(pH 7.4)でホモジナイズし、４℃、27,500×gで１０分間遠心分離した。得られた沈殿を同緩衝液で懸濁後、再度遠心分離した。この操作を3回繰り返し、得られた沈殿を緩衝液で懸濁後、−８０℃で保存した。実験直前に、室温で融解後４℃、27,500×gで１０分間遠心分離し、得られた沈殿を緩衝液で懸濁した。さらに緩衝液で10倍に希釈し、これを膜標品として実験に用いた。
結合実験は、470μlの上記膜標品に10μlの異なる濃度の被検化合物、10μlの標識リガンド[3H]-Ifenprodilおよび10μlのGBR-12909を加え、氷温で120分間インキュベーションした。標識リガンドの[3H]-Ifenprodilの濃度は最終５nMとし、GBR-12909の濃度は最終3μMとした。全結合量の測定には溶媒であるDMSOを用い、非特異的結合量の測定には100μMのIfenprodilを使用した。なお、GBR-12909は、[3H]-Ifenprodilの non-polyamine-sensitive siteに対する結合をブロックする為に添加した。インキュベーション後、Whatman GF/C濾紙（Whatman社製）を用いて結合体とフリー体を分離し、2.5mlの氷冷緩衝液で濾紙を４回洗浄した。濾紙をバイアル瓶中で液体シンチレーション（クリアゾルI、ナカライテスク社製）に浸し、液体シンチレーションカウンターで放射活性（dpm）を測定した。測定値より結合阻害率(%)を下式によって求め、結合を５０％抑制する用量（IC50）を算出した。被検物質のIC50値を表４２に示す。 GBR-12909（バノキセリン）の式を以下に示す。
Figure 2007099828
結合阻害率(%) = 100−[(被検化合物存在下の結合量−非特異的結合量) / (全結合量−非特異的結合量)]×100
Figure 2007099828
以下の化合物はIC50が０．１μＭ以下を示した。
I-45、I-99、I-84、I-86、I-107、I-114、I-204、I-205、I-206、I-207、I-208、I-209、I-211、I-221、I-225、I-226、I-227、I-228、I-230、I-232、I-233、I-235、I-237、I-238、I-239、I-241、I-247およびI-249。
以上の結果から本発明化合物は、ＮＲ１／ＮＲ２Ｂサブタイプ受容体に強い結合性を示すことが明らかとなった。
試験例２ ＮＭＤＡ受容体の発現およびCaイオン流入量測定
マウスＮＭＤＡ受容体サブユニットの相補的ＤＮＡ（cDNA）をHEK293細胞に一過性に導入し、導入１日後にグルタミン酸／グリシン惹起細胞内Ca量変化をCaイオン反応性蛍光色素を用いて測定した。
HEK293細胞は、変法ダルベッコ・イーグル培地（DMEM、low glucose）を用いて培養、継代した。
HEK293細胞の20,000個／穴を96穴プレートに播種し、pcDAN3.1プラスミドに組み込んだNMDA受容体のNR1サブユニット及びNR2Bサブユニットを一過性に細胞内へ導入し、サブユニットの共発現を行なった。DNAの導入量は、1穴あたりNR1サブユニット0.025μg、NR2Bサブユニット0.075μgとした。導入後の細胞は、NMDA受容体拮抗薬MK-801の50μMを用いて細胞死を抑制した。
被検化合物の調整、細胞の洗浄にはクレブス・リンガー・へペス緩衝液（KRH、Ca：5mM）を用いた。
導入1日後にNMDA受容体拮抗薬MK-801をKRH緩衝液を用いて洗浄除去し、Caイオン指示蛍光色素Fluo-3/AMを細胞内に取り込ませた。Caイオンの流入はグルタミン酸20μM／グリシン2μMにより惹起した。細胞内へのCaイオン流入による蛍光量変化は蛍光イメージングシステムFDSS3000を用い、励起480nmにて測定した。
通常、被験化合物がNMDA受容体の拮抗作用を示すならば、細胞内へのCaイオンの流入が低下し、蛍光量は低下する。
被験化合物の測定値よりCaイオン流入阻害率(%)を下式によって求め、流入を５０％抑制する用量（IC５０）を算出した。被検物質のIC50値を表４３に示す。

Caイオン流入阻害率(%) = 100−[(被検化合物存在下の蛍光量−バックグラウンド蛍光量) / (全蛍光量−バックグラウンド蛍光量)]×100
Figure 2007099828
以下の化合物はIC50が０．１μＭ以下を示した。
I-76、I-86、I-87、I-90、I-98、I-99、I-103、I-107、I-111、I-114、I-176、I-177、I-178、I-207、I-208、I-209、I-211、I-212、I-221、I-225、I-227、I-228、I-230、I-233、I-237、I-238およびI-249。
以上の結果から、本発明化合物はＮＭＤＡ受容体拮抗作用を示すことが明らかとなった。
本発明は、中枢神経細胞のグルタミン酸受容体、特にＮＭＤＡ受容体の１種であるＮＲ１／ＮＲ２Ｂ受容体に対して特異的な拮抗作用を示し、運動機能（知覚異常）、精神症状（精神分裂）などに副作用の少ない鎮痛剤および／または神経保護剤として有用である。

Claims (14)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2007099828
    （式中、
    ＺはＮまたはＣＲ１であり、
    Ａ１は置換基を有していてもよい含窒素芳香族単環式基または置換基を有していてもよい含窒素芳香族縮合環式基であり、
    該含窒素芳香族単環式基もしくは含窒素芳香族縮合環式基は以下の条件：
    i) 保護されていてもよいヒドロキシ、保護されていてもよいアミノおよび置換されていてもよいアミノオキシから選択される少なくとも１個の基を有する
    または
    ii) 環内に−ＮＨ−を含有する
    の少なくとも一方を満たすものであり、
    Ａ２は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環式基または置換基を有していてもよい芳香族複素環式基であり、
    Ｒ１およびＲ２は各々独立して水素、ヒドロキシまたは低級アルキルであり、Ｒ１およびＲ２は一緒になって単結合を形成していてもよく、
    Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは各々独立して水素または低級アルキルであり、複数のＲａ、複数のＲｂ、複数のＲｃまたは複数のＲｄが存在するときは、それぞれが異なっていてもよく、
    ｗは２または３であり、ｔは１または２であり、
    Ｘは
    −（ＣＲ３Ｒ４）ｍ−、
    −ＣＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、
    −（ＣＲ３Ｒ４）ｍＣＯ−、
    −ＣＯＮＲ５（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、
    −ＮＲ５ＣＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、
    −（ＣＲ３Ｒ４）ｍＮＲ５ＣＯ−、
    −ＮＲ５ＣＯＮＲ６（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、
    −Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ７）（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、
    −（ＣＲ８Ｒ９）ｒＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、
    −（ＣＲ８Ｒ９）ｒＳ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、
    −（ＣＲ８Ｒ９）ｒＳＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、
    −（ＣＲ８Ｒ９）ｒＳＯ２（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、
    −ＣＲ９＝Ｎ−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、
    −Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、
    −（ＣＲ３Ｒ４）ｍＣ（＝Ｎ−ＯＲ７）−、
    −ＣＨ（ＯＲ８）（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、
    −（ＣＲ３Ｒ４）ｍＣＨ（ＯＲ８）−、
    −ＮＲ５ＣＯＣＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、
    −（ＣＲ３Ｒ４）ｍＮＲ５ＣＯＣＯ−、
    −ＣＯＣＯＮＲ５（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、
    −ＮＲ５ＣＯＣＨ（ＯＲ８）（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、
    −ＣＨ（ＯＲ８）（ＣＲ３Ｒ４）ｎＮＲ５ＣＯ−、
    −ＮＲ５（ＣＲ３Ｒ４）ｍＣＯ−、
    −Ａ３−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、
    −（ＣＲ３Ｒ４）ｍ−Ａ３−、
    −Ａ３−ＣＲ１０＝ＣＲ１１（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、
    −ＣＲ１０＝ＣＲ１１（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−Ａ３−、
    −Ａ３−ＮＲ６（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、
    −（ＣＲ３Ｒ４）ｎＮＲ６−Ａ３−または
    −ＮＲ６（ＣＲ３Ｒ４）ｍ−Ａ３−であり、
    ＺがＣＲ１のときは
    −ＣＯＮＲ５（ＣＲ３Ｒ４）m−ＮＲ６−、
    −（ＣＲ３Ｒ４）ｍＣＯＮＲ５−、
    −（ＣＲ３Ｒ４）ｍＮＲ５ＣＯＮＲ６−、
    −ＣＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｍＮＲ５−、
    −Ａ３−（ＣＲ３Ｒ４）ｍＮＲ６−でもよく、
    ｍは１〜４の整数であり、ｎおよびrは０〜４の整数であり、
    Ａ３は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環式基、置換基を有していてもよい芳香族複素環式基または置換基を有していてもよい非芳香族複素環式基であり、
    Ｒ３およびＲ４は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシであり、Ｒ３およびＲ４が各々複数個存在する場合には各々異なっていてもよく、
    Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は各々独立して水素または低級アルキルであり、
    ｍまたはｎが１以上であるとき、Ｒ１は、Ｒ１が結合する炭素原子と隣接するＣＲ３Ｒ４上のＲ３と一緒になって単結合を形成してもよい）
    で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  2. ｗが２または３であり、tが１である、請求の範囲第１項記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  3. Ｘが−（ＣＲ３Ｒ４）ｍ−、−ＣＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−ＣＯＮＲ５（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−（ＣＲ３Ｒ４）ｍＣＯＮＲ５−、−ＮＲ５ＣＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−（ＣＲ３Ｒ４）ｍＮＲ５ＣＯ−、−ＮＲ５ＣＯＮＲ６（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ７）（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−ＣＨ（ＯＲ８）（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−ＮＲ５ＣＯＣＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−ＮＲ５ＣＯＣＨ（ＯＲ８）（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−Ａ３−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−Ａ３−ＣＲ１０＝ＣＲ１１（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−ＮＲ５（ＣＲ３Ｒ４）ｍＣＯ−または−Ａ３−（ＣＲ３Ｒ４）ｎＮＲ６−である、請求項１または２記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  4. Ａ１が少なくともヒドロキシで置換されたピリジル、少なくともヒドロキシで置換されたキノリル、少なくともヒドロキシで置換されたベンズオキサゾリル、少なくともヒドロキシで置換されたベンズイミダゾリル、少なくとも保護されていてもよいアミノで置換されたピリジル、−ＮＨ−以外の環構成原子が置換されていてもよいイミダゾリル、−ＮＨ−以外の環構成原子が置換されていてもよいピロリル、−ＮＨ−以外の環構成原子が置換されていてもよいピラゾリル、−ＮＨ−以外の環構成原子が置換されていてもよいベンズピラゾリル、−ＮＨ−以外の環構成原子が置換されていてもよいベンズイミダゾリルまたは−ＮＨ−以外の環構成原子が置換されていてもよいインドリルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  5. Ａ１が
    Figure 2007099828
    である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  6. Ｘが−ＣＯ（ＣＨＲ３）ｎ−、−ＣＯＮＨ（ＣＨＲ３）ｎ−、−ＮＨＣＯ（ＣＨＲ３）ｎ−、−ＮＨＣＯＮＨ（ＣＨＲ３）ｎ−、−ＮＨＣＯＣＯ（ＣＨＲ３）ｎ−または−ＮＲ５（ＣＲ３Ｒ４）ｎＣＯ−である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  7. Ｘが−ＣＯ（ＣＨＲ３）２−、−ＣＯＮＨＣＨＲ３−、−ＣＯＮＨ（ＣＨＲ３）２−、−ＮＨＣＯＣＨＲ３−、−ＮＨＣＯ（ＣＨＲ３）２−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＣＯ−または−ＮＨＣＨ２ＣＯ−である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  8. ＺがＣＲ１であり、Ｒ１およびＲ２が各々独立して水素またはヒドロキシであるか、Ｒ１およびＲ２が一緒になって単結合を形成するか、ｍまたはｎが１以上のとき、Ｒ１はＲ１が結合する炭素原子と隣接するＣＲ３Ｒ４上のＲ３と一緒になって単結合を形成する、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  9. ＺがＮである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  10. Ａ２が、それぞれハロゲン、シアノ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシおよびハロゲノ低級アルコキシから選択される１以上の基で置換されていてもよいフェニルまたはピリジルである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  11. Ａ２がパラ置換フェニル、メタ、パラジ置換フェニルまたはメタ、パラトリ置換フェニルである、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  12. 請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
  13. ＮＭＤＡ受容体拮抗作用を有する、請求項１２記載の医薬組成物。
  14. ＮＲ１／ＮＲ２Ｂ受容体拮抗作用を有する、請求項１３記載の医薬組成物。
JP2008502720A 2006-02-23 2007-02-21 環式基で置換された含窒素複素環誘導体 Pending JPWO2007099828A1 (ja)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006046740 2006-02-23
JP2006046740 2006-02-23
JP2006149750 2006-05-30
JP2006149750 2006-05-30
JP2006318360 2006-11-27
JP2006318360 2006-11-27
PCT/JP2007/053166 WO2007099828A1 (ja) 2006-02-23 2007-02-21 環式基で置換された含窒素複素環誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPWO2007099828A1 true JPWO2007099828A1 (ja) 2009-07-16

Family

ID=38458939

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008502720A Pending JPWO2007099828A1 (ja) 2006-02-23 2007-02-21 環式基で置換された含窒素複素環誘導体

Country Status (5)

Country Link
US (2) US7935706B2 (ja)
EP (2) EP2520567A3 (ja)
JP (1) JPWO2007099828A1 (ja)
TW (1) TW200800182A (ja)
WO (1) WO2007099828A1 (ja)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007099828A1 (ja) * 2006-02-23 2007-09-07 Shionogi & Co., Ltd. 環式基で置換された含窒素複素環誘導体
JP5187901B2 (ja) 2006-08-30 2013-04-24 塩野義製薬株式会社 ヒドラジンアミド誘導体
JP5207382B2 (ja) * 2006-08-30 2013-06-12 塩野義製薬株式会社 ウレア誘導体
EP2066619A2 (en) * 2006-11-02 2009-06-10 Arete Therapeutics, INC. Soluble epoxide hydrolase inhibitors
US8389549B2 (en) * 2007-04-27 2013-03-05 Purdue Pharma L.P. Substituted pyridines useful for treating pain
WO2008157365A2 (en) * 2007-06-15 2008-12-24 Targacept, Inc. Vinylazacycloalkanes for treating neuropathic pain
EP2170334B1 (en) 2007-06-29 2021-03-17 Emory University Nmda receptor antagonists for neuroprotection
EP2184272A4 (en) * 2007-08-21 2011-11-09 Shionogi & Co PIPERAZINE DERIVATIVE
SG195568A1 (en) * 2008-05-09 2013-12-30 Univ Emory Nmda receptor antagonists for the treatment of neuropsychiatric disorders
EP2838530B1 (en) 2012-04-20 2017-04-05 UCB Biopharma SPRL Methods for treating parkinson's disease
GB201311953D0 (en) * 2013-07-03 2013-08-14 Redx Pharma Ltd Compounds
US9221796B2 (en) 2014-01-09 2015-12-29 Bristol-Myers Squibb Company Selective NR2B antagonists
US9187506B2 (en) * 2014-01-09 2015-11-17 Bristol-Myers Squibb Company (R)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hydroxyphenyl)piperidin-1-yl)-1-(4-methylbenzyl)pyrrolidin-2-one and its prodrugs for the treatment of psychiatric disorders
AR101704A1 (es) 2014-08-28 2017-01-04 Otsuka Pharma Co Ltd Compuestos heterocíclicos fusionados
EP3194403B1 (en) 2014-09-15 2019-02-06 Rugen Holdings (Cayman) Limited Pyrrolopyrimidine derivatives as nr2b nmda receptor antagonists
WO2016100349A2 (en) * 2014-12-16 2016-06-23 Rugen Holdings (Cayman) Limited Bicyclic azaheterocyclic compounds as nr2b nmda receptor antagonists
EP3253761A4 (en) * 2015-02-04 2018-06-20 Rugen Holdings (Cayman) Limited 3,3-difluoro-piperidine derivatives as nr2b nmda receptor antagonists
KR102613179B1 (ko) 2015-06-01 2023-12-14 뤼겐 홀딩스 (케이맨) 리미티드 Nr2b nmda 수용체 길항제로서의 3,3-디플루오로피페리딘 카바메이트 헤테로사이클릭 화합물
CA3001894A1 (en) 2015-10-14 2017-04-20 Bristol-Myers Squibb Company Selective nr2b antagonists
EP3362441B1 (en) 2015-10-14 2020-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Selective nr2b antagonists
WO2018098128A1 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Rugen Holdings (Cayman) Limited Treatment of autism spectrum disorders, obsessive-compulsive disorder and anxiety disorders
CN110167926B (zh) 2016-12-30 2022-09-13 米托布里奇公司 聚-adp核糖聚合酶（parp）抑制剂
KR102458689B1 (ko) * 2020-07-08 2022-10-25 원광대학교산학협력단 피페리딘 화합물 및 이의 제조 방법
GB202019475D0 (en) 2020-12-10 2021-01-27 Cancer Research Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
EP4378938A1 (en) * 2021-07-29 2024-06-05 Shanghai Qilu Pharmaceutical Research and Development Centre Ltd. Novel parp7 inhibitor and use thereof
WO2024032530A1 (zh) * 2022-08-11 2024-02-15 江苏恩华药业股份有限公司 芳杂环并环己烷基氨基烷基哌啶衍生物、制备方法及其用途

Citations (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3407199A (en) * 1966-01-18 1968-10-22 Endo Lab Tertiaryamino ethyl or propyl pyrrol-2-yl ketones
US4455422A (en) * 1980-03-06 1984-06-19 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives and pharmaceutical composition containing the same
JPH02191256A (ja) * 1988-10-31 1990-07-27 Otsuka Pharmaceut Co Ltd カルボスチリル誘導体及び該誘導体を含有する精神分裂病治療剤
US4960778A (en) * 1988-10-04 1990-10-02 Adir Et Cie Benzoxazolinone compounds
US5283242A (en) * 1991-10-24 1994-02-01 American Home Products Corporation Substituted benzimidazoles and quinazolines as antihypertensives
US5576318A (en) * 1991-07-30 1996-11-19 Boehringer Ingelheim Italia S.P.A. Benzimidazolone derivatives
US5948784A (en) * 1994-08-26 1999-09-07 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Quinazoline derivatives
WO2001056974A2 (en) * 2000-02-07 2001-08-09 Genzyme Corporation Inha inhibitors and their use as antibacterials
US6352981B1 (en) * 1996-01-12 2002-03-05 Basf Aktiengesellschaft Substituted AZA- and diazacycloheptane and -cyclooctane
WO2003028728A1 (en) * 2001-09-28 2003-04-10 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. 4-(4-substituted piperazinyl-1yl)-butylcarboxamides as d3 dopamine subtype selective ligands
JP2003212868A (ja) * 2002-01-07 2003-07-30 Pfizer Pharmaceuticals Inc ５−ｈｔ４レセプターモジュレーターとしてのオキソ又はオキシピリジン
JP2004506731A (ja) * 2000-08-18 2004-03-04 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット Ｃｎｓ障害の治療に有用な４−，５−，６−及び７−インドール誘導体
DE10248067A1 (de) * 2002-10-07 2004-04-15 Proteosys Ag Heteroarylpropyl-Piperazine und Heteroarylpropyl-Piperidine
DE10248925A1 (de) * 2002-10-15 2004-04-29 Proteosys Ag Neue Verbindungen mit dopaminerger und/oder serotoninerger Aktivität
WO2004046124A1 (en) * 2002-11-21 2004-06-03 Glaxo Group Limited Benzoxazinone derivatives, preparation thereof and uses in the treatment of cns and other disorders
JP2004524314A (ja) * 2001-02-23 2004-08-12 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｎ−置換非アリール系複素環ｎｍｄａ／ｎｒ２ｂ拮抗薬
WO2004087145A2 (en) * 2003-03-27 2004-10-14 Glaxo Group Limited Antibacterial agents
WO2004100956A1 (en) * 2003-05-16 2004-11-25 Pfizer Products Inc. Method for enhancing cognition using ziprasidone
WO2004103954A1 (ja) * 2003-05-20 2004-12-02 Ajinomoto Co., Inc. アミド誘導体
WO2005019215A1 (en) * 2003-08-22 2005-03-03 Warner-Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
JP2005511478A (ja) * 2001-04-03 2005-04-28 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｎ−置換非アリール複素環アミジル系ｎｍｄａ／ｎｒ２ｂ拮抗薬
JP2005519953A (ja) * 2002-03-12 2005-07-07 メルク　パテント　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフトング 環状アミド類
WO2006008133A2 (en) * 2004-07-20 2006-01-26 Siena Biotech S.P.A. Modulators of alpha7 nicotinic acetylcholine receptors and therapeutic uses thereof
WO2006010968A1 (en) * 2004-07-29 2006-02-02 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. New aryloxy acetic acid amide derivatives
WO2006010964A1 (en) * 2004-07-29 2006-02-02 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. New 4-benzylidene-piperidin derivatives
WO2006055187A1 (en) * 2004-10-29 2006-05-26 Kalypsys, Inc. Sulfonyl-substituted bicyclic compounds as modulators of ppar
WO2006058338A2 (en) * 2004-11-29 2006-06-01 Janssen Pharmaceutica N.V. 4 - piperidinecarboxamide derivatives as modulators of vanilloid vr1 receptor
WO2006058753A1 (en) * 2004-12-02 2006-06-08 Abbott Gmbh & Co. Kg Triazole compounds suitable for treating disorders that respond to modulaiont of the dopamine d3 receptor
WO2006090272A1 (en) * 2005-02-22 2006-08-31 Warner-Lambert Company Llc Isoquinoline [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for treatment of schizophrenia

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1595920B2 (de) * 1964-11-04 1978-08-10 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt 4-(co-Piperazinoalkyl)-pyrazole, ihre Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung
CH459214A (de) 1965-03-05 1968-07-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Nitrothiazolverbindungen
CH460017A (de) 1965-03-05 1968-07-31 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Nitrothiazolverbindungen
CH460016A (de) 1965-03-05 1968-07-31 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Nitrothiazolverbindungen
IT1056055B (it) * 1974-03-01 1982-01-30 Malesci Sas Inst Farmaco Bilog Derivati eterocicli della 4 fenil riperazina i alchil sostituita ad azione farmacologica e relativo procedimento di preparazione
IT1183061B (it) 1984-07-31 1987-10-05 Zambon Spa Composti dotati di attivita'antiallergica
JPH0822834B2 (ja) 1986-01-10 1996-03-06 財団法人野口研究所 ２−ケト−３−デオキシアルドン酸誘導体，およびその製造方法
FI95572C (fi) 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
US5006528A (en) 1988-10-31 1991-04-09 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
JP2777159B2 (ja) 1988-12-22 1998-07-16 エーザイ株式会社 環状アミン誘導体を含有する医薬
ES2027898A6 (es) * 1991-01-24 1992-06-16 Espanola Prod Quimicos Procedimiento de preparacion de nuevos derivados de la 2-metoxifenilpiperacina.
IL125658A0 (en) 1997-08-18 1999-04-11 Hoffmann La Roche Ccr-3 receptor antagonists
NZ508790A (en) * 1998-05-22 2003-10-31 Scios Inc Heterocyclic compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
IL147495A0 (en) * 1999-07-28 2002-08-14 Aventis Pharm Prod Inc Substituted oxoazaheterocycclyl compounds
US6291499B1 (en) 1999-10-29 2001-09-18 Merck & Co., Inc. 2-cyclohexyl benzimidazole NMDA/NR2B antagonists
HU227197B1 (en) * 2000-10-24 2010-10-28 Richter Gedeon Nyrt Nmda receptor antagonist carboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US20020183316A1 (en) * 2000-10-27 2002-12-05 Kevin Pan Amidoalkyl-piperidine and amidoalkyl-piperazine derivatives useful for the treatment of nervous system disorders
MXPA03005648A (es) 2000-12-22 2003-10-06 Astrazeneca Ab Derivados de carbazol y su uso, como ligandos de receptor del neuropeptido y5.
MXPA02002749A (es) * 2001-03-27 2002-10-28 Warner Lambert Co Derivados de ciclohexilamina como antagonistas del subtipo selectivo del n-metil-d-aspartato.
CZ2004233A3 (cs) 2001-07-24 2004-12-15 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Nové amidové sloučeniny karboxylové kyseliny
US6916804B2 (en) * 2001-12-20 2005-07-12 Osi Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine A2b selective antagonist compounds, their synthesis and use
US6995144B2 (en) 2002-03-14 2006-02-07 Eisai Co., Ltd. Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same
US20070167452A1 (en) 2004-02-11 2007-07-19 Pfizer, Inc. Therapeutic amide derivatives
HU227119B1 (en) 2004-07-29 2010-07-28 Richter Gedeon Nyrt Indole and benzimidazole carboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU226977B1 (en) 2004-07-29 2010-04-28 Richter Gedeon Nyrt Kynurenic acid amide derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them
HU227000B1 (en) 2004-07-29 2010-04-28 Richter Gedeon Nyrt Nmda receptor antagonist benzoyl urea derivatives, and pharmaceutical compositions containing them
WO2006090273A2 (en) * 2005-02-22 2006-08-31 Warner-Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds with keto or hydroxyl linkers for the treatment of schizophrenia
WO2007099828A1 (ja) * 2006-02-23 2007-09-07 Shionogi & Co., Ltd. 環式基で置換された含窒素複素環誘導体

Patent Citations (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3407199A (en) * 1966-01-18 1968-10-22 Endo Lab Tertiaryamino ethyl or propyl pyrrol-2-yl ketones
US4455422A (en) * 1980-03-06 1984-06-19 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives and pharmaceutical composition containing the same
US4960778A (en) * 1988-10-04 1990-10-02 Adir Et Cie Benzoxazolinone compounds
JPH02191256A (ja) * 1988-10-31 1990-07-27 Otsuka Pharmaceut Co Ltd カルボスチリル誘導体及び該誘導体を含有する精神分裂病治療剤
US5576318A (en) * 1991-07-30 1996-11-19 Boehringer Ingelheim Italia S.P.A. Benzimidazolone derivatives
US5283242A (en) * 1991-10-24 1994-02-01 American Home Products Corporation Substituted benzimidazoles and quinazolines as antihypertensives
US5948784A (en) * 1994-08-26 1999-09-07 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Quinazoline derivatives
US6352981B1 (en) * 1996-01-12 2002-03-05 Basf Aktiengesellschaft Substituted AZA- and diazacycloheptane and -cyclooctane
WO2001056974A2 (en) * 2000-02-07 2001-08-09 Genzyme Corporation Inha inhibitors and their use as antibacterials
JP2004506731A (ja) * 2000-08-18 2004-03-04 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット Ｃｎｓ障害の治療に有用な４−，５−，６−及び７−インドール誘導体
JP2004524314A (ja) * 2001-02-23 2004-08-12 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｎ−置換非アリール系複素環ｎｍｄａ／ｎｒ２ｂ拮抗薬
JP2005511478A (ja) * 2001-04-03 2005-04-28 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｎ−置換非アリール複素環アミジル系ｎｍｄａ／ｎｒ２ｂ拮抗薬
WO2003028728A1 (en) * 2001-09-28 2003-04-10 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. 4-(4-substituted piperazinyl-1yl)-butylcarboxamides as d3 dopamine subtype selective ligands
JP2003212868A (ja) * 2002-01-07 2003-07-30 Pfizer Pharmaceuticals Inc ５−ｈｔ４レセプターモジュレーターとしてのオキソ又はオキシピリジン
JP2005519953A (ja) * 2002-03-12 2005-07-07 メルク　パテント　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフトング 環状アミド類
DE10248067A1 (de) * 2002-10-07 2004-04-15 Proteosys Ag Heteroarylpropyl-Piperazine und Heteroarylpropyl-Piperidine
DE10248925A1 (de) * 2002-10-15 2004-04-29 Proteosys Ag Neue Verbindungen mit dopaminerger und/oder serotoninerger Aktivität
WO2004046124A1 (en) * 2002-11-21 2004-06-03 Glaxo Group Limited Benzoxazinone derivatives, preparation thereof and uses in the treatment of cns and other disorders
WO2004087145A2 (en) * 2003-03-27 2004-10-14 Glaxo Group Limited Antibacterial agents
WO2004100956A1 (en) * 2003-05-16 2004-11-25 Pfizer Products Inc. Method for enhancing cognition using ziprasidone
WO2004103954A1 (ja) * 2003-05-20 2004-12-02 Ajinomoto Co., Inc. アミド誘導体
WO2005019215A1 (en) * 2003-08-22 2005-03-03 Warner-Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
WO2006008133A2 (en) * 2004-07-20 2006-01-26 Siena Biotech S.P.A. Modulators of alpha7 nicotinic acetylcholine receptors and therapeutic uses thereof
WO2006010968A1 (en) * 2004-07-29 2006-02-02 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. New aryloxy acetic acid amide derivatives
WO2006010964A1 (en) * 2004-07-29 2006-02-02 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. New 4-benzylidene-piperidin derivatives
WO2006055187A1 (en) * 2004-10-29 2006-05-26 Kalypsys, Inc. Sulfonyl-substituted bicyclic compounds as modulators of ppar
WO2006058338A2 (en) * 2004-11-29 2006-06-01 Janssen Pharmaceutica N.V. 4 - piperidinecarboxamide derivatives as modulators of vanilloid vr1 receptor
WO2006058753A1 (en) * 2004-12-02 2006-06-08 Abbott Gmbh & Co. Kg Triazole compounds suitable for treating disorders that respond to modulaiont of the dopamine d3 receptor
WO2006090272A1 (en) * 2005-02-22 2006-08-31 Warner-Lambert Company Llc Isoquinoline [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for treatment of schizophrenia

Non-Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ARCHIV DER PHARMAZIE, vol. 334, no. 12, JPN6012009069, 2001, pages 375 - 380, ISSN: 0002154125 *
ARCHIV DER PHARMAZIE, vol. 337, no. 7, JPN6012009075, 2004, pages 383 - 390, ISSN: 0002154122 *
BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 10, no. 5, JPN6012009074, 2000, pages 465 - 468, ISSN: 0002154130 *
BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 14, no. 16, JPN6012009065, 2004, pages 4263 - 4266, ISSN: 0002154123 *
BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 12, no. 9, JPN6012009070, 2004, pages 2225 - 2238, ISSN: 0002154126 *
BONTE，J. ET AL.: ""Amino ketone and amino alcohol derivatives of benzoxazolinone: synthesis, adrenergic and antihypert", EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 25, no. 4, JPN6012009060, 1990, pages 361 - 368, XP023870860, ISSN: 0002154119, DOI: 10.1016/0223-5234(90)90120-R *
EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 40, no. 5, JPN6012009062, 2005, pages 481 - 493, ISSN: 0002154120 *
JOURNAL OF ENZYME INHIBITION AND MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 20, no. 6, JPN6012009063, 2005, pages 525 - 532, ISSN: 0002154121 *
JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY, vol. 41, no. 6, JPN6012009073, 2004, pages 915 - 929, ISSN: 0002154129 *
SYNTHESIS, JPN6012009071, 2005, pages 1514 - 1520, ISSN: 0002154127 *
SYNTHETIC COMMUNICATIONS, vol. 35, no. 19, JPN6012009072, 2005, pages 2587 - 2595, ISSN: 0002154128 *
TROPICAL MEDICINE & INTERNATIONAL HEALTH, vol. 6, no. 5, JPN6012009067, 2001, pages 369 - 389, ISSN: 0002154124 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP2520567A2 (en) 2012-11-07
EP2520567A3 (en) 2012-12-12
US20110172415A1 (en) 2011-07-14
WO2007099828A1 (ja) 2007-09-07
EP1988077A1 (en) 2008-11-05
EP1988077A4 (en) 2009-09-02
US20090062261A1 (en) 2009-03-05
US7935706B2 (en) 2011-05-03
TW200800182A (en) 2008-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPWO2007099828A1 (ja) 環式基で置換された含窒素複素環誘導体
EP0672031B1 (en) Catechol diethers as selective pde iv inhibitors
CA3084694A1 (en) Sulphonyl urea derivatives as nlrp3 inflammasome modulators
JPWO2006137465A1 (ja) 含窒素複素環誘導体
CN104860941A (zh) 2,4-二取代苯-1,5-二胺衍生物及其应用以及由其制备的药物组合物和药用组合物
JP5634532B2 (ja) アゴメラチン塩酸塩水和物およびその製造
MX2011006904A (es) Compuesto heterociclico biciclico novedoso.
JP3397320B2 (ja) 縮合イミダゾリウム誘導体
CA2878006C (en) Carbamate/urea derivatives
TWI690506B (zh) 阻斷疾病之泛素化－蛋白酶體系統之胺萘醌化合物及醫藥組合物
JP2010043004A (ja) 新規２環性複素環化合物
JPWO2007063839A1 (ja) シクロヘキサン誘導体
JPWO2009041559A1 (ja) インダゾールアクリル酸アミド化合物
JPWO2019117148A1 (ja) スルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容される酸付加塩
JP2009067784A (ja) 環式基で置換された含窒素複素環誘導体を含有する鎮痛剤
JP6434528B2 (ja) 置換ピリドン及びピラジノン、並びに好中球エラスターゼ活性の阻害剤としてのその使用
JP2004269469A (ja) ピリミジン誘導体又はその塩
CN113149902B (zh) 苯甲酰胺类衍生物
WO2022089562A1 (zh) 抑制基因缺陷的hiv病毒的用途
CN107922375B (zh) 靶向idh2突变的抗肿瘤化合物及其使用方法
JPWO2006132192A1 (ja) 新規２−キノロン誘導体
JPWO2009025265A1 (ja) ピペラジン誘導体
TW201206910A (en) Substituted N-heterocycloalkyl bipyrrolidinylphenyl amide derivatives, preparation and therapeutic use thereof
JP2003128548A (ja) 縮合イミダゾリウム誘導体を含む医薬組成物
CN109689650A (zh) 取代的n-[2-(4-苯氧基哌啶-1-基)-2-(1,3-噻唑-5-基)乙基]苯甲酰胺和n-[2-(4-苄氧基哌啶-1-基)-2-(1,3-噻唑-5-基)乙基]苯甲酰胺衍生物p2x7受体拮抗剂

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20120313

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20120724