DE1595920B2 - 4-(co-Piperazinoalkyl)-pyrazole, ihre Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

Es wurde gefunden, daß 4-(co-Piperazinoalkyl)-pyrazole der allgemeinen Formel I

Y-N N—R⁴

(I)

R¹, R² und R³ jeweils ein Wasserstoff atom oder die Methylgruppe,

R⁴ eine Phenyl- oder eine Chlorphenylgruppe und
Y eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 2 bis 4 C-Atomen, jedoch nicht die Gruppe -(CH₂J₃-

bedeutet, sowie deren physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.

In erster Linie treten Wirkungen auf das Zentralnervensystem, insbesondere narkosepotenzierende, sedierende, tranquillierende, hypnotische und narkotische Wirkungen auf. Außerdem wurden bei einzelnen

ίο Verbindungen auch blutdrucksenkende, analgetische, antiphlogistische und lokalanästhetische Eigenschaften beobachtet.

Beispielsweise wurden im Narkosepotenzierungs-Test in Anlehnung an die Methode von J a η s s e η et al.

(J. Med. Pharm. Chem. 1,281 -297 [1959]) an Ratten mit narkotisch-unterschwelligen Dosen von 7,5 mg/kg Hexobarbital-Natrium (intravenös) bei subcutaner Gabe und halbstündiger Einwirkungszeit die in der nachstehenden Tabelle aufgeführten EDso-Werte erzielt (in mg/kg; in Klammern 95%ige Vertrauensgrenzen). Dabei waren alle Verbindungen in diesen Versuchen gut verträglich, wie sich aus den ebenfalls aufgeführten Toxizitätswerten (LD50-Werte bei intravenöser Gabe an Ratten) ergibt.

Die Tabelle zeigt, daß die Verfahrensprodukte bereits in bis zu 26fach geringerer Dosis gleich stark auf die Hexobarbital-Narkose wirken und daß ihr therapeutischer Index bis zu Hfach besser ist als der der Vergleichssubstanz.

Substanz

ED₅₀

LD₅₀

Therap.
Index

Phenobarbital-Natrium (Vergleichssubstanz)

Pyrazole (jeweils als Hydrochloride eingesetzt):
4-[2-(N'-o-Chlorphenyl-piperazino)-äthyl]-

l-Methyl-4-[2-(N'-o-chlorphenyl-piperazino)-äthyl]-4-[2-(N'-Phenyl-piperazino)-äthyl]-4-[4-(N'-Phenyl-piperazino)-butyl]-3,5-Dimethyl-4-[2-(N'-phenyl-piperazino)-äthyl]-

66 (42-103)	186	2,1
2,5 (2,2-2,9)	115 (sehr kleine	46
	Streuung)
2,7 (2,1-3,3)	115 (92-146)	43
3,2 (2,7-3,7)	194	61
4,2 (2,5-7,2)	101 (69-147)	24
4,6 (2,5-8,5)	97 (69-136)	21

Gegenstand der Erfindung sind 4-(o)-Piperazinoalkyl)-pyrazole der Formel I, ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder eine Verbindung der Formel II

(Π)

■a.

X Cl, Br, J oder einen halogenanalogen durch eine

Aminogruppe ersetzbaren Rest
bedeutet, nr.t einer Verbindung der Formel III

HN

N—R⁴

(III)

oder daß man eine Verbindung der Formel IV

Y-NH₂

(IV)

mit einer Verbindung derFormel V

CH₂

N-R⁴

prj

1^n₂

worin die beiden Gruppen X auch zusammen ein Sauerstoffatom bedeuten können

oder daß man eine Verbindung der Formel VI

₂ Α

R² Υ —Ν

CH₂-CH₂-X

(VI)

worin die beiden Gruppen X auch zusammen ein Sauerstoffatom bedeuten können,

mit einer Verbindung der Formel VII

H₂N-R⁴

oder daß man eine Verbindung der Formel VIII
R² Y-NHCH₂CH₂NHR⁴

(VIII)

mit einer Verbindung der Formel IX

X-CH₂CH₂-X (IX)

oder daß man eine Verbindung der Formel X

R²

Y-N N —R⁴

C-

Il ο

CH

O R³

mit einer Verbindung der Formel XI

H₂N-NHR¹

umsetzt oder daß man eine sonst der Formel I entsprechende Verbindung, die entweder an Stelle eines Wasserstoffatoms ein Halogenatom oder an Stelle der —Y—N-Gruppe eine entsprechende Säureamidgruppe enthält oder die in der 1-Stellung des Pyrazolringes eine durch Reduktion entfernbare Schutzgruppe besitzt, mit Wasserstoff abgebenden Mitteln behandelt und daß man gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Säure in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz umwandelt oder daß man eine Base der Formel I aus einem ihrer Säureadditionssalze in Freiheit setzt.

In den Formeln II bis XI haben Ri bis R⁴, X und Y die angegebene Bedeutung.

Der Rest R⁴ bedeutet Phenyl, ο-, m- oder p-Chlorphenyl.

Bei der Definition von X sind unter halogenanalogen bekanntermaßen durch eine Aminogruppe ersetzbaren Resten solche zu verstehen, die bei der Umsetzung mit einem Amin in derselben Weise wie Halogenatome durch eine Aminogruppe ersetzt wurden können, vorzugsweise die folgenden: Hydroxy, Acyloxy, wie Acetoxy, Methansulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy, niederes Alkoxy, wie Methoxy. Es ist auch möglich, unter reduzierenden Bedingungen mit Ausgangsverbindungen zu arbeiten, die den Formeln II, V, VI oder IX entsprechen, die jedoch an Stelle einer oder zweier CH₂X-Reste AJdehyd-, Ester- oder sonstige Gruppen höherer Oxydationsstufen enthalten, die unter den

ίο Reaktionsbedingungen zu CH2OH-Gruppen reduziert werden.

Die Gruppe Y bedeutet vorzugsweise -(CH₂),,-wobei η 2 oder 4 ist. Neben Äthylen- und Butylenresten können hier aber auch beispielsweise folgende Reste stehen:

-CHCH₃-,
-CH(CH₃)CH₂-,
(VII) -CH₂CH(CH₃)-,

-CH(CH₃)CH₂CH₂-,

-CH₂CH(CH₃)CH₂-,
-CH₂CH₂CH(CH₃)-,
-CH(C₂H₅)CH₂-,
-CH₂CH(C₂H₅)-,

-CHOi-C₃H₇)-,
-CH(ISO-C₃H₇)-.

Die Verbindungen der Formel I sind vorzugsweise durch Umsetzung von 4-(cu-Halogen-alkyl)-pyrazolen oder deren Analogen der Formel II mit 1-substituierten Piperazinen der Formel IH erhältlich.

Als Ausgangsverbindungen der Formel II kommen vor allem folgende Pyrazole in Frage:
4-(2-Chloräthyl)-,

4-(2-Bromäthyl)-,
4-(2-Todäthyl)-,
4-(2-Hydroxyäthyl)-

sowie dessen Ester, insbesondere dessen Methan- und p-Toluolsulfonate,

1 -Methyl-4-(2-chloräthyl)-,
1 -Methyl-4-(2-bromäthyl)-,
4-(l-Chloräthyl)-,
4-(l-Bromäthyl)-,

l-Methyl-4-(l-chloräthyl)-,

4-(l-Chlorpropyl-2)-,
4-(l-Brompropyl-2)-,
4-(l -Hydroxypropyl-2)-sowie dessen Ester,
l-Methyl-4-(l-chlorpropyl-2)-,

4-(2-Chlorpropyl)-,
4-(2-Brompropyl)-,
4-(2-Hydroxypropyl)-sowie dessen Ester,
l-Methyl-4-(2-chlorpropyl)-,

4-(4-Chlorbutyl)r,
4-(4-Brombutyl)-,
4-(4-Jodbutyl)-,
4-(4-Hydroxybutyl)-

sowie dessen Ester, insbesondere dessen Methan- und p-Toluolsulfonate,

l-Methyl-4-(4-chlorbutyl)-und
1 -Methyl-4-(4-brombutyl)-pyrazol.
Als Verbindungen der Formel IH kommen N-Phenyl-, N-o-Chlorphenyl-, N-m-Chlorphenyl- und N-p-Chlorphenyl-piperazin in Frage.

Die Verbindungen der Formeln II und III sind entweder bekannt oder sie können leicht analog

(X)

pci)

bekannten Verbindungen hergestellt werden. Beispielsweise kann man Pyrazol-4-aldehyde durch Umsetzung mit metallorganischen Verbindungen in die entsprechenden Hydroxyverbindungen überführen, deren Hydroxygruppen in bekannter Weise verestert oder durch Chlor oder Brom ersetzt werden können. Mit Thionylchlorid erhält man beispielsweise die Hydrochloride von II (X=Cl). Ferner kann man 2,3-Dihydrofuran durch aufeinanderfolgende Reaktionen mit Orthoameisensäureester/Bortrifluorid und Hydrazin bzw. substituierten Hydrazinen in gegebenenfalls 1-substituierte 4-(2-Hydroxyäthyl)-pyrazole überführen. Höhere Pyrazole der Formel II sind durch Kettenverlängerungs-Reaktionen aus niederen Pyrazolen der Formel II erhältlich. Beispielsweise liefern 4-(3-HaIogenpropyl)-pyrazole mit Alkalicyanid die entsprechenden Nitrile, weiche durch aufeinanderfolgende Umsetzung mit Äthanol und Schwefelsäure, Reduktion der erhaltenen Ester zu den 4-(4-Hydroxybutyl)-pyrazolen und Ersatz der Hydroxygruppe durch Chlor Oder Brom in die homologen 4-(4-Halogenbutyl)-pyrazole übergeführt werden. Die Piperazine III sind durch Umsetzung von Aminen der Formel VII mit Diäthanolamin, Morpholin oder Bis-(2-chloräthyl)-amin oder auch aus Piperazin und Halogeniden, vorzugsweise Bromiden, der Formel X-R⁴ erhältlich.

Die Umsetzung der Verbindungen II und III verläuft nach Methoden, wie sie für die Alkylierung von Aminen bekannt sind (vgl. Houben — Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band XI/1, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart, 1957, vor allem Seiten 24—78 und 205—224). Man arbeitet ohne Lösungsmittel durch Verschmelzen der Komponenten miteinander, oder auch in Gegenwart eines indifferenten Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol, Xylol, Ketonen, wie Aceton oder Butanon, Alkoholen, wie Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan, gegebenenfalls auch in Gemischen dieser Lösungsmittel untereinander oder mit Wasser. Günstig ist der Zusatz eines säurebindenden Mittels, beispielsweise eines Hydroxids, Carbonate, Bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Natriums, Kaliums oder Calciums, einer organischen Base, wie Triäthylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin, oder eines Überschusses des Piperazinderivates der Formel IH. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen 0 und 200⁰C, gewöhnlich bei 100—130°. Arbeitet man ohne Lösungsmittel bei etwa 120°, so ist die Umsetzung etwa innerhalb ^xli—2 Stunden beendet. Bei Verwendung von Lösungsmitteln ist mitunter ein 12- bis 24stündiges Erhitzen notwendig, um gute Ausbeuten zu erzielen.

In einer Variante der vorstehenden Methode kann man einen Aldehyd der Formel XII

-CHO

worm

1 bis 3 bedeutet, worin jedoch C_mH2;
Gruppe -(CH₂)₂-

bedeutet mit Piperazinen der Formel III unter den Bedingungen einer katalytischen Hydrierung umsetzen. Die Reaktionsbedingungen entsprechen den Gepflogenheiten bei reduktiven Alkylierungen (vgl. Organic Reactions, Volume IV, John Wiley & Sons, Inc., New York [1948], Seite 174-255). Die Aldehyde XII sind durch Oxydation Her entsprechenden primären Alkohole der Formel II (X = OH) zugänglich. Die Verbindungen der Formel I sind ferner erhältlich durch Umsetzung eines 4-(ö)-Aminoalkyl)-pyrazols der Formel IV mit einer Stickstoff-Lost-Verbindung der Formel V.

Die 4-(ft)-Aminoalkyl)-pyrazole sind aus den obigen 4-(ct)-Halogenalkyl)-pyrazolen der Formel II durch Umsetzung mit Ammoniak oder Phthalimid-Kalium zugänglich; vornehmlich können die folgenden verwendet werden: 4-(2-Aminoäthyl)-pyrazol, 4-(4-Aminobutyl)-pyrazol sowie die 1-Methylderivate dieser Verbindurigen.

Als Ausgangsverbindungen der Formel V seien genannt: Bis-(2-chloräthyl)-anilin, Bis-(2-bromäthyl)-anilin und N-Phenylmorpholin sowie deren im aromatischen Kern durch ein Chloratom substituierte Derivate. Umgekehrt kann man zur Herstellung der Verbindungen der Formel I auch Stickstoff-Lost-Verbindungen der Formel VI (hergestellt etwa durch Umsetzung der 4-(o)-Halogenalkyl)-pyrazole der Formel II mit Diäthanolamin oder der Amine IV mit Äthylenchlorhydrin oder mit Äthylenoxid und nachfolgende Umwandlung der Hydroxygruppen in Halogenatome, beispielsweise mit Thionylchlorid) mit Aminen der Formel VII unter ähnlichen Bedingungen zur Umsetzung bringen. Als Verbindungen der Formel VI kommen z. B. in Frage: 4-[2-(Bis-(2-chloräthyl)-amino)-äthyl]- und 4-[4-(Bis-(2-chloräthyl)-amino)-butyl]-pyrazol, sowie deren 1-Methylderivate, die entsprechenden Bis-(2-bromäthyl)-Verbindungen sowie 4-(2-Morpholinoäthyl)- und 4-(4-Morpholinobutyl)-pyrazol (leicht erhätlich aus den entsprechenden 4-(o)-Chloralkyl)-pyrazolen und Morpholin) und deren 1-Methylderivate, als Verbindungen der Formel VII Anilin und dessen im aromatischen Kern durch ein Chloratom substituierte Derivate.

Ferner können die Verbindungen der Formel I erhalten werden, indem man mit Hilfe der Bischoffschen Piperazin-Synthese (Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, Band 22, Seite 1777 [1889]; Band 23, Seite 1977 [1890]; Band 25, Seite 2949 [1892]) am N'-Atom substituierte 4-[co-(2-Aminoäthylamino)-alkyl]-pyrazole der Formel VIII mit Äthylendihalogeniden der Formel

IX, vorzugsweise Äthylenchlorid oder Äthylenbromid oder analogen Verbindungen, mit Vorteil in Gegenwart säurebindender Agentien umsetzt Die Verbindungen VIII sind erhältlich, indem man Aldehyde der Formel XII mit einem substituierten Äthylendiaminderivat der

Formel ' *

Ri-NHCH₂CH₂NH₂

zur Schiffschen Base umsetzt und diese katalytisch hydriert. Als Verbindungen der Formel VIII seien beispielsweise genannt: 4-[2-(2-Anilinoäthylamino)-äthyl] und 4-[4-(2-Anilinoäthylamino)-butyl]-pyrazol sowie deren im aromatischen Kern durch ein Chloratom substituierte Derivate, sowie die 1-Methylabkömmlinge dieser Verbindungen.

Die Umsetzungen der Verbindungen IV mit V bzw. VI

mit VII bzw. VIII mit IX erfolgen in der Regel unter den

nicht die oben beschriebenen Bedingungen für die Umsetzung

der Verbindungen II mit III (vgl. Houben — Weyl,

809 B32/9

(XII)

1. c, Collection of Czechoslovak Chemical Communications, Band 7, Seite 93 [1935]; Journal of the Chemical Society, 1949, Seite 2824-2834). Bei der Bischoffschen Synthese wendet man im allgemeinen etwas kräftigere Bedingungen an; zum Beispiel erhitzt man, gegebenenfalls in Gegenwart eines höhersiedenden inerten Lösungsmittels und einer starken Base wie Natriumhydroxid oder -carbonat, unter Rühren 6—8 Stunden auf Temperaturen zwischen 120 und 160°.

Geht man von einem N-substituierten Morpholin aus, so ist es vorteilhaft, dessen Hydrochlorid zusammen mit dem des 4-(ü)-AminoaIkyl)-pyrazols unter Abdestillieren des bei der Reaktion gebildeten Wassers einige Zeit auf 230—240° zu erhitzen.

Es ist ferner möglich, eine 2-(o-PiperazinoaIkyl)-l,3-dicarbonylverbindung der Formel X mit einem gegebenenfalls substituierten Hydrazin der Formel XI umzusetzen. Das Verfahren wird nach den bekannten Methoden zur Bildung von Pyrazolen aus j3-Carbonyl-Verbindungen und Hydrazinen (vergleiche z.B. R.C. Elderfield, Heterocyclic Compounds, Volume 5, John Wiley & Sons, Ina, 1957, Seite 48—55) durchgeführt In der Regel stellt man das Hydrazin XI in situ her, indem man eine wäßrige oder alkoholische Lösung seines Sulfats oder Hydrochloride mit äquivalenten Mengen Natronlauge oder Kalilauge versetzt Zu dieser Lösung tropft man die Verbindung X, gegebenenfalls in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan, gelöst und/oder unter Kühlung, und bringt die Reaktion durch Stehenlassen, Rühren und/oder Erwärmen zum Abschluß. Die Umsetzung findet in der Regel bei Temperaturen zwischen 0° und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels statt und ist nach einigen Minuten bis 10 Stunden beendet.

Die Ausgangsverbindungen der Formel X werden durch Umsetzung von l-Piperazino-ü)-halogen-alkanen, z. B. l-(N'-Phenylpiperazino)-2-bromäthan, mit den Alkalienolaten von 1,3-Dicarbonyl-Verbindungen, beispielsweise der Natriumverbindung des Acetylacetons, erhalten. Als Ausgangsverbindungen der Formel X kommen vor allem in Frage: 3-[2-(N'-Phenylpiperazino)-äthyl]-pentandion-(2,4) und andere in N'-Stellung durch einen Rest R⁴ substituierte 3-[ü>-Piperazinoalkyi]-pentandione-(2,4). Als Hydrazine der Formel XI werden eingesetzt Hydrazin oder Methylhydrazin.

Es ist ferner möglich, eine Verbindung der Formel I zu erhalten, indem man von einem Vorprodukt mit dem gleichen Grundgerüst ausgeht, das aber an Stelle eines Wasserstoffatoms ein Halogenatom oder, an Stelle der —Y—N-Gruppe eine entsprechende Säureamidgruppe enthält oder das in der 1-Stellung des Pyrazolrings eine durch Reduktion entfernbare Schutzgruppe besitzt, und dieses mit Wasserstoff abgebenden Mitteln behandelt.

Beispielsweise kann man Chlor- oder Bromatome am aromatischen oder am Pyrazolkern oder an der Alkylkette durch katalytische Hydrierung oder Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln durch Wasserstoff ersetzen. So ist es möglich, 3,5-Dihalogenpyrazole durch Behandeln mit Zink und Salzsäure oder mit Phosphor und Jodwasserstoff in die halogenfieien Pyrazolderivate überzuführen. Beispielsweise kann man auf diesem Wege 3,5-Dibrom-4-[2-(N'-phenylpiperazino)-äthyl]-pyrazol (zugänglich durch Umsetzung von l-(N'-Phenylpiperazino)-2-bromäthan mit der Natriumverbindung des Malonsäurediäthylesters, Reaktion des erhaltenen 2-(N'-Phenylpiperazino)-äthylmalonesters mit Hydrazin zum Pyrazolindion-Derivat und Umsetzung mit Phosphoroxybromid) zunf 4-[2-(N'-Phenylpiperazino)-äthyl]-pyrazol reduzieren.

Bei der Herstellung von Substanzen der Formel I mit Ri = H verwendet man manchmal mit Vorteil Zwischenprodukte, die in der 1-Stellung des Pyrazolringes durch Reduktion entfernbare Schutzgruppen besitzen. Zum Beispiel erhält man durch Umsetzung von l-Benzyl-4-(2-aminoäthyi)-pyrazol mit N,N-Bis-(2-chloräthyl)-anilin das 1 -Benzyl-4-[2-(N'-phenyIpiperazino)-äthyI]-pyrazol,

ίο das mit katalytisch erregtem Wasserstoff 4-[2-(N'-Phenylpiperazino)-äthyl]-pyrazol liefert Eine Abspaltung der Benzylgruppe kann auch erfolgen, indem man die Benzylverbindung in flüssigem Ammoniak löst oder suspendiert und Natrium in geringem Überschuß hinzufügt.

Für katalytische Hydrierungen und/oder Hydrogenolysen sind als Katalysatoren beispielsweise Edelmetall-, Nickel- und Kobaltkatalysatoren geeignet sowie auch Kupfer-Chrom-Oxid. Die Edelmetallkatalysatoren können auf Trägern, beispielsweise Palladium auf Kohle, Calciumcarbonat oder Strontiumcarbonat als Oxidkatalysatoren, beispielsweise Platinoxid, oder als feinteilige Metallkatalysatoren vorliegen. Nickel- und Kobaltkatalysatoren werden zweckmäßig als Raney-Metalle, ( Nickel auch auf Kieselgur oder Bimsstein als Träger eingesetzt Die Hydrierung kann bei Raumtemperatur und Normaldruck oder auch bei erhöhter Temperatur und/oder erhöhtem Druck durchgeführt werden. Vorzugsweise arbeitet man bei Drücken zwischen 1 und 100 at und bei Temperaturen zwischen —80 und 150°; zweckmäßig wird die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Wasser, Methanol, Äthanol, Isopropanol, tert Butanol, Äthylacetat Dioxan, Essigsäure oder Tetrahydrofuran durchgeführt Zur Hydrierung können die freien Basen oder die entsprechenden Salze, beispielsweise die Hydrochloride, eingesetzt werden. Die Bedingungen der Hydrierung müssen so gewählt werden, daß die übrigen im Molekül vorhandenen reduzierbaren Gruppen bzw. Systeme, beispielsweise der Pyrazolring, sowie gegebenenfalls vorhandene aromatische oder heterocyclische Ringe nicht ebenfalls angegriffen werden. Bei der Hydrogenolyse von Benzylgruppen arbeitet man daher vorzugsweise bei Normaldruck derart, daß man die Hydrierung nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff ab- ^ bricht

Reduktionen mit chemischen Mitteln wie den obenerwähnten erfolgen nach den üblichen bekannten und in der Literatur beschriebenen Methoden.

So kann man mit Lithiumaluminiumhydrid in Äther, Tetrahydrofuran oder Di-n-butyläther, vorzugsweise in der Siedehitze, arbeiten. Dabei ist es manchmal von Vorteil, schwer lösliche Ausgangsstoffe nach der Soxhlet-Methode kontinuierlich mit dem siedenden Lösungsmittel zu extrahieren. Grundsätzlich kann man nach den in Organic Reactions, Band 6 (New York, John Wiley & Sons, 1951), Seite 469—509, beschriebenen Methoden arbeiten.

Bromatome am Pyrazolkern werden zweckmäßig durch Wasserstoff ersetzt, indem man das Pyrazol in konzentrierter Salzsäure löst, einen großen Überschuß an Zink hinzufügt und einige Stunden auf etwa 100° erhitzt. Chloratome können beispielsweise reduktiv abgespalten werden durch Mischen der Pyrazolverbindung mit der gleichen Menge Phosphor, Zugabe von etwa 4 Volumenteilen 2O°/oiger Jodwasserstoffsäure und etwa lOstündiges Erhitzen im Rohr auf etwa 170—180°. Bei allen diesen Verfahren muß man natürlich darauf

achten, daß nicht gleichzeitig andere gegebenenfalls vorhandene Gruppen in unerwünschter Weise mit dem verwendeten Reagens reagieren.

Die nach einer der vorstehenden Methoden erhaltenen Produkte der Formel I werden in üblicher Weise, zum Beispiel durch Extraktion, aus den Reaktionsgemischen isoliert und durch Destillation oder Kristallisation der Basen oder ihrer Salze, vornehmlich der Hydrochloride, gereinigt. Auch chromatographische Methoden sind zur Isolierung und Reinigung anwendbar.

Die Verbindungen der Formel I können mit einer Säure in üblicher Weise in die zugehörigen Säureadditionssalze übergeführt werden. Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können organische und anorganische Säuren, wie z. B. aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diäthylessigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Apfelsäure, Aminocarbonsäuren, Sulfaminsäuren Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylpropionsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Isonicotinsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, 0-Hydroxyäthansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure verwendet werden.

Die freien Basen der Formel I können, falls gewünscht, aus ihren Salzen durch Behandeln mit starken Basen wie Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat erhalten werden.

Hervorragend wirksame Substanzen sind diejenigen der Formel

(CH₂)_W—N N—R⁵

R⁵ Phenyl, o-Chlorphenyl oder p-Chlorphenyl und

w 2 oder4

bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze.

Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale oder enterale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, beispielsweise Wasser, pflanzliche öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. Für die enterale Applikation können ferner Tabletten oder Dragees, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, angewendet werden.

Die erfindungsgemäßen Substanzen werden vorzugsweise in einer Dosierung von 2 bis 100 mg pro Dosierungseinheit appliziert.

Beispiel 1

6,5 g 4-(2-Chloräthyl)-pyrazol und 16,2 g N-Phenylpiperazin werdgn gemischt und 2 Stunden auf 120—130° erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Gemisch mit wäßrigem Ammoniak verrieben und mit ίο Benzol extrahiert. Der Extraktionsrückstand wird in das Hydrochlorid übergeführt. Man erhält 12 g 4-[2-(N'-Phenylpiperazino)-äthyl]-pyrazol-trihydrochlorid vom F. 253-254°.

Analog sind erhältlich:

4-[2-(N'-o-Chlorphenyl-piperazino)-äthyl]-pyrazol, Dihydrochlorid-Monohydrat,
F.238-239°;

aus 3,5-Dimethyl-4-(2-chloräthyl)-pyrazol:

3,5-Dimethyl-4-[2-(N'-phenylpiperazino)-äthylj-pyrazol, Dihydrochlorid,
F. 290-293°;

3,5-Dimethyl-4-[2-(N'-o-chlorphenylpiperazino)-äthyl]-pyrazol, Dihydrochlorid,

F. 280-283° (Zersetzung);
3,5-Dimethyl-4-[2-(N'-p-chlorphenylpiperazino)-äthyl]-pyrazol, Dihydrochlorid,

F. 252-254°;

aus l-Methyl-4-(2-chloräthyl)-pyrazol:

l-Methyl-4-[2-(N'-o-chlorphenylpiperazino)-äthyl]-pyrazol, Dihydrochlorid,
F. 223-225° (Zersetzung).

Beispiel 2

Eine Lösung von 6 g 3-[2-(N'-Phenylpiperazino)-äthyl]-pentandion-(2,4), erhalten durch Umsetzung von l-Phenyl-4-(2-chloräthyl)-piperazin mit der Natrium-

verbindung des Acetylacetons, in 40 ml Äthanol wird unter Rühren zu einer Lösung von 10 g Hydrazinhydrat in 60 ml Äthanol getropft. Anschließend kocht man 1 Stunde, dampft dann ein, fügt Natronlauge und Benzol hinzu und reinigt die aus der Benzolschicht erhaltene rohe Base über das Hydrochlorid. Man erhält

3,5-Dimethyl-4-[2-(N'-phenylpiperazino)-äthyl]-pyrazol-dihydrochlorid vom F. 290—293°.

Beispiel 3

3 g 4-[2-(N'-p-Chlorphenylpiperazino)-äthyl]-pyrazol werden unter Zusatz von 0,5 g 5°/oigem Palladium-Kohle-Katalysator in 40 ml Methanol bei Normaldruck und einer Temperatur von 55° bis zum Stillstand hydriert. Man läßt erkalten, saugt vom Katalysator ab, konzentriert die Lösung und versetzt den Rückstand mit ätherischer Salzsäure. Nach Umkristallisation aus Äthanol erhält man 4-[2-(N'-Phenylpiperazino)-äthyl]-pyrazol-trihydrochlorid vom F. 253—254°.

Beispiel 4

Analog Beispiel 1 ist erhältlich: '

aus l-Benzyl-4-(4-chlorbutyl)-pyrazol [Kp. 155—157°/ 0,05 mm; erhältlich durch Umsetzung von l-Benzyl-4-(3-chlorpropyl)-pyrazol mit Kaliumcyanid zum 1-Benzyl-4-(3-cyanpropyl)-pyrazol (Kp. 178 -180° /0,3 mm), Reaktion mit Äthanol/Schwefelsäure zum 4-(l-Benzylpyrazolyl-4)-buttersäure-äthylester (Kp. 146—148°/

0,05 mm), Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid zu l-Benzyl-4-(4-hydroxybutyl)-pyrazol (Kp. 166-168°/ 0,15 mm) und Umsetzung mit Thionylchlorid];

l-Benzyl-4-[4-(N'-phenyl-piperazino)-butyl]-

pyrazol, Trihydrochlorid-Hydrat,
F. 186-189°.

Zu einer feinen Suspension von 8,0 g des so erhaltenen 1 -Benzyl-4-[4-(N'-phenylpiperazino)-butyl]-pyrazol in 65 ml flüssigem Ammoniak gibt man in kleinen Stücken 1 g Natrium. Man fügt 3 g Ammoniumchlorid hinzu und läßt den Ammoniak verdunsten. Der Rückstand wird mit etwas Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroform-Rückstand wird aus Äther umkristallisiert. Man erhält

4-[4-(N'-Phenyl-piperazino)-butyl]-pyrazol,
F. 132-133°;

Trihydrochlorid,

F. 258-260° (Zersetzung).

Beispiel 5

10,9 g Bis-(2-chloräthyl)-anilin und 20 g 4-(2-Aminoäthyl)-pyrazol [erhalten durch Umsetzung von 4-(2-Chloräthyl)-pyrazol mit Phthalimid-Kalium und Hydrolyse] werden in einem Gemisch aus 400 ml Aceton und 400 ml Wasser 24 Stunden gekocht. Anschließend wird

das Aceton im Vakuum abgezogen, die wäßrige Mischung mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Benzol extrahiert. Der Rückstand der Benzol-Phase wird mit ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt. Man erhält nach mehrfachem Umkristallisieren aiis Äthanol 4-[2-(N'-Phenylpiperazino)-äthyl]-pyrazoltrihydrochlorid vom F. 253—254°.

Beispiel 6

Analog Beispiel 1 erhält man:
aus 4-(2-Chloräthyl)-pyrazol: .

4-[2-(N'-m-Chlorphenyl-piperazino)-äthyl]-pyrazol, Maleat,
F. 159-161°;

aus l-Methyl-4-(2-chloräthyl)-pyrazol:

1 -Methyl-4-[2-(N'-m-chlorphenyl-piperazino)-äthyl]-pyrazol, Maleat,
F.85-87°;

aus l-Methyl-4-(4-chlorbutyl)-pyrazol:

1 -Methyl-4-[4-(N'-m-chlorphenyl-piperazino)-butyl]-pyrazol, Maleat,

F. 159-161°;

l-Methyl-4-[4-(N'-o-chlorphenyl-piperazino)-butylj-pyrazol, Dihydrochlorid, F.211-213⁰.

Claims (6)

Patentansprüche:

1.4-(a>-PiperazinoaIkyl)-pyrazole der allgemeinen Formel I 5

N N-R⁴

(I) ίο

!5

R¹, R² und R³ jeweils ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe,

R⁴ eine Phenyl- oder eine Chlorphenylgruppe und Y eine geradkettige oder verzweigte Alkylengrup- 20 pe mit 2 bis 4 C-Atomen, jedoch nicht die

Gruppe—(CH2)3— ^: ' rf: fi/;.

bedeutet, sowie ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze. , ·.,...

2. l-Methyl^-ß-iN'-o-chlorphenyl-piper-' μ

azino)-äthyl]-pyrazol und dessen physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze.

3.4-[2-(N'-Phenyl-piperazino)-äthyl]-pyrazol und dessen physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze. 30

4.4-[4-(N'-Phenyl-piperazino)-butyl]-pyrazol und dessen physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze. -

5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 35 in an sich bekannter Weise entweder eine Verbindung der Formel II

Y-X

(II)

40

45

X Cl, Br, J oder einen halogenanalogen, durch eine 50

Aminogruppe ersetzbaren Rest bedeutet, mit einer Verbindung der Formel III

HN N—R⁴

(III)

oder daß man eine Verbindung der Formel IV

R² Y-NH₂

(IV)

55

60

65 mit einer Verbindung der Formel V X CH2 CH₂

N—R⁴ (V)

CU CU

i— Γ12 V^n₂

worin die beiden Gruppen X auch zusammen ein

Sauerstoffatom bedeuten können,

oder daß man eine Verbindung der Formel VI

CH2 X

Y-N

CH₂-CH₂-X

(VI)

worin die beiden Gruppen X auch zusammen einVj Sauerstoffatom bedeuten können, mit einer Verbindung der Formel VII

H₂N-R⁴ (VII)

oder daß man eine Verbindung der Formel VIII R² Y-NHCH₂CH₂NHR⁴

(VIII)

mit einer Verbindung der Formel IX

X-CH₂CH₂-X (IX)

oder daß man eine Verbindung der Formel X

Y-N N—R⁴

R²

C-

Ii ο

CH
C

(X)

R³

mit einer Verbindung der Formel XI H₂N-NHR¹

umsetzt, oder daß man eine sonst der Formel I entsprechende Verbindung, die entweder an Stelle eines Wasserstoffatoms ein Halogenatom oder an Stelle der Y—N-Gruppe eine entsprechende Säureamidgruppe enthält oder die in der 1-Stellung des Pyrazolringes eine durch Reduktion entfernbare Schutzgruppe besitzt, mit Wasserstoff abgebenden Mitteln behandelt und daß man gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Säure in ein physiologisch unbedenkliches Säuread-

ditionssalz umwandelt oder daß man eine Base der Formel I aus einem ihrer Säureadditionssalze in Freiheit setzt

6. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 und übliche Träger- und Zusatzstoffe.