DE1296637B

DE1296637B - 4-(3-Piperazinopropyl)-pyrazole, ihre Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Publication number: DE1296637B
Application number: DEM62985A
Authority: DE
Inventors: Dr Helmut; Dr Karl; Koppe; Mueller-Calgan; Schulte; Dr Volker
Original assignee: E Merck AG
Current assignee: Merck KGaA
Priority date: 1964-11-04
Filing date: 1964-11-04
Publication date: 1969-06-04
Also published as: BR6574243D0

Description

Es wurde gefunden, daß 4-(3-Piperazinopropyl)-pyrazole der allgemeinen Formel I

(CH₂)j — N N — R⁴

(D

worin R¹ ein Wasserstoffatom oder einen Methyl-, Äthyl- oder n-Propylrest, R² und R³ ein Wasserstolfatom oder den Methylrest und R¹ einen gegebenenfalls durch ein Chloratom substituierten Phenylrest oder einen Pyridyl-(2)-rest oder einen 4-Methylthiazolyl-(2)-rest bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Insbesondere treten narkosepotenzierende, sedierende, tranc]uillierende, hypnotische und narkotische Wirkungen auf. Außerdem wurden bei einzelnen Verbindungen auch blutdrucksenkende, analgetische und/oder lokalanästhetische Eigenschaften beobachtet.

Beispielsweise wurden im Narkosepotenzierungs-

. test in Anlehnung an die Methode von J a η s s e η et al. (J. Med. Pharm. Chem., 1, S. 281 bis 297 [1959]) an Ratten mit narkotisch-unterschwelligen

ίο Dosen von 7,5 mg/kg Hexobarbital-Natrium (intravenös) bei subkutaner Gabe und halbstündiger Einwirkungszeit die in der nachstehenden Tabelle aufgeführten EDm-Werte erzielt (in mg/kg; in Klammern 95%ige Vertrauensgrenzen). Dabei waren alle Verbindungen in diesen Versuchen gut verträglich, wie sich aus den ebenfalls aufgeführten Toxizitätswerten (LD.w-Werte bei intravenöser Gabe an Ratten in mg/kg) ergibt.

Substanz

Phenobarbital-Natrium (Vergleichssubstanz)

Pyrazole
(jeweils als Hydrochloride eingesetzt): 4-[3-(N'-Phenylpiperazino)-propyl]-(Ia) ..

l-n-Propyl-4-[3-(N'-phenylpiperazino)-propyl ]-

l-Äthyl-4-[3-(N'-phenylpiperazino)-propyl]-

1 -Methyl-4-[3-( N'-o-chlorphenylpiperazino)-propyl]-

4-[3-(N'-o-Chlorphenylpiperazino)-

propyl]-

3,5-Dimethyl-4-[3-(N'-phenylpiperazino)-

propyl]-

l-Methyl-4-[3-(N'-2-pyridylpiperazino)-

Propyl]-

4-[3-(N'-(4-Methylthiazolyl-2)-piperazino)-

propylj-

1 -Methyl-4-[3-( N'-m-chlorphenylpiperazino)-propyl]-

3,5-Dimethyl-4-[3-(N'-o-chlorphenylpiperazino)-propyl]-

1-Methyl-4-[3-( N'-p-chlorphenylpiperazino)-propyl]-

	ED₅₀	LD₅₀	186	Thera peutischer Index
66	(42 bis 103)	53,1 (37,5 bis 75,1)	2,8
1,5	(1,0 bis 2,1)	50,8 (41,6 bis 62,1)	35
7,2	(4,6 bis 11,4)	78 (64 bis 96)	7,1
7,3	(5,2 bis 10,2)	53 (41 bis 69)	10,7
7,4	(5,7 bis 9,6)	34,5 (27,3 bis 43,5)	7,2
7,9	(6,5 bis 9,7)	65,9 (51,2 bis 84,8)	4,4
8,5	(5,7 bis 12,8)	163 (sehr kleine Streuung)	7,8
9,4	(6,4 bis 14,2)	93,1 (sehr kleine Streuung)	17,3
12,5	(8,5 bis 18,3)	90,9(72,5 bis 113,9)	7,4
13,9	(9,0 bis 21,2)	57,9 (37,2 bis 90,1)	6,5
14,8	(9,9 bis 22,2)	85,4 (kleine Streuung)	3,9
17,7	(13,5 bis 23,2)	4,8

Die Herstellung der erfindungsgemäßen 4-(3-Piperazinopropyl)-pyrazole der Formel I sowie ihrer Säureadditionssalze erfolgt dadurch,

a) daß man eine Verbindung der aligemeinen Formel II

bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

HN

N— R⁴

(IH)

oder

R\ /(CH₂J₃-X

Λ.

b) daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

(H) R²

R¹

worin X Cl, Br, J oder einen halogenanalogen, durch eine Aminogruppe ersetzbaren Rest /(CHj)₃ - NH₂

R·¹

(IV)

R¹

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V X-CH₂-CH_2n

X-CH,-CH,'

NR⁴ (V)

/

worin die beiden Gruppen X auch zusammen ein Sauerstoffatom bedeuten können, oder c) daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI

R²

R'

,CH₂-CH₂-X

^XCH, — CH,- X '⁵ (VI)

R¹

worin die beiden Gruppen X auch zusammen ein Sauerstoffatom bedeuten können, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII

H₂N-R¹ (VII)

oder

d) daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII

X(CFI₂), — NFICH₂CFI₂NHr⁴ \ (VIII)

i°

R¹

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX J5 X-CH₂CH₂-X (IX)

oder

e) daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel X

C CH

O C

(CH₂Jj-N N—R⁴

(X)

O R¹
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XI

H₂N NFIR¹

oder

(XI)

O daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin zusätzlich eine oder mehrere durch Wasserstoff ersetzbare Gruppen und/oder C — C-Mehrfachbindungen vorhanden sind, mit Wasserstoff abgebenden Mitteln behandelt und daß man gegebenenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I durch Behandeln mit Säure in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz <* umwandelt oder daß man eine Base der Formel I aus ihrem Säureadditionssalz in Freiheit setzt.

In den Formeln II bis XI haben R¹ bis R' und X die angegebene Bedeutung.

Bei der Definition von X sind unter halogen- f>5 analogen, bekanntermaßen durch eine Aminogruppe ersetzbaren Resten solche zu verstehen, die bei der Umsetzung mit einem Amin in derselben Weise wie Halogenatome durch eine Aminogruppe ersetzt werden können, vorzugsweise die folgenden: Hydroxy, Acyloxy, wie Acetoxy, Methansulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy, niederes Alkoxy, wie Methoxy. Es ist auch möglich, unter reduzierenden Bedingungen mit Ausgangsverbindungen zu arbeiten, die den Formeln II, V, VI oder IX entsprechen, die jedoch an Stelle einer oder zweier CH2X-Reste Aldehyd-, Ester- oder sonstige Gruppen höherer Oxydationsstufen enthalten, die unter den Reaktionsbedingungen zu halogenanalogen Gruppen wie OH reduziert werden.

Unter »durch Wasserstoff ersetzbare Gruppen« werden in erster Linie Halogenatome, vorzugsweise Chlor- oder Bromatome, ferner Keto-, Hydroxy- und Benzylgruppen verstanden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind vorzugsweise durch Umsetzung von 4-(3-Halogenpropyl)-pyrazolen oder deren Analogen der Formel II mit 1-substituierten Piperazinen der Formel III erhältlich.

Die Verbindungen der Formeln II und III sind entweder bekannt, oder sie können leicht analog bekannter Verbindungen hergestellt werden. Beispielsweise kann man 2,3-Dihydropyran durch aufeinanderfolgende Reaktionen mit Orthoameisensäureester—Bortrifluorid und Hydrazin in 4-(3-Hydroxypropyl)-pyrazol überführen, dessen Hydroxygruppe in bekannter Weise verestert oder durch Chlor oder Brom ersetzt werden kann. Verwendet man substituierte Hydrazine, so erhält man 1-substituierte 4-(3-HydroxypropyI)-pyrazole. Die Piperazine III sind durch Umsetzung von Aminen der Formel VII mit Diäthanolamin, Morpholin oder Bis-(2-chloräthyl)-amin oder auch aus Piperazin und Halogeniden, vorzugsweise Bromiden, der Formel X-R⁴ erhältlich.

Die Umsetzung der Verbindungen II und III verläuft nach Methoden, wie sie für die Alkylierung von Aminen bekannt sind (vgl. H ο u b e η—W e y 1, Methoden der Organischen Chemie, Bd. XI/1, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart, 1957, vor allem S. 24 bis 78 und 205 bis 224). Man arbeitet ohne Lösungsmittel durch Verschmelzen der Komponenten miteinander, gegebenenfalls im geschlossenen Rohr oder im Autoklav, oder auch in Gegenwart eines indifferenten Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol, Xylol, Ketonen, wie Aceton oder Butanon, Alkoholen, wie Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan, gegebenenfalls auch in Gemischen dieser Lösungsmittel untereinander oder mit Wasser. Günstig ist der Zusatz eines säurebindenden Mittels, beispielsweise eines Hydroxids, Carbonate, Bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Natriums, Kaliums oder Calciums, einer organischen Base, wie Triäthylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin, oder eines Überschusses des Piperazinderivats der Formel III. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen 0 und 200⁰C, gewöhnlich bei 100 bis 130⁰C. Arbeitet man ohne Lösungsmittel bei etwa 120° C, so ist die Umsetzung etwa innerhalb ^xk bis 2 Stunden beendet. Bei Verwendung von Lösungsmitteln ist mitunter ein 12-bis 24stündiges Erhitzen notwendig, um gute Ausbeuten zu erzielen.

In einer Variante der vorstehenden Methode kann man einen /J-Pyrazolylpropionaldehyd der allgemeinen Formel XII

R^:

CH₂CH₂CHO

R³

(XII)

R¹

mit Piperazinen der allgemeinen Formel III unter den Bedingungen einer katalytischen Hydrierung umsetzen. Die Reaktionsbedingungen entsprechen den Gepflogenheiten bei reduktiven Alkylierungen (vgl. Organic Reactions, Vol. IV. John Wiley & Sons, Inc., New York [1948], S. 174 bis 255). Die Aldehyde XIl sind durch Oxydation der entsprechenden primären Alkohole der allgemeinen Formel II (X = OH) zugänglich.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind ferner erhältlich durch Umsetzung eines 4-(3-Aminopropyl)-pyrazols der allgemeinen Formel .IV mit einer Stickstoff-Lost-Verbindung der allgemeinen Formel V.

Die 4-(3-Aminopropyl)-pyrazoIe sind aus den obigen 4-(3-Halogenpropyi)-pyrazolen der Formel II durch Umsetzung mit Ammoniak oder Phthalimidkalium zugänglich.

Als Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel V seien vor allem genannt: Bis-(2-chIoräthyl)-anilin, Bis-(2-bromäthyl)-anilin und N-Phenylmorpholin sowie deren im aromatischen Kern analog zu den obengenannten Piperazinen der Formel III substituierte Derivate.

Umgekehrt kann man zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I auch Stickstoff-Lost-Verbindungen der allgemeinen Formel VI (hergestellt etwa durch Umsetzung der 4-(3-Halogenpropyl)-pyrazole der Formel II mit Diälhanolamin oder der Amine IV mit Äthylenchlorhydrin oder mit Äthylenoxid und nachfolgende Umwandlung der Hydroxygruppen in Halogenatome, beispielsweise mit Thionylchlorid) mit Aminen der allgemeinen Formel VII unter ähnlichen Bedingungen zur Umsetzung bringen. Als Verbindungen der allgemeinen Formel VI kommen z. B. in Frage: 4 - [3 - (Bis - (2 - chloräthyl) - amino) - propyl] - pyrazol sowie dessen 1-Methylderivat, die entsprechenden Bis-(2-bromäthyl)-verbindungen sowie 4-(3-Morpholinopropyl)-pyrazol (leicht erhältlich aus 4-(3-Chlorpropyl)-pyrazol und Morpholin) und dessen 1-Methylderivat; als Verbindungen der allgemeinen Formel VII: Anilin und dessen im aromatischen Kern durch Chlor substituierte Derivate, 2-Aminopyridin und 2-Amina-4-methylthiazol.

Ferner können die Verbindungen der allgemeinen Formel I erhallen werden, indem man mit Hilfe der Bischoffschen Piperazinsynthese (Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, Bd. 22, S. 1777 [1889]; Bd. 23. S. 1977 [1890]; Bd. 25. S. 2942 [1892J) am N'-Atom substituierte 4-[3-(2-Aminoäthylamino)-propyl]-pyrazole der allgemeinen Formel VIII mit Äthylendihalogeniden der allgemeinen Formel IX, vorzugsweise Äthylenchlorid oder Äthylenbromid oder analogen Verbindungen, mit Vorteil in Gegenwart säurebindender Agenzien umsetzt. Die Verbindungen VIII sind erhall Hch. indem man /i-Pyrazolyl-4-propionaldehyd mil 'mem substituierten Äthylendiaminderivat der allgemeinen Formel R·⁵ — NHCH₂CH₂NH₂ zur Schiffchen Base umsetzt und diese katalytisch hydriert. Als Verbindungen der allgemeinen Formel VIII seien beispielsweise genannt: 4-[3-(2-Anilinoäthylamino)-propyl]-pyrazol und dessen im aromatischen Kern wie oben substituierte Derivate sowie die 1-Methylabkömmlinge dieser Verbindungen.

Die Umsetzungen der Verbindungen IV mit V ίο bzw. VI mit VII bzw. VIII mit IX erfolgen in der Regel unter den oben beschriebenen Bedingungen für die Umsetzung der Verbindungen II mit III (vgl. H ο u b e n—W e y 1. a. a. O; Collection of Czechoslovak Chemical Communications, Bd. 7, 15" S. 93 [1935]; Journal of the Chemical Society [1949], S. 2824 bis 2834). Bei der Bischoffschen Synthese wendet man im allgemeinen etwas kräftigere Bedingungen an; z. B. erhitzt man, gegebenenfalls in Gegenwart eines höhersiedenden inerten Lösungsmittels und einer starken Base, wie Natriumhydroxid oder -carbonat, unter Rühren 6 bis 8 Stunden auf Temperaturen zwischen 120 und 160⁰C.

Geht man von einem N-substituierten Morpholin aus, so ist es vorteilhaft, dessen Hydrochlorid zusammen mit dem des 4-(3-Aminopropyl)-pyrazols unter Abdestillieren des bei der Reaktion gebildeten Wassers einige Zeit auf 230 bis 240⁰C zu erhitzen. Es ist ferner möglich, eine 2-(3-Piperazinopropyl)-1,3-dicarbonylverbindung der allgemeinen Formel X mit einem gegebenenfalls substituierten Hydrazin der allgemeinen Formel XI umzusetzen. Das Verfahren wird nach den bekannten Methoden zur Bildung von Pyrazolen aus /i-Carbonylverbindungen und Hydrazinen (vgl. zum Beispiel R. C. E 1 d e r field. Heterocyclic Compounds, VoI 5, John Wiley & Sons, Inc. [1957], S. 48 bis 55) durchgeführt. In der Regel stellt man das Hydrazin XI in situ her, indem man eine wäßrige oder alkoholische Lösung seines Sulfats oder Hydrochlorids mit äquivalenten Mengen Natronlauge oder Kalilauge versetzt. Zu dieser Lösung tropft man die Verbindung X, gegebenenfalls in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan, gelöst und oder unter Kühlung, und bringt die Reaktion durch Stehenlassen, Rühren und/oder Erwärmen zum Abschluß. Die Umsetzung findet in der Regel bei Temperaturen zwischen OC und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels statt und ist nach einigen Minuten bis 10 Stunden beendet.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel X werden durch Umsetzung von 1-Piperazino-3-halogenpropanen, z. B. l-(N'-Phenylpiperazino)-3-brompropan, mit den Alkalienolaten von 1,3-Dicarbonylverbindungen, beispielsweise der Natriumverbindung des Acetylacetone, erhalten. Als Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel X kommen vor allem in Frage: 3-[3-(N'-Phenylpiperazino)-propyl]-penlandion-(2,4) und andere in N'-Stellung durch den Rest R⁴ substituierte 3-[3-Piperazinopropyl]-pentandione-(2,4). Als Hydrazine der Formel XI werden entweder Hydrazin oder Methylhydrazin eingesetzt.

Es ist ferner möglich, eine Verbindung der alles gemeinen Formel I zu erhalten, indem man von einem Vorprodukt mit dem gleichen Grundgerüst ausgeht, das aber zusätzlich noch eine oder mehrere durch Wasserstoff ersetzbare Gruppen und/oder

C = C-Doppelbindungen und/oder C = C-Dreifach- gen der Hydrierung müssen so gewählt werden, daß bindungen enthält und dieses mit Wasserstoff ab- die übrigen im Molekül vorhandenen reduziergebenden Mitteln behandelt. baren Gruppen bzw. Systeme, beispielsweise der

Beispielsweise kann man Chlor- oder Bromatome Pyrazolring, sowie gegebenenfalls vorhandene aroam aromatischen oder am Pyrazolkern oder an 5 matische oder heterocyclische Ringe nicht ebenfalls

der Propylkette durch kalalytische Hydrierung oder angegriffen werden. Bei der Hydrierung von C = C-

Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln durch Doppelbindungen und bei der Hydrogenolyse von

Wasserstoff ersetzen. So ist es möglich, 3,5-Dihalo- Benzylgruppen arbeitet man daher vorzugsweise

genpyrazole durch Behandeln mit Zink und Salz- bei Normaldruck derart, daß man die Hydrierung säure oder mit Phosphor und Jodwasserstoff in die io nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff

halogenfreien Pyrazolderivate überzuführen. Bei- abbricht.

spielsweise kann man auf diesem Wege 3,5-Dibrom- Reduktionen mit chemischen Mitteln wie den

4-[3-(N'-phenylpiperazino)-propyl]-pyrazol (zu- obenerwähnten erfolgen nach den üblichen bekann-

gänglich durch Umsetzung von 1-(N'-Phenylpiper- ten und in der Literatur beschriebenen Methoden. azino)-3-brompropan mit der Natriumverbindung 15 So kann man mit Lithiumaluminiumhydrid in

des Malonsäuredüithylesters, Reaktion des erhaltenen Äther, Tetrahydrofuran oder Di-n-butyläther, vor-

3-(N'-Phenylpiperazino)-propylmalonesters mit Hy- zugsweise in der Siedehitze, arbeiten. Dabei ist es

drazin zum Pyrazolindionderivat und Umsetzung manchmal von Vorteil, schwer lösliche Ausgangs-

mit Phosphoroxybromid) zum 4-[3-(N'-Phenylpiper- stoffe nach der Soxhlet-Methode kontinuierlich

azino)-propyl]-pyrazol reduzieren. 20 mit dem siedenden Lösungsmittel zu extrahieren.

Ferner ist es z. B. möglich, 4-Formylpyrazol mit Grundsätzlich kann man nach den in Organic Reac-

Malonsäure in Pyridin—Piperidin zur Pyrazolyl- tions, Bd. 6 (New York, John Wiley & Sons [1951]),

(4)-acrylsäure umzusetzen, die gegebenenfalls zur S. 469 bis 509, beschriebenen Methoden arbeiten.

/HPyrazolyl-4)-propionsäure hydriert werden kann; Bromatome am Pyrazolkern werden zweckmäßig

die Säurechloride dieser Säuren können mit 1-sub- 25 durch Wasserstoff ersetzt, indem man das Pyrazol

stituicrten Piperazinen der allgemeinen Formel III in konzentrierter Salzsäure löst, einen großen Uber-

in die entsprechenden Säureamide übergeführt und schuß an Zink hinzufügt und einige Stunden auf

diese beispielsweise mit LiAlHj in die Verbindungen etwa 100⁰C erhitzt. Chloratome können beispiels-

der allgemeinen Formel I übergeführt werden, wobei weise reduktiv abgespalten werden durch Mischen

im Falle des Acrylsäurederivats eine zusätzliche 30 der Pyrazolverbindung mit der gleichen Menge

katalytische Hydrierung erfolgen muß. Phosphor, Zugabe von etwa 4 Volumteilen 20°/oiger

Bei der Herstellung von Substanzen der allge- Jodwasserstoffsäure und etwa lOstündiges Erhitzen

meinen Formel I mit R¹ = H verwendet man manch- im Rohr auf etwa 170 bis 180⁰C. Bei allen diesen

mal mit Vorteil Zwischenprodukte, die in der 1-Stel- Verfahren muß man natürlich darauf achten, daß

lung des Pyrazolringes durch Reduktion entfernbare 35 nicht gleichzeitig andere gegebenenfalls vorhandene

Schutzgruppen besitzen. Zum Beispiel erhält man Gruppen in unerwünschter Weise mit dem verwen-

durch Umsetzung von l-Benzyl-4-(3-aminopropyl)- deten Reagens reagieren; beispielsweise können

pyrazol mit N,N-Bis-(2-chloräthyl)-anilin das 1-Ben- Alkoxygruppen mit Jodwasserstoff gespalten werden.

zyl-4-[3-(N'-phenylpiperazino)-propyl]-pyrazol, das Die nach einer der vorstehenden Methoden er-

mit katalytisch erregtem Wasserstoff 4-[3-(N'-Phe- 40 haltenen Produkte der allgemeinen Formel I werden

nylpiperazino)-propyl]-pyrazol liefert. Eine Abspal- in üblicher Weise, z. B. durch Extraktion, aus den

tung der Benzylgruppe kann auch erfolgen, indem Reaktionsgemischen isoliert und durch Destillation

man die Benzylverbindung in flüssigem Ammoniak oder Kristallisation der Basen oder ihrer Salze,

löst oder suspendiert und Natrium in geringem vornehmlich der Hydrochloride, gereinigt. Auch

Überschuß hinzufügt. 45 chromatographische Methoden sind zur Isolierung

Für katalytische Hydrierungen und/oder Hydro- und Reinigung anwendbar.

genolysen sind als Katalysatoren beispielsweise Die Verbindungen der allgemeinen Formel I Edelmetall-, Nickel- und Kobaltkatalysatoren ge- können mit einer Säure in üblicher Weise in die eignet sowie auch Kupfer-Chrom-Oxid. Die Edel- zugehörigen Säureadditionssalze übergeführt werden, metallkatalysatoren können auf Trägern, beispiels- 50 Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in weise Palladium auf Kohle, Calciumcarbonat oder Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. Strontiumcarbonat, als Oxidkatalysatoren, beispiels- So können organische und anorganische Säuren, weise Platinoxid, oder als feinteilige Metallkataly- wie z. B. aliphatische, alicyclische, araliphatische, satoren vorliegen. Nickel- und Kobaltkatalysatoren aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrwerden zweckmäßig als Raney-Metalle, Nickel auch 55 basische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisenauf Kieselgur oder Bimsstein als Träger eingesetzt. säure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Di-Die Hydrierung kann bei Raumtemperatur und äthylessigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernstein-Normaldruck oder auch bei erhöhter Temperatur säure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, und/oder erhöhtem Druck durchgeführt werden. Milchsäure, Weinsäure, Apfelsäure, Aminocarbon-Vorzugsweise arbeitel man bei Drücken zwischen 60 säuren, Sulfaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, 1 und 100 at und bei Temperaturen zwischen —80 Phenylpropionsäure, Citronensäure, Gluconsäure, und 150⁰C; zweckmäßig wird die Umsetzung in Ascorbinsäure, Isonicotinsäure, Mcthansulfonsäure, Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Wasser, Metha- Äthandisulfonsäure, β - Hydroxyäthansulfonsäure. nol, Äthanol. Isopropanol, tert.-Butanol, Äthyl- p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinmono- und -disulacetat, Dioxan, Essigsäure oder Tetrahydrofuran, 65 fonsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogendurchgeführt. Zur Hydrierung können die freien wasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure oder Basen oder die entsprechenden Salze, beispielsweise Bromwasserstoffsäure, oder Phosphorsäuren, wie die Hydrochloride, eingesetzt werden. Die Bedingun- Orthophosphorsäure, verwendet werden.

Die freien Basen der allgemeinen Formel I können, falls gewünscht, aus ihren Salzen durch Behandeln mit starken Basen, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat, erhalten werden.

Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der Humanoder Veterinärmedizin eingesetzt werden.

Beispiel 1

7,2 g 4-(3-Chlorpropyl)-pyrazol und 16,2 g N-Phenylpiperazin werden gemischt und 2 Stunden auf 120 bis 130° C erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Gemisch mit kaltem wäßrigem Ammoniak verrieben und mit Benzol extrahiert. Der Extraktionsrückstand wird mit Äther behandelt und der in Äther schwerlösliche Anteil in das Hydrochlorid übergeführt. Man erhält 14,4 g 4-[3-(N'-Phenylpiperazino)-propyl]-pyrazol-trihydrochlorid vom F. bis 259 C (aus Äthanol).

10

Analog sind erhältlich:

aus 4-(3-Chlorpropyl)-pyrazol bzw. 4-(3-Brompropyl)-pyrazol:

4- [3 - (N' - ο - Chlorphenylpiperazino) - propyl]-pyrazol, F. 150 bis 152 C (aus Äther); Dihydrochlorid, F. 252 bis 254 C; - [3 - (N' - m - Chlorphenylpiperazino) - propyl]-pyrazol, Trihydrochlorid, F. 216 bis 218 C;

- [3 - (N' - ρ - Chlorphenylpiperazino) - propyl]-pyrazol, Trihydrochlorid, F. 245 bis 247;

4-[3-(N'-2-Pyridylpiperazino)-propyr]-pyrazol, Trihydrochlorid-Monohydrat, Doppel-F. 205 "C (dabei Verlust des Kristallwassers) und 248 bis 250 C;

- [3 - (N' - (4 - Methylthiazolyl - 2) - piperazino)-propyfj-pyrazol, Trihydrochlorid, F. 238 bis 240C;

Beispiel 2

14,4 g 4-(3-Chlorpropyl)-pyrazol und 16,2 g N-Phenylpiperazin werden in 200 ml Butanol in Gegenwart von 15,2 g wasserfreiem Kaliumcarbonat 20 Stunden bei 100 bis 110 C gerührt. Nach dem Erkalten wird von den ausgeschiedenen Salzen abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Butanol mit ätherischer Salzsäure behandelt; nach kurzem Erwärmen filtriert man von den ausgeschiedenen Harzen ab und läßt erkalten. Man erhält 10 g4-[3-(N'-Phenylpiperazino)-propyl]-pyrazol-trihydrochlorid vom F. 257 bis 259 C (aus Äthanol).

Beispiel 3

7,2 g 4-(3-Chlorpropyl)-pyrazol und 16,2 g N-Phenylpiperazin werden in 75 ml Toluol 12 Stunden gekocht. Nach dem Erkalten wird das auskristallisierte N-Phenylpiperazin-Hydrochlorid abgesaugt, das Filtrat eingedampft und der Rückstand über das Hydrochlorid gereinigt. Man erhält 9 g 4 - [3 - (N' - Phenylpiperazino - propyl] - pyrazol - trihydrochlorid vom F. 257 bis 259 C (aus Äthanol).

Be

1 4

spie

10 g [3-(l-Methylpyrazolyl-4)-propyl]-bis-(2-chloräthyl)-amin (Kp. 160 bis 163 C/0,2 mm) und 10,6 g Anilin werden in einem Gemisch aus 300 ml Aceton und 300 ml Wasser 24 Stunden gekocht. Anschließend wird eingeengt, mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Benzol extrahiert. Aus dem Benzolextrakt erhält man nach dem Trocknen und Entfernen des Lösungsmittels l-Methyl-4-[3-(N'-phenylpiperazino)-propyl]-pyrazol vom Kp. 168 bis 170 C/ 0,01 mm.

Beispiel 5

aus l-Methyl-4-(3-chlorpropyl)- bzw. -(3-brompropyl)-pyrazol:

l-Methyl-4-[3-(N'-phenylpiperazino)-propyl]-pyrazol, Kp. 168 bis 170 C/0,01 mm; Trihydrochlorid, F. 217 bis 219 C; -Methyl-4-[3-(N'-o-chlorphenylpiperazino)-propyl]-pyrazol, Dihydrochlorid, F. 182 bis 184'C;

- Methyl -4- [3 -(N'- m - chlorphenylpiperazino)-propyl]-pyrazol, Trihydrochlorid, F. 172 bis 174'C;

- Methyl - 4 - [3 - (N' - ρ - chlorphenylpiperazino)-propyl]-pyrazol, Trihydrochlorid, F. 206 bis 209-C;

l-Methyl-4-[3-(N'-2-pyridylpiperazino)-propyl]-pyrazol, Trihydrochlorid, F. 230 bis 232 C;

aus 3,5-Dimethyl-4-(3-chlorpropyl)-pyrazol (hergestellt durch Umsetzung der Natriumverbindung des Acetylacetons mit //-Chlorpropionsäure—Äthylester und nachfolgende Reaktionen mit Hydrazin, Lithiumaluminiumhydrid und Thionylchlorid):

3,5 - Dimethyl - 4 - [3 - (N' - ο - chlorphenylpiper-

azino)-propyl]-pyrazol, Trihydrochlorid,

F. 298 bis 300°C;
3,5-Dimethyl-4-£3-(N'-p-chlorphenylpiperazino)-

propyl]-pyrazol, Trihydrochlorid, F. 254 bis 257"C.

20,9 g l-Methyl-4-(3-morpholinopropyl)-pyrazol (Kp. 109 bis 112 C/0,01 mm) und 10 g Anilin werden in 20 ml konzentrierter Salzsäure gelöst. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand anschließend unter Abdestillation des entstehenden Wassers 4 Stunden auf 230 bis 240 ¹C erhitzt. Nach dem Erkalten wird mit Natronlauge versetzt und mit Benzol extrahiert. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man 1-Methyl-4 - [3 - (N' - phenylpiperazino) - propyl] - pyrazol vom Kp. 168 bis 170' C/0,01 mm.

Beispiel 6

Eine Lösung von 6 g 3-[3-(N'-Phenylpiperazino)-propyl]-pentandion-(2,4), erhalten durch Umsetzung von l-Phenyl-4-(3-chlorpropyl)-piperazin (Kp. 138 bis 140"C/0,05 mm) mit der Natriumverbindung des Acetylacetons, in 40 ml Äthanol wird unter Rühren zu einer Lösung von 10 g Hydrazinhydrat in 60 ml Äthanol getropft. Anschließend erhitzt man 1 Stunde am Rückfluß, dampft dann ein, fügt Natronlauge und Benzol hinzu und reinigt die aus der Benzolschicht erhaltene Rohbase über das Hydrochlorid. Man erhält 3,5-Dimethyl-4-[3-(N'-phenylpiperazino)-propyl]-pyrazol-trihydrochlorid vom F. 272 bis274°C.

B e i s ρ i e I 7

3 g 4-[3-(N'-p-Chlorphenylpiperazino)-propyl]-pyrazol werden unter Zusatz von 0,5 g 5%igem Palladium-Kohle-Katalysator in 40 ml Methanol

bei Normaldruck und einer Temperatur von 55 C bis zum Stillstand hydriert. Man Iäi3t erkalten, saugt vom Katalysator ab, konzentriert die Lösung und versetzt den Rückstand mit ätherischer Salzsäure. Nach Umkristallisation aus Äthanol erhält man 2,9 g 4-[3-(N'-Phenylpiperazino)-propyl]-pyrazoltrihydrochlorid vom F. 257 bis 259 C.

Beispiel 8

Analog Beispiel 1 sind erhältlich

aus l-Äthyl-4-(3-chlorpropyl)-pyrazol:

l-Äthyl-4-[3-(N'-phenylpiperazino)-propyl]-pyrazol, Trihydrochloridhydrat, F. 218 bis 220"C;

aus l-n-Propyl-4-(3-chlorpropyl)-pyrazol:

l-n-Propyl-4-[3-(N'-phenylpiperazino)-propyl]-pyrazol, Trihydrochlorid, F. 207 bis 209 C.

Beispiel 9

24,8 g rohes />-( l-Methy!pyrazolyl-4)-propionsäurechlorid (erhältlich durch Kondensation von 1-Methyl-4-formylpyrazol mit Malonsäure zur /Hl-Methylpyrazolyl-4)-acrylsäure, Hydrierung derselben an 5⁽⁾/(iiger Palladium-Kohle in Äthanol bei Normaldruck und Raumtemperatur bis zur Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff und Umsetzung der erhaltenen //-(l-Methylpyrazolyl-4)-propionsäure mit Thionylchlorid) in 100 ml absolutem Äther werden unter Rühren und Kühlen zu einer Lösung von 16,2 g N-Phenylpiperazin und 11 g Triäthylamin in 5(X) ml absolutem Äther getropft. Nach beendeter Reaktion wird mit Wasser durchgeschüttelt und die organische Phase nach Versetzen mit Benzol abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Säureamid wird getrocknet, in 2(X) ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung unter Rühren und J5 Durchleiten von trockenem Stickstoff zu einer Suspension von 5 g Lithiumaluminiumhydrid in 250 ml absolutem Äther getropft. Das Gemisch wird 20 Stunden gekocht. Nach üblicher Aufarbeitung und chromatographischer Reinigung erhält man l-Methyl-4-[3-(N'-phenylpiperazino)-propyl]-pyrazol vom Kp. 168 bis 170 C/0,01 mm; Trihydrochlorid, F. 217 bis 219 C.

Beispiel 10

21,8 g F⁾henyl-bis-(2-chloräthy])-amin und 42 g l-Methyl-4-(3-aminopropyl)-pyrazol (erhalten durch Umsetzung von l-Methyl-4-(3-chIorpropyl)-pyrazol mit Phthalimidkalium und Hydrolyse) werden in einem Gemisch aus 800 ml Aceton und 800 ml Wasser 24 Stunden gekocht. AnschlieI3end wird das Aceton im Vakuum abgezogen, die wäßrige Mischung mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Benzol extrahiert. Der Rückstand der Benzolphase wird destilliert. Man erhält nach mehrfachem Fraktionieren l-Methyl-4-[3-(N'-phenylpiperazino)-propyl]-pyrazol vom Kp. 168 bis 170 C/0,01 mm.

Claims

Patentansprüche:

1. 4-(3-Piperazinopropyl)-pyrazole der auge- (*> meinen Formel I /—\

R\ /(CH₂)₃ —N N —R⁴

(D

worin R¹ ein Wasserstoffatom oder einen Methyl-,

Äthyl- oder n-Propylrest, R- und R³ ein WasserstofFatom oder den Methylrest und R¹ eine gegebenenfalls durch ein Chloratom substituierte Phenylgruppe oder einen Pyridyl-(2)-rest oder einen 4-Methylthiazolyl-(2)-rest bedeutet, sowie ihre Säureadditionssaize.

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II

(CH₂J₃-X

(H)

worin X Cl, Br, J oder einen halogenanalogen, durch eine Aminogruppe ersetzbaren Rest bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

N-R⁴

(III)

HN

oder daß man
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

R²Vy(CH₂I₃-NH₂

y ^N X

(IV)

R¹

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V

X-CH₂-CH₂

X-CH₂-CH₂/

N —R⁴

(V)

worin die beiden Gruppen X auch zusammen ein Sauerstoffatom bedeuten können, oder daß man
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI

(CH₂>3 / C-.ri2 — X /
— Ν V \ -CH₂ — X ^_n/ (VI) R¹ /CH₂ ^CH₂

worin die beiden Gruppen X auch zusammen ein Sauerstoßatom bedeuten können, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII

R¹

(VII)

H₂N

oder daß man
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII

— NHCH₂CH₂NHR⁴

(VIII)

mit einer Verbindung der allgemeinen

Formel IX

X-CH₂CH₂-X

(IX)

jeweils in an sich bekannter Weise ohne Lösungsr jttel oder in Gegenwart mindestens eines indifferenten Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen 0 und 200" C umsetzt oder daß man
e) eine Verbindung der allgemeinen Formel X

IO

,(CH₂J₃-N Ν—R⁴

CH

O R³

(X)

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XI

H₂N — NHR¹

(XI)

in an sich bekannter Weise in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0⁰C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels umsetzt, oder daß man

f) ein der allgemeinen Formel I entsprechendes /HPyrazolyI-4)-propionsäurepiperazid in an sich bekannter Weise mit Lilhiumaluminiumhydrid in Äther, Tetrahydrofuran oder Di-n-bulyläther vorzugsweise in der Siedehitze reduziert oder daß man

g) in einer sonst der allgemeinen Formel I entsprechenden, zusätzlich eine C = C-Doppelbindung enthaltenden Verbindung diese C = C-Doppelbindung in an sich bekannter Weise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetall-, Nickel- oder Kobaltkatalysators

in Gegenwart eines Lösungsmittels bei Drücken zwischen 1 und 100 at und bei Temperaturen zwischen -80 und 150 C hydriert oder daß man

h) eine in 1-Stellung des Pyrazolringes einer sonst der allgemeinen Formel I entsprechenden Verbindung befindliche Benzylgruppe in an sich bekannter Weise durch Behandeln mit katalytisch erregtem Wasserstoff oder mit Natrium in flüssigem Ammoniak entfernt

und daß man gegebenenfalls in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel I durch Behandeln mit Säure in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz umwandelt oder daß man in an sich bekannter Weise eine Base der allgemeinen Formel I aus ihrem Säureadditionssalz in Freiheit setzt.

3. 4-[3-(N'-Phenylpiperazino)-propyrj-pyrazol.

4. 4-[3-(N'-o-Chlorphenylpiperazino)-propyl]-pyrazol.

5. 4-[3-(N'-(4-Methylthiazolyl-2)-piperazino)-propyl]-pyrazol.

6. 1 -Methyl-4-[3-(N'-o-chlorphenylpiperazino)-propyl]-pyrazol.

7. 1 - Methyl - 4 - [3 - (N' - m - chlorphenylpiperazino)-propyl]-pyrazol.

8. l-Methyl-4-[3-(N'-p-chlorphenyl)-piperazino )-propyl] -py razol.

9. 1 -Methyl-4-[3-(N'-2-pyridylpiperazino)-propyl]-pyrazol.

10. 1 -Äthyl-4-[3-(N'-phenylpiperazino)-propyl]-pyrazol.

11. 1 - n- Propyl - 4- [3 - (N'- phenylpiperazino)-propyl]-pyrazol.

12. 3,5-Dimethyl-4-[3-(N'-phenylpiperazino)-propylj-pyrazol.

13. 3.5 - Dimethyl - 4 - [3 - (N' - ο - chlorphenylpiperazino)-propyl]-pyrazol.