DE1670694B2 - Verfahren zur herstellung von tetrahydroisochinolinen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von tetrahydroisochinolinen

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DE1670694B2 DE1966F0049122 DEF0049122A DE1670694B2 DE 1670694 B2 DE1670694 B2 DE 1670694B2 DE 1966F0049122 DE1966F0049122 DE 1966F0049122 DE F0049122 A DEF0049122 A DE F0049122A DE 1670694 B2 DE1670694 B2 DE 1670694B2
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Description

NHR1
in der R1, R3 und R4 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoflatome oder niedere Alkyl- oder Aralkylgruppen und R2 und R2' gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff- oder Halogenatome, Hydroxy- oder Trinuormethylgruppen oder niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Aralkoxygruppen bedeuten, wobei 2 benachbarte Reste auch zusammen ein Alkylendioxyrest sein können, und R5 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe oder einen niederen Alkyl-, Alkoxy- oder Aralkoxyrest bedeuten, und deren Salze mit Säuren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
in der X eine gegebenenfalls veresterte Hydroxygruppe bedeutet und Rj bis R5 die obigen Bedeutungen besitzen, durch Behandlung mit einem sauren Cyclisierungsmittel cyclisiert und gegebenenfalls anschließend eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 und/oder R4 Wasserstoffatome bedeuten, mit einem Alkylierungsmittel behandelt oder aus einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 und/oder R4 Benzylreste bedeuten, diese in üblicher Weise mit katalytisch erregtem Wasserstoff abspaltet und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2, R2' und/oder R5 Alkoxy- oder Aralkoxygruppen bedeuten, mit einer starken Säure oder einem Aluminiumhalogenid erhitzt und/oder ein erhaltenes Salz in die freie Base oder eine erhaltene freie Base mit einer physiologisch verträglichen Säure in ihr Salz überführt.
NHR1
in der R1, R3 und R4 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoffatome oder niedere Alkyl- oder Aralkylgruppen und R2 und R2' gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff- oder Halogenatome, Hydroxy- oder Trifiuormethylgruppen oder niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Aralkoxygruppen bedeuten, wobei 2 benachbarte Reste auch zusammen ein Alkylendioxyrest sein können, und R5 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe oder einen niederen Alkyl-, Alkoxy- oder Aralkoxyrest bedeuten, und deren Salze mit Säuren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
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(H)
CH,
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45 in der X eine gegebenenfalls veresterte Hydroxygruppe bedeutet und R1 bis R5 die obigen Bedeutungen besitzen, durch Behandlung mit einem sauren Cyclisierungsmittel cyclisiert und gegebenenfalls anschließend eine erhaltene Verbindung deir allgemeinen Formel I, in der R1 und/oder R4 Wasserstoffatome bedeuten, mit einem Alkylierungsmittel behandelt oder aus einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel 1, in der R1 und oder R4 Benzylreste bedeuten, diese in üblicher Weise mit katalytisch erregtem Wasserstoff abspaltet und oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel 1, in der R2, R2' und oder R5 Alkoxy- oder Aralkoxygruppen bedeuten, mit einer starken Säure oder einem Aluminiumhalogenid erhitzt und/oder ein erhaltenes Salz in die freie Base oder eine erhaltene freie Etase mit einer physiologisch verträglichen Säure in ihr Salz überführt.
Als (2-Amino-benzyl)-Derivate, wie sie entsprechend der Formel II als Ausgangsstoffe für das Verfahren in Frage kommen können, seien beispielsweise genannt:
N-(2-Arcinobenzyl)-1
N-(2-Aminobenzy 1)-1
propanol,
N-<2-Aminobenzyl)-1
propanol,
N-(2-Aminobenzyl)-l
propanol,
N-(2-Aminobenzyl)-l
amino-propanol,
N-(2-Aminobenzyl)-l
propanol,
N-(2-Aminobenzyl)-l
propanol,
N-(2-Aminobenzyl)-1
propanol,
N-(2-Aminobenzyl)-1
aminja-propanol,
N-<2-Aminobenzyl)-l
propanol,
N-(2-Aminobenzyl)-l
propanol.
•phenyI-2-amino-propanol, •phcnyl-2-mcthylamino-
■phenyl-2-äthylamino-
phenyl-2-propylamino-
•phenyl-2-isopropyl-
•phenyl-2-butylamino-
•phenyl-2-sec.butylamino-
•phenyI-2-isobutylamino-
•phenyl-2-tert.butyl-
-phenyl-2-pentylamino-
-phenyl-2-benzylamino-
«5
Bei den genannten Verbindungen können an Stelle von »benzyl« in dem N-(2-Aminobcnzyl)-rest auch die folgenden Reste stehen: 4-(oder 5-)-chlorbenzyl-, 3-, 4- oder 5-hydroxybenzyl-, 4- oder 5-mcthoxybenzyl-, 4- oder 5-benzyloxybenzyl-, 4- oder 5-methylbenzyl-, 4- oder 5-äthylbenzyl-, 4- oder 5-propylbenzyl-, 4- oder 5-butylbenzyl-, 5-trifluormethylbcnzyl-, 5-nitrobcnzyl.
An Stelle von »1-phenyl« können auch die phenylsubstituierten Reste stehen, wie 1-/2-, 3- oder 4-chlorphenylK l-(3,4-dichlor-phenylK 1,(2-, 3- oder 4-meihyl-, äthyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, sek.-butyl-, tert-butyl- oder pentyl-phenylK 2-, 3- oder 4 trifluormethyl-phenyl-, 2-, 3- oder 4-hydroxy-, methoxy-, äihoxy-, propoxy-, butojcy-, benzyloxy-, oder /»'-phenyläthoxy-phenyl-, 3,4- oder 2,5-dimethoxy- oder dihydroxy-phenyl-, 2,3-, 2,4- oder 3,4-dimethyl-phenyl-, 3,4-methylendioxy- oder äthylendioxy-phenyl-, 3-chlor-4-hydroxy-phenyl-, 3-fluor-4-methoxy-phenyl-, 2-methyl-4-benzyloxy-phenyl-. An Stelle von »propanol« können auch Äthanol, Butanol, Pentanol, Isopentanol, Hexanol, 4-Methyl-pentanol, 3,4-Dimethyl-pentanol, 5-Methylhexanol oder 3-Phenylpropanol stehen. An Stelle der Hydroxyverbindungen kommen auch entsprechende Ester, insbesondere Halogenide, wie Chloride-, Bromide-, Jodide, Schwefelsäureester und Alkyl- oder Arylsulfonsäureester in Betracht.
Die Herstellung der Ausgangsstoffe kann nach grundsätzlicW bekannten Methoden erfolgen. Eine vorteilhafte Ausgangsverbindung ist z. B. das N-(2-Aminobenzyl-<i-amino- (oder a-methylamino)-propiophenon bzw. das N-(2-Amino-benzyl)-l-phenyl-2-(amino-(oder 2-methylamino)-propanol-( 1 )i, das gemäß dem nachstehenden Formelschema erhalten werden kann (vgl. Beispiel 1):
NHR4
NO,
CH-CH3
N-R4
CH,
NO,
H2/Ni
NaBH4
Die Herstellung der Verfahrenserzeugnisse besteht in der Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel II, wobei je nach der Bedeutung von X Wasser, Halogenwasserstoff, eine Sulfunsäure oder Carbonsäure abgespalten wird. Die Reaktion kann in An- oder Abwesenheit eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels durchgeführt werden, wobei die Reaktionstemperatur entsprechend der unterschiedlichen Reaktionsfähigkeit der Reste X in weiten Grenzen variiert werden kann.
Es werden saure Kondensationsmittel herangezogen, so z. B. im Falle X = CHOH Schwefelsäure.
Phosphorsäure oder Polyphosphorsäurc. Gehl man z. B. von einer Verbindung 11, in der X die CHOH-Gruppe bedeutet, aus, so genügt schon ein kurzes Behandeln mit Schwefelsäure bei Temperaturen um 15° C oder darunter, um den gewünschten Ring-Schluß herbeizuführen.
Es ist überraschend, daß trotz der Anwesenheit der NH2^Gruppe der Ringschluß zu einem Tetrahydroisochinolinderivat und nicht Ringschluß mit der NH2-Gruppe, der zu einem Benzodiazepinderivat fuhren würde, erfolgt.
Gegebenenfalls vorhandene N-Benzylgruppen lassen sich in bekannter Weise hydrogenolytisch durch Behandeln mit einem Hydrierungskatalysator, vorzugsweise Palladium und Wasserstoff, eliminieren. Ebenso ist die gegebenenfalls vorzunehmende Spaltung von Äthergruppen, z. B. durch Erhitzen mit starken Säuren, vorzugsweise Bromwasserstoffsäure, oder mit Aluminiumhalogenide^ möglich.
Die Verfahrensprodukte besitzen 2 Stickstoffatome unterschiedlicher Basizität;-sie können sowohl mit einem als auch mit zwei Äquivalenten einer Säure Salze bilden. Im Hinblick auf ihre Verwendung als Heilmittel kommen für die Salzbildung physiologisch verträgliche Säuren in Betracht. Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht:
Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsaure, sowie Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäure. Als organische Säuren seien beispielsweise genannt: Ameisensäure, }0 Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Glykolsäure, Gluconsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Acetursäure oder Oxyäthansulfonsäure.
Für therapeutische Zwecke werden im allgemeinen die Salze mit 1 Äquivalent Säure bevorzugt, da diese in der Regel den günstigeren pH-Wert aufweisen.
Die Verfahrensprodukte sind wertvolle Pharmazeutika. Sie üben insbesondere eine zentral anregende und thymoleptische Wirkung aus.
Beispiel 1
a) Die Lösung von 20 g N-(2-Amino-benzy])-l-(3,4- 4J dimethyl-phenyl)-2-methyldmino-propanol-(l) vom Schmp. 99 bis 101° (hergestellt durch Umsetzung von «-Brom-3,4-dimethylpropiophenon mit (2-Nitro-benzyl)-methylamin in Alkohol, anschließende Hydrierung der Nitrogruppe mit Nickel auf Kieselgur bei Zimmertemperatur und Reduktion der CO-Gruppe mit Natriumborhydrid) in 100 ml Methylenchlorid läßt man bei 10 bis 15° in 125 ml Schwefelsäure eintropfen. Nach kurzem Stehen wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und mit Natronlauge alka- lisch gemacht. Durch Ausäthern gewinnt man 18,4 g 1,2,3,4 - Tetrahydro - 2,3 - dimethyl - 4 - (3,4 - dimethylphenyl)-8-amino-isochinol;in, das beim Behandeln mit,
1 Äquivalent Salzsäure ein Hydrochlorid vom Schmp. 266 bis 268° ergibt.
b) In analoger Weise erhält man, ausgehend von u-Brom-acetophenon und (2-Nitro-benzyl)-methylamin, das N-(2-Amino-benzyl)-l-phenyl-2-methylamino-äthanol-(l), das als Rohprodukt in öliger Form anfällt und in dieser Form als Ausgangsstoff in der vorstehend beschriebenen Weise zum 1,2,3,4-Tetrahydro-
2 - methyl - 4 - phenyl - 8 - amino - isochinolin umgesetzt wird: Schirm, des Maleinats 199 bis 201 ° (aus Äthanol).
c) In analoger Weise erhält man, ausgehend von (i-Brom-S^dimethyl-butyrophenon und (2-Nitro-benzyl)-methylamin, über das N-(2-Amino-benzyl)-1 -(3,4-dimethylphenyl)-2-mcthylamino-butanol-(l) als Ausgangsverbindung das 1^3,4-Tetrahydro-3-äthyl-2-methyl-4-(3,4-dimethylphenyl)-8-aminoisochinolin, Schmp. des Hydrochloride 242 bis 244' (aus Wasser).
d) In analoger Weise erhält man, ausgehend von u - Brom - (t - phenyl - 3,4- dimethyl - propiophenon und (2-Nitrobenzyl)-methylamin, über das N-(2~Aminobenzyl)-1 -(3,4-dimethylphenyl)-2-benzy!-2-methylamino-äthanol-(l) als Ausgangsverbindung das l,2,3,4-Tetrahydro-3-benzyl-2-methyl-4-(3,4-dimethylphenyl)-8-amino-isochinolin, dessen Hydrochlorid nach Kristallisation aus Äthanol/Äther und Digerieren mit Wasser bei 175 bis 180° schmilzt. ·
B c i s ρ i e' I 2
Das aus (2-Nitrobenzyl)-mcthylamin und rz-Brompropiophenon oder aus 2-Nitro-benzylchIorid und (i-Methylamino-propiophenon erhaltene N-(2-NitrobenzylH-methylamino-propiophenon wird mit Nickel und Wasserstoff bei Zimmertemperatur zum N-(2-Amino-benzyl)-«-methylamino-propiophenon hydriert, aus dem man durch Reduktion mit Natriumborhydrid in Methanol das N-(2-Amino-benzyD-l-phenyl-2-methylamino-propanol-(l) vom Schmelzpunkt 94 bis 96 (aus Cyclohexan) erhält. Die gleiche Verbindung entsteht, wenn man 2-Nitro-bcnzylchlorid mit 1 - Phenyl - 2 - methylamino - propanol - (1 ) /um N - (2 - Nitro - benzyl -1 - phenyl - 2 - methylamino - propanole 1). dessen Hydrochlorid bei 207 bis 209 schmilzt, umsetzt und die Nitrogruppe mit Raney-Nickel reduziert. 15 g der Ausgangsverbindiing N-(2-Amino-benzyl)-l-phenyl-2-methylamino-propanol-(l) werden bei 30 bis 35' in 75 ml Schwefelsäure eingetragen. Nach 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und mit Natronlauge alkalisch gemacht. Durch Ausäthern erhält man 12,9 g l,2,3,4-Tetrahydro-2,3-dimethyl ^-phcnyl-S-aminoisochinolin. dessen Hydrochlorid aus Wasser kristallisiert und bei 267 bis 269" schmilzt.
Beispiel 3
Eine äquimolare Mischung von linksdrehendem H-Acetyl-benzylalkohol und Benzylamin wird mit Palladium in Methanol bei 40l hydriert. Das so erhaltene l-Phenyl-2-amino-propanol-(l) reagiert mit 2-Nitro-benzaldehyd in Benzol unter Abspaltung von Wasser, das zusammen mit dem Lösungsmittel abdestilliert wird. Nach Reduktion der Nitrogruppe mit Nickel auf Kieselgur und der Azomethindoppelbindung mit Natriumbo;hydrid wird die Ausgangsverbindung N-(2-Amino-benzyl)-l-phenyl-2-aminoprepanol-( 1) in öliger Form erhalten.
22 g dieses Produktes werden nach der im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise umgesetzt.
Nach dem Eingießen des Reaktionsgemisches in Eiswasser kristallisiert zunächst das Sulfat des l,2,3,4-Telrahydro-3-methyl-4-phenyl-8-amino-isochinolin (20 g), das man in die freie Base vom Schmelzpunkt 215 bis 217' und schließlich in das Hydrochlorid vom Schmp. 297 bis 302° (aus Wasser) überführt.
Beispiel 4 Beispiel 5
15 g N-(2-Amino-benzyl)-l-phenyl-2-methylaminopropanol-(l) (hergestellt nach Beispiel 2) werden unter Rühren in 100 ml Polyphosphorsäure eingetragen, Die Mischung wird 15 Minuten auf 70 bis 80° erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man die Lösung in kaltes Wasser, stellt mit Natronlauge alkalisch und nimmt die Base in Äther auf. Nach dem Eindampfen des mit Natriumsulfat getrockneten Ätherauszugs verbleiben 12,5 g des Reaktionsproduktes in öliger Form. Durch Behandeln mit verdünnter Salzsäure erhält man daraus 8,7 g l^^-Tetrahydro^S-dimethyM-phenyl-8-amino-isochinolin-hydrochlorid, das mit dem nach Beispiel 2 erhaltenen Produkt identisch ist.
Die Lösung von 3,7 g N-(2-Aminobenzyl)-O-acctyl-1 -phenyl-2-methylamino-äthanol-(l) (Schmp. des Naphthalin-1,5-disulfonats 180" unter Zersetzung) in 50 ml Methylenchlorid wird bei 10 bis 15° untei Rühren in 5ö mi Schwefelsäure eingetropft. Nach einstündigem Nachrültiren bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung auf Eis gegossen und mit Natronlauge alkalisiert. Das Reaktionsprodukt wird ir Methylenchlorid aufgenommen. Aus der mit Kalium carbonat getrockneten Methylenchloridlösung erhäl· man nach dem Eindampfen 2,5 g 1,2,3,4-Tetrahydro 2-methyl-4-phenyl-8-aminoisochinolin, dessen Ma leinat bei 194 bis 196" schmilzt.
609530/

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von TetrahydroisO' chinolinen der allgemeinen Formel I
    (D
    (H)
    NHR1
    Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Tetrahydroisochinolinen der allgemeinen Formel I
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