DE1795829C3 - - Google Patents

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DE1795829C3
DE1795829C3 DE19661795829 DE1795829A DE1795829C3 DE 1795829 C3 DE1795829 C3 DE 1795829C3 DE 19661795829 DE19661795829 DE 19661795829 DE 1795829 A DE1795829 A DE 1795829A DE 1795829 C3 DE1795829 C3 DE 1795829C3
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Gustav Dipl.-Chem. Dr. 6232 Bad Soden Ehrhart
Irmgard Dr. 6232 Bad Soden Hoffmann
Heinrich 6239 Eppstein Ott
Karl Dipl.-Chem. Dr. 6000 Frankfurt Schmitt
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Hoechst AG
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Hoechst AG
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    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
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Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Description

CH,
NHR1
in der X eine gegebenenfalls veresterte CH—OH-Gruppe bedeutet und Ri bis R5 die obigen Bedeutungen besitzen, durch Behandlung mit einen» sauren Cyclisierungsmittel, z. B. Schwefelsäure, cyclisiert und gegebenenfalls ein erhaltenes Salz in die freie Base bzw. eine erhaltene freie Base durch Behandlung mit physiologisch verträglichen Säuren in ihr Salz überführt
Als (2-Amino-benzyl)-DerivateT wie sie entsprechend der Formel II als Ausgangsstoffe für das Verfahren in Frage kommen können, seien beispielsweise genannt:
N-(2- Aminobenzyl)-1 -phenyl-2-amino-
propanol, N-(2-Aminobenzyl)-l phenyI-2-methylamino-
propanoL, N-(2-Aminobenzyl)-1 -phenyl-2-äthyIamino-
propanol, N-(2- Aminobenzyl)-1 -phenyl-2-propyIamino-
propanol,
N-(2-Aminobenzyl)-1 -phenyl-2-isopropyI-amino-propanol,
N-(2-Aminobenzyl)-1 -phenyl-2-butyIamino-
propanol, N-(2-Aminobenzyl)-1 -phenyi-2-sec.butyl-
amino-propanol, -, N-(2- Aminobenzyl)-1 -phenyl-2-isobutyl-
amino-propanol, N -(2-AminobenzyI)-1 -phenyl-2-tertbutyl-
amino-propanol,
N-(2-Aminobenzyl)-1 -phenyI-2-pentylamino-,0 propanol,
N-(2-Aminobenzyl)-1 -phenyl-2-benzylamino-
propanol.
Bei den genannten Verbindungen können anstelle von »benzyl« in dem N-(2-Aminobenzyl)-rest auch die ,5 folgenden Reste stehen: 4-(oder 5-)-chlorbenzyI, 4- oder 5-methoxybenzyl-. Anstelle von »1-phenyl« können auch die phenylsubstituierten Reste stehen, wie l-(3- oder 4-chlor-phenyl)-, 1 -(3,4-dichlorphenyl)-, l-(3- oder 4-methyl-phenyl)-, 3- oder 4-hydroxy- oder methoxyphenyl-, 3,4-dimethyl-phenyl-, S-chloM-hydroxy-phenyl-, S-fluoM-methoxy-phenyl-. Anstelle von »Propanol« können auch Äthanol, Butanol, Pentanol oder Isopentanol stehen.
Die Herstellung der Ausgangsstoffe kann nach grundsätzlich bekannten Methoden erfolgen. Die Ausgangsverbindung N-(2-Aminobenzyl)-«-amino-(oder (x-methylamino)-propiophenon bzw. das N-(2-Amino-benzyl)-l-phenyl-2-(amino- oder 2-methylami-
no)-propanol-(l) kann ζ. B. gemäß dem nachstehenden Formelschema erhalten werden (vgl:, Beispiel I):
O = C
NHR4 + CH-CH3
Br
NG,
HOCH
CH-CH3
NR4
NaBH4
CH2
NH2
R4 = H oder Methyl).
NH,
Die Verfahrensprodukte besitze* 2 Stickstoffatome unterschiedlicher Basiszität; 3ie können sowohl mit einem als auch mit zwei Äquivalenten einer Säure Salze bilden. Im Hinblick auf ihre Verwendung als Heilmittel kommen für die Salzbildung physiologisch verträgliche Säuren in Betracht. Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht: Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure sowie Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäure. Als organische Säuren seien beispielsweise genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsaure, Glykolsäure, Gluconsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure,
ι ο Zitronensäure, Acetursäure oder QxyäthansulfonsUure. Für therapeutische Zwecke werden im allgemeinen die Salze mit 1 Äquivalent Säure bevorzugt, da diese in der Regel den günstigeren pH-Wert aufweisen.
Die Verfahrensprodukte sind wertvolle Pharmazeutika. Sie üben insbesondere eine zentral anregende und ttrvmoleptische Wirkung aus.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I stellen einen neuen Verbindungstyp für Antidepressiva dar, da bisher aus der Tetrahydroisochinoünreihe keine Antidepressiva bekanntgeworden sind. Darüber hinaus sind, sie dem bekannten Antidepressivum Imipramin überlegen, da sie z. B. bei der Messung der Bewegungsaktivität unvorbehandelter Tiere (Test nach L Ther, Dtsch. Apothekerzeitung 1953, Seite
292) bereits in geringer Dosierung wirksam sind, während bei diesem Test Imipramtn völlig wirkungslos ist Auch bei der antagonistischen Beeinflussung der Tetrabenazin-Katalepsie an der Maus (Test in Anlehnung an Domenjoz u. Theobald, Arch. int.
jo Pharmacodyn, 120, 450 [1959]; F. SuIser.J. Watts
und B. B. B r ο d i e, Fed. Prod 19,268 [19)50]; Ann. N. Y.
Acad. Sei. 96,279 [1902]), können gute Wirkungen erzielt werden.
So zeigen beispielsweise die in Beispiel la und Ib beschriebenen Verbindungen im Vergleich mit Imipramin folgende Werte:
Verbindung
DL50 Maus
(mg/kg i.v.)
Grenzdosis für die Motilitätssteigerung an der Maus
(mg/kg i.v.)
II
Antagonistisch Beeinflussung der Tetrabenazin-Katalesie an der Maus
(mg/kg per os)
1,2,3,4-Tetrahydro-2,3-di m e thy I-
4-(3,4-dimethyl-phenyI)-
8-amino-isochinolin
90
85
U,3,4-Tetrahydro-2-methyl-
3-äthyl-4-(3,4-dimethyl-phi:nyl)-
8-amino-isochinolin
Imipramin 54
Beispiel I
a) Die Lösung von 20 g N-(2-.Amino-benzyl)-1-(3,4-dimethyl-phenyl)-2-methylamino-propan.ol-( I) vom
Schmp. 99—10Γ (hergestellt durch Umsetzung von «-Brom-3,4-dimethyl-propiöphen"ön mit (2-Nitrö-benzyl)-methylamin in Alkohol, anschließende Hydrierung der Nitrogruppe mit Nickel auf Kieselgur bei Zimmertemperatur und Reduktion der CO-Gruppe mit Natriumborhydrid) in 100 ml Methylertichlorid läßt man bei 10—15° in 125 ml Schwefelsäure isintropfen. Nach kurzem Stehen wird das Reaktionsßemisch cuf Eis
25 30
φ >20
gegossen und mit Natronlauge alkalisch gemacht. Durch Ausäthern gewinnt man 18,4 g l,2,3,4-Tetrahydro-2,3-dimethyl-4-(3,4-dimethyl-pheny_l)-8-amino-isochinolin, das
beim Behandeln mit 1 Äquivalent Salzsäure ein Hydrochlorid vom Schmp. 266—268° ergibt.
b) In analoger Weise erhält man ausgehend von <%-Brom-3,4-dimethyl-butyrophenon und (2-Nitro-benzyl)-methylamin über das N-(2-Amino-benzyl)-l-(3,4-di-
(,-, methylphenyl-)-2-methylamino-butanol-(l) als Ausgangsverbindung das l,2,3,4-Tetrahydro-3-äthyl-2-methyl-4-(314-dimethyl-phenyl)-8-amino-isochinolin, Schmp. des Hydrochlorids 242—244° (aus Wasser).
Beispiel 2
Das aus (2-Nitrobenzyl)-methylamin und at-Brompropiophenon oder aus 2-Nitro-benzylchlorid und a-Methylaminopropiophenon erhaltene N-(2-Nitrobenzyl)-«-methylamino-propiophenon wird mit Nickel und Wasserstoff bei Zimmertemperatur zum N-(2-Amino-benzyl)-«-methylamino-propiophenon hydriert, aus dem man durch Reduktion mit Natriumborhydrid in Methanol Jas N-(2-Amino-benzyl)-l-phenyl-2-methyI-amino-propanol-(l) vom Schmelzpunkt 94—96° (aus Cyclohexan) erhält Die gleiche Verbindung entsteht, wenn man 2-Nitro-benzylchlorid mit t-PhenyI-2-methylamino-propanol-(l) zum N-(2-Nitro-benzyl)-1-phenyI-2-methylamino-propanoI-(l), dessen Hydrochlorid bei 207—209° schmilzt, umsetzt und die Nitrogruppe mit Raney-Nickel reduziert. 15 g der Ausgangsverbindung N-(2-Amino-benzyl)-l-phenyl-2-methylaminopropanol-(l) werden bei 30—35° in 75 ml Schwefelsäure eingetragen. Nach 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und mit Natronlauge alkalisch gemacht. Durch Ausäthern erhält man 123 g i,2,3,4-Te-
trahydro-23-dimethyI-4-phenyI-8-amino-isochinolin,
dessen Hydrochlorid aus Wasser kristallisiert und bei 267—269° schmilzt.
Beispiel 3
a) Eine äquimolare Mischung von linksdrehendem Λ-Acetyl-benzylalkohol und Benzylamin wird mit Palladium in Methanol bei 40° hydriert. Das so erhaltene l-Phenyl-2-amino-propanol-(l) reagiert mit 2-Nitro-benz«ldehyd in Benzol unter Abspaltung von Wasser, das zusammen mit dem Lösungsmittel abdestilliert wird. Nach Reduktion der Nitrogruppe mit Nickel auf Kieselgur und der Azomethindoppelbindung mit Natriumborhydrid wird die Ausgangsverbindung N-{2-Amino-benzyl)-1-phenyl-2-amino-propanol-(l) in öliger Form erhalten.
22 g dieses Produktes werden nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise umgesetzt Nach dem
id Eingießen des Reaktionsgemisches in Eiswasser kristallisiert zunächst das Sulfat des l,2,3,4-Tetrahydro-3-mehy!-4-phenyl-8-amino-isochinolin (20 g), das man in die freie Base vom Schmelzpunkt 215—217° und schließlich in das Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 297—302° (aus
ii Wasser) überführt
Beispiel 4
15 g N-{2-Amino-benzyl)-1 -pheny 1-2-methy laminopropanol-(l) (hergestellt nach Beispiel 2) werden unter Rühren in 100 ml Polyphosphorsäure eingetragen. Die Mischung wird 15 Minuten auC i0—80° erhitzt Nach dem Abkühlen gießt man die LöiUPg in kaltes Wasser, stellt mit Natronlauge alkalisch und nimmt die Base in Äther auf. Nach dem Eindampfen des mit Natriumsulfat
r> getrockneten Ätherauszugs verbleiben 12^>g des Reaktionsproduktes in öliger Form. Durch Behandeln mit verdünnter Salzsäure erhält man daraus 8,7 g l^^-Tetrahydro^^-dimethyM-phenyl-S-amino-iso-
chinolin-hydrochlorid, das mit dem nach Beispiel 2
jo erhaltenen Produkt identisch ist.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    ^Phenyl-e-amino-tetrahydro-isochinoline der allgemeinen Formel
    Diese Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II
    NHR1
    worin Ri ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylodcr die Benzylgruppe, R2 ein Wasserstoffstcm oder die Methylgruppe, oder ein Chlor- oder Fluoratom, R2' ein Wasserstoffatom oder die Methyl-, Methoxy- oder Hydroxygruppe oder ein Chloratom, R3 und R4 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, und Rs ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine Methoxygruppe in 5- oder 6-SteIlung bedeuten, wobei jedoch die Verbindung, in der Ri ein Wasserstoffatom, R« die Methylgruppe und die Reste R2, R2', R3 und R5 Wasserstoffatome bedeuten ausgenommen ist, und deren Salze mit physiologisch unbedenklichen Säuren.
    Gegenstand der Erfindung sind 4-Phenyl-8-amino-tetrahydroisochinoline der allgemeinen Formel I
    NHR,
    worin Ri ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl- oder die Benzylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, oder ein Chlor- oder Fluoralom, R2' ein Wasserstoffatom, oder die Methyl-, Methoxy- oder Hydroxygruppe oder ein Chloratom, R3 und R* ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und R5 ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine Methoxygruppe in 5- oder 6-StelIung bedeuten, wobei jedoch die Verbindung, in der R, ein Wasserstoffatom, R4 die Methylgruppe und die Reste R2, R2'. Rj und R5 Wasserstoffatome bedeuten, ausgenommen ist, und deren Salze mit physiologisch unbedenklichen Säuren.
    (H)
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DE3310878A1 (de) * 1983-03-25 1984-09-27 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Optische antipoden von 8-amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel mit antidepressiver wirkung

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DE1795829B2 (de) 1977-12-08

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