DE1943777A1

DE1943777A1 - Neue Amino-propiophenone

Info

Publication number: DE1943777A1
Application number: DE19691943777
Authority: DE
Inventors: Krueger Dipl-Chem Dr Gerd; Machleidt Dipl-Chem Dr Hans; Pieper Dipl-Chem Dr Helmut; Keck Dipl-Chem Dr Johannes; Noll Dipl-Chem Klaus-Reinhold
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1969-03-04
Filing date: 1969-08-28
Publication date: 1970-09-24
Also published as: IL33993A0; HU162685B; ES374322A1; ES374324A1; ES374321A1; RO55610A; IL33993A; NO126617B; JPS4817266B1; BG17534A3; ES374151A1; ES374323A1; BG17533A3; SU364160A3; BG17532A3; BG18180A3

Description

Neue Amino-propiophenone 5. Zusatz zum DBP . (Patentanmeldung P 16 18 010.2) und 2. Zusatz zum DBP . (Patentanmeldung P 16 68 979.5 Im DBP ........ (Aktenzeichen P 16 18 010.2) sowie im DBP (Aktenzeichen P 16 68 979.5) werden u.a. Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoketonen der Formel in der Hal ein Chlor- oder Bromatom, R1 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, geradkettige oder verzweigte Alkylreste, Alkenyl-, Alkinyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, Benzyl- oder Adamantylreste oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch niedere Alkylreste oder durch Phenylreste substituierten Pyrrolidin-, Piperidin-, Hexamethylenimin-, Piperazin-, Morpholin- oder Camphidinring bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren beschrieben, denen neben einer antiphlogistischen und Kreislaufwirkung insbesondere eine sedative, analgetische und/oder antipyretische Wirkung zukommt.
Es wurde nunmehr festgestellt, daß sich nach den gleichen Verfahren die bisher nicht beschriebenen Amino-propiophenone der Formel I, in der R4 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 3 oder 4 Kohlenatoffatomen und R5 einen Alkylrest mit 3 oder 4 tohlenstoffatomen bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren herstellen lassen.
Die neuen Verbindungen der Formel I weisen die gleichen wertvollen pharmaceutischen Eigenschaften auf, wie die in den vorstehend genannten älteren Patenten der gleichen Anmelderin beschriebenen Amino-ketone und sind diesen hinsichtlich ihrer sedativen und/oder analgetischen Wirkung überlegen.
Die vorliegende Erfindung betrifft also die neuen Amino-propiophenone der Formel I, deren Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung. Die neuen Verbindungen las sich nach folgenden Verfahren herstellen: a) Durch Monobromierung oder- Chlorierung von Aeino-propiophenonen der Fornel II, in der R4 und R5 wie oben definiert sind und Hal ein Chlor- oder Bromatom darstellt.
Die Umsetzung wird in einem organischen Lösungsmittel, vorsugsweise in 50 - 100 zeiger Essigsäure, gegebenenfalls unter Zusats von Alkohol und zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -10°C und +50°C durchgeführt. Pro Mol der Verbindung der Formel II, die als Base oder auch als Salz, beispielsweise als Mono- oder Dihydrochlorid, eingesetzt werden kann werden zweckmäßig 1 Mol eines Halogenierungsmittels verwendet. Das bei der Reaktion entstandene halogenwasserstoffsaure Salz der halogenierten Verbindung kann als solches direkt isoliert werden, es kann aber auch in die Base überführt und diese gewünschtenfalls in andere physiologisch verträgliche Salze umgewandelt werden.
b) Durch Umsetzung von Verbindungen der Formel III, in der Hal' ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, mit Aminen der Formel IV, in der R4 und R5 die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel III mit Aminen der Formel IV wird vorzugsweise in organischen Lösungsmitteln, in Anwesenheit von halogenwasserstoffbindenden Mitteln und bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Als Lösungsmittel werden beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Halogenkohlenwasserstoffe wie Chloroform oder Alkohole wie Äthanol angewandt. Als sEurebindende Mittel kommen vorzugsweise anorganische oder tertiäre organische Basen oder aber auch ein ueberschuß des Amins der Formel IV in Frage. Falls ein Uberschuß des Amins der Formel IV oder eine tertiäre organische Base als halogenwasserstoffbindende=Mittel verwendet werden, können diese gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen.
c) Durch Entacylierung von Mono- oder Diacylamino-propiophenonen der Formel V, in der R4 und R5 wie eingangs definiert sind, und mindestens einer der Reste R6 und R7 eine beliebige Acylgruppe und der andere Rest gegebenenfalls ein Wasserstoffatom bedeutet.
Die Entacylierung erfolgt nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch Erhitzen mit verdünnten Mineralsäuren.
d) Durch Oxydation von Amino-halogen-phenyl-aminopropanolen der Formel VI, in der R4 und R5 die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen.
Die Oxydation erfolgt mittels üblicher Oxydationsmittel, so beispielsweise durch Behandlung mit Chrom-(VI)-Opyd in schwefelsaurer Lösung, mit Aluminium-tert.-butylat und Aceton oder mittels Kaliumdichromat, Kaliumpermanganat oder Nangandioxyd.
e) Durch Umsetzung von Acetophenon der Formel VII, mit Formaldehyd und Iminen der Formel IV, in der R4 und R5 wie eingangs definiert sind, in Gegenwart von Säuren oder von mineralsauren Salzen der Amine der Formel IV.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel VII mit Formaldehyd und Aminen der Formel IV wird in Gegenwart von-Säure, beiapielsweise konzentrierter Salzsäure, oder mit mineralsauren Salzen der Amine der Formel IV vorzugsweise in organischen Lösungsmitteln, beispielsweise in Alkoholen oder in aromatischen Kohlenwasserstoffen, bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Die Umsetzung ist Jedoch auch ohne Lösungsmittel durchführbar.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel II erhält man nach an sich literaturbekannten Verfahren, beispielsweise durch Umsetzung der entsprechend substituierten Halogenalkyl-ketone mit Aminen.
Die Verbindungen der Formel III sind beispielsweise durch Halogenierung der entsprechend substituierten Ketone oder durch Entacetylierung der entsprechend substituierten N-Acetylamino-Verbindungen mit konzentrierten Mineralsäuren zugänglich.
Die Ausgangsverbindungen der Formel V lassen sich beispielsweise durch Umsetzung der entsprechend subatituierten Phenyl halogenalkyl-ketone mit Aminen der Formel IV gewinnen.
Die Herstellung von Verbindungen der Formel VI erfolgt beispielsweise durch Halogenierung der entsprechend substituierten Aminophenyl-aminopropanole. Sie sind teilweise Gegenstand des DBP ........ (Deutsche Patentanmeldung P 15 43 928.8 der gleichen Anmelderin vom 22.9.1966; interne Bezeichnung Case 5/341).
Die Verbindung der Formel VII läßt sich beispielsweise durch Halogenierung von Amino-acetonphenon herstellen.
Die erhaltenen Verbindungen können, gegebenenfalls über ihre Basen, falls sie in Form ihrer Säureadditionssalze anfallen, mit beliebigen anorganischen oder organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden, beispielaweise durch Umsetzung mit einer alkoholischen Lösung der betreffenden Säure. Als Säuren haben sich beispielaweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Citronensäure, Weinsäure, Naleinsäure oder Fumarsäure als geeignet erwiesen. Es lassen sich Salze mit einem oder zwei Äquivalenten der betreffenden Säure herstellen. Die erhaltenen Salze sind wasserlöslich.
Die analgetische und temperatursenkende Wirkung von A = 4-Amino-3-brom-5-chlor-ß-butylamino-propionphenon-hydrochlorid und B = 4-Amino-3-brom-5-chlor-B-isobutylanlno-propiophenon-hydrochlorid wurde im Vergleich zu der von C = Dimethylamino-phenyldimethylpyrazolon und die sedierende Wirkung von D = 4-Amino-3-brom-5-chlor-ß-dipropylamlno-propiophenon-hydrochlorid und E = 4-Amino-3-brom-5-chlor-ß-propylamino-propiophenon-hydrochlorid im Vergleich zu der von F = 2-Methyl-3-o-tolyl-4(3H)-chinazolon getestet.
1.) Analgetische Wirkung: Die analgetische Wirkung an der Maus wurde nach der Hot-Plate-Methode von Chen und Beckmann (Science 113, 631 (1951)) bestimmt: Es wird für verschiedene Dosen die Reaktionszeit, das heißt die Zeit zwischen dem Aufsetzen der Tiere auf eine 540C warme Glasplatte und dem Lecken der Vorderpfote, gemessen. Pro Dosis wurden Gruppen von 3e 10 Mäusen eingesetzt. Tiere, die nach dem Aufsetzen nicht innerhalb von 40 Sekunden reagierten, wurden als analgetisch bezeichnet. Aus der Dosis-Wirkungskurve wurde die ED50, die Dosis bei der 50 k der Tiere analgetisch waren, graphisch ermittelt:

Substanz Anzahl der Dosen ED50 LD50/ED50

mg/kg absolut relativ

A 50 11,0 p.o. 56 16

A 60 7,6 i.p.

B 50 18,0 p.o. 35 10

B 50 15,8 i.p.

C 30 460,0 p.o. 3,5 1

C 50 76,0 i.p.
2.) Temperatursenkende Wirkung: Die maximale Temperatursenkung wurde nach oraler Gabe von Je 100 mg/kg der zu prüfenden Substanzen an normothermen, wachen Ratten rektal gemessen: Substanz Zahl der Tiere max. Temperatursenkung in °C A 6 8,1 B 6 5,6 C 6 2,6 3.) Sedierende Wirkung: In Anlehnung an die Methode von Dews (Brit. J. Pharmacol. 8, 46 (1953)) wurde die sedierende Wirkung an der Maus als eine die Spontanmotilität hemmende Wirkung bestimmt.
Pro Dosis der zu untersuchenden Substanz wurde jeweils eine Gruppe von 5 Mäusen in einem Zylinder mit Glasboden, unter dem 10 Photozellen angebracht sind, von oben beleuchtet. Die Lichtunterbrechungen durch die laufenden Tiere wurden 15 Minuten lang auf Zählrelais registriert. Die Substanzgabe erfolgte oral 30 Minuten vor Beginn der Messung. Die gefundenen Werte wurden in Prozent der Werte einer Kontrollgruppe angegeben, die nur das Suspensionsmittel (1 %ige Tylose) oral erhalten hatten.

Die ED50 ist die Dosis, bei welcher die Motilität der Versuchstiere auf 50 % der Kontrolltiere herabgesetzt wird, sie wurde graphisch ermittelt:

Sub- Dosis Zahl der Motilität DE50 LD50/ED50

stanz mg/kg Tiere in % gegen-

mg/kg

über Kontroll- absolut relativ

tiere

D 1,56 5 82 14

D 3,12 5 91

D 6,25 5 44 37,85 2,38

D 12,5 5 66

D 25,0 5 50

E 3,12 5 75

E 6,25 5 54 9 59,89 3,77

E 12,5 5 48

E 25,0 5 15

F 25,0 10 70,3

F 50,0 10 50,5 48 15,9 1

F 100,0 10 27,6

4.) Akute Toxizität: Bei Mäusen wurde die akute Toxizität der Substansen A, B und C nach oraler und intraperitonealer Gabe (Beobachtungszeit 14 Tage) und die der Substanzen D, E und F nach oraler Gabe (Beobachtungszeit 7 Tage) bestimmt. Die LD50 wurde graphisch ermittelt und die 95 %ige Vertrauensgrenze nach J. Lichtfield und F. Wilcoxon (J. Pharmacol. exp. Therap. 96, 99 (1949)) bestimmt: Substanz 50 ( 95 %ige Vertrauensgrenze ) mg/kg A 615 538 - 700 pso.

A 123 106 - 143 i.p.
B 620 539 - 713 p.o.
B 254 225 - 286 i.p.
C 1.350 1.240 - 1.470 p.o.
C 270 254 - 286 i.p.
D 530 434 - 647 p.o.
E 539 476 - 609 p.o.
F 765 567 - 1.033 p.o.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel 1 4-Amino-3-brom-5-chlor-B-dipropylamlno-propiophenon 1 g 4-Amino-3-chlor-ß-dipropylamino-propiophenon wird in 5,4 ccm Eisessig und 5,4 ccm Wasser gelöst und mit einer Lösung von 0,8 g Brom in 5,4 ccm Eisessig versetzt. Nach 10 Minuten zerstört man das überschüssige Brom durch Zugabe von Natriumsulfit, stellt die Lösung alkalisch, schüttelt mit Chloroform aus, trocknet, filtriert über Aktivkohle und dampft zur Trockene ein.
Der Rückstand wird in möglichst wenig Isopropanol gelöst und daraus mit isopropanolischer Salzsäure das 4-Amino-3-broi-5-chlor-ß-dipropylamino-propiophenon-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 157 - 158°C gefällt.
Beispiel 2 4-Amino-3-brom-5-chlor-ß-dipropylamino-propiophenon 3,63 g 4-Amino-3-broi-ß-dipropylamino-propiophenon-hydrochlorid werden in 20 ccm Eisessig und 20 com Wasser gelöst und bei OOC innerhalb einer halben Stunde mit einer Lösung von 0,71 g Chlor in 20 ccm Eisessig versetzt. Man versetzt nach weiteren 15 Minuten mit soviel Natriumbisulfit, daß kein aktives Chlor mehr nachweisbar ist. Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 1.
Schmelpunkt dee Hydrochlorids: 157 - 15800.
Beispiel 3 4-Amino-3-brom-5-chlor-ß-propylamino-propiophenon Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 204 - 205°C.
Hergestellt durch Bromierung von 4-Amino-3-chlor-ß-propylaminopropiophenon analog Beispiel 1 bzw. durch Chlorierung von 4-Amino-3-brom-ß-propylamino-propiophenon analog Beispiel 2.
Beispiel 4 4-Amino-3-brom-5-chlor-ß-butylamino-propiophenon Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 184 - 18600.
Hergestellt durch Bromierung von 4-Amlno-3-chlor-ß-butylamlaopropiophenon analog Beispiel 1 bzw. durch Chlorierung von 4- Amino-3-brom-ß-butylamino-propiophenon analog Beispiel 2.
Beispiel 5 4-Amino-3-brom-5-chlor-ß-isobutylamino-propiophenon Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 193 - 19500.
Hergestellt durch Bromierung von 4-Amino-3-chlor-ß-isobutylaminopropiophenon analog Beispiel 1 bzw. durch Chlorierung von 4-Amino-3-brom-ß-isobutylamino-propiophenon analog Beispiel 2.
Beispiel 6 4-Amino-3-brom-5-chlor-B-dipropylamino-propiophenon 2,8 g 4-Amino-3-brom-ß,5-dichlor-propiophenon werden in Chloroform gelöst und langsam mit einer Lösung von 1,5 g Dipropylamin in Chloroform versetzt. Man läßt einige Stunden bei Rauntemperatur stehen, versetzt mit wässriger Natronlauge, trennt die Chloroformlösung ab, trocknet sie und engt im Vakuum ein. Den Rückstand nimmt man in Isopropanol auf und fällt das Hydrochlorid des 4-Amino-3-brom-5-chlor-B-dipropylamlno-propiophenons mittels isopropanolischer Salzsäure aus.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 157 - 158°C.
Beispiel 7 4-Amino-3-brom-5-chlor-ß-propylamino-propiophenon Schmelzpunkt des Bydrochlorids: 204 - 2050C.
Hergestellt aus 4-Amino-3-brom-ß,5-dichlor-propiophenon und Propylamin analog Beispiel 6.
BeisPiel 8 4-Amino-3-brom-5-chlor-ß-butylamino-propiophenon Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 184 - 18600.
Hergestellt aus 4-Amino-3-brom-B, 5-dichlor-propiophenon und Butylamin analog Beispiel 6.
Beispiel 9 4-Amino-3-brom-5-chlor-ß-isobutylamino-propiophenon Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 193 - 19500.
Hergestellt aus 4-Amino-3-brom-ß,5-dichlor-propiophenon und Isobutylamin analog Beispiel 6.
BeisPiel 10 4-Amino-3-brom-5-chlor-ß-dipropylamino-propiophenon 5 g 4-Acetylamino-3-brom-5-chlor-ß-dipropylamlno-propiophenon werden in 50 ccm Sn Salzsäure 10 Minuten lang auf 600C erhitzt.
Man kühlt ab, stellt die Lösung alkalisch, extrahiert mit Chloroform, trocknet die Ohloroformlösung und engt im Vakuum ein. Den Rückstand nimmt man in Isopropanol auf und fällt das Hydrochlorid des 4-Amino-5-brom-5-chlor-B-dipropylamino-propiophenon mittels isopropanolischer Salzsäure aus.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 157 - 15800.
Beispiel 11 4-Amino-3-brom-5-chlor-ß-propylamino-propiophenon Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 204 - 205°C.
Hergestellt aus 4-Acetylamino-3-brom-5-chlor-ß-propylaminopropiophenon analog Beispiel 10.
Beispiel 12 4-Amino-3-brom-5-chlor-ß-butylamino-propiophenon Schmelpunkt des Hydrochlorids: 184 - 18600.
Hergestellt aus 4-Acetylamino-3-brom-5-chlor-ß-butylaminopropiophenon analog Beispiel 10.
BeisPiel 13 4-Amino-3-brom-5-chlor-ß-isobutylamino-propiophenon Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 193 - 19500.
Hergestellt aus 4-Acetylamino-3-brom-5-chlor-ß-isobutylaminopropiophenon analog Beispiel 10.
Beispiel 14 4-Amino-3-brom-5-chlor-ß-dipropylamino-propiophenon 3,6 g 1- ( 4-Amino-3-brom-5-chlor-phenyl ) -3-dipropylamino-propaol-1 werden in 15G ccm 0,5n Schwefelsäure gelöst und unter Rohren langsam mit 7 com einer Lösung von 10 g Chromtrioxyd in 30 com Wasser und 8,7 ccm konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Nach einer halben Stunde wird die Reaktionsmischung alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen und Filtrieren der Chloroformlösung Uber Aktivkohle wird zur Trockene eingeengt und der Rückstand an einer Kieselgelsäule chromatographiert. Man erhält 4-Amino-3-brom-5-chlor-ß-dipropylaminopropiophenon, das man in Isopropanol löst und mit isopropanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid überführt.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 156 - 157°C.
Beispiel 15 4-Amino-3-brom-5-chlor-ß-propylamino-propiophenon Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 204 - 2050C.
Hergestellt aus 1-(4-Amino-3-brom-5-chlor-phenyl)-3-propylaminopropanol-1 analog Beispiel 14.
Beispiel 16 4-Amino-3-brom-5-chlor-ß-butylamino-propiophenon Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 184 - 1860C.
Hergestellt aus 1-(4-Amino-3-brom-5-chlor-phenyl)-3-butylaminopropanol-1 analog Beispiel 14.
Beispiel 17 4-Amino-3-brom-5-chlor-ß-isobutylamino-propiophenon Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 193 - 195°C.
Hergestellt aus 1-(4-Amino-3-brom-5-chlor-phenyl)-3-isobutylamino-propanol-1 analog Beispiel 14.
BeisPiel 18 4-Amino-3-brom-5-chlor-ß-isobutylamino-propiophenon 25 g 4-Amino-3-brom-5-chlor-acetophenon werden in 100 ml Pentanol gerührt und nach Zusatz von 5 g Paraformaldehyd und 12,1 g Isobutylamin-hydrochlorid 3,5 Stunden lang auf 1300C erwärmt.
Man läßt abkühlen, saugt die ausgefallenen Kristalle ab, wäscht sie mit Essigester und kristallisiert aus Methanol : Aceton H20 = 5 : 3 :1um. Man erhält 18,4 g 4-Amino-3-brom-5-chlor-B-isobutylamino-propiophenon-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 193 -195°C.
Beispiel 19 4-Amino-3-brom-5-chlor-ß-butylamino-propiophenon Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 184 - 186°C.
Hergestellt aus 4-Amino-3-brom-5-chlor-acetophenon, Paratormaldehyd und Butylamin-hydrochlorid analog Beispiel 18.
Beispiel 20 4-Amino-3-brom-5-chlor-ß-propylamino-propiophenon Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 206 = 208°C.
Hergestellt aus 4-Amino-3-brom-5-chlor-acetophenon, Paraforsaldehyd und Propylamin-hydrochlorid unter Verwendung von Butanol als Lösungsmittel analog Beispiel 18.
Beispiel 21 4-Amino-3-brom-5-chlor-ß-dipropylamino-propiophenon Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 157 - 15800.
Hergestellt aus 4-Amino-3-brom-5-chlor-acetophenon, Paraformaldehyd und Dipropylamin-hydrochlorid unter Verwendung von Benzol Nitrobenzol = 1 : 1 oder Ethanol als Lösungsmittel analog Beispiel 18.
Die neuen Verbindungen der Formel I lassen sich nach üblichen Methoden in übliche pharmaceutische Anwendungsformeln einarbeiten. Die mittlere Einzeldosis an Wirksubstanz beträgt hierbei 10 - 80 mg, vorzugsweise 20 - 40 mg.

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e

1.) Neue Aminopropiophenone der Formel I, in der R4 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 3 oder 4 Eohlenstoffatomen und R5 einen Alkylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren.

2.) 4-Amino-3-brom-5-chlor-ß-butylamino-propiophenon und dessen Säureadditionssalze.

3.) 4-Amino-3-brom-5-chlor-ß-propylamino-propiophenon und dessen Säureadditionssalze.

4.) Verfahren zur, Herstellung von neuen Amino-propiophenonen der Formel I, in der R4 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen und R5 einen Alkylrest mit 3 oder 4 tohlenstoffatonen bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß a) ein Amino-propiophenon oder dessen Salse der Formel II, in der R4 und R5 wie oben definiert sind und Hal ein Chlor- oder Bromatom darstellt, monobromiert oder -chloriert wird oder daß, b) eine Verbindung der Formel III, in der Hal' ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, mit einem Amin der Formel IV, in der R4 und R5 die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen, umgesetzt wird oder daß, c) ein Mono- oder Diacylamino-propiophenon der Formel V, in der R4 und R5 wie eingangs definiert sind, und die Reste R6 und R7 beliebige Acylgruppen bedeuten, wobei einer dieser Reste ein Wasserstoffatom sein kann, entacyliert wird, oder daß d) ein Amino-halogen-phenyl-aminopropanol der Formel VI, in der R4 und R5 die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen, mittels O:idationsmittelnoxidiert wird, oder daß e) ein Acetophenon der Formel VII, mit Formaldehyd und einem Amin der Formel IV, in der R4 und R5 wie eingangs definiert sind, in Gegenwart von Säure oder eines mineralsauren Salzes des Amine der Formel IV, umgesetzt wird, und, sofern die erhaltenen Verbindungen in Form ihrer SEureadditionsalze anfallen, diese gewünschtenfalls in ihre Basen überfüh werden und/oder die freien Basen nach üblichen Methoden mit einer anorganischen oder organischen Säure in physiologisch verträgliche Säureadditionssalse überführt werden.

5.) Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.

6.) Verfahren gemäß Anspruch 4a und 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Monohalogenierung mit 1 Mol eines Halogenierungsmittels pro Mol einer Verbindung der Formel II bei Temperaturen zwischen -1O0C und +5O0C durchgeführt wird.

7.) Verfahren gemäß Anspruch 4b und 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart von halogenwasserstoffbindenden Mitteln und bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt wird.

8.) Verfahren gemäß Anspruch 4b und 7, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel und als halogenwasserstoffbindendes Mittel ein ueberschuß des verwendeten Amins der Formel IV verwendet wird.

9.) Verfahren gemäß Anspruch 4e und 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen bie zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt wird.